Lerkanidypina – wyjątkowy oryginalny lek hipotensyjny

Transkrypt

36
M. Waszkiewicz, J. Lewandowski
Lercanidipine – unique, original hypotensive drug
Lek. med. Małgorzata Waszkiewicz
Dr n. med. Jacek Lewandowski
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, I Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny
WSTĘP
Zgodnie z danymi epidemiologicznymi częstość występowania nadciśnienia tętniczego w Polsce w populacji ogólnej sięga 30–45% i zwiększa się znacznie wraz z wiekiem.
W wielu badaniach obserwacyjnych wykazano, iż wysokość ciśnienia tętniczego w pomiarach gabinetowych i domowych ma niezależny ciągły związek z występowaniem
incydentów sercowo-naczyniowych, takich jak: udar mózgu, zawał serca, nagły zgon,
choroba tętnic obwodowych, a także ze schyłkową niewydolnością nerek. Prawidłowość ta dotyczy całego zakresu wieku pacjentów oraz wszystkich grup etnicznych.
Szczególnie widoczna jest ścisła zależność między częstością występowania nadciśnienia tętniczego a umieralnością z powodu udaru mózgu. W wytycznych Europejskiego
Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego
(ESH/ESC) z lat 2003 i 2007, dotyczących nadciśnienia tętniczego dokonano przeglądu wielu przeprowadzonych z randomizacją prób klinicznych dotyczących stosowania leków hipotensyjnych. Stwierdzono, że główne korzyści z leczenia hipotensyjnego
wynikają z samego obniżenia ciśnienia tętniczego i w niepowikłanym nadciśnieniu są
w znacznym stopniu niezależne od rodzaju farmakoterapii. Stanowisko to podtrzymy-
STRESZCZENIE
Lerkanidypina jest dihydropirydynową pochodną antagonistów kanałów wapniowych trzeciej generacji, działającą przez blokowanie napięciowozależnych kanałów wapniowych typu L.
Cechuje się wysoką lipofilnością i dużą naczynioselektywnością. Dzięki powolnemu początkowi działania nie powoduje typowej dla innych pochodnych dihydropirydynowych tachykardii.
Rzadziej wywołuje też obrzęki obwodowe. Skuteczność leku oryginalnego i ryzyko działań niepożądanych oceniano w wielu badaniach klinicznych, w tym badaniach z udziałem osób o dużym ryzyku sercowo-naczyniowym, z cukrzycą, a także u osób starszych. Istnieją doniesienia
o potencjalnym korzystnym wpływie lerkanidypiny na procesy fibrynolizy, hamowanie przerostu lewej komory, a także o jej działaniu nefroprotekcyjnym oraz hamującym rozwój blaszki
miażdżycowej.
SŁOWA KLUCZOWE
lerkanidypina, nadciśnienie tętnicze
Vol. 6/Nr 4(21)/2013
wane jest także w najnowszych wytycznych z roku 2013. Potwierdzono w nich również, że diuretyki, β-adrenolityki, antagonistów kanałów wapniowych, inhibitory enzymu konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora angiotensynowego nadal
należy uważać za główne grupy leków do rozpoczynania i kontynuacji leczenia hipotensyjnego, zarówno w monoterapii, jak i w określonych połączeniach [1]. Antagoniści
kanałów wapniowych są stosowani w leczeniu nadciśnienia tętniczego od przeszło 30
lat. Lerkanidypina jest dihydropirydynowym antagonistą kanału wapniowego trzeciej
generacji. Jej unikalne wskaźniki farmakokinetyczne i farmakodynamiczne odpowiadają za korzystniejszy profil działania oraz mniejsze ryzyko występowania skutków
ubocznych w porównaniu z innymi substancjami z tej grupy. Skuteczność kliniczna
oryginalnego leku była oceniana w wielu badaniach klinicznych – zarówno nieporównawczych, jak i porównawczych z innymi antagonistami kanałów wapniowych oraz
z lekami z innych grup.
JONY WAPNIA A EFEKT HIPOTENSYJNY
Depolaryzacja błon komórkowych związana z napływem jonów wapnia do komórki
prowadzi do skurczu mięśni gładkich naczyń, a efekt ten potęgowany jest dodatkowo przez tzw. sprzężenie elektromechaniczne, czyli wewnątrzkomórkowe uwalnianie wapnia z retikulum endoplazmatycznego pod wpływem napływu jonów Ca2+ do
RYCINA 1
Struktura chemiczna lerkanidypiny wg [7].
