czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 3/2004 Nr 2(7)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Acanthosis nigricans u trzech dziewczynek z funkcjonalnym
hiperandrogenizmem jajnikowym: aspekty diagnostyczne i terapeutyczne
Acanthosis nigricans in three girls with functional ovarian hyperandrogenism:
clinical manifestations and therapeutical findings
Beata Pyrżak, Justyna Maciejewska, Joanna Welc-Dobies, Anna Kucharska, Barbara RymkiewiczKluczyńska
Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Warszawie
Adres do korespondencji:
Beata Pyrżak, Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Warszawie, 00-576 Warszawa,
ul. Marszałkowska 24, [email protected]
Słowa kluczowe: rogowacenie ciemne, FOH, insulinooporność, dzieci
Key words: acanthosis nigricans, FOH, insulinresistance, children
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Zespół HAIR-AN charakteryzuje się współwystępowaniem rogowacenia ciemnego – acanthosis nigricans (AN),
hiperandrogenizmem pochodzenia jajnikowego (HA) i opornością na insulinę (IR). Zespół często występuje
rodzinnie, a jego objawy zaczynają się manifestować u dziewcząt w okresie pokwitania. Zmiany skórne występują
pod postacią brązowych, hiperkeratotycznych ognisk zlokalizowanych najczęściej w zgięciach i fałdach. Zmianom
skórnym towarzyszy otyłość, objawy hirsutyzmu i/lub wirylizacji wywołane nadmiarem androgenów pochodzenia
jajnikowego oraz hiperinsulinizm u podłoża którego leży genetycznie zmniejszona liczba dla receptorów insuliny.
W pracy przestawiamy opisy trzech przypadków dziewczynek, u których na podstawie przeprowadzonych badań
stwierdzono zaburzenia charakterystyczne dla zespołu funkcjonalnego hiperandrogenizmu jajnikowego (FOH).
HAIR-AN syndrome is defined as a constellation of: acanthosis nigricans (AN) hyperandrogenism (HA), and insulin
resistance (IR). This syndrome is often familial, affecting primarily young women. Acanthosis nigricans is a skin
lesion, which clinically appears brown, but histologically is characterised by hyperkeratosis and papillomatosis; most
commonly appears on the areas of the axilla, groin and posterior neck. It is associated with obesity, hirsutism and/or
virilization
The precipitating abnormality is thought to be insulin resistance, with secondary increase in insulin levels and
subsequent overproduction of androgens in the ovaries. We describe three girls with acanthosis nigricans associated
with functional ovarian hyperandrogenism (FOH).
Vol. 3/2004, Nr 2(7)
73
Praca kazuistyczna
Związek acanthosis nigricans (AN) z hiperandrogenizmem (HA) i opornością na insulinę (IR)
charakteryzowany jest jako typ A rogowacenia
ciemnego i określany akronimem HAIR-AN [1, 2].
Zespół ten często występuje rodzinnie, a jego
objawy zaczynają się manifestować u dziewcząt w
okresie pokwitania. Zmianom skórnym o typie rogowacenia ciemnego towarzyszy otyłość oraz hirsutyzm i/lub objawy wirylizacji wywołane nadmiarem androgenów pochodzenia jajnikowego. Uważa
się, że pierwotnym zaburzeniem w zespole HAIRAN jest oporność na insulinę, u podłoża której leży
genetycznie uwarunkowana zmniejszona liczba receptorów dla insuliny bądź ich defekt strukturalny
lub czynnościowy [3-6].
Spowodowany tym zaburzeniem nadmierny poziom insuliny z jednej strony stymuluje jajniki do
wzmożonej syntezy androgenów i w następstwie
tego do wystąpienia objawów wirylizacji; z drugiej
strony nadmiar insuliny staje się stymulatorem proliferacji keratynocytów i fibroblastów skóry, manifestując się zmianami o charakterze rogowacenia
ciemnego.
AN ujawnia się u od 5% do około 50% kobiet z
hiperandrogenizmem i hiperinsulinizmem [7].
