docPobierz - Polskie Towarzystwo Badań nad Miażdżycą
download 
Reklamacja Transkrypt
Pobierz - Polskie Towarzystwo Badań nad Miażdżycą
SZCZECIN CZERWIEC 2003 Nr 4/02-1/03 (38/39) • ISSN 1232-7808 • PISMO POLSKIEGO TOWARZYSTWA BADA¡ NAD MIA˚D˚YCÑ Ross hs CRP? Virchow Ridker W wielu dziedzinach przestaje byç w ogóle mo˝liwe prowadzenie u nas rzetelnych badaƒ na mi´dzynarodowym poziomie. Prof. Aleksander Bursche Rzeczpospolita, 30 kwietnia - 1 maja 2003 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 1 CZYNNIKI RYZYKA REDAKTOR NACZELNY prof. Marek Naruszewicz PISMO POLSKIEGO TOWARZYSTWA BADA¡ NAD MIA˚D˚YCÑ tel.(0-91) 466-14-93 e-mail: [email protected] RADA REDAKCYJNA prof. Aldona Dembiƒska-Kieç prof. Zdzis∏awa Kornacewicz-Jach doc. Gra˝yna Nowicka prof. Michael Aviram prof. Miros∏aw D∏u˝niewski prof. Wojciech Drygas prof. Jerzy Kuch prof. Mario Mancini prof. Stefan Rywik prof. Peter Schwandt prof. Marek Sznajderman SPIS TREÂCI List od redaktora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 ARTYKU¸ REDAKCYJNY H. Wehr Cholesterol i choroba Alzheimera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 PATOGENEZA J. Grzybowska, A. Dembinska-Kieç Budowa i funkcja receptora CD36 oraz jego rola w patogenezie mia˝d˝ycy, nadciÊnienia, oty∏oÊci, cukrzycy oraz chorobie Alzheimera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 T. Weso∏owska, K. Che∏stowski, G. Adler, H. Bukowska, M. Jastrz´bska, J. Piàtek, I. Goràcy, A. Ciechanowicz, K. Klimek, M. Naruszewicz Lipoproteina (a) u m∏odego potomstwa bliêniaczego obcià˝onego rodzinnie czynnikami ryzyka mia˝d˝ycy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 ADRES REDAKCJI PTBnM al. Powstaƒców Wielkopolskich 72 70-111 Szczecin tel. (0-91) 466-14-90 466-14-91 fax (0-91) 466-14-92 www.ptbnm.pl Sekretarz Redakcji mgr Kornel Che∏stowski tel. (0-91) 466-14-99 e-mail: [email protected] D. Olszewska-S∏onina, A. Woêniak, T. Drewa, K. Olszewski, M. Sopoƒska Wp∏yw pola elektromagnetycznego, promieniowania, zanieczyszczeƒ powietrza oraz metali ci´˝kich na niektóre aspekty kancerogenezy i tworzenie przerzutów nowotworowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 A. Siennicka, D. Zapolska-Downar Modyfikacja lipoprotein niskiej g´stoÊci i ich wp∏yw na rozwój blaszki mia˝d˝ycowej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 M. Baranowski, J. Górski Rola receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR) w fizjologii i patologii serca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 ˚YWIENIE L. Wàdo∏owska, A. WaluÊ, R. Cichon, M. A. S∏owiƒska Piramida zdrowego ˝ywienia w profilaktyce ˝ywieniowej chorób uk∏adu krà˝enia – realizacja zaleceƒ w racjach pokarmowych osób w wieku podesz∏ym . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 LECZENIE Z. Suchocka Antyoksydacyjny paradoks witaminy E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 WYDANO NA ZLECENIE PTBnM Druk: MB Poligrafia ul. Dàbrowskiego 38/40 Szczecin DTP: VERSO s.c. tel./fax (0-91) 488 47 87 e-mail: [email protected] Projekt ok∏adki: Marek Naruszewicz Copyright by „Czynniki Ryzyka“ Szczecin 2003 M. Lewandowski Stan zapalny w ostrym zespole wieƒcowym. Czy statyny mogà byç „lekiem na ca∏e z∏o?” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 PROFILAKTYKA W. Drygas, A. Jegier Zalecenia dotyczàce aktywnoÊci ruchowej w profilaktyce chorób uk∏adu krà˝enia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 D. Kaleta-Stasio∏ek, A. Jegier Udzia∏ w rehabilitacji kardiologicznej a wybrane zachowania zdrowotne m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 2 Rada redakcyjna prof. dr hab. Marek Naruszewicz Szczecin Redaktor naczelny prof. dr hab. med. Aldona Dembiƒska-Kieç Kraków doc. dr hab. med. Gra˝yna Nowicka Warszawa prof. Michael Aviram Izrael prof. dr hab. med. Zdzis∏awa Kornacewicz-Jach Szczecin prof. dr hab. med. Stefan Rywik Warszawa prof. Mario Mancini W∏ochy prof. dr hab. med. Miros∏aw D∏u˝niewski Warszawa prof. dr hab. med. Marek Sznajderman Warszawa prof. Peter Schwandt Niemcy prof. dr hab. med. Jerzy Kuch Warszawa prof. dr hab. med. Wojciech Drygas ¸ódê Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 3 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Od Redaktora Szanowni Czytelnicy Historia badaƒ nad mia˝d˝ycà zatacza kràg, tym razem zwiàzany z nazwiskami ludzi prowadzàcych badania nad komponentà zapalnà w patogenezie tego schorzenia. Nale˝y wspomnieç, ˝e ju˝ na poczàtku XIX wieku R. Virchow sformu∏owa∏ hipotez´, ˝e ognisko ateromatyczne to punkt zapalny w naczyniach, w którym dodatkowo kumulujà si´ lipidy. Do tej hipotezy powróci∏ w latach osiemdziesiàtych XX wieku R. Ross, a obecnie P. Ridker wr´cz zaleca koniecznoÊç oznaczania bia∏ka ostrej fazy – CRP – jako czynnika predykcyjnego ostrych incydentów wieƒcowych. Mo˝na zapytaç, czy rzeczywiÊcie musimy si´ posi∏kowaç dodatkowo CRP, aby rozpoznaç grup´ wysokiego ryzyka niedokrwiennej choroby serca. Wydaje si´, ˝e obecne metody, oceniajàce tzw. ryzyko globalne, sà w pe∏ni wystarczajàce. Mo˝na natomiast wykorzystywaç badanie CRP jako czynnik selektywnego wyboru pacjentów do zabiegów kardiologii inwazyjnej, szczególnie wtedy, gdy czekajà oni na te zabiegi w d∏ugiej kolejce. Bia∏ka ostrej fazy, w tym tak˝e fibrynogen, mogà byç równie˝ dobrym wskaênikiem ryzyka restenozy naczyniowej czy zamykania si´ bypassów wieƒcowych. Zweryfikowaç nale˝y tak˝e potencjalnà mo˝liwoÊç u˝ycia CRP do oceny skutecznoÊci dzia∏ania plejotropowego (przeciwzapalnego) statyn i doboru prawid∏owej dawki tych leków. W tym miejscu trzeba wspomnieç o z∏otym standardzie, jakim powinno byç sta∏e kontrolowanie skutecznoÊci leczenia dyslipoproteinemii i osiàganie jasno okreÊlonych celów terapeutycznych. Pami´tajmy, ˝e pacjent otrzymujàc statyn´ czy fibrat, lub te dwa leki razem, powinien je nieprzerwanie przyjmowaç do koƒca ˝ycia; cz´sto b´dzie to okres dwudziesto- trzydziestoletni. Dlatego te˝ musimy byç absolutnie pewni, ˝e lek dzia∏a skutecznie przy najmniejszej z mo˝liwych dawek, nie wchodzi w interakcj´ z innymi lekami, oraz nie daje objawów ubocznych, które zniech´cajà pacjenta do przewlek∏ej terapii. Nie ulega wi´c wàtpliwoÊci, ˝e nale˝y dostosowaç lek do pacjenta, co jest sztukà samà w sobie i wymaga odpowiedniej wiedzy i cierpliwoÊci. Polskie Towarzystwo Badaƒ nad Mia˝d˝ycà, wychodzàc naprzeciw potrzebom edukacji w zakresie leczenia zaburzeƒ gospodarki lipidowej, inicjuje tzw. Forum Lipidowe, które ma pomóc lekarzom w rozwiàzywaniu aktualnych problemów wynikajàcych z coraz cz´stszego stosowania statyn i/lub fibratów w regulowaniu poziomu LDL i HDL. Pierwsze Forum Lipidowe odb´dzie si´ 28 czerwca w Warszawie i ju˝ teraz zapraszam do czynnego w nim udzia∏u; bli˝sze informacje na nast´pnej stronie. O skutecznoÊci statyn w zapobieganiu nowym incydentom wieƒcowym mogliÊmy si´ przekonaç wielokrotnie, dlatego te˝ dla mnie osobiÊcie nie by∏y zaskoczeniem nowo opublikowane w Lancet pozytywne wyniki badania ASCOT, dotyczàce dzia∏ania protekcyjnego 10 mg dawki atorwastatyny u pacjentów z nadciÊnieniem t´tniczym. Natomiast nowym elementem w tych badaniach jest fakt uzyskania pozytywnej odpowiedzi na leki, tj. mniejsze iloÊci incydentów wieƒcowych ju˝ w pierwszych trzech miesiàcach leczenia w porównaniu z placebo. Tak wi´c nie mo˝emy czekaç zbyt d∏ugo z decyzjà podj´cia leczenia w chwili, gdy pacjent reprezentuje grup´ wysokiego ryzyka, a takim z pewnoÊcià jest osoba z nadciÊnieniem t´tniczym i to z regu∏y ma∏o skutecznie leczonym. W naszym kraju, jak wynika z badaƒ PolMONICA i NATPOL-Plus, nadciÊnienie staje si´ problemem zdrowotnym numer jeden; tym bardziej, ˝e wp∏ywa w du˝ym stopniu zarówno na iloÊç ostrych incydentów wieƒcowych jak i na – ciàgle zwi´kszajàcà si´ – liczb´ niedokrwiennych udarów mózgu. Jednak mimo obiecujàcych wyników badaƒ ASCOT nie wydaje si´, aby podawanie statyn mog∏o zastàpiç prawid∏owe leczenie nadciÊnienia t´tniczego; efektywnoÊç tego leczenia w Polsce okreÊla si´ na poziomie 12%. Bez wyraênego post´pu w tej dziedzinie, jak i bez profilaktyki pierwotnej, polegajàcej g∏ównie na zmianie sposobu ˝ywienia (np. ograniczenie spo˝ycia sodu a zwi´kszenie poda˝y potasu w diecie), trudno si´ spodziewaç wyraênego zahamowania epidemii chorób uk∏adu krà˝enia w naszym kraju. Kolejny raz przychodzi mi apelowaç o popraw´ sytuacji materialnej polskiej nauki. Zgadzam si´ w pe∏ni z opinià prof. A. Bursche, ˝e w chwili obecnej przestajemy byç jakimkolwiek partnerem do prowadzenia wspólnych badaƒ na poziomie mi´dzynarodowym. Wiara, ˝e poprzez system grantów z Unii Europejskiej dogonimy czo∏ówk´ mo˝e byç z∏udna, gdy˝ w nauce najwa˝niejsza jest ciàg∏oÊç pokoleƒ, a z tym jest coraz gorzej, gdy˝ m∏odzi ludzie uciekajà od pracy badawczej. Z powa˝aniem Marek Naruszewicz 3 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 4 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Polskie Towarzystwo Badaƒ nad Mia˝d˝ycà zaprasza na I Polskie Forum Lipidowe „Aktualne problemy w leczeniu dyslipoproteinemii w pytaniach” Warszawa, 28 czerwca 2003 r., godz. 10-14 Instytut ˚ywnoÊci i ˚ywienia, ul. Powsiƒska 61/63 Informujemy cz∏onków PTBnM, ˝e pod adresem http://www.ptbnm.pl znajduje sie oficjalny serwis internetowy PTBnM 4 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 5 ARTYKU¸ REDAKCYJNY CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 prof. dr hab. med. H. Wehr Cholesterol i choroba Alzheimera Wprowadzenie Gromadzenie β-amyloidu w mózgu uwa˝ane jest za kluczowy objaw choroby Alzheimera (AD). Ju˝ we wst´pnej fazie powstawania oligomerów β-amyloidu dochodzi do uszkodzenia po∏àczeƒ synaptycznych (1). Agregujàcy β-amyloid prowadzi do powstania zewnàtrzkomórkowo zlokalizowanych p∏ytek starczych, (senile plaques) zawierajàcych oprócz niego bia∏ka towarzyszàce, jak apolipoprotein´ E, α2 makroglobulin´ i inne. β-amyloid wywiera dzia∏anie neurotoksyczne – prowadzi do reakcji zapalnej i gromadzenia makrofagów, m.i. powoduje równie˝ wytwarzanie wolnych rodników (2). Drugim charakterystycznym elementem morfologicznym AD sà wewnàtrzkomórkowe struktury w∏ókniste (neurofibrillary tangles), których g∏ównym sk∏adnikiem jest wysokoufosforylowane bia∏ko tau (nale˝y ono do grupy bia∏ek towarzyszàcych mikrotubulom – elementom cytoszkieletu komórki). Tworzenie si´ tych struktur jest najprawdopodobniej objawem wtórnym, wynikajàcym ze wzbudzenia przez reakcj´ zapalnà kaskady sygnalizacji i aktywacji kinaz bia∏kowych, co doprowadza mi´dzy innymi do nadmiernej fosforylacji tau . W miar´ post´pu choroby dochodzi do zaniku neuronów. Chorob´ Alzheimera powodowaç mogà mutacje. Sà one przyczynà rodzinnej postaci choroby wyst´pujàcej w m∏odym wieku i dziedziczonej w sposób autosomalny dominujàcy. Dotychczas opisane mutacje dotyczà genu bia∏ka prekursorowego amyloidu (APP) oraz genów preseniliny1 i preseniliny2. Rodzinne postaci choroby Alzheimera sà bardzo rzadkie, ale wskazujà na to, w jakim kierunku powinny iÊç badania nad patogenezà znacznie bardziej rozpowszechnionej postaci AD, zwanej cz´sto sporadycznà. Oko∏o 95% przypadków choroby Alzheimera wyst´puje u osób powy˝ej 60. roku ˝ycia. OkreÊlenie tej postaci jako „sporadyczna” nie jest s∏uszne, poniewa˝ genetyczne czynniki sprzyjajàce odgrywajà równie˝ znacznà rol´ w zachorowaniu (3, 4). Oprócz choroby Alzheimera drugà bardzo cz´stà odmianà ot´pienia póênego wieku jest ot´pienie pochodzenia naczyniowego (VD). W AD w mózgu przewa˝ajà objawy degeneracyjne i zaniki, a w VD ogniska naczyniowe, jednak ostatnio coraz cz´Êciej podkreÊla si´, ˝e AD i VD nie sà ostro od siebie odgraniczone i ˝e niektóre ich cechy wyst´pujà równoczeÊnie – w VD spotyka si´ zmiany degeneracyjne, a z patogenezà AD zwiàzanych jest wiele czynników naczyniowych (5). Powstawanie β-amyloidu Zwiàzkami wyjÊciowymi w powstawaniu β-amyloidu jest grupa przezb∏onowych (zwiàzanych z b∏onà) bia∏ek heterogennych, zwanych bia∏kami prekursorowymi amyloidu (ang. amyloid prekursor proteins – APP). APP zawierajà od 695 do 770 reszt aminokwasowych (6). W mózgu wyst´puje g∏ównie izoforma zbudowana z 695 aminokwasów. G∏ówna, najbardziej rozpowszechniona droga rozk∏adu APP katalizowana jest przez 5 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 6 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 ARTYKU¸ REDAKCYJNY α-sekretaz´ (nazwà sekretazy okreÊla si´ grup´ enzymów proteolitycznych od∏àczajàcych rozpuszczalne fragmenty od bia∏ek zakotwiczonych w b∏onie – fragmenty te sà wydzielane do otoczenia). α-sekretazy sà enzymami o w∏aÊciwoÊciach dezintegryny i metalloproteazy (a disintegrin and metalloprotease – stàd skrót ADAM; g∏ównà i najlepiej poznanà jest ADAM 10 (7)). Dzia∏anie α-sekretazy uwalnia z APP du˝y rozpuszczalny peptyd – sAPP-α, a fragment C-terminalny pozostaje zwiàzany z b∏onà. Miejsce, w którym α-sekretaza atakuje ∏aƒcuch APP, znajduje si´ w obr´bie sekwencji ∏aƒcucha aminokwasowego β-amyloidu (patrz ryc. 1). Tak wi´c od∏àczenie rozpuszczalnego sAPP-α wyklucza mo˝liwoÊç powstania β-amyloidu, a t´ drog´ metabolicznà okreÊla si´ jako nieamyloidogennà (8). SAPP-α wywiera korzystny wp∏yw na neurony – dzia∏a jako czynnik wzrostu, chroni przed czynnikami toksycznymi, przeciwdzia∏a apoptozie. Stwierdzono u myszy, ˝e wzmaga on procesy pami´ci (9). Druga, alternatywna droga rozk∏adu APP, wyst´pujàca z du˝à aktywnoÊcià w neuronach i w mózgu, jest katalizowana przez enzym, który atakuje APP w innej pozycji ni˝ α-sekretaza – w pozycji β. Prowadzi to do uwolnienia krótszego ni˝ sAPP-α, rozpuszczalnego sAPPβ, a z b∏onà pozostaje zwiàzany fragment d∏u˝szy ni˝ po dzia∏aniu α sekretazy. β-sekretaza, zwana równie˝ BACE (beta site APP cleaving enzyme) – jest aspartyloproteazà (10). G∏ównà – najbardziej aktywnà β-sekretazà, jest BACE 1. Na zwiàzany z b∏onà fragment pozostajàcy po dzia∏aniu β -sekretazy dzia∏aç mo˝e γ-sekretaza tworzàc β-amyloid. Obecnie wiadomo, ˝e γ-sekretaza jest kompleksem wieloenzymatycznym proteaz. W sk∏ad jego wchodzà presenilina, nicastryna i co najmniej dwie inne proteazy (11). W zale˝noÊci od miejsca zadzia∏a- nia γ-sekretazy powstaje β-amyloid zbudowany z 40 lub 42 aminokwasów (12). Ten drugi wykazuje wi´kszà sk∏onnoÊç do agregacji – jest bardziej fibrylogenny. Jest prawdopodobne, ˝e dwie odmiany β-amyloidu – krótsza i d∏u˝sza – sà produkowane przez dwie ró˝ne γ-sekretazy (13). Wskazywano równie˝ na to, ˝e powstajà one w ró˝nych kompartmentach komórki: krótszy, 40-aminokwasowy – w uk∏adzie endosomalno-lizosomalnym, a d∏u˝szy i bardziej fibrylogenny – w siateczce endoplazmatycznej i w aparacie Golgiego (14). Do powstawania zmian amyloidogennych przyczynia si´ dysfunkcja lizosomów (15). Rycina 1 przedstawia schemat budowy i rozk∏adu bia∏ka prekursorowego amyloidu. Z powy˝szych informacji wynika, ˝e najbardziej w∏aÊciwym celem dzia∏ania terapeutycznego, które mia∏oby zapobiegaç lub hamowaç tworzenie si´ β-amyloidu, powinno byç zahamowanie aktywnoÊci dwu enzymów, których kolejne dzia∏anie prowadzi do jego powstawania: α- i γ-sekretazy. Dodatkowym celem powinna byç aktywacja drogi nieamyloidogennej, katalizowanej przez α-sekretaz´. Stwierdzono, ˝e w chorobie Alzheimera aktywnoÊç α-sekretazy w korze mózgowej jest obni˝ona, zaÊ β-sekretazy – znacznie zwi´kszona (16). Poziom cholesterolu osocza a choroba Alzheimera Niedawne badania epidemiologiczne wykaza∏y dodatnià korelacj´ poziomu cholesterolu osocza z wyst´powaniem choroby Alzheimera (17). Z wielu poprzednich obserwacji wiadomo by∏o, ˝e u wielu chorych na chorob´ Alzheimera wyst´puje odmiana E4 apolipoproteiny E (ApoE), kodowana przez allel ε4; jest to czynnik sprzyjajàcy zachorowaniu. U nosicieli tego allelu obserwuje si´ wy˝szy miejsca ataku sekretaz beta 671 gamma 711 lub 713 alfa 687 NH2 COOH 700-723 fragment przezb∏onowy beta amyloid 40 lub 42 Ryc.1 Schemat budowy i dzia∏ania sekretaz na bia∏ko prekursorowe amyloidu (APP). Przedstawiony przyk∏ad dotyczy amyloidu o d∏ugoÊci 770 reszt aminokwasowych. Liczby przedstawiajà pozycje reszt aminokwasowych od koƒca N-terminalnego 6 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 7 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 ARTYKU¸ REDAKCYJNY poziom cholesterolu osocza (18), sàdzono wi´c poczàtkowo, ˝e do zale˝noÊci mi´dzy poziomem cholesterolu i wyst´powaniem choroby przyczynia si´ w∏aÊnie cz´ste posiadanie allelu ε4. Jednak badania epidemiologiczne wykaza∏y, ˝e poziom cholesterolu decydowa∏ o sk∏onnoÊci do zachorowania w sposób niezale˝ny od odmiany ApoE. Stwierdzono poza tym pozytywnà korelacj´ pomi´dzy wysokim poziomem cholesterolu LDL a iloÊcià bardziej fibrylogennego 42-aminokwasowego β-amyloidu w mózgu (19). Nie wiadomo jednak na razie w jaki sposób cholesterol krà˝àcy w osoczu wp∏ywa na to co dzieje si´ w mózgu, poniewa˝ metabolizm cholesterolu w tkance nerwowej jest w du˝ym stopniu niezale˝ny od jego dop∏ywu z krwià (20). nieczynne bia∏ka zapoczàtkowujàce szlaki uruchamiane pod wp∏ywem okreÊlonego bodêca. Przyk∏adem sygnalizacji z udzia∏em caveoli jest regulacja syntazy tlenku azotu (eNOS). Enzym ten jest zwiàzany w komórkach endotelialnych z caveolinà – to po∏àczenie unieczynnia eNOS. Uwolnienie nast´puje w odpowiedzi na ró˝ne bodêce, jak wysokie ciÊnienie krwi, acetylocholina i inne (23). Oba rodzaje mikrodomen – rafty i caveole – uczestniczà w transporcie lipidów w obr´bie komórki. Odgrywajà równie˝ rol´ w effluxie cholesterolu (24). Funkcja mikrodomen nie zosta∏a jeszcze do koƒca poznana. Nowe poglàdy na budow´ b∏on biologicznych Produkcja sAPPα, katalizowana przez α-sekretaz´, zlokalizowana jest w miejscach o niskiej zawartoÊci cholesterolu, a zatem w miejscach o du˝ej p∏ynnoÊci b∏ony. AktywnoÊç α-sekretazy wzrasta po obni˝eniu poziomu cholesterolu w b∏onie (25). Niektórzy autorzy uwa˝ajà, ˝e w mechanizmie wzrostu dzia∏ania α-sekretazy mo˝e odgrywaç rol´ zwi´kszenie dost´pnoÊci substratu jakim jest APP. Bowiem APP w warunkach niskiego st´˝enia cholesterolu, w mniejszym stopniu podlega endocytozie (w tym wypadku jest to endocytoza z udzia∏em klatryny – jest ona zale˝na od cholesterolu) i APP, znajdujàc si´ w wi´kszej iloÊci na powierzchni komórki, mo˝e byç w wi´kszym stopniu rozk∏adany (7). Obni˝enie poziomu cholesterolu powoduje natomiast spadek aktywnoÊci sekretazy β i sekretazy γ. Szlak amyloidogenny zachodzi w miejscach b∏ony o du˝ej zawartoÊci cholesterolu i ma∏ej jej p∏ynnoÊci. (26). Istotnà sprawà jest odpowiedê na pytanie, jak cholesterol wp∏ywa na poszczególne etapy rozk∏adu APP. Wià˝e si´ to z nowymi poglàdami na budow´ b∏on biologicznych oraz z lokalizacjà sekretaz w b∏onie. W b∏onie biologicznej wyró˝niç mo˝na warstw´ zewn´trznà (listek zewn´trzny) i wewn´trznà (listek wewn´trzny), czyli stron´ cytosolowà. Od kilku lat wiadomo, ˝e lipidy nie sà rozmieszczone w b∏onie w sposób nieuporzàdkowany, lecz tworzà mikrodomeny, których funkcja zwiàzana jest z transportem . Stàd bierze si´ angielska nazwa mikrodomen: rafts – oznacza to tratwy (w dalszej cz´Êci tego artyku∏u b´d´ si´ pos∏ugiwa∏a angielskim okreÊleniem, które nie ma jeszcze ustalonego odpowiednika polskiego). Rafty znajdujàce si´ w zewn´trznym listku b∏ony zbudowane sà przede wszystkim z cholesterolu i sfingolipidów. Sà one mniej p∏ynne ni˝ rafty listka wewn´trznego, w którym znajdujà si´ glicerofosfolipidy (21). Podgrup´ raft stanowià caveole. Zawierajà one bia∏ko caveolin´ (opisano kilka caveolin – g∏ównà z nich jest caveolina 1). To w∏aÊnie obecnoÊç caveoliny powoduje, ˝e rafty ulegajà przekszta∏ceniu w pó∏koliste zag∏´bienia b∏ony czyli caveole. Rozmiary mikrodomen wynoszà mniej ni˝ 100 nm. Obecne w nich lipidy wià˝à bia∏ka za poÊrednictwem nasyconych ∏aƒcuchów acylowych, reszt prenylowych i reszt fosfatydyloinozytolu (22). Funkcjà caveoli jest endocytoza (ten rodzaj endocytozy ró˝ni si´ od endocytozy poznanej dok∏adnie w zwiàzku z funkcjà receptora LDL i uwarunkowanej obecnoÊcià klatryny ). Bierze w nich poczàtek wiele szlaków sygnalizacyjnych. Przypuszcza si´, ˝e znajdujà si´ w nich Wp∏yw cholesterolu na poszczególne etapy rozpadu bia∏ka prekursorowego amyloidu Nowe informacje na temat mechanizmu dzia∏ania ró˝nych postaci polimorficznych apolipoproteiny E Nosicielstwo jednego z alleli apolipoproteiny E (APOE) – mianowicie ε4 – jest, jak ju˝ by∏o wy˝ej wspomniane, czynnikiem sprzyjajàcym wyst´powaniu ot´pienia., przede wszystkim choroby Alzheimera. Wp∏yw polimorfizmu APOE jest oceniany jako najsilniejszy spoÊród znanych czynników genetycznych wp∏ywajàcych na choroby wieloczynnikowe (27). Nie wiadomo wcià˝ jeszcze jaki kryje si´ za tym mechanizm i by∏o to przedmiotem wielu dociekaƒ. Postulowano mi´dzy innymi silniejsze wiàzanie si´ tej postaci z β-amyloidem, w porównaniu z innymi formami (E3 i E2 kodowanymi przez allele ε3 i ε2), co sprzyja∏oby tworzeniu jego z∏ogów 7 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 8 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 ARTYKU¸ REDAKCYJNY (28). Innym wyjaÊnieniem mia∏y byç s∏absze antyoksydacyjne w∏asnoÊci tej izoformy w porównaniu z innymi izoformami (29). W zwiàzku z badaniami nad zwiàzkiem cholesterolu i AD ujawni∏ si´ jeszcze jeden mechanizm, który mo˝e odgrywaç wa˝na rol´ w niekorzystnym wp∏ywie ApoE 4 na zachorowanie. Stwierdzono mianowicie w doÊwiadczeniach z hodowlà neuronów i astrocytów, ˝e Apo E dzia∏a jako akceptor w effluxie cholesterolu z tych komórek w stopniu zale˝nym od izoformy, przy czym ApoE4 jest w przypadku neuronów akceptorem najs∏abszym (30). U myszy transgenicznych ekspresja odmiany E4 równie˝ powodowa∏a mniejsze, ni˝ w przypadku innych izoform, uwalnianie cholesterolu z astrocytów (31). Wp∏yw statyn na cz´stoÊç zachorowania na chorob´ Alzheimera Statyny sà inhibitorami enzymu decydujàcego o szybkoÊci szlaku syntezy cholesterolu – β-hydroksymetyloglutarylo reduktazy koenzymu A. W pracy Wolozina i i. (32) przeÊledzono cz´stoÊç wyst´powania choroby Alzheimera w du˝ej grupie pacjentów z trzech oÊrodków, leczonych (g∏ównie z powodu chorób serca) statynami lub innymi lekami. Cz´stoÊç zachorowaƒ na ot´pienie by∏a u za˝ywajàcych lowastatyne i prawastatyn´ w istotny sposób ni˝sza ni˝ u osób za˝ywajàcych inne leki – nie nale˝àce do grupy statyn. Analogiczne wyniki uzyskano w innej pracy porównujàc cz´stoÊç wyst´powania ot´pienia – zarówno AD jak VD – u pacjentów z nieleczonà i leczonà statynami hiperlipidemià (33). U Êwinek morskich, którym podawano du˝e dawki simwastatyny, stwierdzono spadek iloÊci β-amyloidu42 w homogenatach mózgu oraz w p∏ynie mózgowo-rdzeniowym, a w hodowlach komórek neuronów i komórek hipokampa simwastatyna i lowastatyna obni˝a∏y wewnàtrzkomórkowy i zewnàtrzkomórkowy poziom zarówno β-amyloidu40 jak i β-amyloidu42 (34). Podawanie statyn hamujàcych syntez´ cholesterolu nie zmienia ca∏kowitego st´˝enia cholesterolu w mózgu. Wielu autorów uwa˝a w zwiàzku z tym, ˝e korzystne z punktu widzenia zahamowania rozwoju ot´pienia mogà byç zmiany w rozmieszczeniu cholesterolu w obr´bie komórki i jej mikrodomen (35, 36, 37). Nie zosta∏o jednak jeszcze wyjaÊnione, na czym te zmiany polegajà. Dopuszcza si´ równie˝ mo˝liwoÊç, ˝e decydujàcà rol´ odgrywajà ró˝nice w p∏ynnoÊci b∏on lub wp∏yw jakiejÊ pochodnej cholesterolu, nie zaÊ samego cholesterolu. Nale˝y podkreÊliç, ˝e nie zosta∏o wcale udowodnione, ˝e korzystny wp∏yw statyn na 8 wyst´powanie i rozwój ot´pienia zale˝a∏ od hamowania syntezy cholesterolu przez t´ grup´ leków. Statyny oddzia∏ywaç mogà za pomocà ró˝nych mechanizmów – znane jest ich dzia∏anie plejotropowe: przeciwzapalne, antyoksydacyjne i inne (38). Obserwacja o korelacji poziomu cholesterolu osocza z wyst´powaniem choroby Alzheimera (17), stwierdzenie korzystnego wp∏ywu statyn na jej rozwój w pracach populacyjnych, a najbardziej udokumentowanie przez Fassbendera (34) wp∏ywu statyn na zmniejszenie produkcji β-amyloidu w doÊwiadczeniach na komórkach, postawi∏o przed lekarzami bardzo istotne pytanie: czy nale˝y podawaç statyny w celu zapobiegania ot´pieniu oraz w jego leczeniu. Autorzy badaƒ nad wp∏ywem statyn na cz´stoÊç wyst´powania ot´pienia u ludzi zastrzegajà, ˝e wykonane dotychczas prace mia∏y charakter retrospektywny i ˝e dopiero prace prospektywne b´dà mog∏y w pewny sposób uzasadniç poglàd o korzystnym wp∏ywie statyn (32). Podsumowanie W zagadnieniu zwiàzku cholesterolu z ot´pieniem bardzo wiele jeszcze pozosta∏o do wyjaÊnienia. Jednà z podstawowych spraw jest zale˝noÊç mi´dzy st´˝eniem cholesterolu w osoczu, w p∏ynie mózgowo-rdzeniowym i w mózgu. Obserwacje o korzystnym wp∏ywie statyn w zapobieganiu i leczeniu ot´pienia powinny zostaç zweryfikowane na wi´kszym materiale badanych oraz w badaniach prospektywnych. Bardziej specyficzne sposoby terapii, uwzgl´dniajàce funkcje i lokalizacj´ sekretaz czekajà na rozstrzygni´cie. Streszczenie W badaniach epidemiologicznych stwierdzono dodatnià korelacj´ poziomu cholesterolu osocza z wyst´powaniem choroby Alzheimera. Cholesterol wp∏ywa w zró˝nicowany sposób na poszczególne etapy rozpadu bia∏ka prekursorowego amyloidu, sprzyjajàc amyloidogennej drodze jego metabolizmu i powstawaniu β-amyloidu – g∏ównego sk∏adnika p∏ytek starczych. Przedstawiono nowe poglàdy na budow´ b∏on biologicznych, funkcj´ mikrodomen b∏onowych i ich zwiàzek z dzia∏aniem sekretaz – enzymów czynnych w rozpadzie bia∏ka prekursorowego amyloidu. Zagadnienie podawania statyn jako Êrodków wp∏ywajàcych korzystnie na ot´pienie czeka na rozstrzygni´cie. Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 9 ARTYKU¸ REDAKCYJNY CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Summary Epidemiological studies showed a positive correlation of plasma cholesterol level and the occurrence of Alzheimer disease. Cholesterol exerts different influence on various stages of of amyloid precursor protein disintegration favouring the amyloidogenic route of its metabolism and formation of β-amyloid which is the main component of senile plaques. New informations are presented concerning biological membranes structure and function of membrane microdomains as well as their connexion with secretases – enzymes acting in the metabolism of amyloid precursor protein. The problem of giving statins as drugs advantageous in dementia is not yet determined. Adres autora: Instytut Psychiatrii i Neurologii al. Sobieskiego 9 02-957 Warszawa PiÊmiennictwo: 1. Selkoe D.J. Alzheimer disease is a synaptic failure. Science 2002, 298,789-791. 2. Hensley K., Carney J.M., Mattson M.P., Aksenova M., Harris M., Wu J.F., Floyd R.A., Butterfield D.A. A model for beta-amyloid aggregation and neurotoxicity based on free radical generation by the peptride: relevance to Alzheimer disease. Proc Nat Acad Sci USA 1994, 91, 3270-3274. 3. Selkoe D.J. Alzheimer’s disease: genes, proteins and therapy Physiological Reviews 2001, 81, 741-765. 4. Taylor J.P., Hardy J., Fischbeck K.H. Toxic proteins in neurodegenerative disease Science 2002, 296, 19911995. 5. Korczyn A.D. The complex nosological concept of vascular dementia. J. Neurol. Sci. 2002, 203-204, 3-6. 6. Sinha S., Lieberburg I. Cellular mechanisms of ( amyloid production and secretion. Proc Nat Acad Sci USA 1999, 96, 11049-11053. 7. Kojro E., Gimpl G., Lammich S., Marz W., Fahrenholz F. Low cholesterol stimulates the nonamyloidognic pathway by its effect on the alpha-secretase ADAM 10. Proc Nat. Acad. Sci USA 2001, 98, 5371-5373. 8. Selkoe D.J. Translating cell biology into therapeutic advances in Alzheimer’s disease. Nature 1999, 399, A23-A31. 9. Meziane H., Dodart J.C., Mathis C., Little S., Clemens J., Paul S.M., Ungerer A. Memory-enhancing effects of secreted forms of the beta-amyloid precursor protein in normal and amnestic mice. Proc Nat Acad Sci USA 1998, 95, 12683-12688. 10. Vassar R., Bennett B.D., Babu-Khan S, Kahn S ., Mendiaz E.A. et al. β-secretase cleavage of Alzheimer’s amyloid precursos protein by the transmembrane aspartic protease BACE. Science 1999, 286, 735-741.11. Haass C., Steiner H. Alzheimer disease gamma-secretase: a complex story of GxGD-type presenilin proteases. Trends Cell Biol 2002, 12556-562. 12. Murphy M.P., Hickman L.J., Eckman C.B., Uljon S.N., Wang R., Golde T.E. γsecretase , evidence for multiple proteolytic activities and influence of membrane positioning of substrate on generataion of amyloid β peptides of varying length. J. Biol. Chem. 1999, 274, 11913-11923. 13. Skowronsky D.M., Pijak D.S., Doms R.W., Lee V.M. A distinct ER/IC gamma-secretase competes with the proteasome for cleavage of APP. Biochemistry 2000, 39, 810-817. 14. St George-Hyslop P.H., Farrer L.A., Goedert M. Alzheimer disease and the fdrontotemporal dementias: diseases with cerebral deposition of fibrillar proteins in: Metabolic and molecular bases of inherited diseases eds Scriver c. l. et al. Mc Graw Hill 2001 5875-5899. 15. Bahr B.A., Bendiske J. The neuropathogenetic contribution of lysosomal dysfunction J. Neurochem. 2002, 83, 481-489. 16. Tyler S.J., Dawbarn D.,Wilcock G.K., Allen S.J. Alpha- and beta-secretase: profound changes in Alzheimer disease. Biochem. Biophys. Res. Commm. 2002, 299, 373376. 17. Notkola H., Sulkava R., Pekkanen J., Erkinjuntti T., Ehnholm C.,Kovinen P., Tuomilehto J., Nissinen A. Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer disease. Neuroepidemiology 1998, 17, 14-20. 18. Davignon J., Gregg R.E ., Sing C.f. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis. Arteriosclerosis 1998, 8, 1-21. 19. Yu-Min Kuo, Emmerling M.R., Bisgaier C.L., Essenburg A.D., Lampert H.C., Drumm D., Roher A.E. Elevated Low-density lipoprotein in Alzheimer’s disease correlates with brain Aβ 1-42 levels. Biochem Biophys Res Comm 1998, 252, 711-715. 20. Dietschy J.M., Turley S.D. Cholesterol metabolism in the brain. Curr. Opin. Lipidol. 2001, 12, 105-112. 21. Simons K., Ikonen E. Functional rafts in cell membranes Nature 1997, 387, 569-572. 22. Zacharias D.A., Violin J.D., Newton A.C., Tsien R.Y. Partitioning of lipid-modified monomeric GFP’s into membrane microdomains of live cells. Science 2002, 296, 913-916. 873-90. 23. Marx J. Caveolae: a once-elusive structure gets some respect. Science 2001, 294, 1862-1865. 24. Schroder F., Gallegos A.M., Atshaves B.P., Storey S.M., McIntosh A.L., Petrescu A.D., Huang H., Starodub O., Chao H, Yang H., Frolov A., Kier A.B. Recent advances in membrane microdomains: rafts, caveolae, and intracellular cholesterol trafficking. Exp. Biol. Med. 2001, 226, 873-890. 25. Wolozin B. A fluid connection: Cholesterol and A(. Proc Nat Acad Sci USA 2001, 98, 5371-5373. 26. Simons M., Keller P., Dichgans J., Schulz J.B.Cholesterol and Alzheimer’s disease. Is there a link? Neurology 2001, 57, 1089-1093. 27. Roses A.D. A model for susceptibility polymorphisms for complex disease: apolipoprotein E and Alzheimer disease. Neurogenetics1997 1, 1-3. 28. Castano E.M., Prelli F., Wisniewski T., Go∏àbek A., Kumar A., Frangione B. Fibrillogenesis in Alzheimer disease of amyloid ( peptides and apolipoprotein E. Biochem J 1995, 306, 599-604. 29. Miyata M.,SmithJ.D. Apolipoprotein E allele-specific antioxidant activity and effects on cytotoxicity by oxidative insults and (-amyloid peptides. Nature Genetics 1996, 14, 55-61. 30. Mischikawa M., Fan Q.W., Isobe I., Yanagisawa K. Apolipoprotein E exhibits isoform-specific promotion of lipid efflux from astrocytes and neurons in culture. J Neurochem 2000, 74, 1008-1016. 31. Gong J.S., Kobayashi M., Hayashi H., Zou K., Sawamura N., Fujita S.C., Yanasigawa K., Mishikawa M. Apolipoprotein E (ApoE) isoform-dependent lipid release from astrocytes prepared from human ApoE3 and ApoE4 knock-in mice. J Biol Chem 2002, 277, 29919-29926. 32. Wolozin B., Kellman W., Ruosseau P., Celesia G.G., Siegel G. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-Hydroxy-3 Methylglutaryl Coenzyme A Reductase inhibitors. Arch Neurol 2000, 57, 1439-1443. 33. Jick H., Zornberg G.L., Jick S.S., Seshadri S., Drachman D.A. Statins and the risk of dementia. The Lancet 2000, 356,1627-1631. 34. Fassbender K., Simons, M., Bergmann C., StroickM., Luetjohann D., Keller P., Runz H., Kuehl S., Bertsch T., von Bergmann K., Hennerici M., Beyreuther K., Hartmann T. Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer’s disease β-amyloid peptides Aβ42 and Aβ40 in vitro and in vivo. Proc Nat Acad Sci USA 2001, 98, 5856-5861. 35. Eckert G.P. Membrane cholesterol and Aβ. Cholesterol and Alzheimer disease. Biocenter Symposium on Drug Therapy. Frankfurt, Germany, July 26, 2002. 36. Mueller W.E., Kirsch C., Eckert. Brain cholesterol, statins and AD. Membrane cholesterol and Aβ. Cholesterol and Alzheimer disease. Biocenter Symposium on Drug Therapy. Frankfurt, Germany, July 26, 2002. 37. Hartmann T. Cholesterol and APP-metabolism. Membrane cholesterol and Aβ. Cholesterol and Alzheimer disease. Biocenter Symposium on Drug Therapy. Frankfurt, Germany, July 26, 2002. 38. Takemoto M., Liao J.K. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arterioscl. Thromb., Vasc. Biol. 2001, 21, 1712-1719. 9 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PATOGENEZA mgr J. Grzybowska, prof. dr hab. med. A. Dembinska-Kieç Budowa i funkcja receptora CD36 oraz jego rola w patogenezie mia˝d˝ycy, nadciÊnienia, oty∏oÊci, cukrzycy oraz chorobie Alzheimera Wyst´powanie, budowa i w∏aÊciwoÊci receptora CD36 Antygen CD36 jest doÊç powszechny, wyst´puje na powierzchni p∏ytek krwi, na komórkach Êródb∏onka mikronaczyƒ (ale nie du˝ych naczyƒ krwionoÊnych), monocytach/makrofagach, komórkach dendrytycznych, adipocytach, komórkach mi´Êni szkieletowych oraz komórkach hematopoetycznych, tj. komórkach prekursorowych linii erytroidalnej i megakariocytach (1, 16, 18). CD 36 jest transmembranowà glikoproteinà nale˝àcà do rodziny receptorów resztkowych, czyli „zmiataczy”, typu B (scavenger receptors B), do których zaliczane sà równie˝ receptory typu BI (SR-BI) i integralne bia∏ko b∏ony lizosomalnej II (LIMP-II, ang. Lizosome Integral Membrane Protein - II) (2, 12). Sekwencja nukleotydowa cDNA receptora CD36 koduje 472-aminokwasowà protein´ o masie molekularnej 53 kDa (45), jednak˝e funkcjonalny receptor b∏onowy posiada mas´ 88–90 kD, co wynika z glikozylacji N-terminalnego koƒca bia∏ka. Prawdopodobnie modyfikacja ta chroni receptory nale˝àce do tej rodziny przed degradacjà w Êrodowisku bogatym w proteazy, np. w lizosomach oraz w miejscach stanu zapalnego w zniszczonych tkankach (23). Receptor CD36 posiada stosunkowo du˝y fragment zewnàtrzkomórkowy oraz dwa fragment transmembranowe w obr´bie C-termi- 10 nalnego koƒca receptora oraz na koƒcu N-terminalnym. Fragment wewnàtrzkomórkowy stanowià dwa krótkie (9–13 aminokwasów) fragmenty, które mogà ulegaç palmitynacji (23, 46). Asch i wspó∏pracownicy zaobserwowali, ˝e fosforylacja 92 treoniny wewnàtrzkomórkowej domeny bia∏kowej receptora wp∏ywa na wiàzanie przez CD36 trombospondyny-1 (TSP-1) i kolagenu (7). Brak ekspresji receptora CD36 jest podstawà polimorfizmu grupy krwi Nak. Osobnicy o fenotypie negatywnym (Nak-negative) mogà nie posiadaç receptora CD36 na p∏ytkach krwi (typ II polimorfizmu) lub na p∏ytkach i monocytach równoczeÊnie (typ I). Brak receptora CD36 jest spotykany najcz´Êciej w populacji afrykaƒskiej, japoƒskiej oraz innych populacjach azjatyckich; prawdopodobnie zwiàzane jest to z patogenezà malarii (58, 59). Stwierdzono du˝à konserwatywnoÊç sekwencji receptora CD36 – wykazano istnienie wysokiej homologii pomi´dzy bia∏kiem ludzkim i szczurzym (1). W genomie Drosophila zidentyfikowano dotychczas dwie sekwencje receptorów homologicznych do ludzkiego CD36; sà to receptory Croquemort oraz epitelialne bia∏ko b∏onowe (emp, ang. epithelial membrane protein). Croquemort (‘cather of death’) na poziomie bia∏ka posiada 23% homologii do ludzkiego receptora CD36, wyst´puje on na makrofagach oraz hemocytach i bierze udzia∏ g∏ównie w procesie fagocytozy Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 11 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 cia∏ek apoptotycznych. (21). Emp, który wyst´puje u Drosphila na komórkach progenitorowych dla komórek tworzàcych struktury epidermalne, wykazuje 32% homologii do ludzkiego receptora CD36 oraz 34% homologii do ludzkiego receptora LIMP-II (27). W genomie Caenorhabditis elegans stwierdzono istnienie trzech sekwencji homologicznych do receptorów typu CD36 (18). Dzi´ki doÊwiadczeniom in vitro uda∏o si´ scharakteryzowaç funkcje i swoistoÊç substratowà poszczególnych fragmentów receptora CD36. Febbriario i wspó∏pracownicy (17) wykazali, ˝e wiàzanie TSP-1 znajduje si´ w obszarze konserwatywnym receptorów z rodziny „zmiataczy“ typu B, w tzw. domenie CLESH (ang. CD36 LIMP-II Emp sequence homology). Wiàzanie zmodyfikowanych oksydatywnie LDL (oxLDL) nast´puje w rejonie 120–155 aminokwasu, oraz w mniejszym stopniu w rejonie 28–93 aminokwasu bia∏ka receptorowego (10, 16). Miejsce wiàzania komórek apoptotycznych oraz erytrocytów zainfekowanych Plasmodium falciparum prawdopodobnie znajduje si´ pomi´dzy aminokwasem 155 a 183 (41). Funkcja receptora CD36 Receptor CD36 wykazuje powinowactwo do bardzo wielu substaratów, z czym wià˝e si´ wszechstronnoÊç jego funkcji. Za pierwotnà funkcj´ receptorów zmiataczy uwa˝a si´ usuwanie komórek apoptotycznych. Proces usuwania komórek apoptotycznych przez makrofagi i inne fagocytujace komórki mononuklerane ( komórki nab∏onka barwnikowego siatkówki, komórki dendrytyczne) jest istotny m.in. dla kontrolowania rozwoju i wygaszenia reakcji zapalnej oraz dla zachowania homeostazy siatkówki (50, 51). W procesie fagocytozy komórek apoptotycznych receptor CD36 wspó∏dzia∏a z innymi bia∏kami b∏onowymi, np. z integrynà αvβ3 (6). G∏ównymi moleku∏ami rozpoznawanymi przez fagocyta na powierzchni komórek apoptotycznych sà ujemnie na∏adowane fosfolipidy, a ponadto uwa˝a si´, ˝e syntetyzowana i wydzielana przez makrofagi i komórki endotelialne trombospondyna mo˝e tworzyç molekularny most pomi´dzy komórkà apototycznà a receptorem CD36 na powierzchni fagocyta (6, 10, 51). Receptor CD36 bierze równie˝ udzia∏ w cytoadherencji erytrocytów o nieprawid∏owym kszta∏cie, tj. erytroców zainfekowanych Plasmodium falciparum (co wià˝e si´ z patogenezà malarii), czy erytrocytów posiadajàcych hemoglobin´ S (5, 41, 44, 45). Antygen CD36, dzi´ki zdolnoÊci do oddzia∏ywania z kolagenem I i IV oraz trombo- PATOGENEZA spondynà, pe∏ni funkcj´ moleku∏y adhezyjnej; poÊredniczy on m.in. w oddzia∏ywaniach pomi´dzy p∏ytkami krwi a monocytami, a tak˝e w adhezji komórek nowotworowych do bia∏ek macierzy zewnàtrzkomórkowej (18, 22). CD36 jako transporter d∏ugo∏aƒcuchowych wolnych kwasów t∏uszczowych – rola receptora w patogenezie oty∏oÊci, cukrzycy i mia˝d˝ycy naczyƒ krwionoÊnych Receptory typu „zmiataczy” wykazujà wysokie powinowactwo do natywnych i zmodyfikowanych lipoprotein. Istnieje przypuszczenie, ˝e rozpoznawanie przez receptory „zmiatacze” zmodyfikowanych oksydatywnie lipoprotein o niskiej g´stoÊci (oxLDL, ang. Oxidated Low Density Lipoproteins), jest funkcjà m∏odszà ewolucyjnie, zwiàzanà z wykszta∏ceniem si´ zdolnoÊci do rozpoznawania ligandów towarzyszàcych komórkom ulegajàcym apoptozie (9, 10). WÊród receptorów zmiataczy typu B nie uda∏o si´ dotychczas ustaliç jedynie ligandów dla receptora LIMP-II, substraty dla receptorów CD36 i SR-BI zosta∏y natomiast doÊç dobrze poznane. SR-BI i CD36 wià˝à natywne i zmodyfikowane lipoproteiny. SR-BI jest odpowiedzialny g∏ównie za oddzia∏ywanie z lipoproteinami o wysokiej g´stoÊci (HDL, ang. High Density Lipoproteins), natomiast g∏ównym ligandem dla receptora CD36 sà d∏ugo∏aƒcuchowe kwasy t∏uszczowe (2, 15, 46, 47). Ró˝nice w substracie mogà byç zwiàzane z ró˝nà lokalizacja tych receptorów – SR-BI ulega ekspresji g∏ównie na komórkach steroidogennych i w wàtrobie, podczas gdy CD36 wyst´puje g∏ównie w tkankach pobierajàcych i gromadzàcych wolne kwasy t∏uszczowe oraz posiadajàcych zdolnoÊç ich oksydacji (2, 16, 35). Poczàtkowo uwa˝ano, ˝e kwasy t∏uszczowe mogà dyfundowaç przez b∏ony do wn´trza komórek; dopiero Abumarad i wspó∏pracownicy w trakcie badaƒ nad pobieraniem d∏ugo∏ancuchowych kwasów t∏uszczowych (LCFAs, ang. Long-chain Fatty Acids) przez adipocyty odkryli, ˝e proces transportu przebiega z udzia∏em receptora b∏onowego nazwanego translokazà kwasów t∏uszczowych (FAT, ang. Fatty Acids Translokase) (1). Poznanie struktury tego bia∏ka pozwoli∏o stwierdziç, ˝e jest to receptor CD36, uwa˝any dotychczas za bia∏ko odpowiedzialne g∏ównie za usuwanie komórek apototycznych . Dalsze badania wykaza∏y, ˝e CD36 bierze udzia∏ w transporcie LCFAs nie tylko w tkance t∏uszczowej, ale tak˝e w sercu i mi´Êniach szkieletowych (32). Dla komórek tych tkanek kwasy t∏uszczowe sà niezb´dne dla produkcji energii. Stwierdzono, ˝e u myszy transgenicz- 11 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 12 PATOGENEZA nych zwi´kszona ekspresja receptora CD36 w mi´Êniach szkieletowych powoduje wzrost oksydacji kwasów t∏uszczowych w tych komórkach, spadek iloÊci krà˝àcych wolnych kwasów t∏uszczowych i triacylogliceroli, oraz zmniejszenie iloÊci t∏uszczu deponowanego w tkance t∏uszczowej. Natomiast myszy pozbawione ca∏kowicie receptora CD36 wykazywa∏y zmniejszenie tkanki t∏uszczowej i spadek oksydacji kwasów t∏uszczowych w mi´Êniach, z równoczesnym wzrostem we krwi cholesterolu, triacylogliceroli oraz kwasów t∏uszczowych i post´pujàcà hipoglicemià (11, 17, 31). DoÊwiadczenia te wykaza∏y istotnà rol´ receptora CD36 w zachowaniu homeostazy lipoprotein i lipidów. Rola receptora CD36 w metabolizmie energetycznym komórek, jego ekspresja i regulacja w tkance t∏uszczowej, mi´Êniach szkieletowych oraz sercu pozwala przypuszczaç, ˝e uczestniczy on równie˝ w sposób poÊredni tak˝e w metabolizmie glukozy. Istotnie okaza∏o si´, ˝e brak receptora CD36 jest genetycznie powiàzany z insulinopornoÊcià u szczurów b´dàcych odpowiednikiem ludzkiego polimetabolicznego zespo∏u X (4). U szczurów tych brak ekspresji receptora CD36 powoduje zaburzenia w pobieraniu kwasów t∏uszczowych przez szereg tkanek – wysokie st´˝enie kwasów t∏uszczowych we krwi wià˝e si´ natomiast z rozwojem insulinoopornoÊci (24). Stwierdzono równie˝ zwiàzek pomi´dzy nadekspresjà receptora CD36 w komórkach mi´Êni szkieletowych, serca oraz w adipocytach a oty∏oÊcià. (40). Wysoka ekspresja tego bia∏ka wià˝e si´ ze wzrostem pobierania kwasów t∏uszczowych przez adipocyty i z rozwojem tkanki t∏uszczowej. Istniejà dwie, nie wykluczajàce si´ nawzajem hipotezy, wyjaÊniajàce nadekspresj´ receptora CD36 w oty∏oÊci. Pierwsza z nich mówi, ˝e u osobników oty∏ych transporter kwasów t∏uszczowych CD36 jest przemieszczany z puli cytoplazamtycznej do b∏ony komórkowej komórek mi´Ênia sercowego, mi´Êni szkieletowych oraz adipocytów (8, 40). Drugie zaproponowane wyjaÊnienie zak∏ada wzrost ekspresji genu receptora CD36. Krytycznym czynnikiem regulacji ekspresji genu dla CD36 jest jàdrowy receptor aktywatora proliferacji peroksysomów typu gamma (PPARγ) (56). Gen kodujàcy receptor CD36 zawiera sekwencj´ oddzia∏ujàcà z PPARγ (PPARγ-responsive element). Ligandy dla PPARγ (m.in. lipidy pochodzàce z oxLDL, kwas 9- i 13-hydroxydecadienowy (HODE), prostaglandyna J2 (PGJ2), czy syntetyczne tiazolinodiony) – powodujà wzrost ekspresji CD36. Podczas dojrzewania adipocytów wzrasta ekspresja receptora CD36, co prowadzi do wzrostu pobierana przez te komórki kwasów 12 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 t∏uszczowych, które mogà zwrotnie regulowaç ekspresj´ CD36 (43, 52, 53). W procesie adipogenezy uczestniczy ca∏y szereg receptorów jàdrowych, tj. PPARγ2 i PPARα; w mi´Êniu serca natomiast jest to PPARα (18). Mechanizm regulacji ekspresji genu receptora CD36 najlepiej poznano w przypadku monocytów. W komórkach tych podwy˝szenie ekspresji receptora nast´puje pod wp∏ywem adhezji, cytokin tj. M-CSF, GM-CSF, natywnych i zmodyfikowanych LDL, komórkowego choresterolu oraz interleukiny 4 (IL-4) (19, 20, 25, 28). Huang i wspó∏pracownicy wykazali, ˝e w indukcji receptora CD36 w makrofagach przez IL-4 poÊredniczà produkty lipooksygenazy i generowana PGJ2 – aktywator PPARγ (29). Hamujàce dzia∏anie na ekspresj´ receptora CD36 wykazujà: TGF-β, kortykosterydy, HDL i LPS. W przypadku TGF-β hamowanie ekspresji CD36 jest zwiàzane natomiast z fosforylacjà i inaktywacjà PPARγ (26). Uwa˝a si´, ˝e proaterogenne dzia∏anie receptora CD36 w Êrodowisku bogatym w lipidy wià˝e si´ ze specyficznà p´tla zwrotnà. W procesie arterogenezy dochodzi do powstania chronicznego stanu zapalnego i uwi´zienia w Êcianie naczynia krwionoÊnego makrofagów i LDL (Rys.1). Wolne rodniki (reaktywne formy tlenu, metabolity azotu), wydzielane przez makrofagi pod wp∏ywem czynników prozapalnych, modyfikujà oksydatywnie LDL (48, 54). Internalizacja zmodyfikowanych lipoprotein powoduje aktywacj´ PPARγ, który powoduje wzrost ekspresji CD36, a tak˝e samego PPARγ. P´tla ta prowadzi do ciàgle zwi´kszajàcego si´ pobierania przez makrofagi zmodyfikowanych LDL i powstawania tzw. komórek piankowych (30, 36, 38). W sercu i mi´Êniach szkieletowych ekspresja receptora CD36 jest regulowana przez st´˝enie obecnych w surowicy triacylogliceroli oraz kwasów t∏uszczowych, a tak˝e zapotrzebowanie energetyczne tkanki (18, 36, 54). Ekspresja receptora CD36 mo˝e byç regulowana równie˝ w odpowiedzi na inne czynniki Êrodowiskowe, jak insulina czy glukoza obecne w surowicy, a tak˝e LPS oraz cytokiny (18). Rola CD36 w antyangiogennym dzia∏aniu trombospondyny-1 Good i wspó∏pracownicy wykazali, ˝e trombospondyna-1 i jej pochodne posiadajà zdolnoÊç hamowania angiogenezy i rozwoju masy guza (22). Obserwowane antyangiogenne dzia∏anie by∏o efektywne w stosunku do wi´kszoÊci proangiogennych czynników, w tym tak˝e czynnika wzrostu komórek Êródb∏onka Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 13 PATOGENEZA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Ryc.1 Antyangiogenne dzia∏anie trombospondyny-1 (TSP-1) (Febbriario, 2001) Ryc.2 Udzia∏ receptora CD36 w powstawaniu komórek piankowatych (Febbriario, 2001) naczyƒ krwionoÊnych VEGF (ang. Vascular Endothelial Growth Factor), oraz zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów bFGF (ang. basic Fibroblast Growth Factor). Dalsze badania pozwoli∏y wykazaç, ˝e angiostatyczne dzia∏anie TSP-1 jest determinowane przez wiàzanie tego bia∏ka do domeny CLESH receptora CD36 (Rys. 2). Zwiàzanie liganda powoduje aktywacj´ receptora, rekrutowanie w okolice jego C-terminalnego koƒca kinazy fyn i aktywacj´ kaskady przekazywania sygna∏u, w której uczestniczy m.in. kinaza p38. W konsekwencji prowadzi to do apoptozy komórki z udzia∏em kaspazy-3 jako efektora. Badania 13 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 14 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PATOGENEZA wykaza∏y, ˝e obie kinazy, fyn i p38, sà niezb´dne w procesie antyangiogennego dzia∏ania TSP-1 (3, 13, 33). Badania na komórkach linii CHO (ang. Chinese hamster ovary cells), transfekowanych genem dla receptora CD36, wykaza∏y tak˝e proapototyczny wp∏yw oxLDL na komórki. Efekt ten by∏ proporcjonalny do dawki i czasu inkubowania komórek z oxLDL. Zjawiska tego nie zaobserwowano w komórkach kontrolnych nietransfekowanych. (49). Rola receptora CD36 w stabilizacji funkcji kaweoli i nadciÊnieniu Receptor CD36 wyst´puje w b∏onach komórek w strukturach zwanych kaweolami. W komórkach endotelialnych kaweole sà szczególnie bogate w cholesterol, sfingomielin´, kaweolin´ oraz endotelialnà syntaz´ tlanku azotu (eNOS) (33, 39). Kaweolina jest to niewielkie bia∏ko o masie 22 kDa, które wià˝e eNOS w kaweolach i utrzymuje ten enzym w formie latentnej (37). Pod wp∏ywem ró˝nych agonistów dochodzi w komórkach endotelialnych do wzrostu st´˝enia wewnàtrzkomórkowego wapnia i zast´powania kaweoliny przez kompleks wapƒ-kalmodulina. W wyniku oddysocjowania kalmoduliny, nast´puje uwolnienie z kaweoli i aktywacja eNOS. Spadek st´˝enia wapnia sprawia, ˝e kweolina ponownie zast´puje w kaweolach kalmodulin´ i wià- ˝e eNOS powodujàc hamowanie aktywnoÊci enzymu (39). U myszy transgenicznych brak receptora CD36 zaburza funkcj´ kaweoli, powoduje ucieczk´ cholesterolu z ich struktury i przemieszczanie si´ eNOS do wn´trza komórki, w miejsca, gdzie nie mo˝e ulegaç aktywacji i regulowaç ciÊnienia krwi (34). Uittenbogaard i wspó∏pracownicy wykazali, ˝e równie˝ oxLDL obni˝ajà st´˝enie cholesterolu w kaweolach. Efekt ten mo˝e byç blokowany przez receptor SR-BI transportujàcy do wn´trza komórki HDL (57). Badania in vitro wykaza∏y udzia∏ CD36 w procesie zale˝nej od eNOS dysfunkcji naczyƒ krwionoÊnych i rozwoju nadciÊnienia. W warunkach hiperchoresterolemi eNOS jest gromadzona w kaweolach, gdzie mo˝e byç ∏atwo aktywowana i powodowaç uszkodzenie naczyƒ krwionoÊnych, a w konsekwencji chroniczny stan zapalny i aterogenez´. W tym kontekÊcie niska ekspresja receptora CD36 stanowi∏aby ochron´ naczyƒ przed uszkodzeniem (34). CD36 jako receptor β-amyloidu – rola CD36 w patogenezie choroby Alzheimera Jako przyczyn´ choroby Alzheimera uwa˝a si´ chroniczny stan zapalny wywo∏any obecnoÊcià w tkance mózgowej β-amyloidu produkowanego przez enzym β-amylaz´. Co ciekawe, Rys. 3 Rola receptora CD36 w prozapalnym dzia∏aniu β-amyloidu (Moore, 2002) 14 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 15 PATOGENEZA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 β-amyloid zlokalizowano równie˝ w blaszce mia˝d˝ycowej, której powstanie tak˝e wià˝e si´ z chronicznym stanem zapalnym (14, 55) Wykazano, ˝e CD36 uczestniczy w wiàzaniu β-amyloidu do powierzchni monocytów/makrofagów, tak˝e makrofagów w mózgu (komórki mikrogleju). ¸àczenie si´ β-amyloidu z receptorem CD36 powoduje aktywacj´ receptora i kaskad´ przekazywania sygna∏u do wn´trza komórki (Rys. 3). Aktywacja komórek mikrogleju oraz komórek endotelium naczyƒ krwionoÊnych mózgu powoduje powstawanie cytokin prozapalnych oraz wolnych rodników, co prowadzi do rozwoju lokalnego chronicznego stanu zapalnego, b´dàcego podstawà choroby Alzheimera (42). oraz w adhezji komórek do bia∏ek macierzy zewnàtrzkomórkowej. Dzi´ki uzyskaniu transgenicznych myszy i szczurów pozbawionych CD36, wykazano udzia∏ tego receptora w arteriosklerozie, angiogenezie, cukrzycy i nadciÊnieniu. W tym Êwietle receptor ten wydaje si´ byç interesujàcym celem dla terapii wielu chorób. Antygen CD36 zosta∏ po raz pierwszy odkryty ponad 25 lat temu. Od tego czasu poznano liczne funkcje tego receptora oraz jego udzia∏ w wielu procesach chorobowych. Niniejsza praca stanowi prób´ podsumowania informacji dotyczàcych tego receptora, ze szczególnym uwzgl´dnieniem jego roli w chorobach uk∏adu krà˝enia, oty∏oÊci, cukrzycy i chorobie Alzheimera. Podsumowanie Summary Prace prowadzone w ciàgu ostatnich kilkudziesi´ciu lat pozwoli∏y na ustalenie funkcji recptora CD36 w adhezji komórkowej, metabolizmie t∏uszczy, usuwaniu komórek apoptotycznych i odnawianiu nab∏onka barwnikowego siatkówki. Wyzwanie stanowi dok∏adne poznanie mechanizmów zachodzenia tych procesów, co pozwoli∏oby na stworzenie nowych terapii w schorzeniach Êlepocie czy malarii, u których podstaw le˝y m.in. nieprawid∏owe funkcjonowanie receptora CD36 (mia˝d˝yca naczyƒ obwodowych, nadciÊnienie, cukrzyca, kardiomiopatia, choroba Alzheimera). Streszczenie Antygen CD36 zaliczany jest do rodziny receptorów „zmiataczy” (scavenger receptors) typu B i wykazuje powinowactwo do szerokiej grupy ligandów, jak trombospondyna 1 (TSP-1), zmodyfikowane lipoproteiny, ujemne fosfolipidy, d∏ugo∏aƒcuchowe kwasy t∏uszczowe, kolagen I i IV. Uczestniczy on w wielu procesach biologicznych, jak pobieranie przez komórki cholesterolu, kwasów t∏uszczowych i zmodyfikowanych lipoprotein (rola w procesie aterogenezy), usuwanie komórek apoptotycznych przez fagocyty (znaczenie w rozwoju infekcji, regulacji odpowiedzi immunologicznej); poÊredniczy tak˝e w antyangiogennym dzia∏aniu trombospondyny-1, interakcjach fagocytów ze zmodyfikowanymi krwinkami (prawdopodobnie rola w patogenezie malarii), CD36 receptor is a member of the class B scavenger receptors and has been implicated in many biological processes such us : uptake of modified lipoproteins (role in atherosclerotical plaque foam cell formation), clearance of apoptotic cells (role in infection, immunity, and retina homeostasis), interaction with modified erythrocytes (possible role in the pathogenesis of malaria and sickle cell disease), transport of long-chain fatty acids, mediating antiangiogenic activity of TSP-1, cell adhesion to matrix proteins (thrombospondin). Recent studies with mice and rats that lack CD36 have demonstrated a role of this protein in diabetes, obesity, atherosclerosis, angiogenesis, and hypertension. In this light CD36 seems to be an important therapies target in many diseases. CD36 antigen was identified over 25 years. During this time, the CD36 was establish as a multifunctional receptor involved in many illnesses. The aim of this publication is to summarize current knowledge of this receptor, specially its function in cardiovascular diseases, obesity, diabetes and Alzheimer disease. Adres autorów: Zak∏ad Biochemii Klinicznej Collegium Medicum, UJ ul. Kopernika 15a 31-501 Kraków PiÊmiennictwo: 1. Abumrad, N.A., El-Maghrabi M.R., Amri, E.Z., Lopez E., and Grimaldi P.A.: Cloning of a rat adipocyte membrane protein implicated in binding or transport of long-chain fatty acids that is induced during preadipocyte differentiation. Homology with human CD36. J. Biol. Chem. 1993, 268:1766517668. 