NO2
O
O
H3CO
H3C
O
H3C
N
CH3
CH3
N
CH3
H
ABSTRACT
Lercanidipine is a third-generation dihydropyridine calcium antagonist acting through the
blockade of the L-type calcium channels in cell membranes. It is highly selective for vascular smooth muscle and has a high lipophilicity. A gradual onset of action explains why lercanidipine does not induce reflex tachycardia. In contrast to first and second generation of dihydropyridines, it induces peripheral edema with a lower incidence. The efficacy and tolerability
of oryginal lercanidipine have been evaluated in several comparative and non-comparative
studies. Recent data suggest that lercanidipine may have also renoprotective and anti-atherogenic effect. Other benefits reported with lercanidipine are favorable effects on glucose tolerance and fibrinolysis.
KEY WORDS
lercanidipine, arterial hypertension
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 36–43
37
38
komórki przez kanały błonowe. Działanie hipotensyjne antagonistów kanałów wapniowych jest wynikiem hamowania napływu wapnia z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do wnętrza
komórek przez wpływ na tzw. wolne napięciowozależne kanały
wapniowe typu L. Zablokowanie skurczu miocytów powoduje
zmniejszenie oporu obwodowego, a co za tym idzie – spadek
ciśnienia tętniczego.
MIEJSCE LERKANIDYPINY W GRUPIE
ANTAGONISTÓW KANAŁÓW
WAPNIOWYCH
Antagoniści kanałów wapniowych to duża, heterogenna grupa leków. Klasyfikowani są oni na kilka sposobów. Najbardziej
przydatny z klinicznego punktu widzenia wydaje się podział na
pochodne dihydropirydynowe (amlodypina, felodypina, isradypina, lacydypina, lerkanidypina, nitrendypina, nimodypina, nikardypina, nisoldypina, nifedypina) oraz pochodne niedihydropirydynowe (pochodne fenylalkilaminy – werapamil, pochodne
benzotiazepiny – diltiazem). Pochodne dihydropirydynowe
wiążą się z napięciowozależnymi kanałami wapniowymi typu L
błon komórkowych mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Pochodne niedihydropirydynowe blokują także kanały wapniowe
znajdujące się w obrębie węzła zatokowo-przedsionkowego
i przedsionkowo-komorowego, wywierają wpływ chronotropowy i dromotropowy ujemny oraz oddziałują na aktywność
układu współczulnego [17].
W grupie antagonistów kanałów wapniowych kluczową rolę
w leczeniu nadciśnienia tętniczego odgrywają pochodne dihydropirydynowe. Pierwsza generacja pochodnych dihydropirydynowych to leki szybko i krótko działające, powodujące
odruchową aktywację układu współczulnego, co wiąże się
z występowaniem działań niepożądanych, takich jak tachykar-
dia czy zaostrzenie objawów dławicy piersiowej. Istnieją doniesienia o zwiększeniu częstości występowania zawałów serca
i udarów mózgu związanych ze stosowaniem tych leków [3].
Ewolucja struktury chemicznej kolejnych generacji pochodnych dihydropirydynowych doprowadziła do powstania leków
o przedłużonym okresie półtrwania w osoczu (np. amlodypiny)
i wreszcie o przedłużonym czasie wiązania z receptorami błonowymi – leki trzeciej generacji, których przedstawicielem jest
lerkanidypina.
Powolny początek działania, wydłużona w porównaniu z innymi antagonistami kanałów wapniowych aktywność wewnętrzna, duża naczynioselektywność i słabe działanie inotropowe
ujemne oraz brak negatywnego wpływu zawartego w blaszkach
miażdżycowych cholesterolu na wnikanie leku przez błony komórkowe to podstawowe zalety lerkanidypiny, odróżniające ją
od innych leków z tej grupy. Substancja ta z uwagi na swoją
dużą lipofilność jest zatrzymywana w błonach komórkowych,
dzięki czemu może stopniowo wchodzić w interakcję z kanałami wapniowymi typu L.
