Znaczenie kliniczne interleukiny 6 (IL

ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Znaczenie kliniczne interleukiny 6 (IL-6) jako
czynnika rokowniczego w chorobie nowotworowej
Clinical significance of interleukin-6 (IL-6) as a prognostic factor of cancer disease
Marta Łukaszewicz, Barbara Mroczko, Maciej Szmitkowski
Zakład Diagnostyki Biochemicznej, Akademia Medyczna, Białystok
Streszczenie: Interleukina 6 (IL-6) jest prozapalną cytokiną o wielokierunkowym działaniu. Bierze udział
w odpowiedzi immunologicznej, krwiotworzeniu oraz reakcjach zapalnych. Odgrywa ponadto ważną rolę
w patogenezie i rozwoju nowotworów, ułatwiając wzrost guza poprzez hamowanie procesu apoptozy komórek
nowotworowych oraz indukcję angiogenezy w obrębie guza nowotworowego. Obecnie coraz większą nadzieję
pokłada się w zastosowaniu przeciwciał blokujących działanie IL-6 i jej receptora w terapii różnych chorób
o podłożu zapalnym i autoimmunologicznym oraz nowotworów. Zwiększone stężenia tej cytokiny w surowicy
chorych stwierdza się w przypadku raka macicy, płuca, jelita grubego, nerki, piersi i nowotworów jajnika.
Stężenie IL-6 w surowicy zwiększa się proporcjonalnie do stopnia zaawansowania guza nowotworowego
i koreluje z przeżywalnością chorych. Zastosowanie oznaczeń stężeń IL-6 jako niezależnego, niekorzystnego
czynnika rokowniczego jest obecnie przedmiotem wielu badań. W niniejszej pracy omówiono znaczenie IL-6 jako
czynnika rokowniczego nowotworów o różnej lokalizacji: raka jelita grubego, piersi, żołądka i trzustki.
Słowa kluczowe: interleukina 6 (IL-6), nowotwór złośliwy
Abstract: Interleukin-6 (IL-6) is proinflammatory cytokine that produces multifunctional efects. It is also involved
in the regulation of immune reactions, hematopoiesis and inflammatory state. Interleukin-6 has been shown to
be associated with tumor progression including inhibition of cancer cells apoptosis and stimulation of
angiogenesis. Anti-IL-6 therapy is a new strategy in the inflammatory autoimmune diseases and cancer. Clinical
studies have shown elevated serum IL-6 concentrations in patients with endometrial cancer, non-small cell lung
carcinoma, colorectal cancer, renal cell carcinoma, breast and ovarian cancer. Serum IL-6 levels correlate with
tumor stage, and survival of patients. In this article we have focused on a role of IL-6 as a prognostic factor in
several malignancies such as colorectal cancer, breast cancer, gastric cancer and pancreatic cancer.
Key words: cancer, interleukin-6
WPROWADZENIE
Cytokiny regulują funkcję wielu komórek, warunkując ich
wzajemne oddziaływanie poprzez aktywację lub inhibicję [1].
Jedną z grup cytokin są interleukiny, do których należy interleukina 6 (interleukin-6 – IL-6) – glikoproteina zbudowana ze 184 aminokwasów o masie cząsteczkowej 26 kDA [2].
Dzięki wielokierunkowemu działaniu można ją uważać za jeden z głównych czynników regulujących mechanizmy obronne
Adres do korespondencji:
mgr Marta Łukaszewicz, Zakład Diagnostyki Biochemicznej, Akademia Medyczna,
ul. J. Waszyngtona 15a, 15-269 Białystok, tel./fax: 085-746-85-87, fax: 085-746-85-85,
e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 24.04.2007. Przyjęta do druku: 30.05.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (5-6): 247-251
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
organizmu. Najważniejszym zadaniem IL-6 jest udział w odpowiedzi immunologicznej, krwiotworzeniu i reakcji zapalnej
[3,4]. Cytokina ta, zanim została ostatecznie zidentyfikowana,
określana była jako czynnik 2 stymulujący limfocyty B, interferon β2 , czynnik wzrostu komórek hybrydowych oraz jako
czynnik wzrostu i różnicowania komórek cytotoksycznych Tc.
