Choroba posurowicza i jej związek z alergią na leki

D I A G N O S T Y K A
Prof. dr hab. n. med.
Bernard Panaszek
Katedra i Klinika Chorób
Wewnętrznych i Alergologii
AM Wrocław
Choroba posurowicza i jej
związek z alergią na leki
S U M M A R Y
Broad spectrum of adverse drug reactions includes serum sickness. Once commonly occurring pathology nowadays
may generate diagnostic problems connected with sin of oblivion. Xenogenic sera are used now in rather rare and
particular situations, but adverse events very similar to these , which cause foreign proteins may arise from introducing
contemporary drugs. Undoubtedly Clemens von Pirquet contributed a great deal to developing rational principles
of pathogenesis and clinical symptoms of the disease. Last year the 100 th anniversary of this discovery could be
celebrated and this year is devoted to another von Pirquet’s achievement which was defining and coining for the first
time in 1906 a new term an allergy. Both disclosing serum sickness and introducing this new term called by von Pirquet
allergy concerning as hypersensitivity reaction to some environmental factors are the mile stones of medicine.
............................
W szerokim spektrum niepożądanych działań polekowych znajduje się również choroba posurowicza. Kiedyś nagminnie występująca patologia, obecnie może stwarzać trudności diagnostyczne
związane z grzechem zapomnienia. Obcogatunkowe surowice odpornościowe stosuje się dzisiaj
w szczególnych sytuacjach, ale uboczne objawy podobne do tych, które powodują obcogatunkowe białka mogą pojawić się po wielu współcześnie aplikowanych lekach. Niezaprzeczalne zasługi
dla stworzenia racjonalnych podstaw patogenezy i kliniki tego schorzenia oddał Klemens von
Pirquet. W ubiegłym roku można było celebrować 100. rocznicą tego wydarzenia, a wagę tych
okoliczności podkreśla kolejna wielka rocznica sformułowania przez von Pirqueta definicji alergii,
którą podał w 1906 roku. Zarówno odkrycie choroby posurowiczej, jak i określenie fenomenu alergii przez von Pirqueta, jako nieadekwatnej do zagrożenia reakcji organizmu na czynniki środowiskowe stanowi kamień milowy w rozwoju medycyny.
W
śród wszystkich niepożądanych reakcji polekowych, reakcje alergiczne występują w 10-20%
przypadków. Immunopatologia tych reakcji obejmuje, wyróżnione przez Gella i Coombsa cztery podstawowe typy odpowiedzi immunologicznej, a okres pojawienia
się objawów alergicznych zależy od typu reakcji immunologicznej, przynależnych do niej przeciwciał, układu dopełniacza i mediatorów uwolnionych z komórek immunologicznie
aktywnych. Reakcja natychmiastowa po podaniu leku pojawia się w ciągu 10-30 min, reakcja przyspieszona – do 3
dni, a reakcja późna, po 3 dniach obserwacji [1]. Choroba
posurowicza spowodowana jest typowym późnym odczynem
alergicznym, który zależy od kompleksów immunologicznych
i dopełniacza, w odpowiedzi na wiele leków, wywołujących
objawy ogólne oraz dość liczne zmiany narządowe. Z tego
powodu w terminologii współczesnej używa się również określenia zespołu choroby posurowiczej. Pojęcie choroby posurowiczej jest nierozerwalnie związane z osobą Klemensa von
Pirqueta, którego prace dały podwaliny do wyjaśniania patomechanizmu tego schorzenia, określiły dynamikę odpowiedzi
immunologicznej, sposób formowania się i narastania w czasie stężenia przeciwciał i kompleksów immunologicznych
po podaniu obcogatunkowej surowicy. W 1905 r. Klemens von
48
ALERGIA 1/2006
Pirquet i Bela Schick [2] opublikowali obszerną monografię
o chorobie posurowiczej, a mimo upływu ponad 100 lat od
tego wydarzenia wiedza w niej zawarta, dotycząca powstawania krążących przeciwciał po aplikacji dużej dawki heterologicznej surowicy, przyczyn opóźnienia się objawów, oraz
swoistości reakcji pozostaje aktualna do dnia dzisiejszego [3].