Rogowacenie ciemne – acanthosis nigricans
Rogowacenie ciemne w zespole HAIR-AN występuje w jednym z ośmiu sklasyfikowanych typów
AN (postaci łagodnej, związanej z otyłością, objawowej, złośliwej, skórno-powierzchownej, jednostronnej, indukowanej lekami i mieszanej). Zmiany skórne AN charakteryzują się występowaniem
brązowawych, aksamitnych, hiperkeratotycznych
ognisk, zlokalizowanych symetrycznie najczęściej
w zgięciach i fałdach. W populacji dziecięcej najczęściej zajętym obszarem jest tylna powierzchnia
szyi oraz okolice karku. Zmiany mogą obejmować
również pachwiny i pachy. Pierwszym zauważalnym objawem AN są obszary ciemniejszego zabarwienia i pogrubienia skóry. Następnie w ich obrębie
tworzą się hiperpigmentowane plamki, które przekształcają się stopniowo w wyczuwalne palpacyjnie płytki, blaszki. Wokół oraz w obrębie tych obszarów mogą występować zmiany o brodawkującej
powierzchni; czasami rogowaceniu ciemnemu towarzyszą zmiany brodawczakowate powiek i spojówek. Spotyka się także zmiany dotyczące płytki
paznokciowej pod postacią leukonychii oraz rogowacenia. Rozwój rogowacenia ciemnego najprawdopodobniej wywołany jest poprzez czynniki, które
stymulują keratynocyty i fibroblasty skóry do proli74
Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):73-79
feracji. Takim stymulatorem rozmnażania komórek
epidermalnych może być insulina lub czynnik insulinopodobny w postaciach łagodnych AN. W postaciach złośliwych AN bierze się pod uwagę obecność substancji wydzielanych przez guzy bądź w
odpowiedzi na ich obecność [24].
W populacji młodzieżowej, w grupie dziewcząt
AN może być jednym z objawów wspominanego
zespołu HAIR-AN. Obok objawów klinicznych i
charakterystycznych zmian skórnych stwierdza się
zazwyczaj zaburzenia tolerancji węglowodanów z
insulinoopornością oraz podwyższone poziomy androgenów. Rogowacenie ciemne nie jest u tych pacjentek chorobą skóry per se, lecz wykładnikiem
zaburzeń hormonalnych, które doprowadzają do jej
rozwoju. [2, 7-9].
Hiperandrogenizm
Nadmiar androgenów w ustroju kobiecym może
być odpowiedzialny za nieprawidłowości cyklu
miesiączkowego, brak owulacji, hirsutyzm.
Nadmiar androgenów u kobiet wynika z ich nadmiernej syntezy w nadnerczach lub jajnikach. Jedną z postaci zaburzeń sterydogenezy jajnikowej jest
czynnościowy hiperandrogenizm jajnikowy – functional ovarian hyperandrogenism (FOH).
Hiperandrogenizm pochodzenia jajnikowego
FOH często wiąże się z wieloma zaburzeniami
metabolicznymi, obserwowanymi w zespole policystycznych jajników (PCO), hyperthecosis czy w
zespole odporności na insulinę.
Zespół policystycznych jajników PCO obejmuje niepłodność, zaburzenia mesiączkowania, hirsutyzm i otyłość [10, 11, 23]. Objawom klinicznym
towarzyszą zaburzenia hormonalne:
– podwyższone stężenie LH przy FSH pozostającym w granicy normy, co powoduje że stosunek
LH/FSH jest większy od 2;
– podwyższone stężenie testosteronu, zwłaszcza
testosteronu wolnego, co wiązać należy z pozostającym na dolnej granicy normy stężeniom globuliny wiążącej steroidy płciowe (SHBG);
– podwyższone stężenie estronu w surowicy krwi
[12, 13].
Etipatogeneza PCO nie została dotąd dokładnie poznana. Wzmożona synteza androgenów w komórkach osłonki pęcherzyka wywołana jest głównie zwiększeniem aktywności kompleksu enzymatycznego 17-alfa hydroksylazy i 17,20 liazy, w wyniku czego wzrasta ilość 17alfa hydroksyprogesteronu – bezpośredniego prekursora androgenów w
jajniku. Uważa się również, że komórki ziarniste u
Pyrżak B – Acanthosis nigricans u trzech dziewczynek z funkcjonalnym hiperandrogenizmem jajnikowym...
chorych z PCO posiadają aktywną aromatazę, ale
jej odpowiedź na FSH jest upośledzona, co może
wskazywać na defekt receptora FSH lub systemu
transdukcji sygnału. Wzmożone wydzielanie androgenów przez jajniki chorych z PCO wywołane jest
więc głównie zwiększeniem aktywności kompleksu
enzymatycznego 17alfa hydroksylazy/17,20 liazy, a
zaburzenia aktywności aromatazy jedynie mogą nasilać objawy hiperandrogenizmu [3, 14, 15].