Stwierdzono również, że IL-6 ma identyczną strukturę jak
czynnik stymulujący hepatocyty, który indukuje syntezę białek ostrej fazy [2].
Ludzki gen dla IL-6 jest zlokalizowany na chromosomie
7p15-p21 i ma podobną budowę do genu czynnika stymulującego kolonie granulocytarne, co tłumaczy podobieństwo funkcjonalne obu tych cytokin [5,6].
Interkulina 6 działa na komórki docelowe za pośrednictwem receptora klasy I, będącego typem receptorów dla hematopoetyn, należącym do podklasy gp130 [5], obecnego na
Znaczenie kliniczne interleukiny 6 (IL-6) jako czynnika rokowniczego w chorobie...
247
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
komórkach zarówno szeregu limfoidalnego, jak i nielimfoidalnego. Składa się on z różnych łańcuchów α (80kDa) i identycznych łańcuchów β (130 kDa), przenoszących sygnał do wnętrza
komórki [5,6]. Wykryto 2 rodzaje receptorów dla tej cytokiny:
IL-6R o małym powinowactwie, który po związaniu z IL-6
tworzy kompleks z gp130 i zapoczątkowuje aktywację kinazy
tyrozynowej, oraz rozpuszczalną postać receptora (soluble interleukin-6 receptor – sIL-6R), wiążącą się z IL-6, a następnie
z obecnym w błonie komórkowej łańcuchem β – gp130, co
prowadzi do transdukcji sygnału i przeniesienia go do wnętrza
komórki [5,7,8].
Aktywność biologiczna
Interleukina 6 jest wytwarzana głównie przez monocyty
i makrofagi oraz w mniejszym stopniu przez fibroblasty, komórki śródbłonka, limfocyty T i B, keratynocyty, chondrocyty oraz
komórki owodni. Głównym czynnikiem stymulującym wytwarzanie IL-6 jest interleukina 1 (interleukin-1 – IL-1) oraz interferony (interferon – INF), czynniki martwicy nowotworu (tumor
necrosis factors – TNF), lipopolisacharydy (LPS) i wirusy DNA,
RNA [5].
Interleukina 6 jest wielokierunkowo działającą cytokiną,
wywierającą różnorodne efekty biologiczne (ryc.). Działa przede
wszystkim na limfocyty B jako czynnik stymulujący ich końcowe różnicowanie się w stosunku do komórek produkujących
immunoglobuliny różnych klas. Wpływa także na limfocyty
T poprzez pobudzanie do produkcji interleukiny 2 (interleukin2 – IL-2) i syntezy jej receptora. Wraz z IL-1 aktywuje także
limfocyty T rozpoznające antygeny oraz stymuluje powstawanie i różnicowanie limfocytów cytotoksycznych Tc w obecności
IL-2. Ponadto może indukować zarówno limfocyty T aktywowane, jak i spoczynkowe [5]. Wykazano stymulujący wpływ
tej cytokiny na aktywację limfocytów T przez monocyty [6].
Cytokina ta wraz z interleukiną 3 (interleukin-3 – IL-3) pobudza proliferację i różnicowanie się pluripotencjalnych komórek
macierzystych i komórek progenitorowych wielu szeregów,
przede wszystkim megakariocytarnego [5] oraz, w mniejszym
stopniu, erytroidalnego i granulocytarno-makrofagowego [6].
Interleukina 6 działa na megakariocyty bezpośrednio, poprzez
specyficzne receptory, a także, podobnie jak trombopoetyna, jest mediatorem produkcji płytek krwi [9]. Indukuje też
wzrost keratynocytów, różnicowanie się komórek nerwowych
oraz regulację wydzielania naczyniowego czynnika wzrostowego [3,10]. Jest również jedną z cytokin należących do tzw.