2. Acton S. et al.: Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor. Science 1996, 271:518-520. 3. Adams 15 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 PATOGENEZA Page 16 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 J.C., Tucker R.P., Lawler J.: The thrombospondin gene family. R.G. Landes. 1995, Austin, Texas, USA. 4. Aitman T.J. et al.: Identification of CD36 (Fat) as an insulin-resistance gene causing defective fatty acid and glucose metabolism in hypertensive rats. Nat. Genet. 1999, 21:76-83. 5. Aitman T.J. et al.: Malaria susceptibility and CD36 mutation. Nature. 2000, 405: 1015-1016. 6. Albert M.L. et al.: Immature dendritic cells phagocytose apoptotic cells via alphavbeta5 and CD36, and cross-present antigens to cytotoxic T lymphocytes. J. Exp. Med. 1998, 188:1359-1368. 7. Asch A.S. et al.: Analysis of CD36 binding domains: ligand specificity controlled by dephosphorylation of an ectodomain. Science. 1993, 262:14361440. 8. Bonen A, Luiken J.P., Arumugam Y., Glatz JF..C., Tandon N.N.: Acute regulation of fatty acid uptake involves the cellular redistribution of fatty acid translocase. J.Biol.Chem. 2000, 275: 14501-14508. 9. Chang M.K. et al.: Monoclonal antibodies against oxidized low-density lipoprotein bind to apoptotic cells and inhibit their phagocytosis by elicited macrophages: evidence that oxidation-specific epitopes mediate macrophage recognition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:6353-6358. 10. Chest S., Bird, D.A. et al.: Receptors for oxidized low-density lipoprotein on elicited mouse peritoneal macrophages can recognize both the modified lipid moieties and the modified protein moieties: implications with respect to macrophage recognition of apoptotic cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:6347-6352. 11. Coburn C.T., Knapp F.F., Febbraio M., Beets A.L., Silverstein R.L.: Defective uptake and utilization of long chain fatty acids in muscle and adipose tissue of CD36 knockout mice. J.Biol.Chem.2000, 275:32523-32529. 12. Crombie R., and Silverstein R.L.: Lysosomal integral membrane protein II binds thrombospondin-1. Structure-function homology with the cell adhesion molecule CD36 defines a conserved recognition motif. J. Biol. Chem. 1998, 273:4855-4863. 13. Dawson D.W. et al.: CD36 mediates the in vitro inhibitory effects of thrombospondin-1 on endothelial cells. J. Cell. Biol. 1997, 138:707-717. 14. De Meyer G., Dieter M.M., De Cleen S., Cooper M., Knaapen W.M., Jans D.M., Wim M., Herman A.G., Hidde B., Kockx M. M.: Platelet Phagocytosis and Processing of β-Amyloid Precursor Protein as a Mechanism of Macrophage Activation in Atherosclerosis. Circ. Res. 2002, 90: 1197-1204. 15. Dorahy D.J., Lincz L.F., Meldrum C.J., and Burns G.F.: Biochemical isolation of a membrane microdomain from resting platelets highly enriched in the plasma membrane glycoprotein CD36. Biochem. J. 1996, 319: 67-72. 16. Endemann G. et al.: CD36 is a receptor for oxidized low density lipoprotein. J. Biol. Chem. 1993, 268:11811-11816. 17. Febbraio M. et al.: A null mutation in murine CD36 reveals an important role in fatty acid and lipoprotein metabolism. J. Biol. Chem. 1999,274:19055-19062. 18. Febbraio M. et al.: CD36: a class B scavenger receptor involved in angiogenesis, atherosclerosis, inflammation, and lipid metabolism. J. Clin. Invest. 2001, 108: 785-791. 19. Feng, J. et al.. Induction of CD36 expression by oxidized LDL and IL-4 by a common signaling pathway dependent on protein kinase C and PPAR-gamma. J. Lipid Res. 1999 41:688-696. 20. Nagy L., Tontonoz P., Alvarez J.G., Chen H., and Evans R.M.: Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPAR gamma. Cell 2000, 93:229-240. 21. Franc N.C., Dimarcq J.L., Lagueux M., Hoffmann J., and Ezekowitz R.A.: Croquemort, a novel Drosophila hemocyte/macrophage receptor that recognizes apoptotic cells. Immunity 1996, 4:431-443. 22. Good D.J. et al.: A tumor suppressor-dependent inhibitor of angio-genesis is immunologically and functionally indistinguishable from a fragment of thrombospondin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990, 87:6624-6628. 23. Gruarin P. et al.: CD36 is a ditopic glycoprotein with the N-terminal domain implicated in intracellular transport. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 275:446-454. 24. Hajri T., Han X.X., Bonen A., Abumrad A.N.: Defective fatty acid uptake modulates insulin responsiveness and metabolic responses to diet in CD36-null mice. J.Clin.Invest. 2002, 109:1381-1389. 25. Han J., Hajjar D.P., Tauras J.M., Nicholson A.C.: Cellular cholesterol regulates expression of the macrophage type B scavenger receptor, CD36. J.Lipid Res. 1999, 40: 830-838. 26. Han J. et al.: Transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) and TGF-beta2 decrease expression of CD36, the type B scavenger receptor, through mitogen-activated protein kinase phosphorylation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. J. Biol. Chem. 2000, 275:1241-1246. 27. Hart K., Wilcox M.A.: Drosophila gene encoding an epithelial membrane protein with homology to CD36/LIMP II. J. Mol. Biol. 1993, 234:249-253. 28. Ho Y.H., Siu K.L., Lewis M.Y., Silverstin R.L.: CD36 induction on human monocytes upon adhesion to Tumor Necrosis Factor-activated Endothelial Cells. J.Biol.Chem. 1995, 11:6267-6271. 29. Huang, J.T. et al.: Interleukin-4-dependent production of PPARgamma ligands in macrophages by 12/15-lipoxygenase. Nature 1999, 400: 378-382. 30. Huh H.Y., Pearce S.F., Yesner L.M., Schindler J.L., Silverstein R.L.: Regulated expression of CD36 during monocyte-to-macrophage differentiation: potential role of CD36 in foam cell formation. Blood 1996, 87:2020-2028. 31. Hwang E.H. et al.: Absent myocardial iodine-123-BMIPP uptake and platelet/monocyte CD36 deficiency. J. Nucl. Med. 1998, 39:1681-1684. 32. Ibrahimi A. et al.: Muscle-specific overexpression of FAT/CD36 enhances fatty acid oxidation by contracting muscle, reduces plasma triglycerides and fatty acids, and increases plasma glucose and insulin. J. Biol. Chem. 1999, 274:26761-26766. 33. Jimenez B. et al.: Signals leading to apoptosis-dependent inhibition of neovascularization by thrombospondin-1. Nat. Med. 2000, 6:41-48. 34. Kincer J.F., Uittenbogaard G., Dressman J., Guerin T.M., Febbraio M., Guo L., Smart E.J.: Hypercholesterolemia promotes a CD-36 dependent and endothelial nitric oxide synthase-mediated vascular dysfunction. JBC Papers in Press 2002 as Manuscript M202465200. 35. Krieger M.: Scavenger receptor class B type I is a multiligand HDL receptor that influences diverse physiologic systems. J. Clin. Invest. 200, 1108:793-797. 36. Krieger M.: The other side of scavenger receptors: pattern recognition for host defense. Curr. Opin. Lipidol. 1997, 8: 275-280. 37. Lee H., et al.: Palmitoylation of caveolin-1 at a single site (Cys-156) controls its coupling to the c-Src tyrosine kinase. J. Biol. Chem. 2001, 4:251232. 38. Li A.C. et al.: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit development of atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice. J. Clin. Invest. 2000, 106:523-531. 39. Lisanti M.P. et al..: Characterization of caveolin-rich membrane domains isolated from an endothelial-rich source: implications for human disease. J. Cell Biol. 1994, 126:111-126. 40. Luiken J.J.F.P., Arumugam Y., Dyck D.J., Bell R.C., Pelsers M.M.L., Turcotte L.P., Tandon N.N., Glatz J.F.C., Bonen A.: Increased rates of fatty acid uptake and plasmalemma fatty acid transporter in obese Zucker rats. J.Biol.Chem. 2001, 276: 40567-40573. 41. McGilvray I.D., Serghides L., Kapus A., Rotstein O.D., Kain K.C.: Nonopsonic monocyte/macrophage phagocytosis of plasmodium falciparum-parasitized erythrocytes: a role for CD36 in malarial clearance. Blood. 2000, 96:3231-3240. 42. Moore K.J., Khoury J.E., Medeiros L.A., Terada K., Geula C., Luster A.D., Freeman W.M.: A CD36-initiated cascade mediates inflammatory effect of (-amyloid. JBC 2002 , Published as a manuscript. 43. Nisole E., Carruba M.O., Tonello O., Macor C., Federspil G., Vettor R.: Induction of fatty acid translocase/CD36, peroxisome proliferator - activated receptor -(2, leptin, uncoupling proteins 2 and 3, and tumor necrosis factor-( gene expression in tumor subcutaneous fat by lipid infusion. Diabetes 2000, 49: 319-324. 44. Ockenhouse C.F. et al.: Molecular basis of sequestration in severe and uncomplicated Plasmodium falciparum malaria: differential adhesion of infected erythrocytes to CD36 and ICAM-1. J. Infect. Dis. 1991, 164:163-169. 45. Oquendo P., Hund, E., Lawler J., and Seed B.: CD36 directly mediates cytoadherence of Plasmodium falciparum parasitized erythrocytes. Cell 1989, 58:95-101. 46. Platt N., Gordon S.: Is the class A macrophage scavenger receptor (SR-A) multifunctional. J. Clin. Invest 2001, 108:649-654. 47. Podrez E.A. et al.: Macrophage scavenger receptor CD36 is the major receptor for LDL modified by monocyte-generated reactive nitrogen species. J. Clin. Invest. 2000, 105:1095-1108. 48. Podrez E.A., Schmitt D., Hoff H.F., Hazen S.L.: Myeloperoxidase-generated reactive nitrogen species convert LDL into an atherogenic form in vitro. J. Clin. Invest. 1999, 103:1547-1560. 49. Rusinol A.E. et al.: Isolation of a somatic cell mutant resistant to the induction of apoptosis by oxidized low density lipoprotein. J. Biol. Chem. 2000, 275:7296-7303. 50. Ryeom S.W., Sparrow J.R., Silverstein R.L.: CD36 participates in the phagocytosis of rod outer segments by retinal pigment epithelium. J. Cell Sci. 1996, 109:387-395. 51. Savill J., Hogg N., and Haslett C.: Macrophage vitronectin receptor, CD36, and thrombospondin cooperate in recognition of neutrophils undergoing programmed cell death. 1991,13: 1123-1150. 52. Sfeir Z., Ibrahimi A., Amri E., Grimaldi P., Abumrad N.. Regulation of FAT/CD36 gene expression: further evidence in support of a role of the protein in fatty acid binding/transport. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 1997, 57:17-21. 53. Silverstein R.L., Febbraio M.: CD36 and atherosclerosis. Curr. Opin. Lipidol. 2001, 33:243-253. 54. Steinberg D., Lewis A.: Conner Memorial Lecture. Oxidative modification of LDL and atherogenesis. Circulation 1997, 95:1062-1071. 16 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Page 17 PATOGENEZA 55. Tedgui A., Mallat Z.: Platelets in Atherosclerosis: A New Role for ß-Amyloid Peptide Beyond Alzheimer’s Disease. Circ. Res. 2002, 90: 1145-1146. 56. Tontonoz P., Nagy L., Alvarez J.G., Thomazy V.A., Evans R.M.: PPARgamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Cell 1998, 93:241-252. 57. Uittenbogaard, A., Shaul, P.W., Yuhanna, I.S., Blair, A., and Smart, E.J.: High density lipoprotein prevents oxidized low density lipoprotein-induced inhibition of endothelial nitric-oxide synthase localization and activation in caveolae. J. Biol. Chem. 2000, 275:11278-11283. 58. Yamamoto, N. et al.: A platelet membrane glycoprotein (GP) deficiency in healthy blood donors: Naka- platelets lack detectable GPIV (CD36). Blood. 1990, 76:1698-1703. 59. Yanai H., Chiba H., Fujiwara H., Morimoto M., Abe K., Yoshida S., Takahashi Y., Fuda H., Hui S., Akida H., Kobayashi K., Matsuno K.: Phenothype-genothype correlation in CD36 deficiency types I and II. Thromb. Homeost. 2000, 84 : 436-41. 17 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 18 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PATOGENEZA – PRACA ORYGINALNA dr T. Weso∏owska, mgr K. Che∏stowski, dr G. Adler, dr H. Bukowska, dr hab. M. Jastrz´bska, dr med. J. Piàtek1/, dr med. I. Goràcy, dr hab. med. A. Ciechanowicz, dr med. K. Klimek, prof. dr hab. M. Naruszewicz Lipoproteina (a) u m∏odego potomstwa bliêniaczego obcià˝onego rodzinnie czynnikami ryzyka mia˝d˝ycy Wprowadzenie Konwertaza angiotensyny I (ACE), podlegajàcy regulacji element metaboliczny uk∏adu renina – angiotensyna – aldosteron (RA) oraz polimorfizm insercyjno/delecyjny (I/D) genu ACE postrzegane sà obecnie – mimo niejednoznacznych wyników badaƒ – jako niezale˝ne czynniki ryzyka rozwoju chorób CVD (12,13). Podwy˝szone st´˝enia lipoproteiny (a) (Lp(a)) sà regulowanym genetycznie niezale˝nym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca (IHD) oraz udaru mózgu. WartoÊci Lp(a) ró˝nicujà osoby zdrowe i z klinicznymi objawami mia˝d˝ycy t´tnicy szyjnej, a co wa˝niejsze – ró˝nicujà potomstwo rodziców zdrowych i z wywiadem przebytego udaru niedokrwiennego mózgu (11). Badenhop zauwa˝y∏ korelacj´ pomi´dzy st´˝eniem lipoproteiny (a) a polimorfizmem I/D genu ACE u dzieci szkolnych, których krewni II° przebyli epizody wieƒcowe i sugerowa∏, ˝e prozakrzepowe w∏aÊciwoÊci angiotensyny I wchodzà w interakcj´ z genotypem ACE i uczestniczà w tworzeniu zakrzepu naczyniowego – elementu mia˝d˝ycy (1). WczeÊniej, w badaniach prowadzonych w pe∏nych rodzinach obcià˝onych dodatnim wywiadem IHD po krewnym I°, obserwowano najwy˝sze aktywnoÊci czynnika VII (FVII) i aktywnoÊci ACE u nosicieli genotypu DD, bez wzgl´du na pokolenie i p∏eç (14, 15). Model bliêniaczy umo˝liwia oszacowanie wp∏ywów genetycznych i Êrodowiskowych na 18 zmiennoÊç iloÊciowà cechy, co pozwoli∏o na ocen´, czy i w jakim stopniu st´˝enie Lp(a) u zdrowych, normotensyjnych bliêniàt z rodzin obcià˝onych czynnikami ryzyka mia˝d˝ycy, jest pod wp∏ywem oddzia∏ywania polimorfizmu I/D genu ACE, niektórych czynników hemostazy oraz parametrów fizycznych, tj. sk∏adników masy cia∏a. Materia∏ i metody Rodziny do badaƒ rekrutowano z Poradni Rodzinnych miasta Szczecina w oparciu o zezwolenie wydane przez Komisj´ Bioetyki PAM. Podstawà zakwalifikowania 47 par bliêniàt do badaƒ by∏ dodatni wywiad rodzinny (zawa∏ serca, IHD, nadciÊnienie, udar, oty∏oÊç, dyslipidemia) po krewnym I° lub II°. W badaniach uczestniczy∏y 23 pary ch∏opców w wieku 19,6±9,1 lat (13 par MZ i 10 par DZ) oraz 24 pary dziewczàt w wieku 22,5±5,2 lat (15 par MZ i 9 par DZ). Wiek ojców: 49,6±8, matek: 48,0±8,8 lat. Informacje dotyczàce wywiadu Êrodowiskowego, ˝ywieniowego i aktywnoÊci fizycznej umieszczone zosta∏y w indywidualnych ankietach. U rodziców i bliêniàt przeprowadzono podstawowe badanie lekarskie oraz specjalistyczne badania laboratoryjne. W czasie wizyty mierzono wartoÊç ciÊnienia t´tniczego, wzrost, mas´ i sk∏adniki masy cia∏a (zawartoÊç tkanki t∏uszczowej oraz wodnej w %, masy bezt∏uszczowej w kg i ca∏kowitej masy wodnej Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 19 PATOGENEZA – PRACA ORYGINALNA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 w litrach) i wyliczono wskaêniki masy cia∏a (BMI) oraz oty∏oÊci (obwód talii/obwód bioder–WHR). Sk∏adniki masy cia∏a mierzono aparatem Futrex 6000. ZygotycznoÊç bliêniàt ustalano na podstawie wyników testów Polymarke+DQalfa. Do oznaczenia genotypów ACE (homozygoty DD i II oraz heterozygota ID) u˝yto metody PCR (6). DNA do analizy izolowano z limfocytów krwi obwodowej pobranej na wersenian sodu. Oceniano zgodnoÊç rozk∏adu cz´stoÊci genotypów i alleli z równowagà Hardy’ego-Weinberga. St´˝enie Lp(a) badano metodà turbidymetrycznà stosujàc test firmy Dialab, aktywnoÊci ACE – metodà UV testem firmy Sigma, st´˝enia Fb i aktywnoÊci FVII – metodami chronometrycznymi z u˝yciem testów firmy bioMérieux. Parametry lipidowe, tj. st´˝enie cholesterolu ca∏kowitego (Chc), cholesterolu lipoprotein o niskiej i wysokiej g´stoÊci (Ch-LDL, Ch-HDL), trójglicerydów (TG) i apolipoprotein A i B (apoA, apoB) oznaczano metodami UV stosujàc testy firmy Roche. Wyniki wyra˝ono jako Êrednià arytmetycznà ±SD. Analiz´ danych u bliêniàt prowadzono specjalistycznym programem TWINAN92 (dzi´ki uprzejmoÊci prof. K. Narkiewicza z AM w Gdaƒsku), opracowanym przez Williams’a (17). Oceniono zmiennoÊç genetycznà w∏àczajàc w to ocen´ parametru w obr´bie pary (WP) i mi´dzy parami (AC) oraz szacowano odziedziczalnoÊç h2 i moc oddzia∏ywania wp∏ywów genetycznych skumulowanych (A) i Êrodowiska bliêniàt wspólnego (C) oraz indywidualnego (E) w oparciu o analiz´ dopasowania modeli ACE, AE, AC, CE i C. Ârednie arytmetyczne porównywano ANOVA. Zale˝noÊç pomi´dzy parametrami i wspó∏czynniki (r) ich korelacji by∏y oceniane poprzez model liniowy Pearsona i testu korelacji rangowej Spermana. Analiza wieloczynnikowej regresji liniowej by∏a zastosowana dla okreÊlenia zale˝noÊci pomi´dzy wartoÊciami Lp(a) i innymi czynnikami ryzyka. Poziom istotnoÊci przyj´to dla ≤ 0,05. Wyniki Rozk∏ad cz´stoÊci genotypów DD, ID i II by∏ zgodny z równowagà Hardy’ego-Weinberga u bliêniàt, tj. 0,26, 0,41, 0,33 u MZ i 0,08, 0,68, 0,24 u DZ, a alleli D i I odpowiednio 0,46 i 0,54 u MZ oraz 0,42 i 0,58 u DZ. Wskaênik wariancji w modelu genetycznych wp∏ywów addytywnych (A) dla st´˝enia Lp(a) wynosi∏ 0,494. Wspó∏czyniki korelacji prostej (r) dla aktywnoÊci ACE i st´˝enia Lp(a) w parach bliêniàt mia∏y odpowiednio wartoÊci u MZ i DZ: 0,821 (p<0,001) i 0,223 (p>0,05) oraz 0,968 i 0,813 (p<0,001). Wspó∏czynnik wa- riancji wp∏ywów wspólnego Êrodowiska (C) (common environmental) wobec wartoÊci FVII wynosi∏ 0,520, a korelacje aktywnoÊci FVII pojedynczego rodzeƒstwa w obr´bie par MZ i DZ by∏y istotne: r=0,865 (p<0.0001) i r=0,500 (p<0,029). Wykres rozrzutu wartoÊci Lp(a) i FVII przedstawia ryc.1. Bliêni´ta MZ i DZ, bez uwzgl´dniania p∏ci, by∏y ró˝nicowane przez wartoÊci WHR, st´˝enie Chc (p<0,03), Ch-LDL (p<0,047), ApoB (p<0,016). Polimorfizm I/D genu ACE ró˝nicowa∏ bliêni´ta DZ; w parach o genotypie DD stwierdzono najwy˝sze wartoÊci aktywnoÊci ACE, Lp(a) i wartoÊci BMI, a w parach z genotypem II obserwowano najwy˝sze aktywnoÊci FVII. Równania regresji wieloczynnikowej, opracowane dla ka˝dej z czterech podgrup bliêniàt, tj. synowie MZ i DZ, córki MZ i DZ, dostarczy∏y informacji o zmiennoÊci st´˝enia Lp(a) powodowanej przez wp∏ywy genetyczne i Êrodowiskowe. ZmiennoÊç st´˝enia Lp(a) u synów MZ opisywa∏y st´˝enia Lp(a) i wartoÊci bezt∏uszczowej sk∏adowej masy cia∏a rodziców oraz masy wodnej cia∏a ojców (R=0,998, p<0,00001). W zmiennoÊci st´˝enia Lp(a) u ch∏opców DZ uczestniczy∏ ich polimorfizm I/D genu ACE oraz aktywnoÊç FVII, st´˝enie Lp(a) matek i wartoÊci bezt∏uszczowych sk∏adników masy cia∏a oraz masy wodnej ojców (R=0,892, p<0,00079). ZmiennoÊç st´˝enia Lp(a) u córek MZ opisywa∏ ich oraz ojców polimorfizm I/D genu ACE i aktywnoÊci FVII, st´˝enie Lp(a) i Fb matek, wartoÊci bezt∏uszczowych sk∏adników masy cia∏a oraz masy wodnej rodziców i st´˝enia Fb ojców (R=0.994, p<0,00001). Polimorfizm I/D genu ACE rodziców, st´˝enie Lp(a), aktywnoÊç FVII oraz bezt∏uszczowa komponenta masy cia∏a matek i st´˝enie Fb córek uczestniczy∏y w opisywaniu zmiennoÊci st´˝enia Lp(a) u córek DZ (R=0,9998, p<0,000001) (ryc. 2). Dyskusja Rozk∏ady cz´stoÊci genotypów DD, ID i II oraz alleli I i D u bliêniàt by∏y podobne do obserwowanych wczeÊniej (8, 15). Lp(a) jest uznanym niezale˝nym czynnikiem ryzyka przedwczesnej mia˝d˝ycy, a znaczna zmiennoÊç wartoÊci st´˝eƒ, wg opinii ró˝nych oÊrodków, jest uwarunkowana genetycznie (4, 10). Wykaza∏y to tak˝e badania Lisieckiej, w których stwierdzono wysoce istotnà korelacj´ st´˝enia Lp(a) potomstwa i rodziców po udarze niedokrwiennym mózgu (11). W obecnych badaniach zmiennoÊç st´˝enia Lp(a) u ch∏opców MZ by∏a opisywana przez st´˝enia Lp(a) obojga rodziców. Udzia∏ komponenty genetycznej (A, skumulowanej) w zmiennoÊci st´˝enia Lp(a) (proporcja 19 29/5/03 12:35 Page 20 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PATOGENEZA – PRACA ORYGINALNA 44,2%), by∏ nieco s∏abiej zaznaczony ani˝eli w badaniach wczeÊniejszych, mimo ˝e rozrzut wartoÊci Lp(a) w parach bliêniàt MZ i DZ by∏ bardzo skupiony, a wspó∏czynniki „r” korelacji prostych dla bliêniàt MZ i DZ wysoce istotne (0,968 i 0,813, p<0,003) (8). Udzia∏ Lp(a) w rozwoju mia˝d˝ycy w znacznym stopniu zale˝y od obecnoÊci innych czynników genetycznych i Êrodowiskowych. Gaeta uzna∏, i˝ wysokie st´˝enia Lp(a) i Ch-LDL sà bardzo negatywym uwarunkowaniem metabolicznym, rokujàcym zmiany naczyniowe w przysz∏oÊci u m∏odych kobiet obcià˝onych rodzinnie chorobà wieƒcowà serca (3). St´˝enia Lp(a), aktywnoÊci ACE i FVII oraz st´˝enie Fb i wartoÊci WHR by∏y nieistotnie wy˝sze u bliêniàt DZ. Mo˝na to uznaç za pewne nagromadzenie czynników ryzyka u potomstwa DZ. Kumulacja czynników sprzyjajàcych rozwojowi choroby naczyniowej nasila oddzia∏ywanie Lp(a) jako czynnika ryzyka. Poprzednio opisano u kobiet i ich niebliêniaczych córek istotnà korelacj´ aktywnoÊci ACE i st´˝enia Fb, TG i wartoÊci BMI. Uznano wtedy te zale˝noÊci za czynniki pot´gujàce zagro˝enie przedwczesnym rozwojem cech CVD u m∏odych kobiet (7, 2). Obserwowane korelacje st´˝enia Lp(a) z polimorfizmem I/D genu ACE przypominajà spostrze˝enia dokonane przez Badenhopa u dzieci z genotypem DD, wnukami m´˝czyzn po 110 Bliêni´ 2; Lp(a) (mg/dl) 90 r mz =0,968 p<0,0001 70 50 r dz =0,813 p<0,0001 30 10 DZ MZ -10 -10 10 30 50 70 90 110 Bliêni´ 1; Lp(a) (mg/dl) 160 140 120 100 Bliêni´ 2; FVII (%) Czynniki nr 38 r mz =0,865 p<0,0001 80 60 r dz =0,500 p<0,029 40 20 DZ MZ 0 -20 -20 20 60 100 140 180 Bliêni´ 1; FVII (%) Ryc.1 WartoÊci parametrów w obr´bie par bliêniàt. 