Etiopatogeneza
Chorobę posurowiczą wywołują zewnątrzpochodne
antygeny, powodujące produkcję swoistych przeciwciał
z którymi tworzą kompleksy immunologiczne.
Obecnie najczęstszą przyczyną choroby są reakcje nadwrażliwości na leki, które nie mają budowy białkowej.
Penicylina, sulfonamidy, pochodne hydantoiny, fenylobutazonu, i tiazydy najczęściej wywołują objawy choroby posurowiczej. Antybiotyki betalaktamowe, a wśród
nich cefalosporyny odpowiadają za częste reakcje typu
kompleksów immunologicznych obserwowane u dzieci
[4,5].
Używane współcześnie heterologiczne antysurowice
oraz produkty krwiopochodne mogą wywołać reakcję immu-
D I A G N O S T Y K A
nologiczną modelową dla choroby posurowiczej. Obecnie
obcogatunkowe antysurowice są wykorzystywane w leczeniu ludzi ukąszonych przez żmije, przeciwko wściekliźnie
i zatruciu jadem kiełbasianym. Dużą grupę terapeutyków,
które mogą powodować objawy choroby posurowiczej stanowią profilaktyczne szczepionki bakteryjne, mające zapobiegać zachorowaniu na koklusz, grypę i pneumokokowe
zapalenie płuc (Rys. 1). Szczepionki te, oprócz wywoływania
reakcji typu I. IgE-zależnej mogą stymulować pojawianie się
kompleksów immunologicznych i objawów zależnych od
typu III. odpowiedzi immunologicznej [6]. We współczesnej
transplantologii szerokie zastosowanie mają heterologiczne
surowice, między innymi końska surowica anty-tymocytowa
podawana jest pacjentom z uszkodzeniem szpiku [7,8].
Patomechanizm choroby posurowiczej zależy od III
typu odpowiedzi immunologicznej, w której zasadniczą rolę
odgrywają kompleksy immunologiczne, które odkładają się
w ścianie naczyń różnych narządów, gdzie wywołują odczyn
zapalny z udziałem dopełniacza [9]. Chemiczna struktura
antygenów zewnątrzpochodnych określa typ odpowiedzi
immunologicznej organizmu przeciwko tym antygenom
i wpływa na formowanie kompleksów.
Maksymalną odpowiedź immunologiczną stymulują
wielkocząsteczkowe białka (surowice), które są sygnałem
do poliklonalnej odpowiedzi humoralnej i produkcji immunoglobulin (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE). Zewnątrzpochodne antygeny o małej masie cząsteczkowej, zwane haptenami nie
wykazują takich właściwości, ale po połączeniu z białkiem
nośnikowym zyskują właściwości typowych cząstek immunogennych [4].
Kompleksy immunologiczne osadzają się zwykle
w naczyniach błony podstawnej skóry, albo w kłębuszkach
nerkowych, gdzie aktywują komplement, wywołując miejscowy odczyn zapalny zależny od wielu mediatorów (rys. 2).
Wśród licznych substancji czynnych uwalnianych przez
anafilatoksyny z komórki tucznej znajduje się histamina, leukotrieny i obojętne proteazy serynowe [9].
Patogeneza natychmiastowych reakcji pojawiających
się w tej chorobie po kolejnym podaniu leku nie jest w pełni jasna i przebiega prawdopodobnie dwiema ścieżkami.
Niewątpliwie, występująca u części pacjentów z chorobą
posurowiczą IgE powinna odpowiadać za reakcje natychmiastowe, typu I. według Gella Coombsa [6,10]. Tym niemniej natychmiastowa, albo przyspieszona reakcja na lek
w chorobie posurowiczej może wystąpić również w przebiegu reakcji typu III, określanej jako tzw. anafilaksja typu
III. Objawy systemowe spełniające kryteria anafilaksji mogą
zależeć od przeciwciał klasy IgG, zwłaszcza podklas IgG1,
IgG2, IgG3 i IgG4, a także klasy IgM. Modelowym przykładem
tego typu odpowiedzi immunologicznej jest reakcja anafilaktyczna po dekstranie, który ciągle jeszcze wchodzi w skład
niektórych leków i szczepionek, w tym również tak często
używanych jak dożylne preparaty żelaza. Dekstran należy
do leków uwalniających histaminę z mastocytów i bazofilów na drodze nieimmunologicznej, nietoksycznej dlatego
nazywa się go liberatorem tej bioaminy, odgrywającej kluczową rolę w reakcji anafilaktycznej. Jest to jedna z dwóch
patologicznych ścieżek w anafilaksji, wywołanej dekstranem, ponieważ druga ścieżka zależy od kompleksów IgG-
dekstran, które aktywują dopełniacz bez udziału mastocytów
i bazofilów oraz IgE, co wykazano w eksperymencie zwierzęcym na szczepach mysich, genetycznie pozbawionych
mastocytów i bazofilów [6].
