pobierz

Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 1, str. 15–20
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
ADAM NOWICKI, LIDIA GIL, MIECZYSŁAW KOMARNICKI
Neutropeniczne zapalenie jelit
Neutropenic enterocolitis
Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
Kierownik Katedry i Kliniki: Prof. dr hab. med. Mieczysław Komarnicki
STRESZCZENIE
Neutropeniczne zapalenie jelit jest zagraŜającym Ŝyciu powikłaniem infekcyjnym występującym najczęściej u chorych poddawanych terapii przeciwnowotworowej. W pracy przedstawiono dane dotyczące występowania i etiologii
tego schorzenia. Omówiono aktualne propozycje dotyczące rozpoznawania i leczenia.
SŁOWA KLUCZOWE: Neutropeniczne zapalenie jelit – Infekcja brzuszna – Neutropenia
SUMMARY
Neutropenic enterocolitis is a life-threatening complication occurring most frequently in patients treated with antineoplastic therapy. Data concerning epidemiology and etiology are presented. Current diagnostic criteria and treatment
recommendation are discussed.
KEY WORDS: Neutropenic enterocolitis – Abdominal infection – Neutropenia
WSTĘP
ZakaŜenia w okresie neutropenii stanowią powaŜny problem głównie u chorych leczonych z powodu
nowotworów za pomocą chemio- i radioterapii. Pomimo wielokierunkowego postępowania profilaktycznego powikłania infekcyjne w tym okresie występują u większości chorych, zwłaszcza w grupie
wysokiego ryzyka zakaŜeń [1, 2]. Zgodnie z podziałem infekcji w okresie neutropenii zaproponowanym
przez IDSA (Infection Disease Society of America) izolowana gorączka (FUO, fever of unknown origin) występuje najczęściej, zakaŜenia udokumentowane mikrobiologicznie stanowią około 30%, a najrzadziej obserwuje się infekcje udokumentowane klinicznie, charakteryzujące się jednak cięŜkim przebiegiem [3, 4]. Wśród tych ostatnich zakaŜenia w obrębie jamy brzusznej stanowią istotny problem pod
względem diagnostycznym i terapeutycznym. Dotyczy to zwłaszcza chorych z neutropenicznym zapaleniem jelit (NZJ). W dostępnym piśmiennictwie dominują opisy przypadków NZJ lub retrospektywne
analizy obejmujące małe grupy chorych [5]. Powszechnie uznane standardy (IDSA, NCCN – National
Comprehensive Cancer Network, DGHO-German Society of Hematology and Oncology) dotyczące
postępowania w zakaŜeniach w okresie neutropenii, nie podają jednoznacznych rekomendacji w odniesieniu do neutropenicznego zapalenia jelit [6–8].
Definicja i występowanie neutropenicznego zapalenia jelita
Neutropeniczne zapalenie jelit rozwija się w następstwie uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego w przebiegu choroby lub leczenia, i wtórnym jej zakaŜeniem w okresie granulocytopenii.
Pojęcie NZJ (ang. neutropenic enterocolitis, necrotizing enterocolitis, ileocecal syndrome, typhlitis) jest
16
A. NOWICKI i wsp.
uŜywane w piśmiennictwie od 1976 roku, ale pierwszy opis przypadków, spełniające kryteria tego rozpoznania, opublikował juŜ w latach trzydziestych Cooke [9].
W analizach retrospektywnych występowanie NZJ waha się od 0,8% do 26% u chorych dorosłych
[11, 12]. U dzieci stan ten rozpoznaje się częściej, w badaniach autopsyjnych odsetek sięga aŜ 46% [10,
13, 14]. NZJ moŜe wystąpić u pacjentów leczonych z powodu guzów litych, nowotworów i chorób nienowotworowych krwi przebiegających z neutropenią, najczęściej jednak opisywane jest u chorych z
ostrymi białaczkami, poddanych agresywnej chemioterapii [15–17]. W badaniu prospektywnym, oceniającym występowanie NZJ w tej grupie chorych, określa się jego częstość na 6,5% [18]. Opisywany jest
związek NZJ z zastosowaniem określonych cytostatyków [16, 19–23].