5 - monozygotycznych (MZ) i e - dizygotycznych (DZ) A. WartoÊci surowiczego st´˝enia Lp(a) i B. osoczowej aktywnoÊci czynnika VII. 20 220 260 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 21 PATOGENEZA – PRACA ORYGINALNA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 epizodach wieƒcowych (1). Nie potwierdziliÊmy, co prawda, korelacji allelu D z wartoÊciami Lp(a), ale udzia∏ polimorfizmu genu ACE bliêniàt, czy ich rodzica/-ów, w opisywaniu zmiennoÊci st´˝enia Lp(a), podtrzymuje sugesti´ Badenhop’a. W rodzinach z potomstwem niebliêniaczym obserwowaliÊmy modyfikacj´ st´˝eƒ Lp(a) u p∏ci m´skiej (bez wzgl´du na pokolenie) przez polimorfizm I/D genu ACE. StwierdziliÊmy tak˝e najwy˝sze st´˝enia Lp(a) u nosicieli genu DD oraz korelacj´ st´˝enia Lp(a) synów z polimorfizmem I/D genu ACE rodziców (16). W rodzinach z potomstwem niebliêniaczym stwierdzono ujemne korelacje genotypów ACE ojców z aktywnoÊcià FVII i Fb synów oraz dodatnià korelacj´ wartoÊci FVII synów i ojców (15). Te obserwacje znalaz∏y obecnie silne odwzorowanie w zapisie równania regresji wielokrotnej dla Lp(a) u ch∏opców DZ i dziewczàt MZ i DZ. FVII jak i Fb wykazujà Êcis∏y zwiàzek z hipertrójglicerydemià i oty∏oÊcià (2, 7). Znaczenie predykcyjne FVII w ocenie zagro˝enia zakrzepowego zwi´ksza si´ z wiekiem, zw∏aszcza u kobiet z zaburzeniami metabolizmu lipidów, zwi´kszonà masà cia∏a i palàcych tytoƒ (2, 5, 7, 13). W 28 rodzinach palenie tytoniu by∏o aktywne i d∏ugoletnie. W dalszych pi´ciu wieloletni nikotynizm zosta∏ zawieszony 3-5 lat przed bada- niem, a to oznacza, ˝e istnia∏y i nadal trwajà warunki u potomstwa bliêniaczego do powstania podwy˝szonych st´˝eƒ Lp(a) i Fb oraz modyfikowania oksydatywnego kwasów t∏uszczowych w LDL – sk∏adników o w∏aÊciwoÊciach prozakrzepowych. Zastosowanie modelu bliêniàt do badaƒ wykaza∏o, ˝e Lp(a) jest czynnikiem o istotnym oddzia∏ywanaiu antyfibrynolitycznym, wzmacnianym przez inne czynniki prozakrzpowe. Wyniki analizy statystycznej unaoczni∏y, i˝ st´˝enie Lp(a) nie tylko jest kontrolowane przez seri´ alleli obecnych w locus genowym na chromosomie 6 (9), ale tak˝e pozostaje w oddzia∏ywaniu mi´dzygenotypowym (udzia∏ genotypu ACE) i pod wp∏ywem czynników fizycznych (sk∏adniki masy cia∏a) i biochemicznych (FVII, Fb, Lp(a)), dajàcych si´ modyfikowaç. Elementy równania regresji wielokrotnej dla zmiennoÊci Lp(a), zw∏aszcza u dziewczàt bliêniaczych MZ i DZ, nale˝à do czynników regulowanych Êrodowiskowo. Oznacza to, z punktu epidemiologii, ˝e m∏ode osoby p∏ci ˝eƒskiej sà w znacznym stopniu nara˝one na przedwczesny rozwój IHD z powodu dziedziczenia czynników prowadzàcych do stanu nadkrzepliwoÊci i uwarunkowaƒ zewn´trznych, tj. styl ˝ycia, od˝ywiania, wysi∏ek fizyczny, kszta∏tujà poprzez mas´ cia∏a i jej g∏ówne sk∏adniki, polimorfizm I/D genu ACE CÓREK polimorfizm I/D genu ACE OJCA FVII CÓREK Lp(a) MATEK FVII OJCA Lp(a) CÓREK MZ Fb OJCA Fb MATEK Bezt∏uszczowa masa cia∏a MATEK R=0,9943 p<0,000001 Bezt∏uszczowa i wodna masa cia∏a RODZICÓW Fb CÓREK Lp(a) MATEK FVII MATEK bezt∏uszczowa masa cia∏a MATEK Lp(a) CÓREK DZ R=0,9998 p<0,00001 polimorfizm I/D genu ACE RODZICÓW Ryc.2 Analiza regresji wieloczynnikowej st´˝enia Lp(a) i badanych parametrów u córek bli˝niaczych: MZ – monozygotyczne, DZ – dwuzygotyczne 21 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PATOGENEZA – PRACA ORYGINALNA warunki do dyslipidemii i dysfunkcji uk∏adu fibrynolizy i krzepni´cia. Poniewa˝ hemostatyczne czynniki poddajà si´ wp∏ywom stylu ˝ycia, to wobec dziewczàt i m∏odych kobiet z rodzinnym obcià˝eniem CVD nale˝y rozwa˝aç i realizowaç dzia∏ania profilaktyczne w formie modyfikacji nawyków ˝ywieniowych i sposobu ˝ycia. Streszczenie Cel pracy: Badano u bliêniàt mono- i dwuzygotycznych (MZ, DZ) i ich rodziców surowicze st´˝enie lipoproteiny (a) (Lp(a)), aktywnoÊç konwertazy angiotensyny I (ACE) i czynnika VII (FVII), w∏àczajàc w ocen´ ich prozakrzepowych w∏aÊciwoÊci oddzia∏ywanie polimorfizmu insercyjno-delecyjnego (I/D) genu ACE, wybranych paramterów lipidowych i krzepni´cia oraz sk∏adników masy cia∏a. Metody: 47 rodzin (bliêni´ta i rodzice) poddano badaniom fizykalnym, biochemicznym i genetycznym. ZygotycznoÊç oceniono testami Polymarke+DQalfa. Polimorfizm I/D oznaczono stosujàc metod´ PCR. St´˝enie Lp(a) oznaczano testem f-my Dialab, aktywnoÊç ACE zestawem UV firmy Sigma, aktywnoÊç FVII i fibrynogenu (Fb) testami firmy bioMérieux. Sk∏adowe masy cia∏a mierzono aparatem Futrex 6000. Wnioski: Korelacja st´˝enia Lp(a) z polimorfizmem I/D genu ACE, czynnikami krzepni´cia i sk∏adnikami masy cia∏a potomstwa i rodziców sugeruje powiàzanie polimorfizmu I/D genu ACE z oddzia∏ywaniem antyfibrynolitycznym Lp(a) u potomstwa obcià˝onego rodzinnie czynnikami ryzyka rozwoju cech chorób uk∏adu sercowo-naczyniowego (CVD); zjawisko to by∏o mocniejsze u dziewczàt bliêniaczych. Praca finansowana przez KBN: projekt nr 4 P05B 002 19 Summary We studied serum concentrations of lipoprotein (a) (Lp(a)), activities of angiotensin I convertase (ACE) and factor VII (FVII), insertion/deletion (I/D) polymorphism of the ACE gene, lipid and hemostatic parameters, as well as principal body constituents in monoand dizygotic (MZ, DZ) twins and their parents from 47 families. Physical examination was performed in all participants. Zygosity was determined with Polymarke + DQalpha tests. PCR was used to establish I/D polymorphism. Lp(a) concentrations were measured with test kits from Dialab. The UV method and test kits from Sigma were used to determine ACE activity. FVII activity and fibrinogen (Fb) levels were measured with kits from bioMerieux. Principal body constituents were determined with the Futrex 6000 apparatus. We found that Lp(a) levels correlated with I/D polymorphism of the ACE gene, hemostatic factors and principal body constituents in parents and their offspring, suggesting a link between I/D polymorphism and antifibrinolytic activity of Lp(a) in offspring with familial risk of cardiovascular disease (CVD). Correlations were more significant in girls. Adres autorów: Katedra Biochemii Klinicznej i Diagnostyki Laboratoryjnej PAM 1/Zak∏ad Medycyny Sàdowj PAM al. Powstaƒców Wlkp. 72 70-111 Szczecin tel. (0-91) 466 15 08 e-mail: [email protected] PiÊmiennictwo: 1. Badenhop RF, Wang XL, Wilcken DE (1995) Angiotensin-converting enzyme genotype in children and coronary events in their grandparents. Circulation 91:1655. 2. Folsom AR, Kenneth K, Davis CE (1991) Population correlates of plasma fibrinogen and factor VII, putative cardiovascular risk factors. Atherosclerosis 91:191. 3. Gaeta G, Cuomo S, Boeri F, Foglia MC (1996) Lipoprotein (a) and serum lipid levels young subjects with parents suffering from myocardial infarct. G Ital Cardiol 26 (7) :757. 4. Hahmann HW, Schätze-Klotz D, Bunte T, Becker D (1999) The significance of high levels of lipoprotein(a) compared with established risk factors in premature coronoary artery disease:differences between men and women. Atherosclerosis 144: 221. 5. Jastrz´bska M, Torbus-Lisiecka B, Pieczul-Mróz J, Che∏stowski K, Kopciewicz J, Naruszewicz M (1999) Etofibrate decreases factor VII anf fibrinogen levels in patients with polymetabolic syndrome. Int J Clin Pharm Res XIX (1) :19. 6. Lindpaintner K, Pfeffer MA., Kreutz R, Stampfer MJ, Grodstein F, LaMotte F, Buring J, Hennekens CH (1995) A prospective evaluation of an angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease. N Eng J Med. 11: 706. 7. Miller GJ, Martin JC, Mitropoulus KA (1991) Plasma factor VII is activated by postprandial triglyceridaemia irrespective of dietary fat composition. Atherosclerosis 86: 163. 8. Rossi GP, Narkiewicz K, Cesari M, Winnicki M (1998) Genetic determinants of plasma and renin activity in young normotensive twins. J Hypertens 17:647. 9. Sandholzer C, Saha N, Kark JD, Rees A (1992) Apo (a) isoforms predict risk for coronary heart disease: a study of six populations Arterioscler Thromb 12:1214. 10. Schreiner PJ, Morrisett JD, Sharrett R, Patsch W (1993) Lipoprotein (a) as a risk factor for preclinical atherosclerosis. Arterioscler Thromb Biol Vasc 13: 826. 11. Torbus-Lisiecka B, Bukowska H, Jastrz´bska M, Che∏stowsk K, Honczarenko K (2001) Lp(a), homocysteine and a family history of early ischaemic cerebral stroke. Nutr Metab Cardiovasc Dis 11(suppl nr 5):1. 12. Weso∏owska T, Che∏stowski K. (2000) Polimorfizm genu kon- 22 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Page 23 PATOGENEZA – PRACA ORYGINALNA wertazy angiotensyny I, genu bia∏ka transferujàcego estry cholesterolu i genu reduktazy metylenotetrahydrofolianu a parametry lipidowe i prozakrzepowe w rodzinach obcià˝onych chorobà niedokrwiennà serca. Czynniki Ryzyka 2-3:43. 13. Weso∏owska T, Torbus-Lisiecka B, Klimek K, Jastrz´bska M, Bobnis W, Pieczul-Mróz J, Naruszewicz M (2000) Plasma angiotensin-1-converting enzyme activity in members of families with a positive history of ischaemic heart disease. Kardiol Pol 52:1. 14. Weso∏owska T, Jastrz´bska M, Ciechanowicz A, Che∏stowski K (1999) Polimorfizm genu konwertazy angiotensyny I a aktywnoÊç czynnika VII - ryzyko choroby niedokrwiemmej serca u osób rodzinnie obcià˝onych niedokrwiennà chorobà serca. INTER-HEMOSTAZA „Molekularne i kliniczne aspekty zaburzeƒ hemostazy”. Streszczenia. 15. Weso∏owska T, Jastrz´bska M, Ciechanowicz A, Che∏stowski (2000) Evidence for angiotensin I converting enzyme gene (ACE) polymorphism as modulator of factor VII activity in families of men with coronary heart disease. Atherosclerosclerosis 151(1):153. 16. Weso∏owska T, Adler G, Torbus-Lisiecka B, Che∏stowski K, Ciechanowicz A, Jastrz´bska, Naruszewicz M (2001) Polimorfizm genu konwertazy angiotensyny I ró˝nicuje surowicze st´˝enie lipoproteiny (a) w rodzinach obcià˝onych chorobà niedokrwiennà serca. Diagn Lab 37 (suppl.2):145. 17. Williams CJ, Christian JC. Norton JA (1992) TWINAN90: a FORTRAN program for conducting ANOVA-based and likelihood-based analyses of twin data. Comp Met Progr Biomed 38:167. 23 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 24 PATOGENEZA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 dr med. D. Olszewska-S∏onina/1, dr med. A. Woêniak/1, dr med. T. Drewa/1, lek. K. Olszewski/2, mgr M. Sopoƒska/1 Wp∏yw pola elektromagnetycznego, promieniowania, zanieczyszczeƒ powietrza oraz metali ci´˝kich na niektóre aspekty kancerogenezy i tworzenie przerzutów nowotworowych Proces karcynogenezy wzbudzany jest m. in. czynnikami Êrodowiskowymi, które w sposób bezpoÊredni lub poÊredni powodujà zmiany w genomie komórki. Progeresja nowotworów skutkuje zmianami genotypu i fenotypu komórek, zwiàzanymi ze wzrostem i inwazyjnoÊcià guza oraz procesami tworzenia przerzutów (1). Guzy przerzutowe stanowià cel doboru leczenia farmakologicznego nowotworów. Stosuje si´ obecnie wiele strategii interferujàcych z rozwojem metastaz, a dotyczàcych interakcji z sygna∏ami biologicznymi w komórce metastatycznej lub w tkankach sàsiadujàcych. Istniejà ró˝nice pomi´dzy lekami stosowanymi przeciw przerzutom i przeciw procesowi powstawania przerzutów. Wiele zidentyfikowanych ju˝, aktywnych czynników jest skuteczniejszych w zapobieganiu tworzeniu przerzutów ni˝ w hamowaniu ich wzrostu (2). Mimo szybko post´pujàcego w ostatnich latach rozwoju toksykologii, niewiele jeszcze wiadomo na temat wp∏ywu licznych substancji chemicznych (prawdopodobnie toksycznych) i ich metabolitów stosowanych w gospodarstwie domowym i rolnictwie na powstawanie i rozwój przerzutów nowotworowych. Dotychczas zdobyte informacje naukowe udowadniajà, ˝e organizmy m∏odsze sà o wiele bardziej wra˝liwe na toksyczne dzia∏anie sub- 24 stancji chemicznych ni˝ organizmy starsze, eksponowane na te same substancje (grupa FAO/WHO JEFCA). Wynika to z nast´pujàcych powodów: - u osób m∏odych mechanizmy detoksykacji enzymatycznej nie sà jeszcze ca∏kowicie sprawne, - funkcja narzàdów wydalniczych (nerki) nie jest jeszcze pe∏na, - we krwi osób m∏odych obserwuje si´ ma∏e st´˝enie bia∏ek zdolnych blokowaç substancje toksyczne, - rozwój barier fizjologicznych (np. krewmózg) nie jest kompletny, - u osób m∏odych stwierdza si´ bardzo szybkie namna˝anie komórek (zw∏aszcza uk∏adu nerwowego). Pole elektromagnetyczne i napromieniowanie Wiele niepokoju wywo∏uje ÊwiadomoÊç, ˝e istnieje mo˝liwoÊç wp∏ywu pola elektromagnetycznego wytwarzanego np. przez linie elektryczne wysokiego napi´cia (cz´stotliwoÊci 50 Hz) na stan zdrowia cz∏owieka i zwierzàt. Badania epidemiologiczne przeprowadzone w latach 70. wykaza∏y zwi´kszonà liczb´ nowotworów z∏oÊliwych, szczególnie bia∏aczek, u dzieci zamieszkujàcych w pobli˝u linii elektrycznych Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 25 PATOGENEZA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 emitujàcych pole magnetyczne (3). Coogan i wsp. (4) stwierdzili zwiàzek zale˝noÊci pomi´dzy zawodowà ekspozycjà na pole magnetyczne a ryzykiem wystàpienia raka sutka u kobiet. Tych wyników badaƒ nie potwierdzajà Stenlund i Floderus (5), którzy z kolei zaobserwowali zwiàzek mi´dzy wp∏ywem pola magnetycznego na cz´stoÊç wyst´powania raka jàder. Niektóre badania przeprowadzone na zwierz´tach laboratoryjnych udowodni∏y wp∏yw pola elektromagnetycznego o cz´stotliwoÊci fal radiowych na szybszy rozwój mi´saka w p∏ucach, guzów sutka, raków skóry i wàtroby. Shen i wsp. (6) eksponowali myszy z ch∏oniakami i bia∏aczkami na pole elektromagnetyczne o niskiej cz´stotliwoÊci. Autorzy stwierdzili intensywnà infiltracj´ metastatycznà komórek ch∏oniaka do wàtroby u ponad 50% badanych zwierzàt. Obserwacje pozwoli∏y uznaç pole elektromagnetyczne za czynnik u∏atwiajàcy rozwój nowotworu. Mechanizm dzia∏ania tego czynnika starali si´ wyjaÊniç Blumenthal i wsp. (7) w warunkach in vitro (hodowla komórkowa), stosujàc ró˝ne kombinacje si∏y i cz´stotliwoÊci pola elektromagnetycznego. Dzia∏anie pola elektromagnetycznego zmienia morfologi´ (struktura cytoszkieletu) i metabolizm komórek oraz zmniejsza i zapobiega adhezji komórek. Pole elektromagnetyczne o niskiej cz´stotliwoÊci inicjuje równie˝ procesy apoptozy. Nale˝y przypuszczaç, ˝e odrywanie si´ komórek nowotworowych pod wp∏ywem dzia∏ania pola elektromagnetycznego jest przyczynà powstawania przerzutów nowotworowych. W ostatnim dziesi´cioleciu wzros∏a liczba u˝ytkowników telefonów komórkowych. W latach 80. u˝ywano systemu analogowego NMT, który zastàpiono póêniej systemem cyfrowym GSM. Przeprowadzono ju˝ wiele badaƒ nad wp∏ywem promieniowania mikrofalowego emitowanego przez telefony komórkowe na rozwój nowotworów z∏oÊliwych mózgu. Hardell i wsp. (8) u osób u˝ywajàcych cz´sto telefonów komórkowych stwierdzili nieznaczny wzrost liczby guzów z∏oÊliwych w okolicy skroniowej i oczodo∏owej po stronie u˝ywania telefonu. Dane epidemiologiczne dotyczà aparatów dzia∏ajàcych w systemie NMT, gdy˝ okres prowadzenia obserwacji u˝ytkowników telefonów systemu GSM jest zbyt krótki, aby wyciàgnàç wnioski. Biologiczne skutki promieniowania mikrofalowego emitowanego przez telefony komórkowe i przenoÊne zale˝à od wielu czynników, m. in. od czasu trwania napromieniowania, indywidualnych w∏aÊciwoÊci centralnego uk∏adu nerwowego oraz uk∏adu immunologicznego. D∏ugotrwa∏e i cz´ste ekspozycje (ponad rok) wraz z upoÊledzeniem funkcji uk∏adu immunologicznego mogà daç efekt skumulowany w postaci odpowiedzi stresowej, ró˝nych uszkodzeƒ tkanek, a w niektórych przypadkach powstawanie nowotworów (9). Fale elektromagnetyczne emitowane sà tak˝e przez powszechnie u˝ywane telewizory kolorowe, monitory komputerów i kuchenki mikrofalowe. Ekspozycja cia∏a ludzkiego znajdujàcego si´ o oko∏o 50 cm od ekranu niektórych typów komputerów osobistych i o oko∏o 1 do 3 m od ekranu telewizora kolorowego powoduje obni˝enie poziomu acetylocholiny, zaburzenia w uk∏adzie krà˝enia (wzrost poziomu tromboksanu B2) oraz krótkotrwa∏y wzrost ekspresji onkogenów c-fos (10). Lai i wsp. (11) stwierdzili ju˝, ˝e promieniowanie elektromagnetyczne o cz´stotliwoÊci fal radiowych (RFR) powoduje uszkodzenia jedno- i dwuniciowego DNA w komórkach mózgu szczurów. Efekt ten mo˝na zablokowaç podajàc zwierz´tom melatonin´, skuteczny zwiàzek wychwytujàcy wolne rodniki. Nale˝y przypuszczaç, ˝e wolne rodniki generowane przez RFR powodujà uszkodzenia tkanki mózgowej. Kumulujàce si´ uszkodzenia DNA mogà prowadziç do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych i nowotworów z∏oÊliwych. Wyniki badaƒ sugerujà znaczenie promieniowania RFR w procesie karcynogenezy. Zanieczyszczenia powietrza Ze wzgl´du na obecnoÊç substancji zanieczyszczajàcych Êrodowisko, zw∏aszcza tych, które posiadajà w∏aÊciwoÊci karcynogenne, podj´to wiele badaƒ majàcych na celu ich identyfikacj´. Niektóre substancje zanieczyszczajàce powietrze mogà uczestniczyç w procesie karcynogenezy, inne w procesach rozsiewu komórek nowotworowych i powstawania przerzutów (Ryc.1). Poluanty mogà dzia∏aç jako inicjatory lub kokarcynogeny prowadzàc do procesu nowotworowego. W przypadku rozprzestrzeniania si´ komórek rakowych i powstawania metastaz, niektóre substancje zanieczyszczajàce powietrze mogà te procesy u∏atwiaç (12). Potencjalni pacjenci z chorobà nowotworowà lub osoby ze zdiagnozowanym nowotworem z∏oÊliwym nara˝eni sà bardziej na rozwój choroby (przerzuty), gdy˝ w uk∏adzie krà˝enia takich chorych stwierdza si´ migrujàce komórki nowotworowe. Komórki nowotworowe w uk∏adzie krà˝enia stwierdza si´ równie˝ u zwierzàt doÊwiadczalnych z guzami z∏oÊliwymi, co wskazuje na uniwersalnoÊç zjawiska powstawania przerzutów nowotworowych drogà krwionoÊnà. Proces ten wymaga wielu dodatkowych warunków: supresji immunologicznej, zmian w morfologii komórek endotelium, agregacji komórek nowotworowych, ich inte- 25 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 26 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PATOGENEZA rakcji z czynnikami uk∏adu krzepni´cia oraz ogólnie uszkodzenie tkanek. Wymienione warunki cz´sto bywajà skutkiem wdychania dwutlenku azotu (NO2) wyst´pujàcego w otaczajàcej atmosferze powietrza miejskiego. P∏uca sà organem, w którym najcz´Êciej i najdogodniej rozwijajà si´ guzy przerzutowe, a ponadto organem, który w pierwszej kolejnoÊci dotkni´ty jest skutkami dzia∏ania substancji zanieczyszczajàcych powietrze. Wdychanie NO2 u∏atwia rozwój metastaz poprzez uszkodzenie Êródb∏onka naczyƒ w∏osowatych w p∏ucach oraz tworzenie mikrozakrzepów (13). Dodatkowymi czynnikami wspomagajàcymi tworzenie przerzutów mogà byç zaburzenia funkcjonowania uk∏adu immunologicznego powodowane dzia∏aniem NO2 (14). Powstawanie guzów przerzutowych drogà krwionoÊnà badano u myszy z indukowanym czerniakiem linii B16. Poza wzmo˝onym tworzeniem przerzutów pod wp∏ywem NO2 zaobserwowano odmienny sposób dystrybucji komórek czerniaka w p∏ucach zwierzàt poddanych inhalacjom NO2 i w p∏ucach zwierzàt oddychajàcych czystym powietrzem. Dodatkowym czynnikiem pot´gujàcym karcynogenne w∏aÊciwoÊci NO2 jest utrzymujàca si´ wysoka temperatura powietrza, co zaobserwowano badajàc ÊmiertelnoÊç spowodowanà nowotworami p∏uc wÊród populacji kilku regionów Japonii (15). Powszechnie u˝ywane paliwa kopalne obfitujà w wielocykliczne w´glowodory aromatycz- ne (PAH – polycyclic aromatic hydrocarbons, np. piren, fluorantren, fluoren, antracen i chryzen) i tak˝e w dwutlenek azotu. Pod wp∏ywem NO2 dochodzi do nitracji wielocyklicznych w´glowodorów aromatycznych w organizmie badanych zwierzàt laboratoryjnych (myszy, szczurów, chomików i Êwinek morskich), co wp∏ywa na pot´gowanie mutagennych w∏aÊciwoÊci moczu zwierzàt (16). Inhibitorami reakcji nitracji, a tym samym powstawania zwiàzków mutagennych, sà m. in. kwas askorbinowy, α-tokoferol i hemoglobina. Zanotowano równie˝ immunosupresj´ indukowanà substancjami karcynogennymi nale˝àcymi do PAH, która ma wp∏yw na promowanie i rozprzestrzenianie si´ guzów przerzutowych. Metylowa pochodna antracenu (DMBA) powoduje zahamowanie zarówno odpowiedzi humoralnej jak i komórkowej na dzia∏anie tego karcynogenu (17). Liczba splenocytów produkujàcych przeciwcia∏a klasy IgM spad∏a o ok. 98%, a zdolnoÊç generowania limfocytów T cytotoksycznych, podobnie jak i komórek NK, zosta∏a zahamowana w 88%. Odpowiedê immunologiczna przy udziale przeciwcia∏ klasy IgG pod wp∏ywem d∏ugotrwa∏ego dzia∏ania DMBA uleg∏a supresji w 98%. Chiba i wsp. (18) badali wp∏yw DMBA na indukowanie i rozwój guzów przerzutowych raka podstawnokomórkowego skóry u myszy. Ten typ nowotworu, indukowany DMBA, daje mnogie lub rozsiane przerzuty do p∏uc w 30% przypadków. Dzia∏anie substancji zanieczyszczjàcych powietrze Dzia∏anie karcynogenne Dzia∏anie niekarcynogenne Karcynogeneza Zmiany w organiêmie gospodarza Nawotwór pierwotny IntegralnoÊç naczyƒ w∏osowatych System obrony Mechanizm koagulacji Inwazja Rozsiew Rozwój guzów przerzutowych w p∏ucach U∏atwienie rozwoju guzów przerzutowych Ryc.1 Dzia∏anie substancji zanieczyszczajàcych powietrze w procesie karcynogenezy i u∏atwiania powstawania przerzutów nowotworowych. Czynnik u∏atwiajàcy nie jest bezpoÊrednim karcynogenem. 26 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 27 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Ekspozycja na emitowane do Êrodowiska spaliny (pojazdy z silnikami spalinowymi) powoduje wzrost zapadalnoÊci na nowotwory z∏oÊliwe p∏uc. Czàstki spalin, m.in. sadzy i dwutlenku tytanu (TiO2), wià˝à si´ z DNA komórek i indukujà wzmo˝onà proliferacj´ komórkowà (19). Podczas niekompletnego spalania substancji organicznych tworzà si´ nitro-wielocykliczne w´glowodory aromatyczne (nitroPAHs), dla których markerem jest 2-nitrofluoren (NF) metabolizowany in vivo. Po inhalacji NF w organizmie tworzà si´ jego hydroksylowane pochodne, krà˝àce póêniej wraz z krwià w ∏o˝ysku naczyniowym, a wydalane wraz z ˝ó∏cià w postaci po∏àczeƒ z kwasem glukuronowym (glukuronidów). Jelitowa β-glukuronidaza mo˝e uwalniaç czynne mutageny w jelicie. NF jest inicjatorem i czynnikiem u∏atwiajàcym proces karcynogenezy, bowiem tworzy addukty z DNA w organizmie cz∏owieka i zwierzàt (20). W licznych badaniach udowodniono szkodliwy dla zdrowia wp∏yw azbestu na ludzi w Êrodowisku zawodowym (21). Z zawodowà ekspozycjà na azbest wià˝à si´ trzy typy schorzeƒ (22): – pylica azbestowa (zw∏óknienie p∏uc), – nowotwory z∏oÊliwe oskrzeli i p∏uc, – mezotelioma (mi´dzyb∏oniak - nowotwory op∏ucnej oraz osierdzia, przepony, otrzewnej). Mezotelioma jest nowotworem z∏oÊliwym stosunkowo rzadko dajàcym przerzuty. Stwierdzono jednak guzy przerzutowe mezotelioma w wielu narzàdach: ˝o∏àdku, jelitach, macicy, nadnerczach, jajnikach, trzustce, nerkach, wàtrobie, Êledzionie, kr´gos∏upie, a nawet w mózgu, po ekspozycji na w∏ókna azbestu (23). Metale ci´˝kie Przeprowadzono wiele badaƒ naukowych dotyczàcych inwazyjnoÊci komórek nowotworowych eksponowanych na dzia∏anie metali ci´˝kich. InwazyjnoÊç ludzkiego w∏ókniakomi´saka w stosunku do fibroblastów i komórek endotelium pod wp∏ywem metali ci´˝kich wzmaga si´ i koreluje dodatnio ze wzrostem poziomu metalotionein w cytozolu tych komórek. Indukowana metalami ci´˝kimi nasilona aktywnoÊç tych enzymów jest ÊciÊle zwiàzana z powstawaniem przerzutów nowotworowych, co potwierdzono badajàc komórki mysiego czerniaka B16-BL6 oraz ch∏oniaka L5178YML25 (24). Metale ci´˝kie silnie indukujà proces tworzenia przerzutów, któremu towarzyszy nasilona nekroza tkanek. Proliferacj´ komórek nowotworowych, np. w przypadku raka p´cherza moczowego, PATOGENEZA hamujà czynniki interferujàce z komórkowym wbudowywaniem ˝elaza, a wÊród nich metale wià˝àce si´ z transferynà, takie jak gal czy ind oraz chelatory ˝elaza, np. desferioksamina (25). Niektóre badania wykazujà, ˝e kadm podawany w dawkach nietoksycznych myszom obarczonym guzem pierwotnym wàtroby i p∏uc ma zdolnoÊç hamowania jego wzrostu i dalszego rozwoju w oko∏o 80%. Stwierdzono ponadto zmniejszenie liczby guzów przerzutowych do p∏uc o ponad 58%. Podawanie kadmu nie wp∏ywa natomiast na ekspresj´ bia∏ek Bcl-2 i Bax w komórkach wszczepianych zwierz´tom nowotworów, co Êwiadczy o tym, ˝e antyneoplastycne dzia∏anie tego pierwiastka nie nast´puje na drodze apoptozy (26). Melatonina (MEL) mo˝e przeciwdzia∏aç nowotworom bezpoÊrednio oddzia∏ujàc na nie cytostatycznie. MEL jest tak˝e czynnikiem przeciwstresowym i ma zdolnoÊç wzmagania aktywnoÊci uk∏adu immunologicznego, co przejawia si´ hamowaniem przez nià uwalniania kortykosteronu. Rozwój przerzutów nowotworowych u myszy u∏atwiajà psychologiczne bodêce stresowe, takie jak dezorientacja przestrzenna (27). Melatonina wp∏ywajàc na odpowiedê immunologicznà poprzez metabolicznà pul´ cynku (która ulega redukcji w chorobach nowotworowych i podczas stresu) dzia∏a przeciwnowotworowo. Cynk jest niezb´dny dla prawid∏owego funkcjonowania grasicy i produkcji interleukiny 2 (Il-2) – (28). Obni˝ony poziom cynku i miedzi oraz mniejsze st´˝enia metalotioneiny, w porównaniu z prawid∏owà tkankà wàtrobowà, stwierdzono np. w komórkach guzów przerzutowych raka jelita grubego do wàtroby. U szczurów pojonych wodà wzbogaconà cynkiem (Zn) stwierdzono znacznie wi´cej guzów przerzutowych mi´saka do p∏uc ni˝ u zwierzàt otrzymujàcych do picia czystà wod´. Jony Zn prawdopodobnie u∏atwiajà migracj´, implantacj´ i namna˝anie si´ komórek nowotworowych w uk∏adzie krà˝enia (29). Supresj´ tworzenia przerzutów do innych narzàdów w przypadku raka p∏uc Lewisa (o wysokim potencjale metastatycznym) stwierdzono po stosowaniu soli sodowej wanadu – inhibitora fosfatazy tyrozynowej. Komórki eksponowane na wanad charakteryzowa∏y si´ obni˝onà inwazyjnoÊcià, a poziom fosforylacji tyrozyny w komórkach nowotworowych by∏ podwy˝szony. Wyniki badaƒ sugerujà, ˝e wanad w sposób poÊredni wp∏ywa na potencja∏ metastatyczny komórek guza, prawdopodobnie poprzez regulacj´ adhezji komórek poprzez wp∏yw na sk∏adniki matriks pozakomórkowej, takie jak fibronektyna, laminina, kolagen (30). 