Zachodząca w tkance tłuszczowej obwodowa
aromatyzacja androgenów (głównie androstendionu) powoduje wzrost ilości estronu, który współdziałając z estradiolem prowadzi do trwałej stymulacji przedniego płata przysadki mózgowej przez
GnRH z jednoczesnym hamowaniem wydzielania
FSH poprzez ujemne sprzężenie zwrotne. Następstwem tego jest wzrost amplitudy i częstotliwości
pulsacyjnego wydzielania LH z jednoczesnym obniżeniem poziomu FSH i zanikiem wahań pulsacyjnych. Cykliczna stymulacja LH pobudza komórki
tekalne do zwiększonego wydzielania androgenów,
głównie androstendionu. Jednocześnie obniżenie
wydzielania FSH niezbędnego do aktywacji aromatazy w komórkach ziarnistych zmniejsza konwersję
androgenów w estrogeny w jajniku. W ten sposób
błędne koło nieprawidłowej czynności hormonalnej
zamyka się, nasilając hiperandrogenizm [15, 16].
Według niektórych danych tylko u połowy
dziewcząt można wykazać policystyczną strukturę
gonad. Badanie USG nie jest badaniem rozstrzygającym rozpoznanie FOH, więc do jego wyników należy podchodzić z dystansem.
Hiperandrogenizm a hiperinsulinemia
U kobiet z hiperandrogenizmem często obserwuje się podwyższone stężenie podstawowego poziomu insuliny w surowicy krwi oraz przyspieszenie glikolizy w tkankach. Uważa się, że hiperinsulinemia może być następstwem wzmożonej sekrecji
insuliny, zaburzeń transportu tego hormonu do tkanek lub defektu jej działania w tkankach.
Istnieją doniesienia przemawiające za tym, że
nadmiar androgenów jest wtórny wobec podwyższonego poziomu insuliny. Insulina może bowiem
stymulować jajniki do produkcji androgenów bezpośrednio [17] lub za pośrednictwem receptorów
insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (IGF1) a także wpływać na poziom wolnego testosteronu [18]. Badania in vitro dowiodły, że insulina hamuje SHBG w hepatocytach, a badania epidemiologiczne wskazują na ujemną korelację pomiędzy
stężeniem insuliny a SHBG w osoczu krwi kobiet
otyłych. Można przypuszczać, że hiperinsulinizm,
a nie poziom androgenów, stanowi główny czynnik hamujący wydzielanie SHBG u kobiet otyłych.
Przypuszczenia te potwierdzają spostrzeżenia, że u
kobiet otyłych, u których poziom insuliny jest podwyższony w porównaniu do kobiet o prawidłowej
masie ciała, stwierdza się znamiennie niższe poziomy SHBG pomimo podobnych stężeń estrogenów i androgenów w osoczu krwi [2, 6, 19]. Można sądzić, że hiperinsulinemia powoduje nie tylko zwiększenie syntezy i wydzielania androgenów,
lecz także zmniejszenie produkcji SHBG, jest więc
odpowiedzialna za oba procesy powodujące wzrost
stężenia wolnych androgenów we krwi [20].
Wyniki niektórych badań sugerują, że insulina
za pośrednictwem receptorów IGF-1 zwiększa efekt
działania androgenów w komórkach poprzez stymulację aktywności 5 alfa reduktazy steroidowej, powodując pobudzenie wewnętrzkomórkowej konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu mającego znacznie silniejsze działanie biologiczne [4].
U dziewcząt z zespołem FOH/PCO insulinooporność i hiperinsulinemia prowadzi nierzadko
do zaburzeń gospodarki lipidowej, do rozwoju nadciśnienia tętniczego, cukrzycy 2 typu, a w konsekwencji zespołu polimetabolicznego X .