W 2005 roku Gorschluter i wsp przedstawił analizę 145 publikacji dotyczących NZJ. JednakŜe, ze
względu na liczbę chorych oraz jednorodność badanej populacji, ocena częstości występowania neutropenicznego zapalenia jelit była moŜliwa jedynie na podstawie 21 prac. Analiza ta, obejmująca 5058
chorych leczonych z powodu nowotworów krwi, guzów litych, anemii aplastycznej i poddanych wysokodawkowej terapii i transplantacji komórek hematopoetycznych, wykazała występowanie NZJ u 5,3%
pacjentów. Na podstawie tej samej analizy ustalono, Ŝe głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia neutropenicznego zapalenia jelit jest granulocytopenia, a nie choroba podstawowa [5].
Etiologia
Czynnikami, mającym sprzyjać wystąpieniu neutropenicznego zapalenia jelit, są zaburzenia immunologiczne, uszkodzenie błony śluzowej przez chemioterapię lub chorobę, niedokrwienie jelit oraz mikrokrwawienia w obrębie błony śluzowej. Najczęściej identyfikowanym czynnikiem infekcyjnym są
bakterie, zwłaszcza Gram-ujemne [14]. ZakaŜenie w 34%-82% przebiega z bakteriemią [16, 24]. Bardzo
rzadko jako przyczynę NZJ identyfikuje się bakterie powodujące infekcje jelitowe u osób zdrowych
(Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Aeromonas, Vibrio spp.) [18].
NZJ o etiologii grzybiczej stanowi około 5% wszystkich przypadków, ale charakteryzuje się wysoką
śmiertelnością, sięgającą 70%-80%. Najczęstszym patogenem grzybiczym są Candida spp., a wśród
nich Candida albicans. NZJ spowodowane przez Aspergillus spp. są opisywane bardzo rzadko i rozpoznawane zwykle podczas autopsji [25].
Dotychczas nie wykazano udziału wirusów enteropatycznych w etiologii NZJ. Zapalenia jelit spowodowane przez adenowirusy, rotawirusy i astrowirusy występują przede wszystkim u chorych po
transplantacji allogenicznych komórek hematopoetycznych i związane są z zaburzeniami odporności
immunologicznej. Podobnie wirus cytomegalii (CMV) jest odpowiedzialny za zakaŜenia jelitowe przede
wszystkim w tej grupie chorych. Jednak wśród pacjentów leczonych z powodu ostrych białaczek, nie
poddanych allogenicznej transplantacji, w pojedynczych przypadkach potwierdzono NZJ spowodowane
przez CMV [14].
Odrębnym problemem klinicznym są zakaŜenia wywołane przez beztlenową laseczkę Clostridium
difficile, która jest najczęstszą przyczyną biegunki poantybiotykowej [26]. Wśród chorych poddawanych
mielotoksycznej chemioterapii występuje w 7%, ale nawet w tej grupie charakteryzuje się dobrym rokowaniem [27]. ZakaŜenia Clostridium difficile nie są klasyfikowane jako neutropeniczne zapalenie
jelit, ale oba stany mogą współistnieć, stanowiąc problem diagnostyczno-terapeutyczny [28, 29].
Obraz kliniczny i rozpoznanie
Obraz kliniczny neutropenicznego zapalenia jelit jest niespecyficzny, a kryteria diagnostyczne nie są
jasno określone [5]. OdróŜnienie objawów NZJ od uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego
w wyniku toksycznego działania leków cytostatycznych, a takŜe, zwłaszcza w przypadku ostrych białaczek, objawów zajęcia przewodu pokarmowego przez chorobę podstawową, moŜe stwarzać powaŜne
trudności [30]. W rozpoznaniu róŜnicowym naleŜy takŜe uwzględnić zapalenie wyrostka robaczkowego,
Neutropeniczne zapalenie jelit
17
zaostrzenie w przebiegu nieswoistych zapaleń jelit, a takŜe ostry krwotok do ściany jelita. Do głównych
objawów naleŜą: gorączka, ból brzucha i biegunka. Mogą pojawić się takŜe nudności, wymioty i wzdęcia, a prawidłowy rytm wypróŜnień nie wyklucza tego rozpoznania, u części chorych nie występują teŜ
dolegliwości bólowe [24]. Zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej, prócz przypadków przebiegających
z niedroŜnością przewodu pokarmowego, jest zwykle prawidłowe lub wykazuje zmiany niespecyficzne.