Ważnym zjawiskiem, charakteryzującym fazowy przebieg reakcji immunologicznej w chorobie posurowiczej
jest wzajemny stosunek stężenia przeciwciał i antygenu.
W pierwszej fazie immunizacji obserwuje się wysokie stężenie antygenu i niskie stężenie przeciwciał, a w następnej,
drugiej fazie dochodzi do intensywnej produkcji immunoglobulin, które występują w nadmiarze w stosunku do antygenu. Formowanie kompleksów immunologicznych ma na celu
wyeliminowanie antygen z krwiobiegu, poprzez usuwanie go
wraz z całym kompleksem na drodze fagocytozy [11,12].
Klinika
Klemens von Pirquet i Bela Schick [2] bardzo precyzyjnie opisali objawy choroby posurowiczej, tak że współczesna medycyna niewiele ma w tej sprawie do dodania.
Autorzy zwrócili uwagę, że w przebiegu klinicznym
choroby występuje gorączka, osłabienie i zmiany skórne
podobne do pokrzywkowych lub odrowych. Objawy powyższe pojawiają się 8-13 dni po pierwszym podaniu surowicy,
a istotnym sygnałem jest rumień i świąd w miejscu iniekcji,
połączony z lokalnym odczynem węzłowym (limfadenopatia). U niektórych pacjentów obserwuje się zapalenie stawów
(kolanowe, śródręczno- paliczkowe), zapalenie kłębuszkowe nerek, spowodowane odkładaniem się kompleksów
1
RYCINA
Grupy leków
immunologicznych w mezangium i podśródbłonkowo (penicylamina, sole złota, kaptopryl) [9], następnie zapalenie
śródmiąższowe nerek (metycylina, cimetydyna, rifampicyna, sulfonamidy, tiazydy, allopurinol, kaptopryl) i zapalenie
dużych pni nerwów obwodowych lub nerwu wzrokowego,
albo zapalenie naczyń z zajęciem wielu innych narządów
[13]. Niebezpieczne mogą okazać się zmiany w przewodzie
pokarmowym, przebiegające z nudnościami, wymiotami
oraz krwawymi stolcami [12,14].
Objawy choroby posurowiczej z reguły pojawiają się
1-3 tyg. po rozpoczęciu terapii, ale mogą również wystąpić
1/2006 ALERGIA
49
D I A G N O S T Y K A
wcześniej, w czasie 12-36 godzin jeżeli osoby były leczone
czynnikiem sprawczym w przeszłości, co spowodowało stan
ciągłej immunizacji organizmu. Wywołana lekami choroba
posurowicza zwykle ustępuje w kilka dni po odstawieniu
leku. Należy jednak podkreślić, że preparaty o przedłużonym
działaniu, typu depot lub leki złożone mogą wydłużyć okres
wycofywania zmian chorobowych[15].
2
RYCINA
Układ dopełniacza
wielu narządów (nerki, przewód pokarmowy) niezbędne jest
włączenie systemowych glikokortykosteroidów (prednizon,
prednizolon, metylprednizolon) do opanowania immunologicznego zapalenia i zapobiegnięcia uszkodzeniu narządów.
W przypadku trudnych do opanowania za pomocą glikokostykosteroidów systemowych skuteczna może być plazmafereza [18]. W razie wystąpienia objawów anafilaktycznych
stosuje się postępowanie i leki niezbędne do opanowania
anafilaksji takie jak epinefryna, środki przeciwhistaminowe
i systemowe glikokortykosteroidy [17].]