27 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 28 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PATOGENEZA Nikiel i jego zwiàzki sà wch∏aniane z uk∏adu oddechowego i w ma∏ych iloÊciach z przewodu pokarmowego, w zale˝noÊci od stopnia rozpuszczalnoÊci i wychwytu komórkowego. U osób nara˝onych na zawodowà ekspozycj´ na zwiàzki niklu stwierdzono ich kumulacj´ w tkance p∏ucnej i b∏onie Êluzowej nosa. Potwierdzono mo˝liwoÊç indukowania przez nikiel nowotworów z∏oÊliwych p∏uc i nosa u ludzi. KarcynogennoÊç niklu i jego zwiàzków, a tak˝e zdolnoÊç tworzenia guzów przerzutowych mi´saków indukowanych tym metalem, badano u zwierzàt doÊwiadczalnych. U szczurów po jednorazowej iniekcji 18 ró˝nych zwiàzków niklu stwierdzono wyst´powanie mi´saków w okolicy miejsca wstrzykni´cia. Najbardziej karcynogenne okaza∏y si´ podsiarczek niklu (Ni3S2), krystaliczny siarczek niklu (NiS), ˝elazosiarczek niklu (Ni4FeS4), tlenek niklu (NiO), podselenian niklu (Ni3Se2), arsenosiarczek niklu (NiAsS), dwusiarczek niklu (NiS2), podarsenian niklu (Ni5As2), py∏ niklowy, antymonian niklu (NiSb). Zwiàzki te powstajà g∏ównie podczas procesu destylacji oleju ∏upkowego i mogà ska˝aç Êrodowisko cz∏owieka. Indukujà one mi´saki niezró˝nicowane, np. rhabdomyosarcoma, w∏ókniakomi´saki, osteosarcoma oraz mi´saki niesklasyfikowane. Odleg∏e guzy przerzutowe stwierdzono u 61% badanych zwierzàt. Zwiàzki niklu stymulujà erytropoez´ korelujàcà z karcynogennymi w∏aÊciwoÊciami tego metalu (31). Niektóre zwiàzki niklu zwi´kszajà cz´stoÊç wyst´powania aberracji chromosomowych, wymiany chromatyd siostrzanych, mutacji genowych i uszkodzeƒ DNA w komórkach ludzkich i zwierz´cych. Kompleksowy zwiàzek rutenu podawano myszom z rakiem sutka, badajàc w∏aÊciwoÊci przeciwnowotworowe i antymetastatyczne rutenu. Najlepsze wyniki – zahamowanie wzrostu guza pierwotnego i wyd∏u˝enie czasu ˝ycia myszy zaraz po implantacji guza pierwotnego – otrzymano po stosowaniu rutenu. Przed∏u˝enie czasu ˝ycia zwierzàt po stosowaniu rutenu by∏o wi´ksze ni˝ po podaniu cisplatyny. Zaobserwowano równie˝ zmniejszenie liczby przerzutów spontanicznych i doÊwiadczalnych z guzów pierwotnych raka sutka do p∏uc. OÊmiokrotnemu zmniejszeniu uleg∏a te˝ masa guzów metastatycznych (32). Selen jest pierwiastkiem niezb´dnym do produkcji peroksydazy glutationu, naturalnego antyoksydanta, który umo˝liwia dzia∏anie witaminy E, a tym samym spe∏nia funkcj´ ochronnà przed nowotworami skóry, p∏uc i prostaty (33, 34). Suplementacja diety selenem w postaci selenometioniny powoduje zmniejszenie rozmiarów guza pierwotnego, stopnia naciekania tkanek oraz liczby meta- 28 staz doÊwiadczalnych mysiego czerniaka do p∏uc. Selenometionina jest wi´c aktywnà formà selenu dzia∏ajàcà przeciwko tworzeniu guzów przerzutowych (35). Podobne dzia∏anie wykazuje równie˝ selen w postaci selenitu. W doÊwiadczeniach in vitro zaobserwowano zahamowanie zdolnoÊci adhezji komórkowej do pod∏o˝a hodowlanego po uprzedniej ekspozycji komórek nowotworowych na selenit. Adhezja komórkowa jest jednym z wa˝nych ogniw inwazyjnoÊci komórek nowotworowych i rozwoju przerzutów, dlatego te˝ wyniki przeprowadzonych badaƒ pozwalajà zrozumieç nowy mechanizm przeciwnowotworowego dzia∏ania selenu, polegajàcy na zahamowaniu adhezji komórek nowotworowych do matriks pozakomórkowej (36). Streszczenie W dobie rozwoju przemys∏u w Êrodowisku cz∏owieka pojawia si´ coraz wi´cej czynników fizykochemicznych wp∏ywajàcych bezpoÊrednio lub poÊrednio na zmian´ genotypu i fenotypu komórek. Mimo szybko post´pujàcego w ostatnich latach rozwoju toksykologii niewiele jeszcze wiadomo na temat toksycznego dzia∏ania licznych substancji, ich metabolitów, Êrodków chemicznych stosowanych w gospodarstwach domowych i rolnictwie, zanieczyszczeƒ powietrza, metali ci´˝kich emitowanych przez przemys∏ i pola elektromagnetycznego na powstawanie i rozwój przerzutów nowotworowych. Leczenie nowotworu pierwotnego stwarza o wiele mniej problemów ni˝ leczenie powsta∏ych ju˝ przerzutów. Niniejsza praca podsumowuje osiàgni´cia naukowców zajmujàcych si´ wp∏ywem wy˝ej wymienionych czynników na rozwój chorób nowotworowych i ma na celu wykazanie znaczenia prewencji pierwotnej w zmniejszaniu ryzyka zachorowania. Summary In the time of the industrial development in human environment there are more and more physical and chemical factors influencing directly or indirectly on changing the cell genotype and phenotype. Apart from the fast progress of toxicology in recent days there are still a few data about toxic action of many chemical substances and their metabolites in agriculture and housekeeping, air pollution, heavy metals and electromagnetic field on metastasis formation and development. The treatment of primary carcinoma creates less problems than the metastases treatment. Our work summarizes the search of different authors evaluating influence of mentio- Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 29 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 ned above factors on carcinoma progress and has the aim to point out the significance of primary prevention in the diminishing of the disease risk. PATOGENEZA Adres autorów: 1/Katedra i Zak∏ad Biologii Akademii Medycznej w Bydgoszczy 2/Katedra i Klinika Ortopedii i Traumatologii Narzàdu Ruchu Akademii Medycznej w Bydgoszczy PiÊmiennictwo: 1. Lyman G.H. 1992. Risk factors for cancer. Prim. Care, 19(3): 465-479. 2. Sava G., Bergamo A. 1994. Drug control of solid tumor metastases: a critilcal view. Anticancer Res. 19 (2A): 117-1124. 3. Wertheimer N., Leeper E. 1979. Electrical wiring configuration and childhood cancer. Am. J. Epidemiol., 109: 273-284. 4. Coogan P.F., Clapp R.W., Newcomb P.A., Wenzl T.B., Bogdan G., Mittendorf R., Baron J.A., Longnecker M.P.1996. Occupational exposure to 60-Hz magnetic fields and risk of breast cancer in women. Epidemiology, 7: 459-464. 5. Stenlund C., Floderus B. 1997. Occupational exposure to magnetic fields in relation to male breast cancer and testicular cancer: a Swedish casecontrol study. Cancer Causes and Control, 8: 184-191. 6. Shen Y.H., Shao B.J., Chiang H., Fu Y.D., Yu M. 1997. The effects of 50 Hz magnetic field exposure on dimethylbenz(alpha)anthracene induced thymic lymphoma/leukemia in mice. Bioelectromagnetics, 18(5): 360-364. 7. Blumenthal N.C., Ricci J., Breger L., Zychlinsky A., Solomon H., Chen G.G., Kuznetsov D., Dorfman R. 1997. Effects of low-intensity ACand/or DC electromagnetic fields on cell detachment and induction of apoptosis. Bioelectromagnetics, 18(3): 264-272. 8. Hardell L., Nasman A., Pahlson A., Hallquist A., Hansson Mild K. 1999. Use of cellular telephones and the risk for brain tumours: A case-control study. Int. J. Oncol., 15(1): 113-116. 9. Gallev A.L. 1998. Effects of the microwave radiation from the cellular phones on humans and animals. Ross. Fiziol. Zh. I. M. Sechenova, 84(11); 1293-1302. 10. Omura Y. Losco M. 1993. Electro-magnetic fields in the home environment (color TV, computer monitor, microwave oven, cellular phone, etc_ as potential contributing factors for the induction of oncogen C-fos Ab1, oncogen C-fos Ab2, integrin alpha 5 beta 1 and development of cancer, as well as effects of microwave on amino acid composition and living human brain. Acupunct. Electrother. Res., 18(1): 33-73. 11. Lai H., Singh N.P. 1998. Melatonin and a spin-trap compound block radiofrequency electromagnetic radiation-induced DNA strand breaks in rat brain cells. Bioelectromagnetics, 18(6): 446-454. 12. Richters A., Kuraitis K. 1983. Air pollutants and the facilitation of cancer metastasis. Environ. Health Perspect., 52: 165168. 13. Richters A., Richters V. 1989. Nitrogen dioxide (NO2) inhalation, formation of microthrombi in lungs and cancer metastasis. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol., 9(1): 45-51. 14. Richters A. 1988. Effects of nitrogen dioxide and ozone on blood-borne cancer cell colonization of the lungs. J. Toxicol. Environ. Health, 25(3): 383-390. 15. Choi K.S., Inoue S., Shinozaki R. 1997. Air pollution, tempreature, and regional differences in lung cancer mortality in Japan. Arch. Environ. Health, 52(3): 160-168. 16. Miyanishi K., Kinouchi T., Kataoka K., Kanoh T., Ohnishi Y. 1996. In vivo formation of mutagens by intraperitoneal administration of polycyclic aromatic hydrocarbons in animals during exposure to nitrogen dioxide. Carcinogenesis, 17(7): 1483-1490. 17. Ward E.C., Murray M.J., Lauer L.D., House R.V., Dean J.H. 1986. Persistent suppression of humoral and cell-mediated immunity in mice following exposure to the polycyclic aromatic hydrocarbon 7,12-dimethylbenz[a]anthracene. Int. J. Immunopharmacol., 8(1): 13-22. 18. Chiba M., Aldaz C.M., Conti C.J., Klein-Szanto A.J. 1991. Metastatic potential of mouse skin carcinomas produced by different protocols of chemical carcinogenesis. Invasion Metastasis, 11(5): 288-296. 19. Gallagher J., Heinrich U., George M., Hendee L., Phillips D,H., Lewtas J. 1994. Formation of DNA adducts in rat lung following chronic inhalation of diesel emissions, carbon black and titanium dioxide. Carcinogenesis 15(7): 1291-1299. 20. Moller L. 1994. In vivo metabolism and genotoxic effects of nitrated polycyclic aromatic hydrocarbons. Environ. Health perspect., 102 Suppl. 4: 139-146. 21. Olszewska-S∏onina D.M., Drewa T.A., Olszewski K.J., Czajkowski R. 2001. Egzogenna indukcja karcynogenezy a rak p∏uca. Czynniki Ryzyka, 1-2: 51-57. 22. Woirowitzh J., Rödelsperger K. 1994. Mesothelioma among car mechanics? Ann. Occup. Hyg., 38 (4): 635-636. 23. King J.A., Tucker J.A., Wong S.W. 1997. Mesothelioma: a study of 22 cases. South Med. J., 90(2): 199-205. 24. Haga A., Nagase H., Kito H., Sato T. 1996. Enhanced invasiveness of tumour cells after host exposure to heavy metals. Eur. J. Cancer, 32A(13): 2342-2347. 25. Seligman P.A., Schleicher R.B., Siriwardana G., Domenico J., Gelfand E.W. 1993. Effects of agents that inhibit cellular iron incorporation on bladder cancer proliferation. Blood, 82(5): 1608-1617. 26. Waalkes M.P., Diwan B.A. 1999. Cadmium-induced inhibition of the growth and metastasis of human lung carcinoma xenografts: role of apoptosis. Carcinogenesis, 20(1): 65-70. 27. Giraldi T., Perissin L., Zorzet S., Piccini P., Rapozzi V. 1989. Effects of stress on tumor growth and metastasis in mice bearing Lewis lung carcinoma. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 25(11): 1583-1588. 28. Mocchegiani E., Peissin L., Santarelli L., Tibaldi A., Zorzet S., Rapozzi V., Giacconi R., Bulian D., Giraldi T. 1999. Melatonin administration in tumor-bearing mice (intact and pinealectomized) in relation to stress, zinc, thymulin and Il-2. Int. J. Immunopharmacol., 21(1): 27-46. 29. Rath F.W., Kortage R., Haase P., Bismarck M. 1991. The influence of zinc administration on the development of experimental lung metastases after an injection of tumour cells into the tail vein of rats. Exp., Pathol., 41(4): 215-217. 30. Takenaga K. 1996. Suppression of metastatic potential of high-metastatic Lewis lung carcinoma cells by vanadate, an inhibitro of tyrosine phosphatase, trough inhibiting cell-suvstrate adhesion. Invasion Metast., 16(2): 97-106. 31. Sunderman F.W.Jr 1984. Carcinogenicity of nickel compounds in animals. IARC Sci. Publ., 53: 127-142. 32. Sava G., Pacor S., Mestroni G., Alessio E. 1992. Na[trans-RuCl4(DMSO)Im], a metal complex of ruthenium with antimetastatic properties. Clin. Exp. Metastasis 10(4): 273-280. 33. Van den Brandt P.A., Goldbohm R.A., Van’t Veer P., Bode P., Dorant E., Hermus R.J., Sturmans F. 1993. A prospective cohort study on selenium status and the risk of lung cancer. Cancer Res. 53(20): 4860-4865. 34. Knekt P., Marniemi J., Teppo L., Heliovaara M., Aromaa A. 1998. Is low selenium status a risk factor for lung cancer? Am. J. Epidemiol. 148(10): 975-982. 35. Yan L., Yee J.A., Li D., McGuire M.H., Graef G.L. 1999. Dietry supplementation of selenomethionine reduces metastasis of melanoma cells in mice. Anticancer Res., 19(2A): 1337-1342. 36. Yan L., Frenkel G.D. 1992. Inhibition of cell attachment by selenite. Cancer Res., 52(20): 5803-5807. 29 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 30 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PATOGENEZA mgr A. Siennicka, dr hab. med. D. Zapolska-Downar Modyfikacja lipoprotein niskiej g´stoÊci i ich wp∏yw na rozwój blaszki mia˝d˝ycowej Mimo wieloletnich badaƒ istnieje wiele niewyjaÊnionych kwestii dotyczàcych patogenezy mia˝d˝ycy. Obserwuje si´ ró˝nice w progresji zmian mia˝d˝ycowych pomi´dzy pacjentami z podobnymi profilami lipoprotein osoczowych, oraz ró˝ne obszary inicjacji zmian mia˝d˝ycowych w naczyniach u jednego osobnika. Mia˝d˝yca rozwija si´ tak˝e u ludzi, u których nie stwierdza si´ klasycznych czynników ryzyka mia˝d˝ycy (1). Znamy przypadki wystàpienia zawa∏u serca u osób z cholesterolem poni˝ej 200 mg%, a tak˝e przypadki ludzi z heterozygotycznà rodzinnà hipercholesterolemià z cholesterolem powy˝ej 200 mg%, u których do 70. roku ˝ycia nie stwierdzono ewidentnych klinicznych objawów choroby niedokrwiennej serca. Muszà wi´c istnieç czynniki, które modulujà wp∏yw hipercholesterolemii na Êcian´ naczynia, jak równie˝ czynniki, które przyczyniajà si´ do akumulacji cholesterolu w Êcianie naczynia i rozwoju mia˝d˝ycy u ludzi z prawid∏owym poziomem cholesterolu. Jednà z najbardziej uznanych hipotez patogenezy mia˝d˝ycy jest hipoteza zak∏adajàca, ˝e mia˝d˝yca jest rodzajem przewlek∏ej choroby zapalnej (2). Istnieje wiele dowodów, szczególnie pochodzàcych z badaƒ w dziedzinie biologii molekularnej, na to, ˝e mechanizmy odpowiedzi zapalnej odgrywajà istotnà rol´ w patogenezie mia˝d˝ycy. Mimo to wspomnieç nale˝y, ˝e na zwierz´cym modelu doÊwiadczalnym mia˝d˝yca nie mo˝e byç wywo∏ana bez towarzyszàcych zaburzeƒ, czy to w budowie czy 30 te˝ w surowiczych poziomach LDL. Sugeruje si´, ˝e akumulacja w obr´bie b∏ony wewn´trznej, lipoprotein zawierajàcych apoB-100, ich modyfikacje i interakcje ze sk∏adowymi macierzy pozakomórkowej, odgrywajà istotnà rol´ w rozwoju blaszki mia˝d˝ycowej (3, 4). W pracy tej omówimy dowody sugerujàce, ˝e modyfikacja LDL i ich retencja w obr´bie sk∏adowych macierzy pozakomórkowej ma du˝o szersze znaczenie ni˝ tylko udzia∏ w akumulacji tych lipoprotein w Êcianie naczynia. Proteoglikany a podÊródb∏onkowa retencja LDL G∏ówne, inicjujàce zdarzenie w patogenezie wczesnej mia˝d˝ycy to akumulacja czàstek LDL w podÊródb∏onkowej macierzy Êciany naczynia. Analiza lipidów i lipoprotein w ludzkiej zmianie mia˝d˝ycowej wskazuje, ˝e wi´kszoÊç zewnàtrzkomórkowych lipidów ma swoje êród∏o w osoczowych lipoproteinach bogatych w apoB-100 (5). Stopieƒ akumulacji LDL w Êcianie naczynia wzrasta wraz z podnoszàcym si´ poziomem tej frakcji lipoprotein krà˝àcych w osoczu. Zarówno transport jak i retencja LDL wzrasta w miejscach nara˝onych na formowanie zmian mia˝d˝ycowych. Czàstki LDL dyfundujà biernie przez po∏àczenia miedzy komórkami Êródb∏onka. Przeznaczenie czàstek LDL, wchodzàcych do b∏ony wewn´trznej naczynia, ró˝ni si´ od przeznaczenia LDL pojawiajàcych si´ w innych tkan- Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 31 PATOGENEZA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 kach. W b∏onie wewn´trznej nast´puje retencja, modyfikacja i – zarówno zewnàtrzkomórkowa jak i wewnàtrzkomórkowa – akumulacja czàstek LDL (6). Zewnàtrzkomórkowa akumulacja LDL zachodzi dzi´ki interakcjom ze sk∏adowymi macierzy pozakomórkowej, które tworzà g´stà, zorganizowanà sieç o du˝ym potencjale wiàzania lipoprotein. Macierz pozakomórkowa sk∏ada si´ z bia∏ek fibrylarnych, takich jak kolageny, proteoglikany, elastyna, i wielodomenowe bia∏ka, jak fibronektyna laminina i tenascin (7). Zewnàtrzkomórkowe proteoglikany (PG) b∏ony wewn´trznej to wysoce sulfonowane zwiàzki, jak versican i decorin, które zbudowane sà z rdzenia bia∏kowego i ∏aƒcuchów glikozaminoglikanów, takich jak siarczan chondroityny i siarczan dermatanu (7). Inne, jak syndekan i perlekan, bogate w siarczan dermatanu, przymocowane sà do b∏on komórkowych komórek Êródb∏onka i mi´Êni g∏adkich. Bogate w grupy karboksylowe i sulfonowe glikozaminoglikany sà najbardziej na∏adowanymi ujemnie czàsteczkami spotykanymi w tkan- kach. W∏aÊciwoÊci te pozwalajà na tworzenie trwa∏ych bàdê nietrwa∏ych po∏àczeƒ z wieloma czynnikami wzrostu, cytokinami, czynnikami krzepni´cia czy niektórymi apolipoproteinami (7). Lipoproteiny zawierajàce apoB-100 i apoE ∏àczà si´ z ujemnie na∏adowanymi glikozaminoglikanami b∏ony wewn´trznej poprzez miejsca bogate w arginin´ i lizyn´. Takie miejsca na powierzchni lipoprotein sà bardziej eksponowane w LDL ni˝ w VLDL. SpoÊród znanych klas LDL najwi´cej takich miejsc eksponowanych jest na ma∏ych g´stych LDL z racji niskiej zawartoÊci fosfolipidów na ich powierzchni (7, 8). ZdolnoÊç wiàzania LDL z proteoglikanami zale˝y tak˝e od iloÊci grup karboksylowych i sulfonowych, czyli od iloÊci jednostek disacharydowych w ∏aƒcuchach glikozaminoglikanów (7). Tak wi´c iloÊç lipoprotein zatrzymanych przez Êrodowisko b∏ony wewn´trznej zale˝y od sk∏adu macierzy pozakomórkowej. IloÊç i jakoÊç proteoglikanów (ró˝na d∏ugoÊç ∏aƒcuchów glikozaminoglikanów, jak równie˝ stopieƒ ich usulfonowania) mo˝e si´ apoB-100 LDL Transport Komórki Êródb∏onka Makrofag PG Zmodyfikowane LDL zwiàzane z PG Wiàzanie LDL z PG (specyficzna interakcja apoB-100) Modyfikacja LDL (oksydacja, proteoliza, lipoliza), nasilona synteza PG Mediatory zapalenia (lisofosfatydylocholina, wolny cholesterol, utlenione lipidy, wolne kwasy t∏uszczowe) Komórki mi´Êni g∏adkich Ryc.1 Zdarzenia we wczesnej mia˝d˝ycy nap´dzane wiàzaniem i modyfikacjà czàstek LDL macierzy zewnàtrzkomórkowej naczynia 31 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 32 PATOGENEZA zasadniczo ró˝niç w zale˝noÊci od tego, czy sà produkowane przez spoczynkowe czy te˝ proliferujàce komórki mi´Êni g∏adkich (9,10). Przeprowadzone in vitro doÊwiadczenia wskazujà, ˝e versican produkowany przez proliferujàce naczyniowe komórki mi´Êni g∏adkich ma znacznie wi´ksze powinowactwo do ludzkich LDL, w porównaniu do versicanu syntetyzowanego przez nie proliferujàce komórki (5). W∏aÊciwoÊci te by∏y zwiàzane z obecnoÊcià d∏u˝szych ∏aƒcuchów siarczanu heparanu. Mo˝liwe wi´c jest, ˝e w miejscach pogrubienia b∏ony wewn´trznej, które jest g∏ównie indukowane przez akumulacj´ sk∏adowych macierzy pozakomórkowej, znajduje si´ wi´cej proteoglikanów o du˝ym powinowactwie do LDL. W zwierz´cym modelu doÊwiadczalnym wykazano, ˝e proteoglikany zawierajàce siarczan chondroityny, pobrane ze zmiany mia˝d˝ycowej, wià˝à ex vivo wi´cej czàsteczek LDL ni˝ te pobrane ze zdrowego naczynia (11). W badaniach przeprowadzonych z u˝yciem siarczanu chondroityny, wyizolowanego z ludzkich naczyƒ krwionoÊnych, wykazano wi´ksze powinowactwo LDL do glikozaminoglikanów wyizolowanych z miejsc predysponowanych do mia˝d˝ycy, w porównaniu do wyizolowanych z miejsc, gdzie mia˝d˝yca wyst´puje rzadko (12). Ró˝nice te by∏y zwiàzane z tym, ˝e PG wyizolowane z miejsc predysponowanych do mia˝d˝ycy mia∏y d∏u˝sze ∏aƒcuchy glikozaminoglikanów. Powy˝sze badania sugerujà, ˝e w miejscach predysponowanych do mia˝d˝ycy zachodzi produkcja PG o d∏u˝szych ∏aƒcuchach, które mogà wiàzaç cz´Êciej i wi´cej czàsteczek LDL, co prowadzi do ich akumulacji w b∏onie wewn´trznej. Do syntezy niewielkich iloÊci innych aktywnych PG przyczyniajà si´ równie˝ komórki tuczne i makrofagi, zaznaczajàc w ten sposób swój udzia∏ w formowaniu wzrastajàcej zmiany mia˝d˝ycowej (5). Poziom zgromadzonych w b∏onie wewn´trznej naczynia lipoprotein, w przeciwieƒstwie do koncentracji LDL w innych sàsiadujàcych tkankach, cz´sto si´ga lub nawet przekracza poziom osoczowego LDL. Aby tak wysoki poziom LDL pojawi∏ si´ w b∏onie wewn´trznej, oprócz wymienionych ju˝ interakcji z proteoglikanami i wielu biochemicznych mechanizmów opisanych dok∏adnie w pracy Williams’a i Tabas’a (3), ca∏y proces wymaga wspomagania jest przez prosty mechanizm fizjologiczny zwiàzany ze specyficznà budowà du˝ych naczyƒ. B∏ona wewn´trzna takiego naczynia histologicznie ró˝ni si´ od innych tkanek brakiem przewodów limfatycznych, tak wi´c tkanka, cz´sto gruba na setki mikrometrów, pozbawiona jest mechanizmu regulujàcego, który pozwoli∏by na sprawne usuwanie z b∏ony makroczàsteczek, w tym równie˝ LDL. Najbli˝sze naczynia limfatyczne znajdujà si´ 32 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 w mi´Êniówce, a przed dost´pem do nich skutecznie zabezpiecza b∏ona elastyczna umiejscowiona mi´dzy b∏onà wewn´trznà i mi´Êniówkà Êciany naczynia (6). Wobec tego zwiàzane z proteoglikanami macierzy czàsteczki LDL nie sà zdolne do przechodzenia w g∏´bsze warstwy Êciany naczynia (6). W takich warunkach, pomimo ˝e poziom lipoprotein przedostajàcych si´ przez Êródb∏onek jest ograniczony, LDL kumulujà si´ w b∏onie wewn´trznej naczynia, co prowadzi do progresywnego wzrostu koncentracji czàsteczek LDL w przestrzeni podÊródb∏onkowej, si´gajàc poziomu osoczowego LDL. JednoczeÊnie ulega wyd∏u˝eniu czas przebywania LDL w b∏onie wewn´trznej: czàstki tych lipoprotein mogà przebywaç tam kilka tygodni a nawet i miesi´cy. Dowody na wiàzanie LDL z proteoglikanami Znaczenie interakcji pomi´dzy czàstkami LDL a proteoglikanami w b∏onie wewn´trznej naczynia jest stale promowane przez Camejo et al. (5, 7, 13, 14), a w 1995 roku podkreÊlone zosta∏o po raz kolejny w dobrze udokumentowanej „hipotezie odpowiedzi na retencj´ we wczesnej mia˝d˝ycy” (the response-to-retention hypothesis of early atherogenesis)(3). Autorzy owej hipotezy zaproponowali podÊródb∏onkowà retencj´ lipoprotein jako centralny proces w patogenezie mia˝d˝ycy. Co wi´cej zasugerowali, ˝e zatrzymane w b∏onie wewn´trznej lipoproteiny mogà w sposób ukierunkowany i nie ukierunkowany prowokowaç wszystkie znane zdarzenia wczesnej mia˝d˝ycy, jak modyfikacja lipoprotein, migracja monocytów do przestrzeni podÊródb∏onkowej, formowanie komórek piankowatych, produkcja cytokin przez monocyty/makrofagi i limfocyty T oraz wspomaganie dalszej retencji lipoprotein i stymulacja lokalnej syntezy PG (3). Lipidowe p´cherzyki i kropelki, które sà pierwszym zauwa˝alnym sygna∏em tworzàcego si´ ogniska ateromatycznego, mo˝na zaobserwowaç prawie na wszystkich poziomach mia˝d˝ycy, i to zarówno w powierzchniowej jak i g∏´bszej warstwie b∏ony wewn´trznej naczyƒ, co sugeruje, ˝e odgrywajà one istotnà rol´ w formowaniu lipidowego depozytu w Êcianie naczynia (15). Co ciekawe, kiedy morfologicznie rozpoznawalne jest pasmo t∏uszczowe z typowymi ob∏adowanymi estrami cholesterolu komórkami piankowatymi, niewidoczne sà ˝adne zewnàtrzkomórkowe p´cherzyki, co wskazuje, ˝e sà one wychwytywane przez makrofagi (15). Istnieje kilka linii dowodów potwierdzajàcych, ˝e retencja aterogennych lipoprotein uzale˝niona jest od zewnàtrzkomórkowej macierzy – g∏ównie proteoglikanów. Badania im- Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 33 PATOGENEZA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 munohistochemiczne wskazujà na kolokalizacj´ lipoprotein z zewnàtrzkomórkowymi proteoglikanami, a kompleksy LDL-PG, o ró˝nym stopniu agregacji, mogà byç izolowane ze zmian mia˝d˝ycowych ludzi i królików (3). Borén i wsp. (16) udowodnili aterogennà si∏´ wiazania LDL z PG na modelu transgenicznych myszy. Wykazali, ˝e w naczyniach myszy ze zmutowanym (w regionie wià˝àcym proteoglikany) ludzkim apoB-100 mo˝na zaobserwowaç znaczàco ma∏e zmiany mia˝d˝ycowe w porównaniu z transgenicznymi myszami, ale z normalnym ludzkim bia∏kiem apoB-100. Eksperyment ten podkreÊla aterogennà istot´ wiàzania czàsteczek LDL z PG macierzy zewnàtrzkomórkowej. Jak wspomniano, oczyszczone PG, wyizolowane z miejsc nara˝onych na zmiany, majà du˝e powinowactwo do wiàzania si´ z aterogennymi lipoproteinami in vitro (12, 17). Schwenke i Carew (18, 19) w badaniach in vivo pokazali, ˝e wczesna akumulacja aterogennych lipoprotein w Êcianie naczynia u królików skoncentrowana jest w miejscach nara˝onych na pojawienie si´ zmiany mia˝d˝ycowej. Wspomnieç nale˝y, ˝e poziom nap∏ywu lipoprotein do miejsc nara˝onych na rozwój mia˝d˝ycy, wzgl´dem miejsc opornych, nie ró˝ni si´. Wskazuje to na znaczenie procesu retencji lipoprotein w macierzy Êciany naczynia, umniejsza natomiast wag´ wzmo˝onej przepuszczalnoÊci Êródb∏onka dla LDL, uznawanego za jedne z kluczowych wydarzeƒ we wczesnych etapach mia˝d˝ycy (3). Wysoki poziom i bardzo d∏ugi okres retencji LDL w b∏onie wewn´trznej znacznie podnosi prawdopodobieƒstwo ich modyfikacji. Zmiany te naruszajà integralnoÊç i indywidualnoÊç czàstek LDL, co prowadzi do wyeksponowania hydrofobowych i innych miejsc poÊredniczàcych w agregacji, fuzji i wiàzaniu z macierzà zewnàtrzkomórkowà naczynia (20). Modyfikacje jakim podlegajà obecne w b∏onie wewn´trznej LDL W celu wyjaÊnienia mechanizmów, za pomocà których ró˝nego rodzaju modyfikacje LDL prowadzà do ich agregacji i fuzji, przypomnieç nale˝y sk∏ad i struktur´ czàsteczki LDL. Sk∏ada si´ ona z hydrofobowego rdzenia zawierajàcego niepolarne lipidy (g∏ównie estry cholesterolu i trójglicerydy) i p∏aszcza, który zawiera fosfolipidy, niezestryfikowany cholesterol oraz pojedynczà kopi´ bia∏ka apoB-100 (21). G∏ównymi fosfolipidami w czàsteczce LDL sà fosfatydylocholina (PC) i sfingomielina (SM). Specyficzne interakcje pomi´dzy powierzchniowymi czàsteczkami prowadzà do formowania domen na powierzchni LDL. Istniejà dowody, ˝e apoB-100 zwiàzana jest z PC (22), podczas gdy cholesterol preferencyjnie wchodzi w interakcje z SM (23). Modyfikacja w warstwie powierzchniowej czàsteczki LDL mo˝e prowadziç do jej destabilizacji. Ta destabilizacja mo˝e u∏atwiaç interakcje pomi´dzy czàsteczkami LDL, a to mo˝e prowadziç do ich agregacji z nast´powà fuzjà. RzeczywiÊcie, wydaje si´ ˝e modyfikacja pojedynczych klas powierzchniowych sk∏adowych czàsteczki LDL jest wystarczajàca do ich agregacji i/lub fuzji. Agregacja polega na powierzchniowym ∏àczeniu si´ ró˝nych czàsteczek LDL, bez tworzenia jednorodnej struktury i bez zmian w wielkoÊci poszczególnych czàsteczek. Je˝eli modyfikacja jest wystarczajàco intensywna, stabilizacja energetyczna mo˝e prowadziç do fuzji po∏àczonych czàsteczek LDL. Warto wspomnieç, ˝e agregacja jest procesem odwracalnym, natomiast fuzja jest zjawiskiem nieodwracalnym. ¸àczenie si´ LDL w wi´ksze czàstki sprawia, ˝e sà one mniej ruchliwe i dzi´ki temu trudniej usuwane sà z b∏ony wewn´trznej naczynia (20). Modyfikacja proteolityczna Proteolityczna degradacja apoB-100 prowadzi do agregacji i fuzji czàsteczek LDL (24, 25). ApoB-100 jest bardzo wa˝nà sk∏adowà LDL (26, 27) i dlatego nawet cz´Êciowy jej ubytek z powierzchni LDL prowadzi do reorganizacji p∏aszcza czàsteczki, a wtórnie tak˝e jej rdzenia. Reorganizacja rdzenia w nast´pstwie ubytku fragmentów bia∏ka z powierzchni czàsteczki LDL mo˝e zachodziç, gdy˝ umo˝liwia to dzia∏anie esterazie cholesterolu, która hydrolizuje wówczas rdzeƒ lipidowy (28). Podczas proteolizy czàsteczki LDL niektóre lipidy z rdzenia mogà si´ przemieszczaç na jej powierzchni´, co wzmaga jej hydrofobowoÊç. Enzymami, które mogà powodowaç proteolitycznà modyfikacj´ LDL, sà: chymaza, tryptaza (29), metaloproteinazy (30), plazmina (31), kalikreina (32), trombina (33) czy proteazy lizozymalne (34). Wszystkie te enzymy obecne sà zarówno w zdrowej jak i obj´tej mia˝d˝ycà Êcianie naczynia. èród∏em chymazy i tryptazy sà obecne w b∏onie wewn´trznej komórki tuczne (29). Metaloproteinazy wydzielane sà przez obecne w b∏onie wewn´trznej limfocyty T i komórki mi´Êni g∏adkich (30). W zdrowej Êcianie naczynia wyst´pujà w formie nieaktywnej lub sà inaktywowane. Plazmina, kalikreina i trombina pochodzà g∏ównie z osocza (31, 32, 33). èród∏em lizosomalnych proteaz sà makrofagi (34). 