Obecnie proponuje się, jako podstawę rozpoznania NZJ, stwierdzenie pogrubienia ściany jelita
w tomografii komputerowej (KT) lub ultrasonografi (USG) [24, 31]. Pomimo kontrowersji dotyczących
specyficzności tych badań, wielu autorów potwierdza, Ŝe jest to objaw wysoce charakterystyczny dla
NZJ i praktycznie nie spotyka się go w nieinfekcyjnym uszkodzeniu błony śluzowej przewodu pokarmowego [18, 32]. W duŜym, retrospektywnym badaniu wykazano ponadto znaczenie rokownicze pogrubienia ściany jelita. W analizie tej wśród 1450 chorych leczonych z powodu nowotworów układu
krwiotwórczego, NZJ rozpoznano u 88 (6%). U chorych z pogubieniem ściany powyŜej 10 mm obserwowano znamiennie wyŜszą śmiertelność w porównaniu do pacjentów ze ścianą jelita < 10 mm (60% vs
4,2; p<0,001) [32]. Badania radiologiczne, zarówno USG jak i KT, mają duŜe znaczenie w diagnostyce
róŜnicowej i umoŜliwiają rozpoznanie lub wykluczenie innych niŜ NZJ procesów toczących się w jamie
brzusznej np. zapalenie pęcherzyka Ŝółciowego, kandydozę wątrobowo-śledzionową, stenozę przewodu
pokarmowego. USG jest metodą powszechnie dostępną, istnieje moŜliwość wielokrotnego powtarzania
badania. KT, obecnie rekomendowane jako metoda z wyboru w diagnostyce NZJ, zwykle jest trudne do
wykonania u chorych w cięŜkim stanie [6]. Najbardziej uŜyteczne i praktyczne kryteria diagnostyczne
NZJ, obejmujące dane kliniczne i radiologiczne, podał Gorschluter i wsp (Tabela 1) [5].
Tabela 1. Kryteria diagnostyczne neutropenicznego zapalenia jelit
Table 1. Diagnostic criteria for neutropenic enterocolitis
1. Gorączka powyŜej 38,50C
2. Wystąpienia przynajmniej jednego objawu brzusznego (dolegliwości bólowe, obrona mięśniowa, wymioty, biegunka, cechy
niedroŜności)
3. Pogrubienie ściany jelita w badaniu USG lub KT (powyŜej 4 mm)
USG – ultrasonografia; KT- tomografia komputerowa
Koniecznym i istotnym uzupełnieniem oceny klinicznej i radiologicznej jest diagnostyka laboratoryjna i mikrobiologiczna. Obejmuje ona m.in. oznaczanie białka C-reaktywnego, posiewy krwi i stolca,
badanie w kierunku Clostridium difficile, oznaczanie antygenów grzybiczych, serologiczne i molekularne badania wirusologiczne.
Najpewniejszą metodą potwierdzenia diagnozy pozostaje badanie histopatologiczne, w którym na
obraz NZJ składa się infiltracja ściany jelita przez patogeny, jej obrzęk oraz martwica [33]. Wykonanie
badania endoskopowego i biopsja u chorych w cytopenii wiąŜe się jednak z wysokim ryzykiem perforacji lub krwawienia. W praktyce potwierdzenie histopatologiczne NZJ uzyskuje się u chorych operowanych lub w czasie oceny autopsyjnej. Badanie histopatologiczne nie jest rekomendowane w rutynowej
diagnostyce neutropenicznego zapalenia jelit.