pozytywnych regulatorów wzrostu, która wraz z czynnikiem
stymulującym powstawanie kolonii granulocytarno-makrofagowych, czynnikiem stymulującym powstawanie kolonii
komórka plazmatyczna
B
IL-6
Tc
IL-2
IL-6R
IL-2
IL-2
T
komórka szpiczakowa
IL-2
IL-6
+IL-3
komórka macierzysta:
– szeregu megakariocytarnego
– szeregu erytroidalnego
– szeregu granulocytarno-makrofagowego
keratynocyty
IL – interleukina,
IL-6R – receptor dla interleukiny 6
synteza białek ostrej fazy w wątrobie
Ryc. Aktywność biologiczna interleukiny 6 (IL-6). Rycina została przygotowana przez autorów publikacji, na podstawie [6]
248
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
makrofagowych, granulocytarnych, IL-1 oraz IL-3, stymuluje
proliferację i różnicowanie komórek krwiotwórczych, a także
ich apoptozę [6]. Udział tej prozapalnej cytokiny w różnicowaniu i aktywacji limfocytów Tc oraz komórek NK sprawiły,
że mechanizm przeciwnowotworowego działania IL-6 próbowano zastosować w terapii nowotworów. Badania Ullmanna
i wsp. [11] wykazały, że cytokina ta zwiększa ekspresję antygenu karcyno-embrionalnego (carcionoembryonic antygen – CEA)
i antygenów HLA klasy I na powierzchni komórek raka jelita
grubego. Przeprowadzono próby wykorzystania IL-6 do bezpośredniego hamowania proliferacji komórek nowotworowych.
Niestety w przypadku niektórych nowotworów litych cytokina ta okazała się auto- i parakrynowym czynnikiem wzrostu
komórek, np. raka piersi, czerniaka, raka pęcherza i raka gruczołu krokowego [5].
Udział IL-6 w rozwoju chorób zapalnych
i infekcyjnych
W stanach zapalnych stężenie IL-6 w surowicy chorego
może się zwiększać nawet 100-krotnie, dlatego uważana jest
za wczesny i czuły, ale niespecyficzny wskaźnik reakcji zapalnych toczących się w organizmie. Jest głównym stymulatorem
syntezy białek ostrej fazy w wątrobie, zwłaszcza białka CRP.
Podobną funkcję wykazują inne cytokiny, takie jak czynnik
hamujący białaczkę, onkostatyna M, IL-1 i TNF. Glikoproteina ta uczestniczy również w regulacji stężenia transferyny, ceruloplazminy i haptoglobiny, wpływając przez to na transport
jonów żelaza i miedzi w organizmie [5]. Stwierdzono również
pirogenne działanie IL-6, która wraz z IL-1, TNF i INF może
podwyższać temperaturę ciała, stymulując produkcję prostaglandyn. Ponadto jest zdolna do indukcji syntezy glikokortykosteroidów poprzez wydzielanie kortykotropiny i hormonu adenokortykotropowego [5]. Dane z piśmiennictwa potwierdzają
rolę IL-6 w rozwoju niektórych chorób o podłożu zapalnym,
infekcyjnym i urazowym. Stymuluje ona proliferację komórek
mezangium w mezangialnym proliferacyjnym zapaleniu kłębuszkowym nerek [5]. Zwiększone stężenie IL-6 stwierdzono w surowicy chorych na reumatoidalne zapalenie stawów,
w którym zaobserwowano zależność pomiędzy jej stężeniem
a zaawansowaniem choroby. Zwiększone stężenie tej cytokiny
wykazano także w innych chorobach o podłożu immunologicznym: chorobie Crohna i chorobie Castlemana [12]. Scheller i wsp.
[8] potwierdzili udział rozpuszczalnej postaci receptora sIL-6R
w rozwoju chorób o podłożu zapalnym: zapaleniu otrzewnej,
jelita grubego czy reumatoidalnym zapaleniu sta­wów. Wykazano, że przeciwciała monoklonalne blokujące IL-6 lub
IL-6R można stosować w leczeniu chorób o podłożu zapalnym
i autoimmunologicznym [13].
Stężenie IL-6 zwiększa się w przypadku ciężkich oparzeń,
posocznicy i chorób tkanki łącznej. Wykazano, że może być
czynnikiem odzwierciedlającym stopień i rozległość oparzeń
oraz okres gojenia się rany [14]. Stężenie tej cytokiny korelowało z rozległością martwicy oraz ze stężeniem białek ostrej fazy.