Przypadek 1
B.S. 15-letnia pacjentka pochodzenia romskiego
przyjęta została do kliniki z powodu otyłości, nadciśnienia tętniczego, przerostu migdałków podniebiennych i nocnych bezdechów. Urodzona z CIII,
siłami natury PIII z masą ciała 2500 g. Według matki znaczna otyłość zaczęła narastać od około 2 lat,
do tego czasu była dzieckiem prawidłowo rozwijającym się. Ze względu na brak książeczki zdrowia
i dokumentacji medycznej trudno było zweryfikować podawane informacje. Dziewczynka wraz z rodziną na stałe przebywa w USA, podróżują dosyć
często, do szkoły chodzi sporadycznie, z opieki medycznej korzystała tylko w nagłych przypadkach.
Miesiączkuje od 13 roku życia, miesiączki nieregularne co 3–4 miesiące, średnioobfite, ostatnia
miesiączka 4 miesiące temu.
Odchylenia od normy w badaniu przedmiotowym:
– otyłość gynoidalna (BMI 40 kg/m2), RR od
125–145/75–100 mm Hg;
– rogowacenie ciemne w okolicach pachowych,
pachwinowych, na łokciach i szyi;
– mierny hirsutyzm (ciemny meszek nad górną
wargą, pojedyncze włosy na brodzie, owłosienie
75
Praca kazuistyczna
Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):73-79
łonowe przechodzące na kresę białą, nadmierne
owłosienie kk górnych i dolnych, włosy wokół
brodawek sutkowych);
– rozstępy czerwone i białe na brzuchu, udach, pośladkach, ramionach, piersiach;
– koślawość kolan, płaskostopie.
Odchylenia od normy w badaniach hormonalnych
i laboratoryjnych:
– glikemia na czczo 110–119 mg/dl, insulina na
czczo 112 uU/ml ;
– wskaźnik HOMA IR = 30,4 [22];
– maksymalne stężenie insuliny w teście OGTT w
60 min – 475 uU/ml;
– C-peptyd na czczo 8,9 ng/ml;
– LH 4,9 IU/L FSH 4,0 IU/L stosunek LH/FSH
1:1.
W długim teście hamowania z dexamethazonem (dawka dexamethazonu w pierwszych dwóch
dobach 0,5 mg co 6 godzin, w dwóch następnych 2
mg co 6 godzin [21]) stwierdzono: prawidłowe obniżanie się w surowicy krwi stężenia kortizolu oraz
DHEAS, słabe obniżenie się stężenia androstendionu i testosteronu, które pozostały powyżej normy (brak hamowania) [Tab. I].
Badania obrazowe – USG miednicy małej: jajnik prawy o wymiarach 8 ml, lewy 8,7 ml, jajniki
homogenne, macica o wymiarach 28 ml, endometrium o szerokości 4 mm.
Konsultacja kardiologiczna: EKG w granicach
normy dla wieku, nadciśnienie w przebiegu otyłości.
Badanie okulistyczne: dno oczu w normie.
Holter ciśnieniowy: nieprawidłowy dobowy
profil ciśnienia tętniczego z podwyższonymi ładunkami SBP i DBP dla całego pomiaru.
Konsultacja laryngologiczna: skrzywienie przegrody nosa, migdałki podniebienne duże, schodzące się w linii pośrodkowej, budowa górnych dróg
oddechowych wskazująca na obturacyjny typ bezdechów nocnych. Nocne badanie pulsoksymetryczne wykazało spadki saturacji poniżej 50% oraz tętna poniżej 30/min.
W Klinice Otolaryngologii w Warszawie wykonano zabieg operacyjny septoplastyki, konchoplastyki obustronnej, adenotomii, klinowego wycięcia
migdałków podniebiennych.
Dziewczynce zlecono leczenie Metforminą 3 x 2
tabl. a 0,5, stosowanie diety i rehabilitację. Po zakończeniu diagnostyki dziewczynka wyjechała z
Polski. Nie znamy jej dalszych losów.
Przypadek 2
Ch.M. 14-letnia dziewczynka przyjęta do Kliniki z powodu otyłości, nadciśnienia tętniczego, hirsutyzmu.
Urodzona z CI, PSN z masa 3100 g. Narastanie
nadwagi od 6 roku życia.
Tabela I. Test hamowania z dexamethazonem u pacj. B.S.
Table I. Inhibition test with dexamethasone
Próba 0
I doba
II doba
III doba
IV doba
11,3
1,0
0,9
0,7
0,8
Testosteron
N (20-38) ng/dl
58,6 ↑
-
Androstendion
N (80-240) ng/dl
460 ↑↑
340 ↑
DHEAS
N (44-248) ug/dl
200
100
Kortizol ug/dl
40 ↑
Tabela II. Test hamowania z dexamethazonem u pacj. Ch.M.