Leczenie
Brak jest jednoznacznych rekomendacji dotyczących leczenia chorych z NZJ [5, 25]. Obecnie istnieje zgodność co do konieczności natychmiastowego leczenia za pomocą antybiotyków o szerokim spektrum działania i odŜywiania pozajelitowego. Do niedawna dominował pogląd o skuteczności wczesnego, agresywnego postępowania chirurgicznego, nadal polecany przez niektórych autorów [34, 35]. Interwencja chirurgiczna w obrębie jamy brzusznej w grupie pacjentów z neutropenią, małopłytkowością
i objawami rozwijającej się sepsy, wiąŜe się jednak z wysoką, przekraczającą 50% śmiertelnością [34].
Wydaje się ze postępowanie chirurgiczne powinno być zarezerwowane dla przypadków perforacji
18
A. NOWICKI i wsp.
przewodu pokarmowego, jego niedroŜności, rozlanego zapalenia otrzewnej oraz krwawienia nie ustępującego pomimo wyrównania zaburzeń krzepnięcia [36]. Niemniej wszyscy pacjenci z rozpoznanym
NZJ, ze względu na duŜe ryzyko wystąpienia powikłań skutkujących zabiegiem operacyjnym, wymagają częstych konsultacji chirurgicznych [37].
Podstawą leczenia zachowawczego jest antybiotykoterapia empiryczna o szerokim spektrum, obejmującym bakterie tlenowe i beztlenowe. Wobec braku tak retrospektywnych, jak i prospektywnych analiz dotyczących skuteczności antybiotyków w NZJ, większość autorów zgadza się, by stosować zalecenia IDSA dla pacjentów z gorączką neutropeniczną z grupy wysokiego ryzyka [7]. Gorschluter i wsp. na
podstawie analizy piśmiennictwa i własnych doświadczeń proponuje w monoterapii karbapenemy lub
piperacylinę z tazobaktamem, a w terapii skojarzonej cefalosporyny III lub IV generacji z metronidazolem [5]. Znajomość flory bakteryjnej ośrodka pozwala na optymalny wybór terapii empirycznej.
Istotnym i dotychczas nierozstrzygniętym zagadnieniem jest empiryczne stosowanie leków przeciwgrzybiczych w leczeniu NZJ. Ze względu na moŜliwą etiologię grzybiczą, większość autorów jest
zgodna co do konieczności zastosowania amfoterycyny B w przypadku braku odpowiedzi na leczenie
przeciwbakteryjne. Niektórzy sugerują stosowanie leków przeciwgrzybiczych od początku terapii [38].
Skuteczność nowych leków przeciwgrzybiczych – echionokandyn i nowych azoli – nie była dotąd oceniana w leczeniu NZJ.
W przypadku rzadko występujących infekcji CMV lekiem z wyboru jest gancyklowir.
U chorych z NZJ naleŜy stosować dietę ścisłą i odŜywianie pozajelitowe [24, 34]. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej oraz odsysanie treści Ŝołądkowej budzi kontrowersje, poniewaŜ moŜe to
sprzyjać migracji Gram-ujemnych bakterii ze światła przewodu pokarmowego do dróg oddechowych i
w związku z tym zwiększać ryzyko wystąpienia zapalenia płuc. Inhibitory pompy protonowej powinny
być stosowane u wybranych chorych z zapaleniem błony śluzowej Ŝołądka, chorobą wrzodową lub
w czasie terapii sterydami.
Brak jest jednoznacznych zaleceń dotyczących stosowania granulocytarnego czynnika wzrostu (GCSF) w NZJ. Wydaje się jednak, Ŝe ze względu na złe rokowanie chorych z NZJ, ich uŜycie powinno
być rozwaŜone w kaŜdym przypadku wystąpienia tego powikłania.