Wskazuje się na możliwość zastosowania IL-6 jako markera
przydatnego w diagnostyce zakażeń bakteryjnych i posocznicy [15]. Cytokina ta może być również pomocna w monitorowaniu pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki. Chen i wsp.
[16] potwierdzili, że stężenie IL-6 jest najbardziej przydatnym
czynnikiem rokowniczym we wczesnym stadium ostrego zapalenia trzustki. Ponadto Pihusch i wsp. [17] wykazali wyraźne
zwiększenie stężenia IL-6 w surowicy pacjentów po transplantacji, zwłaszcza z powikłaniami procesem zapalnym.
Wyniki badań wskazują na udział IL-6 w rozwoju zespołu
nabytego braku odporności (acquired immune deficiency syndrome
– AIDS) poprzez przewlekłą, poliklonalną aktywację limfocytów B i wpływ na obraz hipergammaglobulinemii w AIDS [5].
Wraz z TNF- α i IL-1 przyczynia się do replikacji wirusa wywołującego zespół nabytego braku odporności (human immunodeficiency virus – HIV) [6]. Zwiększone stężenie IL-6 i ekspresję
mRNA dla tej cytokiny oraz zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (CRP) stwierdzono u chorych z wirusem HIV [18].
IL-6 jest także jednym z czynników wzrostu dla komórek mięsaka Kaposiego, nowotworu złośliwego często występującego
w przypadku tej choroby [5].
IL-6 jako czynnik rokowniczy
Interleukina 6 odgrywa ważną rolę w patogenezie i rozwoju nowotworów. Ułatwia ona wzrost guza poprzez hamowanie
procesu apoptozy komórek nowotworowych oraz indukcję angiogenezy w obrębie guza [4]. Wykazano udział IL-6 w indukcji wzrostu nowotworu na drodze auto- lub parakrynnej
[4]. Stwierdzono, że IL-6 ułatwia proliferację komórek raka
jelita grubego i innych nowotworów, zwłaszcza tych o wysokim stopniu zróżnicowania [19]. Stężenie IL-6 może zależeć od
stopnia zaawansowania choroby oraz korelować z przeżywalnością chorych na nowotwór.
Obecnie prowadzi się coraz więcej badań w kierunku zastosowania IL-6 jako czynnika rokowniczego choroby nowotworowej. Zwiększone stężenia tej cytokiny w surowicy stwierdza się u chorych na raka macicy [20], płuca [21], jelita grubego [22], nerki [23], piersi [4] i w nowotworach jajnika [24].
Ekspresję IL-6 i jej receptora (sIL-6R) stwierdzono zarówno
w tkankach guza piersi [25], jak i raka gruczołu krokowego
[3], gdzie stężenie tej cytokiny i jej receptora zwiększało się
wraz z rozwojem karcynogenezy.
Wyniki najnowszych badań potwierdzają udział IL-6
w rozwoju raka jelita grubego. U chorych na ten nowotwór
stężenie IL-6 w surowicy zwiększało się wraz ze stopniem zaawansowania choroby, stopniem dojrzałości histologicznej oraz
głę­bokością naciekania ściany jelita [26]. Belluco i wsp. [22]
wykazali nie tylko zwiększone stężenie tej cytokiny w surowicy chorych na ten nowotwór, ale także zależność między
stężeniem IL-6 a CEA oraz stopniem zaawansowania choroby.
Ponadto dowiedli, że stężenie IL-6 powyżej 10 pg/ml może
być niekorzystnym, niezależnym czynnikiem rokowniczym
raka jelita grubego. Nikiteas i wsp. [27] stwierdzili zwiększone stężenie IL-6, białka CRP i TNF- α w surowicy chorych na
raka jelita grubego w porównaniu do osób w grupie kontrol-
Znaczenie kliniczne interleukiny 6 (IL-6) jako czynnika rokowniczego w chorobie...