Wraz z progresją zmian miażdżycowych w naczyniach dostęp
niektórych leków do błon komórkowych może być utrudniony
– największy stopień powinowactwa do lipidów w swojej grupie czyni z lerkanidypiny lek o potencjalnie największej możliwości przenikania przez błony komórkowe, także w obrębie
zmienionych miażdżycowo naczyń. Istnieją również doniesienia, iż lerkanidypina hamuje proliferację mięśni gładkich naczyń krwionośnych. W badaniach na zwierzętach wykazano jej
działanie ograniczające zasięg blaszek miażdżycowych. Przez
działanie antyoksydacyjne wywiera korzystny wpływ na funkcję śródbłonka oraz hamowanie oksydacji cząsteczek LDL-cholesterolu [7, 9]. W badaniach in vitro wykazano również znacząco większą naczynioselektywność lerkanidypiny niż innych
antagonistów kanałów wapniowych [7].
RYCINA 2
Lerkanidypina jest wysoce lipofilna, przez co magazynowana jest w błonach komórkowych, skąd stopniowo przenika do kanałów wapniowych.
Antagoniści wapniowi
o mniejszej lipofilności
Lerkanidypina
Błona fosfolipidowa
Kanał wapniowy
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 36–43
Lerkanidypina osiąga maksymalne stężenie w surowicy ok. 3 h po
zażyciu. Cechuje ją znaczny stopień wiązania z białkami osocza
(98%) – ma to duże znaczenie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, u których potencjalna hipoalbuminemia będzie
skutkowała zwiększeniem wolnej frakcji lerkanidypiny. Lipofilność substancji sprawia, że jej stosunkowo niska biodostępność
(ok. 10%), wynikająca z nasilonego efektu pierwszego przejścia
przez wątrobę, zwiększa się nawet 4-krotnie przy podaniu przed
posiłkiem bogatotłuszczowym. Zaleca się, aby lek był przyjmowany przynajmniej 15 min przed posiłkiem. Lerkanidypina metabolizowana jest w niemalże równym stopniu przez wątrobę
i nerki. Nie zaleca się jej stosowania u osób z ciężką dysfunkcją
tych narządów. Czas półtrwania lerkanidypiny w osoczu wynosi
2–5 h [4]. Obserwowano dłuższy czas półtrwania leku w osoczu
(ok. 10 h) przy dawkowaniu 10–20 mg/24 h przez 7 dni [5]. Nie
wydaje się, aby należało znacząco redukować dawkę u chorych
po 65. r.ż., gdyż nie stwierdzono istotnych odmienności w farmakokinetyce leku u osób starszych.
Leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych, w tym także
lerkanidypina, są metabolizowane przez układ enzymatyczny
cytochromu CYP3A4, co należy uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu lerkanidypiny i leków indukujących CYP3A4
(np. ryfampicyny) oraz jego inhibitorów (jak niektóre leki przeciwgrzybicze, przeciwhistaminowe, immunosupresyjne, inhibitory proteaz czy sok z grejpfruta). Równoległe stosowanie
lerkanidypiny z metoprololem nie wpływa na biodostępność
β-adrenolityku, natomiast powoduje zmniejszenie biodostępności antagonisty kanałów wapniowych o 50%. W przypadku
leczenia skojarzonego z β-adrenolitykami może się okazać konieczne dostosowanie dawki lerkanidypiny [6].
Długi czas działania lerkanidypiny pozwala stosować ją raz na
dobę. Jednorazowa zalecana dawka wynosi 10 mg, można ją
zwiększyć do 20 mg. Zwiększanie dawki leku powinno się odbywać stopniowo, gdyż pełne działanie hipotensyjne lerkanidypina osiąga mniej więcej po 2 tygodniach terapii. Jak już wspomniano, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku
u osób starszych ani u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. U chorych z umiarkowanym lub ciężkim
zaburzeniem czynności wątroby dostępność biologiczna jest
większa z powodu mniej nasilonego metabolizmu pierwszego
przejścia. U chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
oraz u osób poddawanych dializie obserwuje się wyższe stężenia lerkanidypiny w osoczu (o blisko 70%) [6].
Działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas stosowania lerkanidypiny, są w zasadzie takie same jak w przypadku wszystkich niedihydropirydynowych antagonistów kanałów
wapniowych, różnica polega jedynie na częstości ich występowania. Do najczęstszych działań ubocznych należą: bóle i zawroty głowy, tachykardia, kołatanie serca, obrzęki obwodowe
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 36–43
RYCINA 3
Średnia zmiana wysokości ciśnienia tętniczego skurczowego (SBP) i rozkurczowego (DBP)
po 24 h od zażycia leku u osób leczonych lerkanidypiną przez 4 tygodnie [23].
0
DBP
SBP
-2
-4
Zmiana ciśnienia tętniczego
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE LEKU
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
n Placebo
n Lerkanidypina 10 mg
n Lerkanidypina 20 mg
-20
i nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy. Rzadziej występują: senność, osłabienie, zmęczenie, bóle mięśni, wysypka,
wielomocz, dolegliwości gastryczne lub zaostrzenie dolegliwości dławicowych. Istnieją również doniesienia o bardzo rzadkim
występowaniu: omdleń, przejściowego zwiększenia aktywności
transaminaz, hipotonii, przerostu dziąseł, częstomoczu, nadwrażliwości. U chorych na dławicę piersiową może wystąpić
zwiększenie częstości, wydłużenie czasu trwania lub nasilenie
ciężkości napadów. W jednej z metaanaliz, obejmującej 8 prowadzonych z randomizacją prób klinicznych, porównywano
tolerancję lerkanidypiny i innych dihydropirydynowych antagonistów kanałów wapniowych. Stwierdzono, że w porównaniu
z pierwszą generacją leków stosowanie lerkanidypiny wiązało
się z mniejszym ryzykiem wystąpienia obrzęków obwodowych
(57/742 dla lerkanidypiny vs 88/627 dla leków pierwszej generacji; RR = 0,44, 95% CI: 0,31–0,62). Nie stwierdzono różnicy
w częstości występowania napadowego zaczerwienienia skóry
czy bólów głowy między lerkanidypiną a pochodnymi dihydropirydynowymi drugiej generacji. Uczestnicy powyższych prób
klinicznych z powodu działań niepożądanych rzadziej zaprzestawali stosowania lerkanidypiny niż leku pierwszej generacji.
Nie obserwowano jednak różnicy między pacjentami stosującymi lerkanidypinę a tymi, którzy stosowali pochodną dihydropirydynową drugiej generacji [16].
SKUTECZNOŚĆ LERKANIDYPINY A DOWODY
KLINICZNE
Skuteczność hipotensyjną lerkanidypiny oceniano w wielu badaniach oraz u chorych o różnym obrazie klinicznym. Wyniki
kilku istotnych badań przytoczono poniżej.
39
40
W badaniu ELLE (the ELderly and LErcanidipine study) porównywano wpływ lerkanidypiny, lacydypiny i nifedypiny GITS
na ciśnienie tętnicze oraz czynność serca u pacjentów w wieku
65 lat i starszych, z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem
tętniczym. Chorzy przez 24 tygodnie otrzymywali w zależności
od grupy randomizacyjnej 5 mg lerkanidypiny, 2 mg lacydypiny
lub 30 mg nifedypiny. U chorych nieodpowiadających na leczenie po 2 tygodniach dawkę leków podwajano. Po 24 tygodniach
leczenia redukcja ciśnienia skurczowego w grupie lerkanidypiny wynosiła 18,3 mmHg i była podobna jak w grupie nifedypiny (redukcja o 17,7 mmHg), natomiast w grupie lacydypiny
wyniosła 16,6 mmHg. Najmniejszą częstość działań niepożądanych odnotowano w grupie lerkanidypiny – 19,4% (w grupie
nifedypiny i lacydypiny wartości wynosiły odpowiednio 28,4%
i 27,1%) [12].
W badaniu LAURA podjęto się oceny, na ile skuteczność hipotensyjna lerkanidypiny była niezależna od różnego ryzyka sercowo-naczyniowego. Wzięło w nim udział 3175 chorych w wieku
63 ± 10 lat. Badanych podzielono na 4 grupy, o małym, średnim,
dużym i bardzo dużym ryzyku sercowo-naczyniowym. Po 6
miesiącach leczenia w każdej z grup uzyskano istotną redukcję
ciśnienia tętniczego (największa, o 27,4/17,4 mmHg, w grupie
o bardzo wysokim ryzyku sercowo-naczyniowym). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, jakie obserwowano, były obrzęki
obwodowe (5,1%), bóle głowy (3,3%) i napadowe zaczerwienienie skóry (2,5%), jednak tylko 1,7% chorych przerwało leczenie
z powodu działań ubocznych, częstość ich występowania była
niezależna od ryzyka sercowo-naczyniowego [10].