Postępowanie alternatywne
Badania dodatkowe
W panelu badań podstawowych obserwuje się
występowanie wszystkich odczynów ostrej fazy takich jak
podwyższone OB, leukocytoza i wzrost stężenia białka
C-reaktywnego (CRP). W przypadkach zajęcia nerek przez
immunologiczny proces zapalny pojawia się białkomocz
[16]. Wyniki innych badań laboratoryjnych odzwierciedlają
obecność kompleksów immunologicznych oraz ich wpływ
na układ dopełniacza. U pacjenta z chorobą posurowiczą
stwierdza się wysokie stężenie krążących kompleksów
immunologicznych, które osiągają najwyższy poziom, odpowiadający nasileniu objawów klinicznych, w 10-11 dniu choroby. Już w początkowej fazie objawów stwierdza się istotne
obniżenie stężenia składników C3 i C4 komplementu, które
osiąga najniższy poziom w okresie największego stężenia
kompleksów immunologicznych [11].
Bezpośrednie badania immunofluorescencyjne wykonane w materiale biopsyjnym skóry ujawniają z reguły złogi IgM
i C3 w ścianie naczyń, ponadto często obserwuje się również
złogi IgE i IgA, które podkreślają że choroba posurowicza
jest schorzeniem zależnym od kompleksów immunologicznych i dopełniacza [9,12].
Leczenie
Choroba posurowicza o typowym przebiegu należy
do schorzeń samoograniczających się, którego objawy
ustępują po odstawieniu czynnika wywołującego bez konsekwencji klinicznych [16]. W takich przypadkach konieczne
jest tylko monitorowanie przebiegu choroby i postępowanie
objawowe, polegające na podaniu leków przeciwbólowych,
przeciwgorączkowych oraz przeciwhistaminowych, które
łagodzą świąd i powodują ustąpienie zmian skórnych [17].
Jedynie w przypadkach o ciężkim przebiegu, wynikającym
z uogólnionego kompleksowego zapalenia naczyń i zajęcia
50
ALERGIA 1/2006
Postępowanie alternatywne polega przede wszystkim
na zastąpieniu leku, który spowodował objawy choroby
posurowiczej przez lek z zupełnie innej grupy np. zamiana
penicyliny na sulfonamid [19]. Można też podjąć ryzyko
podania leku potencjalnie reagującego krzyżowo i zastąpić
penicylinę antybiotykiem z grupy cefalosporyn, monobaktamów, karbapenemów. Pojęcie postępowania alternatywnego
odzwierciedla również sytuacje , w których zachodzi konieczność podania leku, odnośnie którego wiadomo, iż w przeszłości wywołał reakcje niepożądane. W takich przypadkach
pozostaje wdrożenie procedury szybkiego odczulania, czyli
desensybilizacji zgodnie z protokołami przewidzianymi dla
określonych leków [20]. Zasady desensybilizacji nie są zunifikowane, zwykle zawierają elementy wynikające z własnych
doświadczeń badaczy zajmujących się problemami alergii
polekowej. W tabeli 1. przedstawiono przykładowe postępowanie desensybilizacyjne w odniesieniu do penicyliny
i surowic odpornościowych [1]. W odniesieniu do choroby
1
TABELA
Postępowanie desensybilizacyjne
posurowiczej może wystąpić konieczność desensybilizacji
na penicylinę w przypadkach bakteryjnego zapalenia wsierdzia, opon mózgowych i ropnia mózgu, wywołanego przez
patogeny wrażliwe na ten antybiotyk. Następnym wskazaniem do odczulania jest potrzeba podania sulfonamidów
u chorych z nabytym niedoborem odporności, spowodowanym zakażeniem wirusem HIV. Przede wszystkim jednak
postępowanie desensybilizacyjne należy podjąć w przypadkach, w których niezbędne jest zastosowanie surowic odpornościowych, od których rozpoczęła się historia choroby
posurowiczej, która jednak nie przeszła do historii i wymaga
nadal skupienia uwagi klinicystów na jej diagnostyce i leczeniu [19].

Piśmiennictwo na str. 16