249
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Tabela 1. Znaczenie kliniczne interleukiny 6 (IL-6)
Jednostki chorobowe
Właściwości IL-6
Zastosowanie IL-6
nowotwory:
rak sutka
rak jelita grubego
rak trzustki
rak żołądka
– zwiększenie stężenia IL-6 w surowicy wraz ze
stadium zaawansowania choroby, stopniem
złośliwości, masą guza oraz krótszym czasem
przeżycia chorych z nowotworem
– niekorzystny czynnik rokowniczy choroby
nowotworowej
choroby rozrostowe układu
krwiotwórczego i chłonnego:
  szpiczak mnogi
  białaczki
  chłoniaki
– auto- i parakrynny czynnik wzrostowy szpiczaka
mnogiego
– niekorzystny czynnik rokowniczy szpiczaka
mnogiego
– zwiększenie stężenia IL-6 w surowicy pacjentów
wraz ze stadium rozwoju nowotworu
– terapia przeciwciałami monoklonalnymi,
blokującymi działanie IL-6 i jej receptora
choroby zapalne
i autoimmunologiczne:
  reumatoidalne zapalenie stawów
  choroba Crohna
  choroba Castlemana
– zwiększenie stężenia IL-6 w ostrej fazie,
stymulacja produkcji białek ostrej fazy, działanie
pirogenne
– marker stanu zapalnego
oparzenia
– zwiększenie stężenia IL-6 wraz z rozległością
oparzenia i stężeniem białek ostrej fazy
– czynnik odzwierciedlający stopień i rozległość
martwicy oraz okres gojenia się rany
zakażenia bakteryjne, posocznica,
ostre zapalenie trzustki
– zwiększenie stężenia IL-6 w ostrej fazie,
właściwości pirogenne i prozapalne
– marker użyteczny w diagnostyce zakażeń
bakteryjnych i sepsy
– terapia z użyciem przeciwciał blokujących IL-6
– hamowanie apoptozy komórek nowotworowych,
indukcja angiogenezy w obrębie guza
– terapia z użyciem przeciwciał anty-IL-6R
blokujących działanie IL-6
– czynnik rokowniczy we wczesnym stadium OZT
IL-6 – interleukina 6 (interleukin-6), IL-6R – receptor dla interleukiny 6 (interleukin-6 receptor), OZT – ostre zapalenie trzustki
nej. Stężenia tych cytokin korelowały z masą guza i wiązały
się z krótszym czasem przeżycia pacjentów. Znaczenie IL-6
jako czynnika rokowniczego raka jelita grubego potwierdzają również inni autorzy [28]. Esfandi i wsp. [28] dowiedli, że
stadium zaawansowania tego nowotworu korelowało nie tylko
ze stężeniem IL-6 w surowicy pacjentów, ale także z ilością tej
cytokiny w tkankach nowotworowych raka jelita grubego.
Zhang i wsp. [29] stwierdzili autokrynne wytwarzanie
IL-6 przez komórki raka piersi zarówno w warunkach in vitro,
jak i in vivo. Znacząco większe stężenie tej cytokiny wykazano
u pacjentek w bardziej zaawansowanym stadium raka piersi,
zwłaszcza w przypadku przerzutów do wątroby. Stwierdzono,
że pacjentki z dużym stężeniem IL-6 gorzej reagowały na chemio- i hormonoterapię. Powyższe dane wskazują na możliwość
wykorzystania IL-6 jako niezależnego czynnika rokowniczego
raka piersi, zwłaszcza z przerzutami do narządów odległych.
Duże stężenie tej interleukiny wiązało się z krótszym przeżyciem chorych w porównaniu z pacjentkami z małym stężeniem. Ponadto autorzy wykazali korelację między stężeniem
IL-6 a białkiem CRP w przypadku raka piersi, co również
stwierdzono w nowotworach o innej lokalizacji, tj. w raku jelita grubego [27]. Wyniki badań Salgado i wsp. [4] potwierdziły potencjalne znaczenie IL-6 w raku piersi jako czynnika
rokowniczego. Garcia-Tunon i wsp. [25] stwierdzili ponadto,
że zwiększenie ekspresji IL-6 i jej receptora może się wiązać ze
wzmożoną proliferacją komórek nowotworowych raka piersi
oraz nadmierną ekspresją genu bcl-2.