Rokowanie
Pomimo postępu, jaki dokonał się w diagnostyce obrazowej, umoŜliwiającemu wczesne rozpoznanie
i wdroŜenie leczenia, rokowanie u chorych z rozpoznaniem NZJ ciągle jest złe. W większości opracowań śmiertelność w tej grupie pacjentów sięga 50%, a w przypadkach o etiologii grzybiczej nawet 80%
[16, 25, 32].
PODSUMOWANIE
Neutropeniczne zapalenie jelit jest rzadkim, ale obarczonym wysoką śmiertelnością, powikłaniem
infekcyjnym. Współczesna diagnostyka wykorzystująca ultrasonografię i tomografię komputerową,
umoŜliwia wczesne rozpoznanie tego stanu. Zalecane jest leczenie zachowawcze obejmujące antybiotykoterapię i Ŝywienie parenteralne, a postępowanie operacyjne powinno być zarezerwowane dla chorych
z powikłaniami chirurgicznymi. Rekomendacje dotyczące postępowania u chorych z NZJ powinny być
opracowane na podstawie prospektywnych wieloośrodkowych badań.
Neutropeniczne zapalenie jelit
19
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Rolston KV. New trends in patient management: risk-based therapy for febrile patients with neutropenia. Clin Infect Dis
1999; 29: 515-521.
Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index:
A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000; 18: 30383051.
Schimpff SC, Gaya H, Klastersky J, Tattersall MH and Zinner SH. Three antibiotic regimens in the treatment of infection
in febrile granulocytopenic patients with cancer. The EORTC international antimicrobial therapy project group. J Infect
Dis 1978; 137: 14-29.
Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients
with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997; 25: 551-573.
Gorschluter M, Mey U, Strehl J, et al. Neutropenic enterocolitis in adults: systematic analysis of evidence quality. Eur J
Haematol 2005; 75: 1-13.
Prevention and treatment of cancer-related infections. National Comprehensive Cancer Network 2007.
Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients
with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: 730-751.
Buchheidt D, Bohme A, Cornely OA, et al. Diagnosis and treatment of documented infections in neutropenic patients-recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology
(DGHO). Ann Hematol 2003; 82 Suppl 2: S127-132.
Cooke JV. Acute leukaemia in children. JAMA 1933; 101: 432-435.
Kies MS, Luedke DW, Boyd JF and McCue MJ. Neutropenic enterocolitis: two case reports of long-term survival following surgery. Cancer 1979; 43: 730-734.
Salazar R, Sola C, Maroto P, et al. Infectious complications in 126 patients treated with high-dose chemotherapy and
autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 27-33.
Jones GT, Abramson N. Gastrointestinal necrosis in acute leukemia: a complication of induction therapy. Cancer Invest
1983; 1: 315-320.
Shamberger RC, Weinstein HJ, Delorey MJ and Levey RH. The medical and surgical management of typhlitis in children
with acute nonlymphocytic (myelogenous) leukemia. Cancer 1986; 57: 603-609.
Gorschluter M, Glasmacher A, Hahn C, et al. Severe abdominal infections in neutropenic patients. Cancer Invest 2001; 19:
669-677.
Abbasoglu O, Cakmakci M. Neutropenic enterocolitis in patients without leukemia. Surgery 1993; 113: 113-116.
Wade DS, Nava HR and Douglass HO, Jr. Neutropenic enterocolitis. Clinical diagnosis and treatment. Cancer 1992; 69:
17-23.
Chirletti P, Barillari P, Sammartino P, et al. The surgical choice in neutropenic patients with hematological disorders and
acute abdominal complications. Leuk Lymphoma 1993; 9: 237-241.
Gorschluter M, Marklein G, Hofling K, et al. Abdominal infections in patients with acute leukaemia: a prospective study
applying ultrasonography and microbiology. Br J Haematol 2002; 117: 351-358.
D'Amato G, Rocha Lima C, Mahany JJ, Muro-Cacho C and Haura EB. Neutropenic enterocolitis (typhilitis) associated
with docetaxel therapy in a patient with non-small-cell lung cancer: case report and review of literature. Lung Cancer
2004; 44: 381-390.