33 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 34 PATOGENEZA Modyfikacje lipolityczne Sfingomielinaza (SMaza) hydrolizuje sfingomielin´ w czàsteczce LDL, prowadzàc do powstania fosfocholiny, która opuszcza LDL, i ceramidu, który zostaje w czàsteczce lipoprotein. Sugeruje si´, ˝e dzia∏anie SMazy na czàstki LDL indukuje ich agregacj´ i fuzj´ (35), a wielkoÊç tych procesów zale˝y od zawartoÊci ceramidu w czàsteczce LDL. SMazy nie stwierdza si´ w zdrowym naczyniu, natomiast obecna jest w b∏onie wewn´trznej zmia˝d˝ycowanego naczynia (36). Wydzielana jest przez komórki Êródb∏onka i makrofagi i jest po∏àczona ze sk∏adowymi macierzy pozakomórkowej. Fosfolipaza A2 (PLA2) katalizuje hydroliz´ kwasów t∏uszczowych w pozycji sn-2 w diacyglicerolu fosfolipidów, prowadzàc do powstania lisofosfatydylocholiny (LisoPC) i kwasów t∏uszczowych. PLA2 nieobecna jest w zdrowym naczyniu, natomiast w zmianie mia˝d˝ycowej wydzielana jest przez makrofagi i komórki mi´Êni g∏adkich (37). W b∏onie wewn´trznej wyst´puje w postaci zwiàzanej ze sk∏adowymi macierzy. Gdy LDL poddane zostanà dzia∏aniu PLA2 w Êrodowisku gdzie nie ma albumin wià˝àcych lipidy, produkty dzia∏ania tego enzymu pozostajà w czàsteczce LDL. Natomiast w obecnoÊci albumin w fizjologicznym st´˝eniu, wi´kszoÊç kwasów t∏uszczowych i LisoPC przechodzi z LDL do albumin (38). Prowadzi to do zmian konformacyjnych w apoB-100 i reorganizacji lipidów. Dlatego lipoliza LDL przez PLA2 prowadzi do ich agregacji. Natomiast nie prowadzi do fuzji LDL (35). Interesujàce jest natomiast, ˝e w obecnoÊci heparyny dochodzi do fuzji LDL poddanych dzia∏aniu PLA2 (39). Tak˝e w obecnoÊci proteoglikanów ludzka sekrecyjna PLA2 indukuje fuzj´ LDL. Sugeruje to, ˝e heparyna czy PG indukujà nieodwracalne zmiany w czàsteczce LDL. RzeczywiÊcie, dochodzi do zmian konformacyjnych w apoB-100, które prowadzà do zwi´kszonej ekspozycji fragmentów bogatych w lizyn´ i arginin´ i os∏abienia organizacji zarówno rdzenia jak i regionów powierzchniowych w czàsteczce (40). Jednà z najwczeÊniejszych zmian wykrywanych w lipoproteinach zwierajàcych apoB-100, izolowanych ze zmian mia˝d˝ycowych, jest zredukowana zawartoÊç w czàsteczce kwasu linolowego fosfolipidów oraz ni˝sza zawartoÊç fosfatydylocholiny, w porównaniu z czàsteczkami osoczowych LDL. Zmiany te wskazujà na dzia∏anie PLA2 w b∏onie wewn´trznej Êciany naczynia (5, 41). Hydroliza fosfolipidów w lipoproteinach zwierajàcych apoB-100 ma kilka proaterogennych konsekwencji. Zmodyfikowane przez PLA2 lipoproteiny mogà ∏atwiej ulegaç agre- 34 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 gacji i fuzji, formujàc wi´ksze czàstki lipidowe (20), dzi´ki temu wià˝à si´ ÊciÊlej z zewnàtrzkomórkowymi proteoglikanami, co prowadzi do wzmo˝onej retencji w Êcianie naczynia. Tym samym podnosi si´ ich podatnoÊç na dalszà enzymatycznà i nieenzymatycznà modyfikacj´. Wykazano, ˝e ca∏kowita iloÊç LDL zwiàzanych z PG wzrasta trzykrotnie dzi´ki enzymatycznej hydrolizie fosfolipidów (20). Fosfolipaza C (PLC) hydrolizuje fosfolipidy do fosfocholiny i diacyglicerolu. Po zadzia∏aniu PLC fosfocholina uwalniana jest z czàsteczki LDL, a hydrofobowy diacyglicerol pozostaje zarówno na powierzchni jak i w rdzeniu czàsteczki LDL (42). W nast´pstwie hydrolizy LDL przez PLC dochodzi do formowania hydrofobowych fragmentów na powierzchni czàsteczki LDL a to prowadzi do ich agregacji i fuzji (43). Modyfikacja oksydacyjna LDL Poniewa˝ zmodyfikowane oksydacyjnie LDL (oxyLDL) stanowià w Êwietle aktualnej wiedzy jeden z najwa˝niejszych czynników sprawczych w mia˝d˝ycy, a w ciàgu lat intensywnych badaƒ odkryto wiele w∏aÊciwoÊci oxyLDL, które mogà mieç istotne znaczenie dla rozwoju mia˝d˝ycy, koniecznym wydaje si´ wi´c szersze omówienie przebiegu oksydacyjnej modyfikacji i proaterogennego dzia∏ania oxyLDL. Utlenianie jest najbardziej znaczàcà zmianà modyfikacyjnà, której poddawane sà LDL zgromadzone w macierzy zewnàtrzkomórkowej b∏ony wewn´trznej naczynia. Poczàtki badaƒ nad rolà oxyLDL w patogenezie mia˝d˝ycy zwiàzane sà z faktem, ˝e akumulacja cholesterolu w komórkach piankowatych nie jest nast´pstwem wy∏apywania natywnych LDL przez makrofagi i komórki mi´Êni g∏adkich na drodze klasycznego Brown/Goldstein receptora dla LDL (44), którego wielkoÊç ekspresji na powierzchni komórek zale˝y od zawartoÊci cholesterolu w komórce. Dlatego koniecznym wydawa∏ si´ byç postulat, ˝e LDL muszà podlegaç pewnym modyfikacjom, zanim stanà si´ êród∏em cholesterolu w komórkach piankowatych. Jak wiadomo receptorem, który nie podlega zwrotnej regulacji, jest receptor dla acetylowanych LDL (acetyl LDL receptor), dlatego makrofagi mogà w sposób ciàg∏y wy∏apywaç acetylowane LDL i magazynowaç je w postaci estrów cholesterolu (45). Nie znaleziono jednak dowodów, ˝e acetylacja LDL zachodzi in vivo. W poczàtkach lat 80. wykazano, ˝e komórki Êródb∏onka, mi´Êni g∏adkich oraz monocyty/makrofagi modyfikujà LDL w taki sposób, Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 35 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 ˝e prowadzi to zwi´kszonego ich wy∏apywania przez makrofagi. Póêniejsze badania wykaza∏y, ˝e inkubacja LDL z tymi komórkami prowadzi do oksydacji LDL. Podobne efekty uzyskano poddajàc LDL dzia∏aniu miedzi. Tak wi´c hipoteza oksydacyjnej modyfikacji opiera si´ na odkryciach, ˝e zmiana w budowie czàsteczki LDL jaka zachodzi w obecnoÊci komórek, mo˝e byç przyczynà ich zwi´kszonego wy∏apywania przez makrofagi. Inkubacja tych komórek i LDL w obecnoÊci dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i innych antyoksydantów redukuje modyfikacyjne zmiany, co wskazuje na udzia∏ w procesie modyfikacji rodnika ponadtlenkowego, który generowany jest w∏aÊciwie w ka˝dym z wymienionych wy˝ej typów komórek (46). Uwa˝a si´, ˝e du˝à rol´ podczas oksydacyjnej modyfikacji LDL, w której poÊredniczà makrofagi, odgrywa rodnik ponadtlenkowy generowany przez oksydaz´ NAD(P)H. Jedne z ostatnich badaƒ potwierdzi∏y obecnoÊç funkcjonalnej oksydazy równie˝ w komórkach Êródb∏onka (46). Istnieje prawdopodobieƒstwo, ˝e proces modyfikacji zachodzi podczas przechodzenia lipoprotein przez barier´ Êródb∏onkowà; powstajà wówczas p´cherzyki endocytarne, w których oprócz czàsteczek LDL obecne sà rodniki ponadtlenkowe generowane przez oksydaz´ NAD(P)H. W opisany proces zaanga˝owana jest prawdopodobnie równie˝ fosfolipaza A i syntetyzowany pod jej wp∏ywem kwas arachidonowy, który aktywuje oksydaz´ NAD(P)H. Ca∏e zdarzenie uwarunkowane jest jednak obecnoÊcià wysokiego st´˝enia lipoprotein LDL w osoczu. Po inkubacji z apocyninà, inhibitorem oksydazy NAD(P)H, zaobserwowano redukcj´ oksydacyjnych zmian w LDL o 89% oraz efektywne hamowanie generowania rodników tlenowych przez komórki Êródb∏onka, co potwierdza udzia∏ oksydazy NAD(P)H w procesie utleniania LDL (46). Pewne kontrowersje wzbudza udzia∏ 15-lipooksygenazy w oksydacyjnej modyfikacji LDL. Ustalono, ˝e inhibitory lipooksygenazy redukujà oksydacj´ LDL o 70% do 85% (47), a LDL inkubowane z lipooksygenazà sojowà i PLA2 pod wieloma wzgl´dami przypomina oxyLDL izolowane ze zmian mia˝d˝ycowych (48). Ponadto, w zmianach mia˝d˝ycowych w aortach u ludzi i królików stwierdzono podwy˝szony poziom aktywnoÊci enzymatycznej 15-lipooksygenazy, w porównaniu do zdrowych osobników (48). Swój udzia∏ w utlenianiu LDL majà prawdopodobnie równie˝: mieloperoksydaza (MPO) i reaktywne zwiàzki azotowe. Mieloperoksydaza wytwarza sporo reaktywnych zwiàzków, m.in. kwas hypochlorowy (HOCl), chloraminy, dwutlenek azotu, które mogà utleniaç PATOGENEZA bia∏ka, lipidy i antyoksydacyjne zwiàzki w LDL. ObecnoÊç katalitycznej i immunoreakcyjnej MPO stwierdzono w zmianach mia˝d˝ycowych u ludzi (49). Ponadto przy zastosowaniu metod immunohistochemicznych, z wczesnych i zaawansowanych ognisk mia˝d˝ycowych u ludzi wyizolowano specyficzne markery: dityrozyn´ i 3-nitrotyrozyn´, Êwiadczàce o zaanga˝owaniu MPO i HOCl w modyfikacj´ cz´Êci bia∏kowej LDL (15, 49). Zaobserwowano, ˝e inkubacja in vitro czàsteczek LDL z HOCl i MPO prowadzi do modyfikacji cz´Êci bia∏kowej apoB-100, z niewielkà oksydacjà lipidów. Kwas hypochlorowy reaguje z grupà ε-aminowà reszt lizynowych bia∏ka apoB-100 formujàc N-chloraminy, które zmieniajà w∏aÊciwoÊci LDL i prowadzà do niekontrolowanego poboru tych czàstek przez makrofagi (49). Dodatkowo, podczas badaƒ in vitro uda∏o si´ stwierdziç, ˝e zmodyfikowane pod wp∏ywem HOCl lipoproteiny LDL stymulujà, m.in., formowanie komórek piankowatych, wzmagajà migracj´ i adhezj´ leukocytów do komórek Êródb∏onka i produkcj´ cytokin. Istnieje du˝e prawdopodobieƒstwo, ˝e modyfikowane przez HOCl czàstki LDL sà ponadto potencjalnym inhibitorem aktywnoÊci enzymu, acylotransferazy lecytyna:cholesterol (LCAT), który odgrywa kluczowà rol´ w antymia˝d˝ycowym transporcie zwrotnym cholesterolu (49). Pami´taç nale˝y, ˝e nie ma jednego rodzaju zmodyfikowanych oksydacyjnie LDL, ale jest szerokie spektrum utlenionych czàstek, które ró˝nià si´ zarówno strukturalnie jak i funkcjonalnie (50). Nawet je˝eli warunki utleniania sà ÊciÊle kontrolowane, i tak generowane produkty mogà si´ bardzo ró˝niç. Oksydacyjnie zmodyfikowane LDL obejmujà kilka form: minimalnie zmodyfikowane (MMLDL), ∏agodnie utlenione (MOX-LDL), umiarkowanie utlenione i utlenione LDL (oxyLDL). Ostatnia z wymienionych form obejmuje wszystkie rodzaje utlenionych LDL oraz oxyLDL poddane tak silnej modyfikacji oksydacyjnej, ˝e bez znajomoÊci êród∏a ich pochodzenia trudno rozpoznaç je jako czàsteczki LDL. MM-LDL, pierwsza pojawiajàca si´ podczas procesu modyfikacji forma LDL, pomimo ˝e poddana niewielkim zmianom, oddzia∏uje wielokierunkowo, chocia˝ nie jest rozpoznawana przez scavenger receptor na makrofagach (50). MM-LDL majà tendencj´ do agregacji. Intensywne utlenianie LDL przez jony miedzi prowadzi do utraty integralnoÊci czàsteczki, co uwidacznia si´ zarówno agregacjà jak i fuzjà, prowadzàcà do tworzenia p´cherzyków. W przeciwieƒstwie do wczeÊniej omówionych modyfikacji, gdzie zmiany dotyczy∏y albo komponety bia∏kowej albo lipidowej, oksydacyjna 35 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 36 PATOGENEZA modyfikacja zwiàzana jest ze zmianami w obu sk∏adowych czàsteczki LDL. NajwczeÊniejszym inicjujàcym zdarzeniem podczas oksydacyjnej modyfikacji LDL jest peroksydacja lipidów, inaczej autooksydacja wielonienasyconych kwasów t∏uszczowych (PUFA) poprzez ∏aƒcuchowà reakcj´ rodnikowà (51). Czàsteczki LDL bogate w nienasycone kwasy t∏uszczowe sà bardziej podatne na utlenianie ni˝ LDL zawierajàce nasycone kwasy t∏uszczowe. Podczas oksydacyjnej degradacji PUFA formowana jest ogromna liczba nadtlenków lipidowych (triglicerydowe, fosfolipidowe, z estrów cholesterolu). Powsta∏e nadtlenki ulegajà nast´pnie rozpadowi do produktów aldehydowych, m.in. malonylodwualdehydu i 4-hydroksynonenalu i innych reaktywnych czàstek (15), które ∏àczà si´ z grupami lizynowymi apoB-100 i powodujà fragmentacj´ tego bia∏ka oraz zmian´ jego ∏adunku elektrycznego. We wst´pnej fazie oksydacji podlegajà przede wszystkim PUFA w powierzchniowych fosfolipidach, które mogà byç nast´pnie hydrolizowane przez PLA2. Jak omówiono wczeÊniej, powstajàce kwasy i lizofosfolipidy mogà byç transferowane na albuminy, prowadzàc do zmian na powierzchni LDL, z nast´powym wzrostem tendencji do agregacji. Intensywna oksydacja os∏abia mobilnoÊç powierzchniowych fosfolipidów powodujàc zaburzenia interakcji lipidy-apoB-100 i w nast´pnym etapie wzrost polarnoÊci fazy lipidowej. Równie˝ oksydacyjne zmiany w apoB-100 prowadzà do agregacji i fuzji. Ponadto tak zmodyfikowane oksydacyjnie czàsteczki LDL rozpoznawane sà przez receptor na powierzchni makrofagów. Wykryty przez Goldsteina i Browna scavenger receptor dla zmodyfikowanych form LDL umo˝liwia wewnàtrzkomórkowe gromadzenie cholesterolu w makrofagach i w konsekwencji transformacj´ w komórki piankowate (6). Istniejà opinie, ˝e oksydacja jest normalnà, spodziewanà konsekwencjà sytuacji, wewnàtrz naczynia. Warto zauwa˝yç, ˝e adhezja LDL do naczyniowych PG powoduje wzrost podatnoÊci LDL na oksydacyjnà modyfikacj´ in vitro. Podczas inkubacji in vitro LDL z vesicanem zaobserwowano zmiany zarówno w organizacji rdzenia jak i powierzchni czàstki LDL. Sà to m.in. zmiany strukturalne w czàsteczce lipoprotein, zmiany konformacji bia∏ka apoB-100, podwy˝szona ekspresja peptydów zawierajàcych arginin´ i lizyn´. Stwierdzono, ˝e LDL po zwiàzaniu i dysocjacji z kompleksu z versicanem wykazuje znaczàcy wzrost wra˝liwoÊci na utlenianie miedzià oraz zwi´kszonà podatnoÊç na oksydacyjnà modyfikacj´ podczas inkubacji z ludzkimi komórkami mi´Êni g∏adkich i monocytów/makrofagów (5, 15). Równie˝ kom- 36 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 pleksy LDL-PG wykazujà wzmo˝onà podatnoÊç na utlenianie w wolnych od surowicy i albuminy prooksydacyjnych warunkach in vitro (3). Zaobserwowano, ˝e lipoproteiny apoB-100 zatrzymywane sà w b∏onie wewn´trznej naczynia jeszcze przed mo˝liwoÊcià wykrycia oksydacyjnych zmian w czàsteczce (52). Natomiast wczeÊniejsza oksydacja nie wzmaga retencji LDL w macierzy. Zauwa˝ono, ˝e po oksydacyjnej modyfikacji maleje zdolnoÊç wiàzania czàsteczek LDL z PG (15). Oksydacyjna modyfikacja LDL raczej hamuje ni˝ nasila interakcje pomi´dzy czàstkami lipoprotein a PG. Dlatego te˝ je˝eli LDL zosta∏y utlenione przed zwiàzaniem z PG jest wysoce prawdopodobne, ˝e pozostanà wolne w p∏ynie b∏ony wewn´trznej. Przeciwnie, je˝eli LDL utworzà kompleksy z PG, a dopiero potem zostanà poddane utlenianiu, najprawdopodobniej dojdzie do ich uwolnienia z miejsc wiàzania z proteoglikanami, gdy˝ oksydacja prowadzi do zerwania po∏àczenia z miejscami wià˝àcymi macierzy (6, 16). Wskazuje na to m.in. fakt, i˝ pod wp∏ywem modyfikacji malonylodwualdehydem (MDA) zwiàzanych z proteoglikanami czàstek LDL, dochodzi do uwalnianie si´ MDA-LDL z miejsc wiàzania (15). Prawdopodobnie wraz ze wzrostem stopnia oksydacji LDL pozostaje coraz mniejsza liczba niezmodyfikowanych reszt lizynowych apoB100 i obserwuje si´ obni˝onà zdolnoÊç LDL do wiàzania si´ z proteoglikanami. Zmodyfikowane reszty lizynowe blokujà wiàzanie z proteoglikanami, sà natomiast rozpoznawane przez scavenger receptor na makrofagach. Sugeruje to, ˝e czàsteczki oxyLDL sà raczej przeznaczone do kumulacji w komórkach ni˝ do wiàzania z macierzà. Najprawdopodobniej lipoproteiny LDL poddawane sà oksydacyjnej modyfikacji zewnàtrzkomórkowo w fazie p∏ynnej, istnieje jednak mo˝liwoÊç utleniania dopiero po uwolnieniu czàstek z sieci proteoglikanowej. Co ciekawe, uwolnione z macierzy LDL utleniane jest w bardziej nasilony sposób (16). Budowa czàsteczki LDL a podatnoÊç na wiàzanie z proteoglikanami Na podstawie ró˝nic w g´stoÊci, wielkoÊci i sk∏adzie czàsteczek wyró˝niono 3 podstawowe podfrakcje LDL, które niewàtpliwie wykazujà inny udzia∏ w promowaniu mia˝d˝ycy. Czàsteczki lipoprotein o najsilniejszych w∏aÊciwoÊciach aterogennych nale˝à do podfrakcji LDL3. Charakterystyczny dla tej grupy moleku∏ jest niewielki rozmiar czàsteczki i najwi´ksza wÊród LDL g´stoÊç. Sà to tzw. ma∏e g´ste LDL. Czàsteczki tej podfrakcji wyró˝niajà si´ ponadto najwy˝szà zawartoÊcià bia∏ka Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 37 PATOGENEZA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 apoB-100 oraz stosunkowo niskim poziomem fosfolipidów i wolnego cholesterolu w powierzchniowej warstwie (53). LDL3 wywierajà silny cytotoksyczny wp∏yw na komórki Êródb∏onka, majà zwi´kszonà podatnoÊç na utlenianie, a procentowy udzia∏ tej podfrakcji w ca∏kowitym LDL-cholesterolu wykazuje dodatnià korelacj´ z wiekiem i ca∏kowitym cholesterolem (54). Zaobserwowano, ˝e ma∏e czàsteczki LDL o najwi´kszej g´stoÊci majà równie˝ najwi´ksze powinowactwo do proteoglikanów macierzy zewnàtrzkomórkowej, g∏ównie versicanu, i sà najefektywniej poch∏aniane i degradowane przez ludzkie makrofagi. Anber i wsp. (55) analizowali powinowactwo do proteoglikanów lipoprotein wyizolowanych od pacjentów z tzw. „aterogennym fenotypem lipoprotein”. Sà to najpowszechniejsze zaburzenia lipidowe zwiàzane z chorobami serca. Fenotyp ten charakteryzuje si´ podwy˝szonym poziomem VLDL a niskim HDL oraz obecnoÊcià ma∏ych g´stych LDL. Wyniki tych badaƒ wskazujà na silnà korelacj´ pomi´dzy obecnoÊcià wysokich poziomów ma∏ych g´stych LDL a tendencjà ca∏kowitych LDL do wiàzania si´ z naczyniowymi proteoglikanami. Powinowactwo LDL do proteoglikanów mo˝e byç modulowane przez leki. Wiklund i wsp. (56) stwierdzili, ˝e leczenie gemfibrozylem, lekiem, który jest znany z tego ˝e podwy˝sza wielkoÊç LDL, zwiàzane by∏o z redukcjà reaktywnoÊci LDL z naczyniowymi proteoglikanami. Interesujàce jest, ˝e LDL poddane dzia∏aniu PLA2 formujà czàstki odpowiadajàce podfrakcji ma∏ych i g´stych czàsteczek z podwy˝szonym powinowactwem do PG (15). Podsumowanie Mimo ˝e wi´kszoÊç z omawianych obserwacji pochodzi z badaƒ in vitro i powinny byç interpretowane z pewnym krytycyzmem, to wydaje si´, ˝e wczesna retencja lipoprotein w macierzy zewnàtrzkomórkowej b∏ony wewn´trznej Êciany naczynia wydaje si´ byç nieodzowna dla modyfikacji LDL i rozwoju wczesnej zmiany mia˝d˝ycowej. Modyfikacja lipoprotein mo˝e generowaç produkty o ró˝nych wp∏ywach na otaczajàce komórki, przyczyniajàc si´ mi´dzy innymi do promowania odpowiedzi proaterogennej. Taka odpowiedê mo˝e byç mi´dzy innymi zwiàzana ze zwi´kszonà produkcjà sk∏adowych macierzy pozakomórkowej, co prowadzi do dalszej retencji i modyfikacji LDL. Wyzwala to b∏´dne ko∏o zdarzeƒ, które nasilajà progresj´ mia˝d˝ycy. Tak jak w ka˝dym kole trudno jest wskazaç na poczàtek. Wydaje si´ ˝e retencja w Êcianie naczynia spowodowana podwy˝szonymi w surowicy poziomóami LDL jest momentem inicjujàcym. Niemniej przypuszczaç mo˝na, ˝e w miejscach predysponowanych do mia˝d˝ycy zwi´kszona akumulacja proteoglikanów z wysokim powinowactwem do LDL mo˝e byç nast´pstwem ich zwi´kszonej syntezy przez komórki Êciany naczynia pod wp∏ywem warunków hemodynamicznych. W miejscach tych mo˝e dochodziç do zatrzymywania lipoprotein w b∏onie wewn´trznej Êciany naczynia nawet u ludzi z normalnymi poziomami lipoprotein w surowicy. Wiele faktów Êwiadczy równie˝ o ogromnym zaanga˝owaniu zmodyfikowanych czàsteczek LDL, a szczególnie oxyLDL, w inicjacj´ i progresj´ mia˝d˝ycy. W literaturze Êwiatowej przytoczono wiele dowodów wskazujàcych na obecnoÊç oxyLDL in vivo, a sama modyfikacja jest prawdopodobnie krytycznym momentem w przemianach LDL, która prowadzi do wyzwolenia ich aterogennych w∏aÊciwoÊci. Obszar oddzia∏ywaƒ utlenionych LDL jest tak szeroki, ˝e si´ga ka˝dej sk∏adowej i poÊredniczy niemal w ka˝dym zdarzeniu, które zachodzi we wczesnej jak i zaawansowanej zmianie mia˝d˝ycowej. Mogà byç mi´dzy innymi przyczynà dysfunkcji komórek Êródb∏onka, zwi´kszonego nap∏ywu monocytów i limfocytów do Êciany naczynia, powstawania komórek piankowatych, czy stymulacji syntezy ró˝nych prozapalnych cytokin. Tak wi´c retencja i modyfikacja LDL w Êcianie naczynia nie jest ograniczona jedynie do akumulacji liporotein per se. Zrozumienie molekularnych mechanizmów modyfikacji LDL oraz wielokierunkowego zaanga˝owania oxyLDL w procesy mia˝d˝ycowe, mo˝e pozwoliç na zastosowanie takich sposobów interwencji farmakologicznej, które chroni∏yby przed patologicznymi skutkami oddzia∏ywania zmodyfikowanych LDL. Streszczenie Modyfikacja lipoprotein niskiej g´stoÊci (LDL) jest najprawdopodobniej jednym z wa˝niejszych wydarzeƒ w procesie inicjacji mia˝d˝ycy. Precyzyjne mechanizmy modyfikacyjnych zmian jakim poddawane sà LDL in vivo nie sà dok∏adnie poznane, wykazano jednak obecnoÊç kilku enzymów i zwiàzków w Êcianie naczynia zdolnych wyzwalaç zmiany w czàsteczkach LDL. Te reaktywne zwiàzki utleniajà zarówno bia∏kowà, lipidowà i antyoksydacyjnà sk∏adowà LDL, a postsekrecyjna modyfikacja w strukturze czàsteczki LDL wyzwala jej aterogenny potencja∏. Czàsteczki LDL, po przedostaniu si´ przez barier´ Êródb∏onka, wià˝à si´ z proteoglikanami macierzy zewnàtrzkomórkowej, co wyd∏u˝a czas retencji LDL 37 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 38 PATOGENEZA w przestrzeni podÊródb∏onkowej i zwi´ksza prawdopodobieƒstwo modyfikacji. Zmodyfikowane czàsteczki LDL mogà aktywowaç komórki b∏ony wewn´trznej naczynia i wyzwalaç ró˝ne zapalne sygna∏y; z kolei zaktywowane komórki mogà produkowaç enzymy i czynniki zdolne do utleniania LDL. Reakcje te mogà inicjowaç i nasilaç b∏´dne ko∏o zdarzeƒ w b∏onie wewn´trznej naczynia i prowadziç do progresji zmian. Summary Modification of low density lipoprotein (LDL) appears to play important role in the initiation of atherogenesis, and it was demonstrated to occur in vivo. Although the precise mechanisms of LDL modification in vivo are unknown, several lines implicate a number of enzymes and agents capable of modifying LDL particles. Agents present in the arterial intima oxidize the protein, lipid, and antioxi- CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 dant components of LDL. These postsecretory modifications in structure of lipoproteins appear to affect their atherogenic potential. The intimate association of LDL with extracellular matrix of the subendothelial space could prolong the resident time and favor their further modifications by oxidative processes. Modified lipids of LDL are able to activate intimal cells and to trigger various inflammatory signals, and activated intimal cells, in turn, secrete enzymes and agents capable of modifying LDL. These processes can initiate and maintain a vicious circle in the intima and lead to lesion progression. Adres autora: Katedra Biochemii Klinicznej i Diagnostyki Laboratoryjnej PAM al. Powstaƒców Wlkp. 72 70-111 Szczecin PiÊmiennictwo: 1. Kullo I.K., Gau G.T., Tajik J.: Novel risk factors for atherosclerosis. Mayo Clin Proc 2000;75:369-380. 2. Ross R.: Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126. 3. Williams K.J., Tabas I.: The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:551-561. 4. Williams K.J., Tabas I.: The response-to-retention hypothesis of atherogenesis reinforced. Curr Opin Lipidol 1998;9:471-474. 5. Hurt-Camejo E., Olsson U., Wiklund O., Bondjers G., Camejo G.: Cellular consequences of the association of apoB lipoproteins with proteoglycans. Arterioscler Thromb Vadc Biol 1997;17:1011-1017. 6. Pentikäinen M.O., Öörni K., Ala-Korpela M., Kovanen P.T.: Modified LDL-trigger of atherosclerosis and inflammation in the arterial intima. J Int Med 2000;247:359-370. 7. Camejo G., Camejo E.H., Olsson U., Wiklund O., Bondjers G.: The role of the extracellular matrix on atherogenesis. Atherosclerosis XII, Editors Stemme S and Olsson AG, Elsevier 2000, Amsterdam-London-New YorkOxford-Paris-Shannon-Tokyo. 