Wallner i wsp. [30] wykazali przydatność oznaczeń stężeń IL-6 w diagnostyce raka żołądka. Stwierdzili istotną
250
statystycznie zależność pomiędzy stężeniem IL-6 a stopniem
zaawansowania nowotworu. Zwiększone stężenia tej cytokiny świadczyły o progresji choroby i większej złośliwości guza,
a tym samym były czynnikiem niekorzystnie rokującym. Znaczenie kliniczne IL-6 w rozwoju raka żołądka opisali również
Ashizawa i wsp. (tab.) [31]. Wyniki ich badań wskazują, że IL-6
bierze udział nie tylko w rozwoju raka żołądka, ale także w inwazji komórek nowotworowych do okolicznych węzłów chłonnych i w powstawaniu przerzutów odległych, oraz potwierdzają potencjalne znaczenie rokownicze IL-6. Huang i wsp. [10]
potwierdzili rolę IL-6 w indukcji wytwarzania VEGF, a tym
samym stymulacji angiogenezy, co prowadzi do wzrostu guza.
Wyniki badań Wu i wsp. [32] wskazują na potencjalne zastosowanie IL-6 jako nowego markera użytecznego w monitorowaniu leczenia i remisji raka żołądka. Stężenie tej cytokiny korelowało ze stadium choroby oraz zwiększało się u pacjentów
z nawrotem raka żołądka [32].
Bartsch i wsp. [33] potwierdzili znaczenie IL-6 w patogenezie i rozwoju raka trzustki. W badaniach Okada i wsp.
stwierdzono zależność pomiędzy stężeniem IL-6 w surowicy
a stopniem zaawansowania raka trzustki u pacjentów z objawami kacheksji [34]. Wykazano, że terapia z użyciem przeciwciał anty-IL-6 może łagodzić objawy choroby nowotworowej u pacjentów z dużym stężeniem tej cytokiny w surowicy.
Stwierdzono także, że IL-6 może być produkowana przez komórki raka trzustki na drodze para- lub autokrynnej [35].
Wykazano potencjalne znaczenie IL-6 w patogenezie nowotworów wywodzących się z układu krwiotwórczego i chłon-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
nego, zwłaszcza w białaczkach limfatycznych i chłoniakach.
Glikoproteina ta jest zdolna do stymulacji wzrostu chłoniaków
zarówno B-, jak i T- komórkowych. El-Far i wsp. [36] stwierdzili wyraźne zwiększenie stężenia tej cytokiny w surowicy
chorych na różne typy chłoniaków nieziarniczych i potwierdzi
znaczenie IL-6 jako niezależnego, niekorzystnego czynnika
rokowniczego. Autorzy ci wskazują, że IL-6 może być markerem rokowniczym również u chorych na złośliwą ziarnicę lub
przewlekłą białaczkę limfatyczną [37]. Największe znaczenie
tej cytokiny stwierdzono w szpiczaku mnogim. Wykazano, że
IL-6 jest czynnikiem wzrostowym plazmocytów i niektórych
komórek hybrydoma, wywodzących się z limfocytów B. Guo
i wsp. [38] wykazali wyraźnie większe stężenia IL-6 w surowicy pacjentów z tym nowotworem oraz dalsze zwiększenie
jej stężenia w miarę postępu choroby. Wyniki najnowszych
badań wskazują na możliwość wykorzystania IL-6 w leczeniu
szpiczaka mnogiego za pomocą przeciwciał anty-IL-6 skierowanych przeciwko tej cytokinie lub przeciwciał anty-IL-6R
skierowanych przeciwko jej receptorom [39].
Pirogenne działanie tej prozapalnej cytokiny sprawia, że
jest ona odpowiedzialna za zjawisko kacheksji oraz występowanie gorączki, zmniejszenia masy ciała i innych wyniszczających objawów progresji nowotworu. Dimitriu i wsp. [40]
donoszą, że objawy kacheksji są przyczyną przedwczesnego
zgonu ponad 20% pacjentów z chorobą nowotworową. Dlatego też terapia z użyciem przeciwciał blokujących IL-6 może
wydłużyć czas przeżycia chorych na nowotwór i stać się nową
strategią w walce z kacheksją.