Table II. Inhibition test with dexamethasone
Próba 0
I doba
II doba
III doba
IV doba
0,8
0,7
0,7
Kortizol ug/dl
12,4
1,0
Testosteron
N (20-38) ng/dl
54 ↑
-
Androstendion
N (80-240) ng/dl
280 ↑
260 ↑
DHEAS
N (44-248) ug/dl
210
80
76
50 ↑
Pyrżak B – Acanthosis nigricans u trzech dziewczynek z funkcjonalnym hiperandrogenizmem jajnikowym...
Pierwsza miesiączka w 12 roku życia, do tej pory
miesiączki nieregularne co 4–6 miesięcy.
Odchylenia od normy w badaniu przedmiotowym:
– otyłość gynoidalna (BMI 30,4 kg/m2), RR od
130–150/80–100 mmHg;
– rogowacenie ciemne w okolicach pachowych,
pachwinowych, na brzuchu, łokciach i szyi;
– niewielkiego stopnia hirsutyzm (ciemny meszek
nad górną wargą, owłosienie łonowe przechodzące na kresę białą, nadmierne owłosienie kk górnych i dolnych);
– rozstępy czerwone i białe na brzuchu, udach, pośladkach ramionach, piersiach.
Odchylenia od normy w badaniach hormonalnych
i laboratoryjnych:
– glikemia na czczo 106 mg/dl, insulina na czczo
21,9 uIU/ml;
– wskaźnik HOMA IR = 5,7;
– maksymalne stężenie insuliny w teście OGTT w
90 min – 260 uIU/ml;
– LH 11,3 IU/L, FSH 4,8 IU/L, stosunek LH/FSH
2,3:1.
W długim teście hamowania z dexamethazonem (dawka dexamethazonu w pierwszych dwóch
dobach 0,5 mg co 6 godzin, w dwóch następnych 2
mg co 6 godzin) [21] stwierdzono: prawidłowe obniżanie się w surowicy krwi stężenia kortizolu oraz
DHEAS, słabe obniżenie się stężenia androstendionu i testosteronu, które pozostały nadal powyżej
normy (brak hamowania). [Tab. II]
Badania obrazowe – USG miednicy małej: macica w przodozgięciu o objętości 16 ml z linijnym
endometrium. Jajniki z drobnymi pęcherzykami
Graffa po ok. 3 mm średnicy, objętość jajnika prawego 6,4 ml, lewego 6,9 ml.
U dziewczynki do leczenia włączono Metforminę w dawce 3 x 1 tabl. a 0,5, zastosowano dietę, rehabilitację. Po miesiącu leczenia spadek masy ciała 5 kg; stwierdzono zblednięcie zmian skórnych.
Obecnie pod stałym nadzorem lekarskim systematycznie ubywa na wadze, miesiączki występują w odstępie 30-40 dni w miarę regularnie, zmiany
skórne powoli ustępują.
Przypadek 3
J.B. 14-letnia dziewczynka przyjęta do Kliniki z powodu otyłości, zaburzeń miesiączkowania, hirsutyzmu. Urodzona z CI, PI, cięcie cesarskie, m. ciała 2900 g, dł. 54 cm, oceniona na 4 p
Apgar. Dziewczynka urodziła się z wadą rozwojową kk górnych pod postacią agenezji obu kości promieniowych, obu dłoni hipoplastycznych z 4 palcami w ręce lewej, wiotkim kciukiem w prawej dłoni.
U dziecka rozpoznano również ektopię nerki lewej,
kamicę nerkową. Dziewczynka jest pod stałą opieką nefrologa. Rodzice młodzi, zdrowi, rodzeństwa
nie ma. Narastanie otyłości od wczesnego dzieciństwa. Pierwsza miesiączka w 12 roku życia, następne, nieregularne, co kilka miesięcy, w ostatnim roku
średnio co 2 miesiące.