W odróżnieniu od większości dihydropirydynowych antagonistów kanałów wapniowych lerkanidypina powoduje rozszerzenie zarówno tętniczek doprowadzających, jak i odprowadzających nefronu. Ma więc potencjalnie działanie nefroprotekcyjne,
jednak nie zostało ono jeszcze dobrze poznane. W kilku badaniach klinicznych przeprowadzono ocenę wpływu stosowania
lerkanidypiny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i/lub
białkomoczem. W badaniu ZAFRA, w którym wzięło udział
203 pacjentów (z czego 20% z cukrzycą) z klirensem kreatyniny < 70 ml/min/1,73 m2, ze źle kontrolowanym nadciśnieniem
tętniczym pomimo leczenia antagonistą konwertazy angiotensyny lub antagonistą receptora angiotensyny II, pacjenci otrzymywali dodatkowo 10 mg lerkanidypiny i byli obserwowani
przez 6 miesięcy. Ciśnienie skurczowe uległo obniżeniu ze 162
± 16,6 do 131,6 ± 11,6 mmHg, ciśnienie rozkurczowe – z 93,2
± 8,3 do 78,2 ± 6,4 mmHg, klirens kreatyniny wzrósł z 41,8 ±
16,0 do 45,8 ± 18 ml/min/1,73 m2, a białkomocz zmniejszył się
z 3,5 ± 3,2 do 2,8 ± 2,8 g/24 h. Na podstawie wyników tego
badania nie da się jednak powiedzieć, na ile poprawa klirensu
kreatyniny oraz redukcja białkomoczu były efektem działania
hipotensyjnego leku, a na ile wynikały z innych mechanizmów
nefroprotekcyjnych [22].
W wielu badaniach dowiedziono, że upośledzenie fibrynolizy
u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego jest czynnikiem złym rokowniczo. W jednym z badań klinicznych z randomizacją porównujących m.in. wpływ losartanu i lerkanidypiny na parametry fibrynolizy stwierdzono, iż lerkanidypina
powoduje istotne obniżenie stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1). Działania takiego nie obserwowano w grupie losartanu. W odróżnieniu od β-adrenolityków czy diuretyków, w przypadku których
istnieją doniesienia, że mogą one mieć niekorzystny wpływ na
mechanizmy fibrynolizy, lerkanidypina wydaje się mieć działanie korzystne. Wnioski te wymagają jednak potwierdzenia
w dużych badaniach klinicznych [11].
LERKANIDYPINA JAKO SKŁADNIK
PREPARATÓW ZŁOŻONYCH?
Żeby prawidłowo kontrolować ciśnienie tętnicze, większość pacjentów z nadciśnieniem zazwyczaj musi stosować więcej niż
jeden lek. Obecnie na polskim rynku leków hipotensyjnych nie
jest dostępny żaden preparat złożony zawierający lerkanidypinę. W wielu badaniach klinicznych podjęto próbę oceny skuteczności połączenia lerkanidypiny z inhibitorami konwertazy
angiotensyny czy sartanami [9]. Tak jak oczekiwano, efekty
leczenia skojarzonego były lepsze niż monoterapii. W badaniu
przeprowadzonym na grupie chorych, w której lerkanidypina
w monoterapii okazała się nieskuteczna, oceniono efekt działania hipotensyjnego lerkanidypiny w połączeniu z enalaprilem.
Odsetek chorych, u których uzyskano normalizację ciśnienia
tętniczego, w grupie terapii skojarzonej był znacząco wyższy niż
w grupie stosującej lerkanidypinę w monoterapii (22% vs 12%;
p = 0,012) [14]. Analogiczne badanie przeprowadzono z enalaprilem – u chorych nieodpowiadających na leczenie samym
inhibitorem konwertazy angiotensyny zastosowano enalapril
z lerkanidypiną. Po 12 tygodniach w grupie stosującej leczenie
skojarzone zadowalającą kontrolę ciśnienia uzyskano u 24% vs
17% (p = NS) chorych [14].