PIŚMIENNICTWO
1. Gadina M, Hilton D, Johnson JA, et al. Signaling by type I and II cytokine receptors:
ten years after. Curr Opin Immunol. 2001; 13: 363-373.
2. Kishimoto T. Interleukin-6: discovery of pleiotropic cytokine. Arthiritis Res Ther.
2006; 8 (Suppl 2): S2.
3. Culig Z, Steiner H, Bartsch G, et al. Interleukin-6 regulation of prostate cancer cell
growth. J Cell Biochem. 2005; 95: 497-505.
4. Salgado R, Junius S, Benoy I, et al. Circulating interleukin-6 predictors survival in
patients with metastatic breast cancer. Int J Cancer. 2003; 103: 642-646.
5. Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, et al. Cytokiny. Immunologia. Warszawa, Wyd
Nauk PWN, 2002; 15: 198-205.
6. Robak T. Biologia i farmakologia cytokin. Warszawa, Wyd Nauk PWN, 1995; 9:
122-133.
7. Jędrzejczak W. Cytokiny. Wrocław, Volumed, 1997; 4: 33-50.
8. Scheller J, Ohnesorge N, Rose-John S, et al. Interleukin-6 (IL-6) trans-signaling in
chronic inflammation and cancer. Scand J Immunonol. 2006; 63: 321-329.
9. Hsu HC, Lee YM, Tsai WH, et al. Circulating levels of thrombopoietic and inflammatory cytokines in patients with acute myeloblastic leukemia and myelodysplastic
syndrome. Oncology. 2002; 63: 64-69.
10. Huang SP, Wu MS, Shun CT, et al. Interleukin-6 increases vascular endothelial growth
factor and angiogenesis in gastric cercinoma. J Biomed Sci. 2004; 11: 517-527.
11. Ullmann CD, Schlom J, Greiner JW. Interleukin-6 increases carcinoembryonic antigen and histocompatibility leukocyte antigen expression on the surface of human
colorectal carcinoma cells. J Immunother. 1992; 12: 231-241.
12. Paul-Pletzer K. Tocilizumab: Blockade of interleukin-6 signaling pathway as a therapeutic strategy for inflammatory disorders. Drugs Today. 2006; 42: 559-576.
13. Lipsky PE. Interleukin-6 and rheumatic diseases. Arthritis Res Ther. 2006; 2: S4.
14. Ueyama M, Maruyama I, Osame M. Marked increase in plasma interleukin-6 in burn
patients. J Lab Clin Med. 1992; 120: 693-698.
15. Gaini S, Koldkjaer OG, Pedersen C. Procalcitonin, lipopolysaccharide-binding protein, interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired infections and
sepsis: a prospective study. Crit Care. 2006; 10: R53.
16. Chen CC, Wang SS, Lee FY, et al. Proinflammatory cytokines in early assessment of
the prognosis of acute pancreatitis. Am J Gastroenterol. 1999; 94: 213-218.
17. Pihusch M, Pihusch R, Fraunberger P, et al. Evaluation of C-reactive protein, interleukin-6, and procalcitonin levels in allogeneic hematopoietic stem cell recipients.
Eur J Haematol. 2006; 76: 93-101.
18. Breen EC, Rezai AR, Nakajima K, et al. Infection with HIV is associated with elevated IL-6 levels and production. J Immunol. 1990; 144: 480-484.
19. Brozek W, Bises G, Girsch T, et al. Differentiation-dependent expression and mitogenic action of interleukin-6 in human colon carcinoma cells: relevance for tumor
progression. Eur J Cancer. 2005; 41: 2347-2354.
20. Bellone S, Watts K, Cane S, et al. High serum levels of interleukin-6 in endometrial
carcinoma are associated with uterine serous papillary histology, a highly aggressive and chemotherapy-resistant variant of endometrial cancer. Gynecol Oncol.
2005; 98: 92-98.
21. Songur N, Kuru B, Kalkan F, et al. Serum interleukin-6 levels correlate with malnutrition and survival in patients with advanced non-small cell lung cancer. Tumor. 2004;
90: 196-200.