Odchylenia od normy w badaniu przedmiotowym:
– otyłość gynoidalna (BMI 39,8 kg/m2), RR 120–
140/80–90 mm Hg;
– rogowacenie ciemne w okolicach pachowych,
pachwinowych, na brzuchu, łokciach i szyi;
– miernego stopnia hirsutyzm (ciemny meszek nad
górną wargą, dość liczne włosy wokół brodawek
sutkowych, owłosienie łonowe przechodzące na
kresę białą, nadmierne owłosienie kk górnych i
dolnych);
Tabela III. Test hamowania z dexamethazonem u pacj. J.B.
Table III. Inhibition test with dexamethasone
Próba 0
I doba
II doba
III doba
IV doba
0,8
0,7
0,7
Kortizol ug/dl
12,1
1,0
Testosteron
N (20-38) ng/dl
62 ↑
-
Androstendion
N (80-240) ng/dl
DHEAS
N (44-248) ug/dl
Wolny kortizol
nmol/24 godz
340
56 ↑
↑↑
280 ↑
230
122
100
60
36
28
15
77
Praca kazuistyczna
– rozstępy czerwone i białe na brzuchu, udach, pośladkach ramionach, piersiach;
– skrócenie przedramion z dysplastycznymi dłońmi.
Odchylenia od normy w badaniach hormonalnych i laboratoryjnych:
– glikemia na czczo 100 mg/dl, insulina na czczo
14 uIU/ml;
– wskaźnik HOMA IR = 4,0;
– LH 28,7 IU/L, FSH 4,5 IU/L, stosunek LH/FSH
6:1.
W długim teście hamowania z dexamethazonem (dawka dexamethazonu w pierwszych dwóch
dobach 0,5 mg co 6 godzin, w dwóch następnych 2
mg co 6 godzin) [21] stwierdzono: prawidłowe obniżanie się w surowicy krwi stężenia kortizolu oraz
DHEAS, słabe obniżenie się stężenia androstendionu i testosteronu, które pozostały powyżej normy (brak hamowania). W dobowych zbiórkach
moczu w trakcie trwania testu obserwowano obniżanie się stężeń wolnego kortizolu. [Tab. III]
Badania obrazowe – USG miednicy małej: macica w przodozgięciu o objętości 17 ml. Endometrium 4 mm. Jajniki z pojedynczymi pęcherzykami
Endokrynol. Ped., 3/2004;2(7):73-79
Graffa po ok. 4 mm średnicy, objętość jajnika prawego 4,6 ml, lewego 5,0 ml.
U dziewczynki do leczenia włączono Metforminę w dawce 3 x 2 tabl. a 0,5, zastosowano dietę, rehabilitację. Spadek masy ciała około 3-4
kg/miesiąc. Zaobserwowano niewielkiego stopnia
blednięcie zmian skórnych.
Podsumowanie
Zespół HAIR-A, złożonych zaburzeń hormonalnych i metabolicznych, charakteryzuje występowanie rogowacenia ciemnego. W opisywanych przypadkach u wszystkich pacjentek stwierdzono znaczny hiperinsulinizm, podwyższone wartości testosteronu androstendionu, DHEAS w surowicy krwi, a u
2 dziewczynek podwyższony stosunek LH/FSH.
Leczenie zespołu HAIR-AN jest trudne. Najważniejsza jest redukcja masy ciała przy wykorzystaniu leczenia dietetycznego połączonego z leczeniem rehabilitacyjnym. Dobre efekty uzyskuje się
stosując metforminę w skojarzeniu z leczeniem dietetycznym i rehabilitacyjnym.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
78
Orfanos C.E., Adler Y.D., Zouboulis C.C.: The SAHA syndrome. Horm. Res., 2000:54 (5-6), 251-258.
Dunaif A., Green G., Phelps R.G. et al.: Acanthosis nigricans, insulin action, and hyperandrogenism: clinical, histological, and
biochemical findings. J. Clin. Endo. Metab., 1991:75, 3, 590-595.
Katulski K., Warenik-Szymankiewicz A., Trzeciak W.H.: Podłoże molekularne zespołu policystycznych jajników. Gin. Pol.,
1999:70, 5, 315-322.
Katulski K., Warenik-Szymankiewicz A., Trzeciak W.H.: Rola insuliny w patogenezie Zespołu Policystycznych Jajników. Klin.
PIG, 1997:20, 145-151.
Stuart Ch.A., Gilkison Ch.R., Smith M.M. et al.: Acanthosis nigricans as a risk factor for Non-Insulin Dependent Diabetes
Mellitus. Clin. Ped., 1998:55, 73-79.