Połączenie powyższych leków okazało się skuteczne także
w wyselekcjonowanych grupach wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, np. u chorych na cukrzycę typu 2 [14].
W wielu badaniach oprócz skuteczności leczenia skojarzonego
oceniano także częstość występowania działań niepożądanych,
ale nie zaobserwowano istotnej różnicy w porównaniu z monoterapią. Dodatkowo za celowością leczenia skojarzonego przemawiało niezaobserwowanie negatywnego działania na metabolizm glukozy oraz lipidów u badanych [14].
W jednym z prowadzonych z randomizacją badań klinicznych
podjęto się oceny skuteczności działania hipotensyjnego benazeprilu w monoterapii w porównaniu z benazeprilem w połączeniu z lerkanidypiną. W badaniu wzięło udział 181 pacjenVol. 6/Nr 4(21)/2013, 36–43
tów z nadciśnieniem tętniczym łagodnym oraz umiarkowanym.
Otrzymywali oni w zależności od grupy randomizacyjnej 10
mg benazeprilu i 10 mg lerkanidypiny lub 10 mg benazeprilu
(dawka benazeprilu mogła być zwiększona do 20 mg w przypadku utrzymywania się wysokości rozkurczowego ciśnienia
tętniczego powyżej 90 mmHg). W badaniu oceniano kontrolę
ciśnienia oraz występowanie działań niepożądanych pod koniec
pierwszego, czwartego i ósmego tygodnia terapii. Skuteczność
leczenia w grupie benazeprilu i lerkanidypiny vs skuteczność
w grupie benazeprilu wynosiła w 1., 4. i 8. tygodniu odpowiednio: 41,2% vs 37,6% (p > 0,05), 67,1% vs 44,7% (p < 0,05) oraz
71,8% vs 45,9% (p < 0,05). Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania działań niepożądanych
między grupami [13]. Mimo że badanie nie miało charakteru
wieloośrodkowego, nie opierało się na podwójnie ślepej próbie
i zostało przeprowadzone na stosunkowo niewielkiej liczbie
pacjentów, to jego wyniki są jednak zachęcające.
LEK ORYGINALNY CZY GENERYCZNY?
Udział leków odtwórczych w ogólnej sprzedaży stanowi od 10%
do 70% wartości sprzedaży farmaceutyków. W Polsce według
European Generic Medicines Association rynek leków odtwórczych stanowi ok. 50–60% obrotów całego rynku i nadal rośnie. O ile lekarz może być w pierwszym rzędzie zainteresowany
skutecznością terapeutyczną leku, o tyle chorzy lub instytucje
refundujące będą najpierw oceniały dostępność i ekonomiczną
opłacalność terapii [24]. Na polskim rynku obecnie są dostępRYCINA 4
Skuteczność lerkanidypiny oraz lerkanidypiny w terapii złożonej w porównaniu
ze skutecznością innych leków wyrażona jako współczynnik kontroli ciśnienia tętniczego
w różnych badaniach klinicznych [14].
60
50
45%+
40
30
30,4%*
23,2%
19% 18%
20
24%+
22%+
17%
12%
PODSUMOWANIE
10
0
L+E HTZ+E
Agrawal et al.
L+E E L
Puig et al.
L+E L
CPL1-0018
*p = NS, +p = 0,01. Skróty: L – lerkanidypina; E – enalapril; HTZ – hydrochlorotiazyd.