22. Belluco C, Nitti D, Frantz M, et al. Interleukin-6 blood level is associated with circulating carcinoembryonic antigen and prognosis in patients with colorectal cancer.
Ann Surg Oncol. 2000; 7: 133-138.
23. Negrier S, Perol D, Menetrier-Caux C, et al. Interleukin-6, interleukin-10, and vascular ednothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma: prognostic value of
interleukin-6. J Clin Oncol. 2005; 23: 1044-1045.
24. Zakrzewska I, Pozański J. Changes of serum IL-6 and CRP after chemiotherapy in
patients with ovarian carcinoma. Pol Merk Lek. 2001; 11: 210-213.
25. Garcia-Tunon I, Ricote M, Ruiz A, et al. IL-6, its receptors and its relationship with
bcl-2 and bax proteins in infiltrating and in situ human breast carcinoma.
Histopathology. 2005; 47: 82-89.
26. Kamińska J, Nowacki MP, Kowalska M, et al. Clinical significance of serum cytokine
measurements in untreated colorectal cancer patients: soluble tumor necrosis factor receptor type I – an independent prognostic factor. Tumor Biol. 2005; 26: 186194.
27. Nikiteas NI, Tzanakis N, Gazouli M. Serum IL-6, TNFalpha and CRP levels in Geek
colorectal cancer patients: prognostic implications. World J Gastroenterol. 2005;
11: 1639-1643.
28. Esfandi F, Mohammadzadeh Ghobadloo S, Basati G. Interleukin-6 level in patients
with colorectal cancer. Cancer Lett. 2006; 244: 76-78.
29. Zhang G, Adachi I. Serum interleukin-6 levels correlate to tumor progression and
prognosis in metastatic breast carcinoma. Anticancer Res. 1999; 19: 1427-1432.
30. Wallner G, Ciechański A, Dąbrowski A, et al. Serum level of the angiogenetic factors: IL-6 and IL-8 in patients with gastric cancer. Asian J. Surg. 2002; 26: 132.
31. Ashizawa T, Okada R, Suzuki Y, et al. Clinical significance of interleukin-6 (IL-6) in
the spread of gastric cancer: role of IL-6 as a prognostic factor. Gastric Cancer.
2005; 8: 124-131.
32. Wu CW, Wang SR, Chao MF, et al. Serum interleukin-6 reflect disease status of
gastric cancer. Am J Gastroenterol. 1996; 91: 1417-1422.
33. Bartsch R, Woehrer S, Raderer M, et al. Serum interleukin-6 levels in patients with
gastric MALT lymphoma compared to gastric and pancreatic cancer. Anticancer
Res. 2006; 26: 3187-3190.
34. Okada S, Okusaka T, Ishii H. Elevated serum interleukin 6 levels in patients with
pancreatic cancer. Jpn J Gin Oncol. 1998; 28: 12-15.
35. Miyamoto Y, Hosotani R, Doi R, et al. Interleukin-6 inhibits radiation induced apoptosis in pancreatic cancer cell. Anticancer Res. 2001; 21: 2449-2456.
36. El-Far M, Founda M, Yahya R, et al. Serum IL-10 and IL-6 levels at diagnosis as independent predictors of outcome in non-Hodgkin’s lymphoma. J Physiol Biochem.
2004; 60: 253-258.
37. Lai R, O’Brien S, Maushouri T, et al. Prognostic value of plasma interleukin-6 levels
in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2002; 95: 1071-1075.
38. Guo YQ, Chen SL. The significance of IGF-1, VEGF, IL-6 in multiple myeloma progression. [Abstract]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2006; 27: 231-234.
39. Kovacs E. Multiple myeloma and B cell lymphoma. Investigation of IL-6, IL-6 receptor antagonist (IL-6RA), and GP130 antagonist (GP130A) using various parameters
in an in vitro model. Scientific World Journal. 2006; 6: 888-898.
40. Dimitriu C, Martignoni ME, Bachmann J, et al. Clinical impact of cachexia on survival and outcome of cancer patients. Rom J Intern Med. 2005; 43: 173-185.
Znaczenie kliniczne interleukiny 6 (IL-6) jako czynnika rokowniczego w chorobie...
251