8. Olsson U., Camejo G., Hurt-Camejo E., Elfsber K., Wiklund O., Bondjers G.: Possible functional interactions of apolipoprotein B-100 segments that associate with cell proteoglycans and the ApoB/E receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 17:149-155. 9. Merrilees M.J., Campbell J.H., Spanidis E., Campbell G.R.: Glycosaminoglycan synthesis by smooth muscle cells of differing phenotype and their response to endothelial cell conditioned medium. Atherosclerosis 1990;81:245-254. 10. Schmidt A., Buddecke E.: Changes in heparan sulfate structure during transition from the proliferating to the non-dividing state of cultured arterial smooth muscle cells. Eur J Cell Biol 1990;52:229-235. 11. Alavi M.Z., Richardson M., Moore S.: The in vitro interactions between serum lipoproteins and proteoglycans of the neointima of rabbit aorta after a single balloon catheter injury. Am J Pathol 1989;134:287-294. 12. Cardoso L.E., Mourao P.A.: Glycosaminoglycan fractions from human arteries presenting diverse susceptibilities to atherosclerosis have different binding affinities to plasma LDL. Arterioscler Thromb 1994;14:115-124.13. Camejo G., Hurt-Camejo E., Wiklund O., Bondjers G.: Association of apoB lipoproteins with arterial proteoglycans: pathological significance and molecular basis. Atheroscerosis 1998;139:205-222. 14. Camejo G., Hurt-Camejo E., Ollsa U., Bondjers G.: Proteoglycans and lipoproteins in atherosclerosis. Curr Op Lipidol 1993;4:385-391. 15. Öörni K., Pentikäinen O., Ala-Korpela M., Kovanen P.T.: Aggregation, fusion, and vesicle formation of modified low density lipoprotein particles: molecular mechanisms and effects on matrix interactions. J Lipid Res 2000;41:1703-1714. 16. Borén J., Olin K., Lee I., Chait A., Wight T.N., Innerarity T.L.: Identification of the principal proteoglycan-binding site in LDL. J Clin Invest 1998;101:2658-2664. 17. Lindén T., Bondjers G., Camejo G., Bergstrand R., Wilhelmsen L., Wiklund O.: Affinity of LDL to a human arterial proteoglycan among male survivors of myocardial infarction. Eur J Clin Invest 1989;19:38-44. 18. Schwenke D.C., Carew T.E.: Initiation of atherosclerosis lesions in cholesterol-fed rabbits. I: focal increases in arterial LDL concentration precede development of fatty streak lesions. Arteriosclerosis 1989;9:895-907. 19. Schwenke D.C., Carew T.E.: Initiation of atherosclerosis lesions in cholesterol-fed rabbits. II: selective retention of LDL vs. selective increase in LDL permeability in susceptible sites of arteries. Arteriosclerosis 1989;9:908-918. 20. Guyton J.R.: Phospholipid hydrolytic enzymes in a ‘cesspool’ of arterial intimal lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:884-886. 21. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G.: The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. Free Radic Biol Med 1992;13:341-390. 22. Lund-Katz S., Phillips M.C.: Packing of cholesterol molecules in human low-density lipoprotein. Biochemistry 1986;25:15621568. 23. Lund-Katz S., Laboda H.M., McLean L.R., Phillips M.C.: Influence of molecular packing and phospholipid type on rates of cholesterol exchange. Biochemistry 1988;27:3416-3423. 24. Kokkonen J.O., Kovanen P.T.: Proteolytic enzymes of mast cell granules degrade low density lipoproteins and promote their granule-mediated uptake by macrophages in vitro. J Biol Chem 1989;264:10749-10755. 25. Piha M., Lindstedt L., Kovanen P.T.: Fusion of proteolyzed low-density lipoprotein in the fluid fase: a novel mechanism generating atherogenic lipoprotein particles. Biochemistry, 1995;43:10120-10129. 26. Baumstark M.W., Kreutz W., Berg A., Frey I., Keul J:. Structure of human low-density lipoprotein subfractions, determined by X-ray small-angle scattering. Biochim Biophys Acta 1990;1037:48-57. 27. Kroon P.A.: Fluorescence study of the motional states of core and surface lipids in native and reconstituted low density lipoproteins. Biochemistry 1994 ;33:4879-4884. 28. Bhakdi S., Dorweiler B., Kirchmann R., Torzewski J., Weise E., Tranum-Jensen J., Walev I., Wieland E.: On the pathogenesis of atherosclerosis: enzymatic transformation of human low density lipoprotein to an atherogenic moiety. J Exp Med 1995;182:1959-1971. 29. Kaartinen M., Penttila A., Kovanen 38 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Page 39 PATOGENEZA P.T.: Mast cells of two types differing in neutral protease composition in the human aortic intima. Demonstration of tryptase- and tryptase/chymasecontaining mast cells in normal intimas, fatty streaks, and the shoulder region of atheromas. Arterioscler Thromb 1994;14:966-972. 30. Galis Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W., Libby P.J.: Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques. Clin Invest 1994;94:2493-2503. 31. Grainger D.J., Kemp P.R., Liu A.C., Lawn R.M., Metcalfe J.C.: Activation of transforming growth factor-beta is inhibited in transgenic apolipoprotein(a) mice. Nature 1994 ;370:460-462. 32. Cerf M., Raidoo D., Fink E., Fritz H., Bhoola K.: Plasma kallikrein localisation in human blood vessels. Immunopharmacology 1999;44:75-80. 33. Smith E.B., Crosbie L., Carey S.: Prothrombin-related antigens in human aortic intima. Semin Thromb Hemost 1996;22:347-350. 34. Lojda Z., Ruzickova M., Havrankova E., Synkova V.:Lysosomal proteases in the normal and atherosclerotic arterial wall. Histochem J 1984 16:399-405. 35. Öörni K., Hakala J.K., Annila A., Ala-Korpela M., Kovanen P.T.: Sphingomyelinase induces aggregation and fusion, but phospholipase A2 only aggregation, of low density lipoprotein (LDL) particles. Two distinct mechanisms leading to increased binding strength of LDL to human aortic proteoglycans. J Biol Chem 1998;273:29127-29134. 36. Schissel S.L., Tweedie-Hardman J., Rapp J.H., Graham G., Williams K.J., Tabas I.: Rabbit aorta and human atherosclerotic lesions hydrolyze the sphingomyelin of retained low-density lipoprotein. Proposed role for arterial-wall sphingomyelinase in subendothelial retention and aggregation of atherogenic lipoproteins. J Clin Invest 1996;98:1455-1464. 37. Hurt-Camejo E., Andersen S., Standal R., Rosengren B., Sartipy P., Stadberg E., Johansen B.: Localization of nonpancreatic secretory phospholipase A2 in normal and atherosclerotic arteries. Activity of the isolated enzyme on low-density lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:300-309. 38. Kleinman Y., Krul E.S., Burnes M., Aronson W., Pfleger B., Schonfeld G.: Lipolysis of LDL with phospholipase A2 alters the expression of selected apoB-100 epitopes and the interaction of LDL with cells. J Lipid Res 1988;29:729-743. 39. Hakala J.K., Öörni K., Ala-Korpela M., Kovanen P.T.: .Lipolytic modification of LDL by phospholipase A2 induces particle aggregation in the absence and fusion in the presence of heparin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1276-1283. 40. Camejo G., Hurt E., Wiklund O., Rosenggren B., Lopez F., Bondjers G.: Modification of low-density lipoprotein inducedby arterial proteoglycans and chondroitin-6-sulfate. Biochim Biophys Acta 1991;1096:253-261. 41. Hakala J.K., Öörni K., Pentikäinen M.O., Hurt-Camejo E., Kovanen P.T.: Lipoplisis of LDL by human secretory Phospholipase A2 induces particle fusion and enhances the retention of LDL to human aortic proteoglycans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1053-1058. 42. Wang J., Liu H., Sykes D., Ryan O.: Identification and localisation of two distinct microenvironments for the diacylglycerol component of lipophorin particles by 13C NMR. Biochemistry 1995;34:6755-6761. 43. Suits A.G., Chait A., Aviram M., Heinecke J.W.: Phagocytosis of aggregated lipoprotein by macrophages: low density lipoprotein receptor-dependent foam-cell formation. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:2713-2717. 44. Steinberg D.: Oxidative modification of LDL and atherogenesis. Circulation 1997;95:1062-1071. 45. Goldstein J.L., Ho Y.K., Basu S.K., Brown M.S.: Binding site on macrophage that mediates uptake and degradation of acetylated low density lipoprotein, producing massive cholesterol deposition. Proc Natl Acad Sci USA 1979;76:333-337. 46. Meyer J.W., Schmitt M.E.: A central role for the endothelial NADPH oxidase in athelosclerosis. FEBS Letters 2000;472:1-4. 47. Parthasarathy S., Wieland E., Steinberg D.: A role for endothelial cell lipooxygenase in oxidative modification of low density lipoprotein. Proc Natl Acad Sci 1989;86:1046-1050. 48. Khan B.V., Parthasarathy S.S., Alexander R.W., Medford R.M.: Modified low density lipoprotein and its constituents augment cytokine-activated vascular cell adhesion molecule-1 gene expression in human vascular endothelial cells. J Clin Invest 1995;95:1262-1270. 49. Carr A.C., McCall M.R., Frei B.: Oxidation of LDL by myeloperoxidase and reactive nitrogen species. Reaction pathways and antioxidant protection. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1716-1723. 50. Thomas M.J.: Physiological aspects of low-density lipoprotein oxidation. Curr Opin Lipidol 2000;11:227-228. 51. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T.E., Khoo J.C., Witztum J.L.: Beyond cholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989;320:915-924. 52. Aldons J.L.: Atherosclerosis. Nature 2000;407:233-240. 53. Tribble D.L., Holl L.G., Wood P.D., Krauss R.M.: Variations in oxidative susceptibility among six low density lipoprotein subfraction of differing density and particle size. Atherosclerosis 1992;93:189-199. 54. Demuth K., Myara I., Chappey B., Vedie B., Pech-Amsellem M.A., Haberland M.E., Moatti N.:A cytotoxic electronegative LDL subfraction is present in human plasma. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:773. 55. Anber V., Griffin B.A., McConnell M., Packard C.J., Shepherd J.: Influence of plasma lipid and LDL-subfraction profile on the interaction between low density lipoprotein with human arterial wall proteoglycans. Atherosclerosis 1996;124:261-271. 56. Wiklund O., Bondjers G., Wright I., Camejo G.: Insoluble complex formation between LDL and arterial proteoglycans in relation to serum lipid levels and effects of lipid lowering drugs. Atherosclerosis 1996;119:57-67. 39 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 40 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PATOGENEZA mgr M. Baranowski, prof. dr hab. J. Górski Rola receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR) w fizjologii i patologii serca Wprowadzenie Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (ang. peroxisome proliferatoractivated receptors – PPAR) sà ligandozale˝nymi czynnikami transkrypcyjnymi, nale˝àcymi do rodziny jàdrowych receptorów steroidowych. PPAR zosta∏ wykryty po raz pierwszy w 1990 roku w wàtrobie myszy (1). Do tej pory zidentyfikowano trzy rodzaje tych receptorów, kodowane przez oddzielne geny; sà to: PPARα, δ (inaczej ß lub NUC-1) i γ. Ostatni z nich wyst´puje w dwóch izoformach zwanych γ1 i γ2. U cz∏owieka ró˝nià si´ one obecnoÊcià dodatkowych 28 aminokwasów na koƒcu NH2 bia∏ka PPARγ2 (2). Na przestrzeni ostatniego dziesi´ciolecia poznano wiele substancji b´dàcych syntetycznymi bàdê te˝ wewnàtrzustrojowymi ligandami receptorów PPAR. Do pierwszych nale˝à zwiàzki z grupy fibratów (WY14643, bezafibrat), specyficzne dla PPARδ i tiazolidinedionów (pioglitazon, rosiglitazon), wykazujàcych wysokà selektywnoÊç w stosunku do PPARγ (3, 4). Do niedawna nie znano natomiast ligandów specyficznych dla PPARδ, co praktycznie uniemo˝liwia∏o poszerzenie wiedzy na temat tego receptora. Dopiero w 2001 roku, dzi´ki wysi∏kom Olivera i wspó∏pracowników (5), uda∏o si´ otrzymaç pierwszà substancj´ o wysokiej selektywnoÊci wzgl´dem PPARδ. Naturalnymi ligandami receptorów PPAR sà g∏ównie kwasy t∏uszczowe oraz ich pochodne eikosanoidowe (6). Samo przy∏àczenie si´ ligandu do receptora nie wystarczy jednak do uaktywnienia PPAR jako czynnika re- 40 gulujàcego transkrypcj´ genów. Swojà funkcj´ mo˝e on pe∏niç dopiero po utworzeniu heterodimeru z receptorem kwasu 9-cis-retinowego (RXR). Kompleks ten wià˝e si´ nast´pnie ze specyficznym fragmentem DNA genu targetowego, zwanym PPRE (ang. PPAR responsive element), najcz´Êciej sk∏adajàcym si´ z dwóch powtórzeƒ sekwencji AGGTCA rozdzielonych pojedynczym nukleotydem (7). Sekwencj´ t´ zidentyfikowano w obszarze promotorowym licznych genów (8). Stopieƒ ekspresji poszczególnych rodzajów PPAR ró˝ni si´ znacznie w zale˝noÊci od rodzaju tkanki. ObecnoÊç PPARα jest najsilniej zaznaczona w narzàdach charakteryzujàcych si´ intensywnym katabolizmem kwasów t∏uszczowych, takich jak wàtroba, serce i nerki. Du˝e iloÊci bia∏ka tego receptora stwierdzono równie˝ w brunatnej tkance t∏uszczowej oraz w przewodzie pokarmowym (9, 10). Jego g∏ównà i zarazem najlepiej poznanà funkcjà jest regulacja transkrypcji genów zaanga˝owanych w mitochondrialnà i peroksysomalnà β-oksydacj´ kwasów t∏uszczowych (8). ObecnoÊç PPARδ stwierdzono niemal we wszystkich rodzajach tkanek, zazwyczaj jest to równie˝ forma dominujàca pod wzgl´dem intensywnoÊci ekspresji (9, 10). Funkcje tego receptora jak dotàd sà jednak bardzo s∏abo poznane (5, 11, 12). Najsilniejszà ekspresj´ obu izoform PPARγ notuje si´ w tkance t∏uszczowej, gdzie zaanga˝owane sà one w proces ró˝nicowania si´ adipocytów z preadipocytów (2, 12). Wyst´powanie PPARγ1 stwierdzono tak˝e w wie- Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 41 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 lu innych tkankach, jednak jego ekspresja jest w nich zazwyczaj niewielka (9, 13). Obszerniejsze informacje na temat budowy, mechanizmów dzia∏ania i regulacji aktywnoÊci receptorów PPAR, wykraczajàce poza zakres niniejszej publikacji, mo˝na znaleêç w odpowiednich pracach przeglàdowych (14, 15, 16, 17). Fizjologiczna rola PPAR w mi´Êniu sercowym Ekspresja PPAR w sercu Dominujàcà pod wzgl´dem intensywnoÊci ekspresji formà PPAR w sercu dojrza∏ych ssaków jest PPARδ. SpoÊród wszystkich rodzajów mi´Êni najwi´kszà iloÊç bia∏ka tego receptora notuje si´ w∏aÊnie w kardiomiocytach. Wed∏ug Eschera i wsp. (9) wysoki poziom ekspresji PPARδ jest cechà charakterystycznà mi´Êni wykorzystujàcych kwasy t∏uszczowe jako g∏ówne êród∏o energii, do których niewàtpliwie nale˝y mi´sieƒ sercowy. W sercu w znacznych iloÊciach wyst´puje równie˝ PPARα. W kardiomiocytach stwierdzono tak˝e obecnoÊç niewielkich iloÊci bia∏ka PPARγ1, nie zanotowano natomiast ekspresji izoformy γ2 tego receptora (9, 10, 13, 18). W sercach noworodków szczurów stwierdzono znacznie wy˝szà (porównywalnà do PPARγ) zawartoÊç PPARα w stosunku do osobników doros∏ych (19). Rola PPARα w zachowaniu homeostazy lipidowej Serce ssaków mo˝e czerpaç energi´ z utleniania wielu ró˝nych substancji, stàd okreÊlane jest czasem jako narzàd „wszystko˝erny”. Do zwiàzków tych nale˝à kwasy t∏uszczowe (FA), glukoza, mleczany, aminokwasy oraz cia∏a ketonowe. W sercu doros∏ych ssaków najwi´kszà rol´ odgrywajà jednak pierwsze trzy zwiàzki, a ich udzia∏ w produkcji ATP ma si´ odpowiednio jak 6:3:1 (20). Natomiast serce p∏odu, które funkcjonuje w relatywnie niedotlenionym Êrodowisku, jako substraty energetyczne wykorzystuje g∏ównie glukoz´ i mleczany. Katabolizm tych zwiàzków charakteryzuje si´ bowiem mniejszym zu˝yciem tlenu przypadajàcym na jednostk´ wyprodukowanego ATP. Znaczny wzrost udzia∏u FA w produkcji energii w sercu, majàcy miejsce wkrótce po narodzinach, jest adaptacjà metabolicznà do zmienionej diety, którà odtàd stanowi bogate w t∏uszcze mleko matki (21). Metabolizm kwasów t∏uszczowych w mi´Êniu sercowym znajduje si´ pod Êcis∏à kontrolà PPARα. Receptor ten indukuje ekspresj´ genów kodujàcych bia∏ka zaanga˝owane w trzy g∏ówne etapy utylizacji FA. Pierwszym jest ich PATOGENEZA dokomórkowy transport (bia∏ko transportujàce kwasy t∏uszczowe – FATP, translokaza kwasów t∏uszczowych/CD36 – FAT/CD36) i estryfikacja (syntetaza acylo-CoA – ACS) (22, 23). Wzrost ekspresji FATP i ACS u szczurów po stymulacji PPARα zaobserwowano jednak tylko w przypadku embrionów oraz noworodków (22, 24, 25). Fakt ten mo˝na t∏umaczyç maksymalnà ekspresjà genów kodujàcych te bia∏ka w sercu doros∏ych szczurów, co ma potwierdzenie w wysokiej wyjÊciowej zawartoÊci mRNA FATP i ACS w kardiomiocytach (25). PPARα kontroluje tak˝e transkrypcj´ genu cytoplazmatycznego bia∏ka wià˝àcego kwasy t∏uszczowe (FABP) (23). Drugim etapem utylizacji kwasów t∏uszczowych regulowanym przez PPARα jest ich transport z cytoplazmy do matriks mitochondrialnej. Ekspresja genów kodujàcych bia∏ka zaanga˝owane w ten proces (palmitoilotransferaza karnitynowa I – CPT-I i palmitoilotransferaza karnitynowa II – CPT-II) równie˝ znajduje si´ pod kontrolà PPARα (26, 27). Trzeci etap to mitochondrialna β-oksydacja kwasów t∏uszczowych, gdzie PPARα stymuluje transkrypcj´ DNA genów kodujàcych nast´pujàce enzymy: dehydrogenazy acylo-CoA specyficzne do bardzo d∏ugich – VLCAD, d∏ugich – LCAD, Êrednich – MCAD i krótkich – SCAD ∏aƒcuchów grupy acylowej, dehydrogenaza krótko∏aƒcuchowych 3-hydroksyacylo-CoA – SCHAD i tiolaza 3-ketoacylo-CoA (22, 24, 28, 29). Myszy pozbawione PPARα generalnie charakteryzujà si´ znacznie ni˝szym poziomem ekspresji wy˝ej wymienionych genów. W poszczególnych przypadkach zjawisko to jest jednak wyra˝one z ró˝nà intensywnoÊcià (28). Wp∏yw PPARα na proces peroksysomalnej β-oksydacji kwasów t∏uszczowych w sercu jest natomiast kwestià spornà. Wed∏ug niektórych autorów receptor ten jest zaanga˝owany w regulacj´ ekspresji genu oksydazy acylo-CoA (ACO) (24, 30). Istniejà jednak równie˝ prace, w których nie stwierdzono takiej zale˝noÊci (28, 31). Stymulacja PPARα powoduje równie˝ wzrost obj´toÊci i proliferacj´ peroksysomów w sercu (32). Palmitoilotransferaza karnitynowa I, enzym zaanga˝owany w transport FA do wn´trza mitochondrium, jest allosterycznie hamowana przez malonylo-CoA (33). WielkoÊç puli komórkowej tego zwiàzku zale˝y od dwóch, przeciwstawnych procesów: syntezy przy udziale karboksylazy acetylo-CoA i degradacji przez dekarboksylaz´ malonylo-CoA (MCD). Ekspresja genu kodujàcego bia∏ko MCD jest indukowana przez PPARα (29, 34). Receptor ten kontroluje wi´c nap∏yw FA do mitochondrium na dwa sposoby: przez regulacj´ ekspresji CPT-I oraz stymulacj´ rozk∏adu inhibitora tego enzymu, co zwi´ksza precyzj´ mechani- 41 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 42 PATOGENEZA zmów regulacyjnych. Wzrost zawartoÊci w komórkach mi´Ênia sercowego niezmetabolizowanych kwasów t∏uszczowych b´dàcych ligandami PPARα automatycznie stymuluje wi´c proces ich degradacji w mitochondriach. Rozbudowana i wielopoziomowa kontrola procesu utylizacji FA w kardiomiocytach umo˝liwia dostosowanie wydajnoÊci mitochondrialnej β-oksydacji kwasów t∏uszczowych do tempa ich dokomórkowego nap∏ywu. Mechanizm ten ma kluczowe znaczenie w okresach zwi´kszonej zawartoÊci lipidów we krwi wywo∏anych g∏odem bàdê wzrostem udzia∏u t∏uszczy w diecie. Olbrzymià rol´ PPARα w tym procesie w pe∏ni ukazujà doÊwiadczenia przeprowadzone na myszach pozbawionych tego receptora. Zwierz´ta te nie wykazujà indukowanego przez g∏ód i diet´ bogatot∏uszczowà wzrostu ekspresji genów zaanga˝owanych w procesy utleniania FA, co prowadzi do ich akumulacji w sercu w postaci triglicerydów (30, 35). Metaboliczna odpowiedê serca na fluktuacje w dost´pnoÊci kwasów t∏uszczowych nie ogranicza si´ jednak tylko do zmiany intensywnoÊci transkrypcji wy˝ej wymienionych enzymów. Stwierdzono, ˝e w warunkach zwi´kszonej utylizacji FA przez mi´sieƒ sercowy wywo∏anej g∏odem bàdê te˝ dietà bogatà w t∏uszcze, ekspresja PPARα maleje. Natomiast obni˝enie zawartoÊci t∏uszczów w pokarmie powoduje wzrost ekspresji tego receptora. Podobnych zmian nie zaobserwowano jednak po podaniu fibratów. Fakt ten wskazuje na to, ˝e regulacja ekspresji PPARα w sercu jest zale˝na od kwasów t∏uszczowych i jednoczeÊnie niezale˝na od aktywacji samego receptora. Mo˝e to stanowiç mechanizm ograniczajàcy wahania intensywnoÊci katabolizmu FA w mi´Êniu sercowym zwiàzane ze zmianami w ich dost´pnoÊci (36). Regulacja aktywnoÊci PPARα odbywa si´ tak˝e dzi´ki mechanizmom pozatranskrypcyjnym. W sercu w odpowiedzi na stres (np. g∏odzenie) ulegajà aktywacji kinazy bia∏kowe aktywowane stresem. Jednà z nich jest p38 MAPK (ang. p38 mitogen activated protein kinase). Enzym ten fosforyluje bia∏ko PPARα, co zwi´ksza jego aktywnoÊç zale˝nà od ligandu oraz u∏atwia przy∏àczenie si´ koaktywatora PGC-1 (ang. PPARγ coactivator 1) (37). Kaskada sygna∏ów zwiàzana z p38 MAPK stymuluje wi´c β-oksydacj´ kwasów t∏uszczowych w kardiomiocytach w okresach stresu. Istniejà jednak tak˝e niezale˝ne od PPARα mechanizmy regulujàce metabolizm lipidów w sercu. Wykaza∏y to badania przeprowadzone na myszach pozbawionych tego receptora, poddanych dzia∏aniu etomoxiru, substancji nieodwracalnie blokujàcej aktywnoÊç palmitoilotransferazy karnitynowej I, i tym samym utlenianie kwasów t∏uszczowych. Skutki tego dzia∏ania w postaci hipoglikemii, akumulacji lipi- 42 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 dów w sercu i wàtrobie oraz wysokiej ÊmiertelnoÊci by∏y jednak znacznie silniej zaznaczone u samców ni˝ u samic. Podanie estradiolu osobnikom p∏ci m´skiej w znacznym stopniu zapobiega∏o wystàpieniu tych objawów. Fakt ten sugeruje, ˝e szlaki sygna∏owe zwiàzane z estrogenami równie˝ majà udzia∏ w regulacji metabolizmu lipidów w sercu (26). PPARα kontroluje tak˝e aktywnoÊç lipazy lipoproteinowej (LPL) w sercu. Enzym ten znajduje si´ na powierzchni Êródb∏onka naczyƒ wieƒcowych, katalizuje reakcj´ hydrolizy triglicerydów z chylomikronów i VLDL (38). Stymulacja PPARα powoduje hamowanie LPL, nie jest to jednak zwiàzane z ograniczeniem ekspresji genu tego enzymu. Zaanga˝owane sà tu mechanizmy potranskrypcyjne i potranslacyjne, których skutkiem jest synteza bia∏ka o zmniejszonej aktywnoÊci. Hamowanie aktywnoÊci lipazy lipoproteinowej za poÊrednictwem PPARα ma zapewne za zadanie przeciwdzia∏aç nadmiernej akumulacji kwasów t∏uszczowych w sercu (39). PPARα jako metaboliczny „prze∏àcznik” w sercu PPARα jest równie˝ zaanga˝owany w regulacj´ metabolizmu glukozy w sercu. Steruje on ekspresjà kinazy dehydrogenazy pirogronianowej 4 (PDK4). Enzym ten fosforyluje kompleks dehydrogenazy pirogronianowej, co obni˝a jej aktywnoÊç (34, 40). DoÊwiadczalne wymuszenie podwy˝szonej ekspresji PPARα w mi´Êniu sercowym szczura spowodowa∏o silne zahamowanie dokomórkowego transportu, glikolizy oraz utleniania glukozy (41). Stymulacja PPARα zachodzàca w okresach zwi´kszonej dost´pnoÊci kwasów t∏uszczowych (np. podczas g∏odu) stanowiàcych ligandy tego receptora ogranicza wi´c wykorzystanie glukozy do produkcji energii w mi´Êniu sercowym. Dzi´ki temu roÊnie dost´pnoÊç pirogronianu, który mo˝e zostaç wykorzystany w procesie glukoneogenezy. Mechanizm ten odgrywa rol´ w zachowaniu w∏aÊciwego poziomu glukozy we krwi w okresach g∏odu (40). PPARα sprawuje wi´c kontrol´ nad katabolizmem dwóch podstawowych substratów energetycznych serca: kwasów t∏uszczowych oraz glukozy, przez co jest odpowiedzialny za zmiany w proporcjach wykorzystania tych zwiàzków przez mi´sieƒ sercowy b´dàce odpowiedzià na ich zró˝nicowanà dost´pnoÊç. Rola PPARα w regulacji transkrypcji genów bia∏ek rozprz´gajàcych (UCP) Bia∏ka rozprz´gajàce fosforylacj´ oksydacyjnà powodujà przep∏yw protonów z cytopla- Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 43 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 zmy do matriks mitochondrialnej, nie towarzyszy temu jednak synteza ATP. Energia przezb∏onowego gradientu jonów H+ rozprasza si´ wówczas w postaci ciep∏a. Do potencjalnych funkcji UCP w sercu nale˝y regulacja syntezy ATP, ograniczanie powstawania wolnych rodników tlenowych oraz termogeneza. Jednak rzeczywista, fizjologiczna rola tych bia∏ek nie jest znana. Dotychczasowe badania wykaza∏y, ˝e PPARα steruje transkrypcjà genu UCP-3 w mi´Êniu sercowym. Jego ekspresja wzmaga si´ w okresach zwi´kszonej dost´pnoÊci FA wywo∏anych g∏odzeniem bàdê te˝ wysokim udzia∏em t∏uszczy w diecie, co prowadzi do aktywacji PPARα (36). W przypadku UCP-2 obecny stan wiedzy nie pozwala wyciàgnàç jednoznacznych wniosków. Wyniki badaƒ przeprowadzonych na hodowli kardiomiocytów p∏odu szczura sugerujà zaanga˝owanie PPARα w regulacj´ transkrypcji genu UCP-2 (42). DoÊwiadczenia na osobnikach doros∏ych nie potwierdzi∏y jednak tego faktu (36). Fizjologiczna rola PPARγ w sercu Fizjologiczna rola PPARγ w mi´Êniu sercowym jest bardzo s∏abo poznana. W odró˝nieniu od PPARα brak tego receptora jest letalny, powoduje Êmierç ju˝ we wczesnych stadiach rozwoju p∏odowego, co powa˝nie ogranicza mo˝liwoÊci badania jego funkcji. Zwierz´ta pozbawione PPARγ wykazujà powa˝ne zaburzenia w rozwoju serca oraz ∏o˝yska (43). Stymulacja PPARγ zmniejsza intensywnoÊç ekspresji genów kodujàcych FATP i MCD w sercu (25, 44). Natomiast podanie troglitazonu (specyficzny aktywator PPARγ) do hodowli kardiomiocytów szczura powoduje wzrost ekspresji transporterów glukozy GLUT1 i GLUT4 (45). Z