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 36–43
ne trzy preparaty lerkanidypiny, z czego dwa to leki generyczne. Aby lek oryginalny i leki generyczne mogły być stosowane
wymiennie, musi zostać wykazana ich biorównoważność. Biorównoważność dwóch substancji oznacza brak istotnej różnicy
w szybkości i stopniu ich wchłaniania. Analizuje się kilka parametrów – maksymalne stężenie leku we krwi, pole powierzchni pod krzywą (obrazujące zmiany stężenia leku w czasie) oraz
czas maksymalny (czyli czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi). Za biorównoważny uważa się
lek, który może się różnić od oryginału w zakresie maksymalnego stężenia o +25%, a w zakresie pola pod krzywą o +20%
powierzchni. Z powyższego łatwo wyciągnąć wnioski, porównując efekt terapeutyczny dwóch hipotetycznych preparatów
generycznych, z których każdy uzyskał skrajne, ale dopuszczalne wyniki w zakresie wymienionych wyżej parametrów – potencjalna różnica w ich biodostępności może wynosić nawet
40% [24]. Wątpliwości co do rzetelności procesu oceny biorównoważności może też budzić kilka faktów. Jej oceny dokonuje się zwykle na niewielkiej grupie osób (24–36) – zdrowych
ochotników. Producent leku generycznego nie jest zobowiązany do przedstawienia wyników badań (klinicznych ani przedklinicznych) dokumentujących skuteczność danej substancji
– podstawą wniosku rejestracyjnego jest badanie biorównoważności. Badania kliniczne leku oryginalnego przeprowadzane
są na setkach osób – zarówno zdrowych, jak i chorych. U osób
zdrowych nie ma możliwości określenia wpływu samego procesu chorobowego, w którego terapii lek ma być stosowany, na
wchłanianie. Tymczasem u chorych wchłanianie, metabolizm
oraz wydalanie leku mogą być odmienne niż u osób zdrowych.
Do innych czynników osobniczych mogących wpływać na wynik badania biorównoważności należy zaliczyć wiek i stan odżywienia (a co za tym idzie – stężenie albuminy w surowicy).
U osób w wieku podeszłym często współwystępuje pogorszenie
funkcji wątroby, a zwłaszcza nerek, co może mieć wpływ na
metabolizm i wydalanie leków.
Lerkanidypina jest mieszaniną racemiczną. Najwięcej różnic
w farmakokinetyce mieszanin racemicznych pojawia się nie na
etapie wchłaniania, ale dopiero w procesach biotransformacji.
Biorównoważność leku generycznego z lekiem oryginalnym
nie oznacza więc braku istotnych różnic między nimi, a tym
samym nie gwarantuje bezpieczeństwa i skuteczności wykazanych w testach klinicznych [8].
L+E E
CPL1-0019
Nadciśnienie tętnicze stanowi jeden z najszerzej rozpowszechnionych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Jego właściwe leczenie ma zasadnicze znaczenie dla
ograniczenia powikłań i redukcji ryzyka zgonu z powodu choroby układu krążenia. Wśród wielu leków stosowanych w tera-
41
42
pii nadciśnienia wymienia się antagonistów wapnia, a w obrębie
tej grupy lerkanidypinę – preparat trzeciej generacji. W porównaniu z innymi lekami hipotensyjnymi i pozostałymi antagonistami wapnia cechuje się ona wysoką skutecznością w terapii
hipotensyjnej i hamowaniu powikłań nadciśnienia. Dodatkowo
wykazano, że lerkanidypina korzystnie wpływa na procesy endogennej fibrynolizy oraz ma działanie nefroprotekcyjne.
Należy zaznaczyć, iż wszystkie ww. badania dotyczyły oryginalnego preparatu lerkanidypiny. Lerkanidypina jest mieszaniną
racemiczną, co ma znaczenie w przypadku wyboru między lekiem oryginalnym a preparatem generycznym. Badania dopuszczające leki generyczne do użytku oparte są przede wszystkim
na ocenie procesu wchłaniania, natomiast większość różnic
w farmakokinetyce związków racemicznych pojawia się dopiero
na etapie biotransformacji. Różnice w metabolizmie poszczególnych enancjomerów przejawiają się ich stężeniem w organizmie, ilością metabolitów oraz siłą i skutecznością działania,
co należy mieć na uwadze przy dokonywaniu wyboru między
preparatem oryginalnym a lekiem generycznym [8, 24].
Adres do korespondencji
lek. med. Małgorzata Waszkiewicz
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, I Wydział Lekarski,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a
Piśmiennictwo
1. Wytyczne ESH/ESC dotyczące postępowania w nadciśnieniu tętniczym w 2013 roku. Kardiol. Pol. 2013; 71(supl. III): S30-115.
2. [online: www.urpl.gov.pl].
3. Messerli F.H.: Calcium antagonists in hypertension: from hemodynamics to outcomes. Am. J. Hypertens. 2002; 15: 94S-97S.