Legro R.S., Kunselman A.R., Dodson W.C., Dunaif A.: Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and
impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective controlled study in 254 affected women. J. Clin.
Endo. Metab., 1999:84, 1, 165-169.
Levine N., Baron J.: Acanthosis nigricans. J. Med., 2001:2, 11, 203-211.
Schwartz R.A., Janniger C.: Childhood acanthosis nigricans. Ped. Derm., 1995:55, 337-341.
Rendon M.I., Cruz P.D., Sontheimer R.D., Bergstresser P.R.: Acanthosis nigricans: a cutaneus marker of tissue resistance to
insulin. J. Am. Acad. Dermatol., 1989:21, 461-469.
Rosenfield R.L.: Current concepts of polycystic ovary syndrome. Bailieres Clin. Obstet. Gynaecol., 1997:11 (2), 307-333.
Flier J.S., Eastman R.C., Minaker K.L. et al.: Acanthosis nigricans in obese women with hyperandrogenism. Diabetes, 1985:
34, 101-107.
Katulski K., Warenik-Szymankiewicz A., Trzeciak W.H.: Typical hormonal profiles are accompanied by increased
immunoreactivity of theca folliculi steroid 17 alfa-hydroxylase P450 in polycystic ovary syndrome. J. Endocrinol. Invest.,
1998:21, 304-310.
Warenik-Szymankiewicz A.: Endokrynologia ginekologiczna. [w:] Ginekologia. Red. Słomko Z., PZWL, Warszawa 1998, 197253.
Anderson E., Lee G.Y.: The polycystic ovarian (PCO) condition: apoptosis and epithelialization of the ovarian antral follices
are aspects of cystogenesis in the dehydroepiandosterone (DHEA)-treated rat model. Tissue Cell., 1997:29, 171-176.
Pyrżak B – Acanthosis nigricans u trzech dziewczynek z funkcjonalnym hiperandrogenizmem jajnikowym...
[15] Tropeano G., Liberale I., Vuolo I.P.: Effects of ovary suppression by a long-acting GnRH-agonist on circulating GH, insulin-like
growth and insulin levels in women with polycystic ovary syndrome. J. Endocrinol. Invest., 1997:20, 220-226.
[16] Azziz R., Black V., Hignes G.A.: Adrenal androgen excess in the policystic ovary syndrome: sensitivity and responsivity of the
hypothalamic-pituitary-adrenalaxis. J. Clin. Endo. Metab., 1998:83, 7, 2317-2323.
[17] Sahin Y., Ayata D., Kelestimur F.: Lack of relationship between 17-hydroxyprogesterone response to buserelin testing and
hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome. Europ. J. Endo., 1997:136, 410-414.
[18] Taylor A.E.: Determinants of abnormal gonadotropin secretion in clinically defined woman with polycystic ovary syndrome. J.
Clin. Endo. Metab., 1997:82, 2248-2252.
[19] Kerem N., Guttmann H., Hochberg Z.: The autosomal dominant trait of obesity, acanthosis nigricans, hypertension, ischemic
heart disease and diabetes type 2. Horm. Res., 2001:55, 298-304.
[20] Gilling-Smith C., Willis D.S., Beard R.: Hypersecretion of androstendione by isolated thecal cells from polycystic ovaries. J.
Clin. Endo. Metab., 1994:79, 1158-1163.
[21] Ginalska-Malinowska M., Romer T.E.:Testy dynamiczne oceniające czynność kory nadnerczy. [w:] Zaburzenia hormonalne u
dzieci i młodzieży. Red. Romer T. Wyd. Omnitech Press, Warszawa 1993, 301.
[22] Radziuk J.: Clinical Review 119. Insulin sensitivity and its measurement: structural commonalities among the methods. J.
Clin. Endo. Metab., 2000:85, 12, 4426-4433.
[23] Govind A., Obhrai M.S., Clayton N.: Policystic ovaries are inherited as an autosomal dominant trait: analysis of 29 polycystic
ovary syndrome and 10 control families. J. Clin. Endo. Metab., 1999:84, 1, 38-43.
[24] Wilgenbus K., Lentner A., Kuckelkorn R.: Further evidence that acanthosis nigricans maligna is linked to enhanced secretion
by the tumor of transforming growth factor alpha. Arch. Dermatol. Res., 1992:284,266-270.