Hayes D, Jr., Leonardo JM. Neutropenic enterocolitis in a woman treated with 5-fluorouracil and leucovorin for colon
carcinoma. N C Med J 2002; 63: 132-134.
Ferrazzi E, Toso S, Zanotti M and Giuliano G. Typhlitis (neutropenic enterocolitis) after a single dose of vinorelbine.
Cancer Chemother Pharmacol 2001; 47: 277-279
Vlasveld LT, Zwaan FE, Fibbe WE, et al. Neutropenic enterocolitis following treatment with cytosine arabinosidecontaining regimens for hematological malignancies: a potentiating role for amsacrine. Ann Hematol 1991; 62: 129-134.
Kouroussis C, Samonis G, Androulakis N, et al. Successful conservative treatment of neutropenic enterocolitis complicating taxane-based chemotherapy: a report of five cases. Am J Clin Oncol 2000; 23: 309-313.
Gomez L, Martino R and Rolston KV. Neutropenic enterocolitis: spectrum of the disease and comparison of definite and
possible cases. Clin Infect Dis 1998; 27: 695-699.
Gorschluter M, Mey U, Strehl J, et al. Invasive fungal infections in neutropenic enterocolitis: a systematic analysis of
pathogens, incidence, treatment and mortality in adult patients. BMC Infect Dis 2006; 6: 35.
Johnson S, Gerding DN. Clostridium difficile--associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998; 26: 1027-1034.
Gorschluter M, Glasmacher A, Hahn C, et al. Clostridium difficile infection in patients with neutropenia. Clin Infect Dis
2001; 33: 786-791.
20
A. NOWICKI i wsp.
28. Aksoy DY, Tanriover MD, Uzun O, et al. Diarrhea in neutropenic patients: a prospective cohort study with emphasis on
neutropenic enterocolitis. Ann Oncol 2007; 18: 183-189
29. Gorbach SL. Neutropenic enterocolitis. Clin Infect Dis 1998; 27: 700-701
30. Capria S, Vitolo D, Cartoni C, et al. Neutropenic enterocolitis in acute leukemia: diagnostic and therapeutic dilemma. Ann
Hematol 2004; 83: 195-197
31. Bavaro MF. Neutropenic enterocolitis. Curr Gastroenterol Rep 2002; 4: 297-301
32. Cartoni C, Dragoni F, Micozzi A, et al. Neutropenic enterocolitis in patients with acute leukemia: prognostic significance
of bowel wall thickening detected by ultrasonography. J Clin Oncol 2001; 19: 756-761.
33. Dosik GM, Luna M, Valdivieso M, et al. Necrotizing colitis in patients with cancer. Am J Med 1979; 67: 646-656.
34. Vaughn EA, Key CR and Sterling WA, Jr. Intraabdominal operations in patients with leukemia. Am J Surg 1988; 156: 5153.
35. Cunningham SC, Fakhry K, Bass BL and Napolitano LM. Neutropenic enterocolitis in adults: case series and review of the
literature. Dig Dis Sci 2005; 50: 215-20.
36. Davila ML. Neutropenic enterocolitis. Curr Treat Options Gastroenterol 2006; 9: 249-255.
37. Wach M, Dmoszyńska A, Wąsik-Szczepanek E, PoŜarowski A, Drop A and Szczepanek D. Neutropenic enterocolitis: a
serious complication during the treatment of acute leukemias. Ann Hematol 2004; 83: 522-526.
38. Cardona Zorrilla AF, Reveiz Herault L, Casasbuenas A, Aponte DM and Ramos PL. Systematic review of case reports
concerning adults suffering from neutropenic enterocolitis. Clin Transl Oncol 2006; 8: 31-38.
Praca wpłynęła do Redakcji 26.10.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 4.01.2010 r.
Adres Autora:
Adam Nowicki
Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego UM
ul. Szamarzewskiego 84
60-569 Poznań
e-mail: [email protected]