4. Barchielli M., Dolfini E., Farina P. et al.: Clinical pharmacokinetics of lercanidipine. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 29(Suppl. 2): S1-15.
5. Bang L.M., Chapman T.M., Goa K.L.: Lercanidipine: a review of its efficacy in the management of hypertension. Drugs 2003; 63: 2449-72.
6. Primacor. Charakterystyka produktu leczniczego.
7. Brown M., Moorman J., West D. et al.: Drugs in Context – Primary Care B. Cardiovascular Medicine II 2004: 117-52.
8. Suchanek R.: Porównanie leków oryginalnych i generycznych na przykładzie lerkanidypiny. Świat Med. Farm. 2013; 6(145): 4-12.
9. Borghi C.: Lercanidipine in hypertension. Vascular Health and Risk Management 2005; I(3): 173-182.
10.Barrios V., Escobar C., Navarro A. et al.: Lercanidipine is an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk
profile: the LAURA Study. Int. Clin. J. Pract. 2006; 60(11): 1364-1370.
11. Lin T.H., Voon W.C., Yen H.W. et al.: Lercanidipine and Losartan Effects on Blood Pressure And Fibrinolytic Parameters. Kaohsiung J. Med. Sci. 2006;
22(4): 177-183.
12.Cherubini A., Fabris F., Ferrari E.: Comparative effects of lercanidipine, lacidipine, and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood
pressure and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study. Arch. Gerontol. Geriatr. 2003; 37: 203-212.
13.Chen T., Chen G., Yang T.: Efficacy and safety of the treatment: combination of benazepril/lercanidipine vs. benazepril alone in patients with
mild-to-moderate hypertension. Chin. Med. J. 2013; 126(12): 2286-2290.
14.Barrios V., Escobar C., Rocio E.: Fixed combinations in the management of hypertension: perspectives on lercanidipine – enalapril. Vasc. Health
Risk Manag. 2008; 4(4): 847-853.
15. Egan C.G., Pontremoli R.: Role of the fixed-dose combination lercanidipine-enalapril in renal protection. J. Nephrol. 2011; 24(04): 428-437.
16.Makarounas-Kirchmann K., Glover-Koudounas S., Ferrari P.: Results of a Meta-Analysis Comparing the Tolerability of Lercanidipine and Other
Dihydropyridine Calcium Channel Blockers. Clinical Therapeutics 2009; 31: 1652-1663.
17. Basile J.: The Role of Existing and Newer Calcium Channel Blockers in the Treatment of Hypertension. J. Clin. Hypertens. 2004; IV(XI): 621-630.
18. Mackenzie I.S., McEniery C., Dhakam Z. et al.: Comparison of the Effects of Antihypertensive Agents on Central Blood Pressure and Arterial Stiffness in Isolated Systolic Hypertension. Hypertension 2009; 54: 409-413.
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 36–43
19. Pruijm M., Maillard M., Burnier M.: Patient adherence and the choice of antihypertensive drugs: focus on lercanidipine. Vasc. Health Risk Manag.
2008; 4(6): 1159-1166.
20. Millar-Craig M., Shaffu B., Greenough A. et al.: Lercanidipine vs lacidipine in isolated systolic hypertension. J. Hum. Hypertens. 2003; 17: 799-806.
21. Pedrinelli R., Dell’Omo G., Nuti M. et al.: Heterogeneous effect of calcium antagonists on leg edema: a comparison of amlodipine versus lercanidipine in hypertensive patients. J. Hypertens. 2003; 21: 1969-73.
22. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F. et al.: Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study. Ren. Fail. 2005; 27(1): 73-80.
23.Ciro A.: Active dose findings for lercanidipine in a double-blind, placebo controlled design in patients with mild-to-moderate hypertension.
J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997; 29(Suppl. 2): S26-30.
24. Lewandowski J.: Dlaczego w leczeniu chorych warto stosować oryginalne leki?
Vol. 6/Nr 4(21)/2013, 36–43
43

Lerkanidypina – wyjątkowy oryginalny lek hipotensyjny

Transkrypt

Podobne dokumenty

TONSILOTREN Homeopatyczny produkt leczniczy ze wskazaniami

Oznakowanie opakowania bezpośredniego - Hasco-Lek

Transport, przechowywanie zał. 18