powy˝szych danych wynika, ˝e stymulacja PPARγ wywo∏uje w sercu efekt odwrotny do PPARα, ogranicza dokomórkowy transport i utylizacj´ kwasów t∏uszczowych oraz stymuluje nap∏yw glukozy do kardiomiocytów. Receptory PPAR w patologii mi´Ênia sercowego Rola PPARα w patogenezie chorób mi´Ênia sercowego Wielu patologiom serca, takim jak choroba niedokrwienna serca, przerost mi´Ênia sercowego i niewydolnoÊç serca, towarzyszà specyficzne zmiany metabolizmu kardiomiocytów. Objawiajà si´ one znacznym ograniczeniem intensywnoÊci procesu β-oksydacji kwasów t∏uszczowych z jednoczesnym wzrostem tempa PATOGENEZA dokomórkowego transportu i utylizacji glukozy. Pozwala to na bardziej efektywne wykorzystanie tlenu, gdy˝ w przeliczeniu na mol wytworzonego ATP oksydacja glukozy zu˝ywa mniej O2 w porównaniu do FA. W przypadku glukozy mo˝liwa jest równie˝ produkcja ATP w warunkach niedostatku tlenu w procesie glikolizy. Adaptacje te umo˝liwiajà zachowanie prawid∏owej czynnoÊci skurczowej serca (21, 33, 38). Nawet niewielka redukcja przep∏ywu krwi przez naczynia wieƒcowe powoduje znaczny wzrost intensywnoÊci katabolizmu glukozy (20). Podobne zjawisko zachodzi tak˝e podczas zwi´kszonego obcià˝enia serca w wyniku rozwoju nadciÊnienia t´tniczego (46). Wy˝ej opisanym zmianom w udziale poszczególnych substratów energetycznych w produkcji ATP w kardiomiocytach towarzyszy ograniczenie ekspresji genów pozostajàcych pod kontrolà PPARα, kodujàcych bia∏ka takie jak: FAT/CD36, ACS, FABP, ACO, MCD, CPT-I, MCAD, LCAD, UCP-3 i PDK4 (20, 21, 34, 36, 44, 47, 48). Zjawisko to jest wynikiem obni˝enia si´ aktywnoÊci tego receptora. W poczàtkowych stadiach rozwoju przerostu mi´Ênia sercowego indukowanego przez nadciÊnienie t´tnicze aktywnoÊç PPARα jest ograniczana dzi´ki mechanizmom potranslacyjnym. Ulegajà wówczas aktywacji szlaki sygna∏owe zwiàzane z kinazà ERK-MAPK (ang. extracellular-signal regulated kinase – mitogen-activated protein kinase), fosforylujàcà bia∏ko receptora, co obni˝a jego aktywnoÊç (47). Spada równie˝ ekspresja RXRα, tworzàcego heterodimer z PPARα (49). Dodatkowo zwi´ksza si´ równie˝ poziom COUP-TF (ang. chicken ovalbumin upstream promoter – transcription factor) b´dàcego antagonistà PPARα (50). JeÊli przecià˝enie serca utrzymuje si´ przez d∏u˝szy okres czasu, spada tak˝e intensywnoÊç ekspresji PPARα (47, 51). Olbrzymie znaczenie tej adaptacji w zachowaniu prawid∏owej czynnoÊci skurczowej serca w pe∏ni ukazujà badania dotyczàce efektów reaktywacji PPARα u szczurów dotkni´tych patologicznym przerostem mi´Ênia sercowego. W sercach tych zwierzàt podanie fibratu spowodowa∏o wzrost ekspresji genów kontrolowanych przez PPARα do poziomu notowanego u zdrowych osobników, co przywróci∏o prawid∏owe proporcje wykorzystania glukozy i FA do produkcji energii w kardiomiocytach. W efekcie dosz∏o do powa˝nego zmniejszenia si∏y skurczu oraz wydolnoÊci serca (51). Podobna sytuacja mo˝e równie˝ zachodziç w przypadku jednoczesnego wyst´powania cukrzycy i hipertrofii mi´Ênia sercowego. Podwy˝szone st´˝enie kwasów t∏uszczowych we krwi w cukrzycy mo˝e wówczas doprowadziç do aktywacji PPARα i w konsekwencji do opisanych wy˝ej zaburzeƒ w czynnoÊci skurczowej 43 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 44 PATOGENEZA serca (51). Obni˝enie intensywnoÊci procesu β-oksydacji FA na korzyÊç utleniania glukozy, wyst´pujàce podczas patologicznego przerostu mi´Ênia sercowego, ma poczàtkowo wartoÊç adaptacyjnà. Dzi´ki bardziej efektywnemu wykorzystaniu tlenu mo˝liwe jest bowiem podtrzymanie produkcji energii w iloÊciach wystarczajàcych do zachowania prawid∏owej czynnoÊci skurczowej serca. Obni˝enie aktywnoÊci PPARα ma jednak równie˝ zdecydowanie niekorzystne konsekwencje, objawiajàce si´ zaburzeniem równowagi mi´dzy dokomórkowym transportem a utylizacjà kwasów t∏uszczowych w sercu (47). Prowadzi to do akumulacji FA oraz ich metabolitów w mi´Êniu sercowym, zjawiska wiàzanego z genezà arytmii i apoptozà kardiomiocytów (52, 53). Zaburzenia czynnoÊci skurczowej i rytmu serca sà typowymi oznakami patologicznej przebudowy mi´Ênia sercowego zwiàzanej z jego hipertrofià (47). Podobne zjawisko wyst´puje tak˝e u myszy pozbawionych PPARα, u których obserwuje si´ post´pujàce z wiekiem zw∏óknienie i degeneracj´ kardiomiocytów, po∏àczone z rozpadem bia∏ek kurczliwych (28). Ostatnio pojawi∏y si´ równie˝ doniesienia sugerujàce zaanga˝owanie PPARα w patogenez´ kardiomiopatii cukrzycowej (41). Serce osób dotkni´tych cukrzycà jako substrat energetyczny wykorzystuje niemal wy∏àcznie kwasy t∏uszczowe (38). W warunkach tych dochodzi do znacznego zwi´kszenia aktywnoÊci PPARα, b´dàcego wynikiem wzrostu ekspresji bia∏ka tego receptora oraz jego koaktywatora PGC-1. Tempo importu FA do kardiomiocytów przewy˝sza wówczas zdolnoÊci do ich utylizacji, co prowadzi do akumulacji lipidów w sercu. Podobne zmiany w metabolizmie kardiomiocytów obserwuje si´ tak˝e u myszy, u których eksperymentalnie zwi´kszono poziom ekspresji PPARα w mi´Êniu sercowym. W sercu tych zwierzàt, podobnie jak w przypadku kardiomiopatii cukrzycowej, obserwuje si´ przerost mi´Êniówki i zaburzenia czynnoÊci skurczowej komór oraz podwy˝szonà ekspresj´ genów charakterystycznych dla hipertrofii. Istnieje kilka prawdopodobnych przyczyn negatywnego wp∏ywu wzrostu ekspresji PPARα na serce. Pierwszà z nich jest akumulacja lipidów w kardiomiocytach, której efekty zosta∏y opisane powy˝ej. Kolejnà mo˝e byç zwi´kszona synteza wolnych rodników tlenowych b´dàca wynikiem wzrostu aktywnoÊci mitochondriów. Tak˝e podwy˝szone zu˝ycie tlenu spowodowane znacznym spadkiem wykorzystania glukozy, przy jednoczesnym wzroÊcie udzia∏u kwasów t∏uszczowych w produkcji ATP, mo˝e mieç negatywny wp∏yw na czynnoÊç skurczowà mi´Ênia sercowego (41). 44 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Wp∏yw aktywacji PPARγ na rozwój chorób mi´Ênia sercowego Do niedawna uwa˝ano, ˝e PPARγ ze wzgl´du na niski poziom ekspresji nie odgrywa istotnej roli w sercu. Najnowsze badania wykaza∏y jednak, ˝e stymulacja tego receptora mo˝e hamowaç rozwój oraz ∏agodziç skutki wielu chorób mi´Ênia sercowego (19, 54, 55, 56). Czynnik martwicy nowotworów α (TNFα) jest prozapalnà cytokinà, która odgrywa rol´ w patogenezie zastoinowej niewydolnoÊci serca, zawa∏u mi´Ênia sercowego, kardiomiopatii rozstrzeniowej oraz zapalenia mi´Ênia sercowego (57, 58). Takano i wsp. (19) wykazali, ˝e wczeÊniejsza aktywacja zarówno PPARα jak i PPARγ silnie hamuje indukowany przez lipopolisacharydy wzrost ekspresji TNFα w kardiomiocytach p∏odu szczura. Odbywa si´ to dzi´ki obni˝eniu aktywnoÊci czynnika transkrypcyjnego NF-kB (ang. nuclear factor kappa B), kontrolujàcego ekspresj´ TNFα. Zjawisko to prawdopodobnie jest spowodowane tym, ˝e PPAR i NF-kB majà wspólne koaktywatory, mo˝e wi´c dochodziç do konkurencji o ich przy∏àczenie. WczeÊniejsze podanie aktywatorów PPARγ ogranicza tak˝e negatywne zmiany w mi´Êniu sercowym wywo∏ane niedokrwieniem i nast´pujàcà po nim reperfuzjà. Objawia si´ to poprawà czynnoÊci skurczowej serca oraz ograniczeniem rozmiarów zawa∏u mi´Ênia sercowego w przypadku jego wystàpienia (55, 56). Uszkodzenia serca wywo∏anie niedokrwieniem i reperfuzjà wià˝à si´ z rozwojem procesów zapalnych, w których du˝à rol´ odgrywajà neutrofile oraz monocyty (59). W komórkach tych stwierdzono obecnoÊç PPARγ (17). Stymulacja tego receptora ogranicza infiltracj´ monocytów do niedokrwionej cz´Êci mi´Ênia sercowego. Dzieje si´ to dzi´ki zmniejszeniu ekspresji MCP-1 (ang. monocyte attracting protein 1), chemokiny produkowanej w odpowiedzi na uszkodzenia mi´Ênia sercowego wywo∏ane niedokrwieniem. Bia∏ko to rekrutuje monocyty do miejsc obj´tych procesem zapalnym i pobudza je do wydzielania enzymów lizosomalnych. Aktywacja PPARγ redukuje tak˝e akumulacj´ leukocytów w sercu poprzez obni˝enie ekspresji CD11b/CD18 oraz L-selektyny w tych komórkach. Zmniejsza si´ równie˝ poziom ICAM-1 (ang. intercellular adhesion molecule – 1) w nab∏onku naczyƒ wieƒcowych, co w efekcie ogranicza mo˝liwoÊci adhezji leukocytów oraz ich przenikanie do mi´Ênia sercowego (55). Ostatnio stwierdzono tak˝e, ˝e aktywacja PPARγ w hodowli kardiomiocytów szczura hamuje rozwój hipertrofii indukowanej przez angiotensyn´ II, fenylefryn´ i cykliczne mechaniczne obcià˝anie komórek (54). Podobne zjawisko zaobserwowano tak˝e in vivo u myszy z wywo∏anym Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 45 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 nadciÊnieniem t´tniczym (19). Efekt ten objawia si´ powstrzymaniem wzrostu zawartoÊci bia∏ka oraz rozmiarów kardiomiocytów. Obni˝a si´ tak˝e poziom mRNA mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) oraz aktywnoÊç NF-kB (54). PPARγ mo˝e wi´c byç zaanga˝owany w regulacj´ mechanizmów molekularnych b´dàcych odpowiedzià na czynniki stymulujàce przerost mi´Ênia sercowego. Rola PPAR w patogenezie mia˝d˝ycy W ostatnich latach odkryto obecnoÊç PPAR w Êcianach naczyƒ krwionoÊnych. Spowodowa∏o to zainteresowanie rolà tych receptorów w mechanizmach powstawania zmian mia˝d˝ycowych (60, 61). W blaszkach mia˝d˝ycowych, na wszystkich etapach ich rozwoju, stwierdzono ekspresj´ trzech form PPAR: α, δ i γ. Receptory te sà obecne w znajdujàcych si´ tam monocytach/makrofagach oraz w komórkach Êródb∏onka i mi´Êni g∏adkich naczyƒ (17, 62). PPAR zaanga˝owane sà w wiele mechanizmów zwiàzanych z tworzeniem si´ blaszek mia˝d˝ycowych. Aktywatory PPARγ powodujà hamowanie ekspresji chemokin, takich jak IP-10 (ang. gamma interferon inducible protein 10), Mig (ang. monokine induced by gamma interferon), I-TAC (ang. inducible T-cell alpha-chemoattractant) i MCP-1 (ang. monocyte chemotactic protein-1), oraz czàsteczek adhezyjnych VCAM-1 (ang. vascular cell adhesion molecule-1) i ICAM-1 produkowanych przez komórki Êródb∏onka naczyƒ (63, 64, 65). Ogranicza to rekrutacj´ monocytów oraz komórek T do miejsc obj´tych procesem mia˝d˝ycowym oraz ich adhezj´ do komórek Êródb∏onka naczyƒ krwionoÊnych (66). Aktywacja PPARγ, dzi´ki ograniczeniu aktywnoÊci czynnika transkrypcyjnego NF-kB, powoduje równie˝ zahamowanie produkcji prozapalnych cytokin, takich jak TNFα, interleukina 1β i interleukina 6 przez monocyty (66, 67). Dzia∏anie przeciwzapalne notuje si´ tak˝e w przypadku stymulacji PPARα w komórkach mi´Êni g∏adkich naczyƒ krwionoÊnych (VSMC) (68). Ligandy PPARγ hamujà te˝ aktywacj´ makrofagów, co objawia si´ obni˝eniem ekspresji iNOS (ang. inducible nitric oxide synthase) oraz MMP-9 (ang. matrix metalloproteinase-9), enzymu rozk∏adajàcego kolagen i elastyn´, co stabilizuje blaszk´ mia˝d˝ycowà (69, 70). Stwierdzono równie˝, ˝e ligandy PPARα i PPARγ majà dzia∏anie proapoptyczne w makrofagach aktywowanych przez TNFα i interferon γ (IFN-γ) (71). Receptory PPAR majà tak˝e wp∏yw na tworzenie si´ komórek piankowatych z makrofagów. Aktywacja PPARγ powoduje wzrost ekspresji CD36 w makrofagach, co sty- PATOGENEZA muluje nap∏yw utlenionych lipoprotein o niskiej g´stoÊci (oxLDL) do komórki (72, 73). Jej skutkiem jest jednak tak˝e zmniejszenie si´ iloÊci receptora zmiatajàcego A (SR-A) oraz wzrost ekspresji ABCA1, bia∏ka zaanga˝owanego w proces odkomórkowego transportu cholesterolu (70, 74). W efekcie daje to ograniczenie akumulacji lipidów w makrofagach i tym samym hamuje powstawanie komórek piankowatych (74, 75). Podczas procesu ró˝nicowania si´ makrofagów notuje si´ tak˝e wzrost ekspresji PPARδ. Aktywacja tego receptora przynosi jednak efekt odwrotny w stosunku do opisanego wczeÊniej dla PPARγ. Powoduje ona silnà indukcj´ ekspresji genu CD36 oraz nieco s∏abszà SR-A i ABCA1, przy jednoczesnym obni˝eniu poziomu CYP27 (ang. cholesterol 27-hydroxylase) i apolipoproteiny E (ApoE), bia∏ek majàcych du˝e znaczenie w procesie odkomórkowego transportu lipidów (76, 77). W efekcie aktywacja PPARδ stymuluje akumulacj´ lipidów w makrofagach (76). Kolejnym zjawiskiem zaanga˝owanym w genez´ zmian mia˝d˝ycowych, regulowanym przez receptory PPAR, jest migracja i proliferacja komórek mi´Êni g∏adkich naczyƒ. Aktywacja PPARγ powoduje zahamowanie wzrostu VSMC indukowanego przez b-FGF (ang. b-fibroblast growth factor) oraz migracji tych komórek indukowanej przez p∏ytkowy czynnik wzrostu (PDGF) (78, 79, 80). Ogranicza tak˝e ekspresj´ MMP-9 w komórkach mi´Êni g∏adkich naczyƒ krwionoÊnych, co hamuje degradacj´ macierzy zewnàtrzkomórkowej i tym samym powstrzymuje migracj´ VSMC (81). PPARγ, poprzez interakcj´ z czynnikiem transkrypcyjnym Sp1, zmniejsza tak˝e intensywnoÊç ekspresji genu TXR (ang. thromboxane A2 receptor), co hamuje indukowanà przez tromboksan A2 proliferacj´ VSMC (82). Stymulacja PPARγ redukuje równie˝ indukowanà przez trombin´ syntez´ endoteliny 1 (ET-1) w komórkach Êródb∏onka naczyƒ, peptydu zaanga˝owanego w regulacj´ proliferacji VSMC (83). Receptor ten prawdopodobnie bierze tak˝e udzia∏ w regulacji syntezy tlenku azotu w VSMC. Rola PPARγ w tym procesie jest jednak niejasna. Ikeda i wspó∏pracownicy (84) zanotowali spadek ekspresji iNOS oraz produkcji tlenku azotu w hodowli komórek mi´Êni g∏adkich naczyƒ po podaniu ligandów PPARγ. Podobne badania przeprowadzone przez Hattori i wsp. (85) da∏y natomiast odwrotne rezultaty. Ostatnio stwierdzono, ˝e w miejscach obj´tych procesem mia˝d˝ycowym dochodzi do indukowanego przez PDGF wzrostu ekspresji PPARδ w komórkach mi´Êni g∏adkich naczyƒ, co stymuluje proliferacj´ VSMC. Molekularne mechanizmy tego procesu nie sà jednak znane, jak dotàd nie wiadomo bowiem, jakie geny 45 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 46 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PATOGENEZA znajdujà si´ pod kontrolà PPARδ w komórkach mi´Êni g∏adkich Êcian naczyƒ krwionoÊnych (86). Intensywne badania prowadzone na przestrzeni ostatnich kilku lat ukaza∏y olbrzymià rol´ PPAR w regulacji metabolizmu substratów energetycznych w mi´Êniu sercowym, oraz w rozwoju wielu jego chorób. Wiedza na temat funkcji tych receptorów w sercu szybko si´ powi´ksza, ciàgle pozostaje jednak wiele niewiadomych, szczególnie w przypadku PPARγ i δ. Wraz z pojawieniem si´ wysoce specyficznych ligandów dla poszczególnych form PPAR wzros∏y tak˝e mo˝liwoÊci badawcze. W najbli˝szych latach zaowocuje to zapewne kolejnymi znaczàcymi odkryciami. Streszczenie Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów sà ligandozale˝nymi czynnikami transkrypcyjnymi, nale˝àcymi do rodziny jàdrowych receptorów steroidowych. Do tej pory zidentyfikowano trzy rodzaje tych receptorów zwane: PPARα, δ i γ. Wszystkie z nich sà obecne w mi´Êniu sercowym. Intensywne badania prowadzone na przestrzeni ostatnich kilku lat ukaza∏y olbrzymià rol´ PPAR w fizjologii serca, oraz w rozwoju wielu jego chorób. Niniejsza praca stanowi przeglàd aktualnego stanu wiedzy na ten temat. Przedstawiono rol´ poszczególnych form PPAR w regulacji metabolizmu substratów energetycznych w mi´Êniu sercowym w odpowiedzi na ró˝norodne czynniki fizjologiczne. Omówiono tak˝e udzia∏ tych receptorów w patogenezie chorób serca oraz zwiàzane z nimi mo˝liwoÊci terapii. Szczególnà uwag´ poÊwi´cono roli PPAR w procesach zwiàzanych z rozwojem zmian mia˝d˝ycowych naczyƒ krwionoÊnych. Summary Peroxisome proliferator-activated receptors are ligand-activated nuclear transcription factors belonging to the steroid receptor superfamily. Up to now three distinct forms of PPARs called α, δ and γ have been identified. All of them are present in the heart. Intense studies conducted within the last few years showed clearly that PPARs play a crucial role in heart physiology and in the development of many of it’s diseases. The aim of this work is to review the recent findings on the PPAR functions in the heart. The role of distinct PPAR family members in the pathogenesis of heart diseases as well as in the alterations of cardiac energy metabolism caused by various physiological stimuli is discussed. Another section is devoted to the role of PPARs in the development of atherosclerosis. Adres autorów: Zak∏ad Fizjologii Akademii Medycznej w Bia∏ymstoku ul. Mickiewicza 2c 15-089 Bia∏ystok email: [email protected] PiÊmiennictwo: 1. Issemann I., Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators. Nature 1990, 347(6294), 645-50. 2. Auwerx J. PPARgamma, the ultimate thrifty gene. Diabetologia 1999, 42(9), 1033-49. 3. Forman B.M., Chen J., Evans R.M. Hypolipidemic drugs, polyunsaturated fatty acids, and eicosanoids are ligands for peroxisome proliferator-activated receptors alpha and delta. Proc Natl Acad Sci U S A 1997, 94(9), 4312-7. 4. Lehmann J.M., Moore L.B., Smith-Oliver T.A., Wilkison W.O., Willson T.M., Kliewer S.A. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ). J Biol Chem 1995, 270(22), 12953-6. 5. Oliver W.R. Jr, Shenk J.L., Snaith M.R., Russell C.S., Plunket K.D., Bodkin N.L., Lewis M.C., Winegar D.A., Sznaidman M.L., Lambert M.H., Xu H.E., Sternbach D.D., Kliewer S.A., Hansen B.C., Willson T.M. A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport. Proc Natl Acad Sci U S A 2001, 98(9), 5306-11. 6. Chinetti G., Fruchart J.C., Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): nuclear receptors at the crossroads between lipid metabolism and inflammation. Inflamm Res 2000, 49(10), 497-505. 7. Motojima K. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions. Cell Struct Funct 1993, 18(5), 267-77. 8. Latruffe N., Vamecq J. Peroxisome proliferators and peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) as regulators of lipid metabolism. Biochimie 1997, 79(2-3), 81-94. 9. Escher P., Braissant O., Basu-Modak S., Michalik L., Wahli W., Desvergne B. Rat PPARs: quantitative analysis in adult rat tissues and regulation in fasting and refeeding. Endocrinology 2001, 142(10), 4195-202. 10. Braissant O., Foufelle F., Scotto C., Dauca M., Wahli W. Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-alpha, -beta, and -gamma in the adult rat. Endocrinology 1996, 137(1), 354-66. 11. Berger J., Leibowitz M.D., Doebber T.W., Elbrecht A., Zhang B., Zhou G., Biswas C., Cullinan C.A., Hayes N.S., Li Y., Tanen M., Ventre J., Wu M.S., Berger G.D., Mosley R. , Marquis R., Santini C., Sahoo S.P., Tolman R.L., Smith R.G., Moller D.E. Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma and PPAR delta ligands produce distinct biological effects. J Biol Chem 1999, 274(10), 6718-25. 12. Jow L., Mukherjee R. The human peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) subtype NUC1 represses the activation of hPPAR alpha and thyroid hormone receptors. J Biol Chem 1995, 270(8), 3836-40. 13. Mukherjee R., Jow L., Croston G.E., Paterniti J.R. Jr Identification, characterization, and tissue distribution of human peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) isoforms PPARγ2 versus PPARγ1 and activation with retinoid X receptor agonists and antagonists. J Biol Chem 1997, 272(12), 8071-6. 14. Ziouzenkova O., Perrey S., Marx N., Bacqueville D., Plutzky a.J. J Peroxisome proliferator-activated receptors. Curr Atheroscler Rep 2002, 4(1), 59-64. 46 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Page 47 PATOGENEZA 15. Berger J., Moller D.E. The mechanisms of action of PPARs. Annu Rev Med 2002, 53, 409-435. 16. Lisowska A., Chocian G., Górski J. Receptory proliferacji peroksysomów. Czynniki Ryzyka 2000, 30, 16-26. 17. Bishop-Bailey D. Peroxisome proliferator-activated receptors in the cardiovascular system. Br J Pharmacol 2000, 129(5), 823-34. 18. Vidal-Puig A.J., Considine R.V., Jimenez-Linan M., Werman A., Pories W.J., Caro J.F., Flier J.S. Peroxisome proliferator-activated receptor gene expression in human tissues. Effects of obesity, weight loss, and regulation by insulin and glucocorticoids. J Clin Invest 1997, 99(10), 2416-22. 19. Takano H., Nagai T., Asakawa M., Toyozaki T., Oka T., Komuro I., Saito T., Masuda Y. Peroxisome proliferator-activated receptor activators inhibit lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha expression in neonatal rat cardiac myocytes. Circ Res 2000, 87(7), 596-602. 20. Nohara R. Lipid metabolism in the heart - contribution of BMIPP to the diseased heart. Ann Nucl Med 2001, 15(5), 403-9. 21. Barger P.M., Kelly D.P. PPAR signaling in the control of cardiac energy metabolism. Trends Cardiovasc Med 2000, 10(6), 238-45. 22. Van der Lee K.A., Vork M.M., De Vries J.E., Willemsen P.H., Glatz J.F., Reneman R.S., Van der Vusse G.J., Van Bilsen M. Long-chain fatty acid-induced changes in gene expression in neonatal cardiac myocytes. J Lipid Res 2000, 41(1), 41-7. 23. Motojima K., Passilly P., Peters J.M., Gonzalez F.J., Latruffe N. Expression of putative fatty acid transporter genes are regulated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma activators in a tissue- and inducer-specific manner. J Biol Chem 1998, 273(27), 16710-4. 24. Ouali F., Djouadi F., Merlet-Benichou C., Riveau B., Bastin J. Regulation of fatty acid transport protein and mitochondrial and peroxisomal beta-oxidation gene expression by fatty acids in developing rats. Pediatr Res 2000, 48(5), 691-6. 25. Martin G., Schoonjans K., Lefebvre A.M., Staels B., Auwerx J. Coordinate regulation of the expression of the fatty acid transport protein and acylCoA synthetase genes by PPAR alpha and PPAR gamma activators. J Biol Chem 1997, 272(45), 28210-7. 26. Djouadi F., Weinheimer C.J., Saffitz J.E., Pitchford C., Bastin J., Gonzalez F.J., Kelly D.P. A gender-related defect in lipid metabolism and glucose homeostasis in peroxisome proliferatoractivated receptor alpha- deficient mice. J Clin Invest 1998, 102(6), 1083-91. 27. Brandt J.M., Djouadi F., Kelly D.P. Fatty acids activate transcription of the muscle carnitine palmitoyltransferase I gene in cardiac myocytes via the peroxisome proliferator-activated receptor alpha. J Biol Chem 1998, 273(37), 23786-92. 28. Watanabe K., Fujii H., Takahashi T., Kodama M., Aizawa Y., Ohta Y., Ono T., Hasegawa G., Naito M., Nakajima T., Kamijo Y., Gonzalez F.J., Aoyama T. Constitutive regulation of cardiac fatty acid metabolism through peroxisome proliferator-activated receptor alpha associated with age- dependent cardiac toxicity. J Biol Chem 2000, 275(29), 22293-9. 29. Campbell F.M., Kozak R., Wagner A., Altarejos J.Y., Dyck J.R., Belke D.D., Severson D.L., Kelly D.P., Lopaschuk G.D. A Role for peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) in the control of cardiac malonyl-CoA levels. Reduced fatty acid oxidation rates and increased glucose oxidation rates in the hearts of mice lacking PPARα are associated with higher concentrations of malonyl-CoA and reduced expression of malonyl-CoA decarboxylase. J Biol Chem 2002, 277(6), 4098-103. 30. Leone T.C., Weinheimer C.J., Kelly D.P. A critical role for the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) in the cellular fasting response: the PPARα-null mouse as a model of fatty acid oxidation disorders. Proc Natl Acad Sci U S A 1999, 96(13), 7473-8. 31. Aoyama T., Peters J.M., Iritani N., Nakajima T., Furihata K., Hashimoto T., Gonzalez F.J. Altered constitutive expression of fatty acid-metabolizing enzymes in mice lacking the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR(). J Biol Chem 1998, 273(10), 5678-84. 32. Zipper J. Proliferation of myocardial peroxisomes caused by several agents and conditions. J Mol Cell Cardiol 1997, 29(1), 149-61. 33. van der Vusse G.J., Glatz J.F., Stam H.C., Reneman R.S. Fatty acid homeostasis in the normoxic and ischemic heart. Physiol Rev 1992, 72(4), 881-940. 34. Razeghi P., Young M.E., Abbasi S., Taegtmeyer H. Hypoxia in vivo decreases peroxisome proliferator-activated receptor alpha-regulated gene expression in rat heart. Biochem Biophys Res Commun 2001, 287(1), 5-10. 35. Djouadi F., Weinheimer C.J., Kelly D.P. The role of PPAR alpha as a „lipostat” transcription factor. Adv Exp Med Biol 1999, 466, 211-20. 36. Young M.E., Patil S., Ying J., Depre C. , Ahuja H.S., Shipley G.L., Stepkowski S.M., Davies P.J., Taegtmeyer H. Uncoupling protein 3 transcription is regulated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha in the adult rodent heart. FASEB J 2001, 15(3), 833-45. 37. Barger P.M., Browning A.C., Garner A.N., Kelly D.P. p38 mitogen-activated protein kinase activates peroxisome proliferator- activated receptor alpha: a potential role in the cardiac metabolic stress response. J Biol Chem 2001, 276(48), 44495-501. 38. Lopaschuk G.D., Belke D.D., Gamble J., Itoi T., Schonekess B.O. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease. Biochim Biophys Acta 1994, 1213(3), 263-76. 39. Carroll R., Severson D.L. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha ligands inhibit cardiac lipoprotein lipase activity. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001, 281(2), H88894. 40. Wu P., Peters J.M., Harris R.A. Adaptive increase in pyruvate dehydrogenase kinase 4 during starvation is mediated by peroxisome proliferatoractivated receptor alpha. Biochem Biophys Res Commun 2001, 287(2), 391-6. 41. Finck B.N., Lehman J.J., Leone T.C., Welch M.J., Bennett M.J., Kovacs A., Han X., Gross R.W., Kozak R., Lopaschuk G.D., Kelly D.P. The cardiac phenotype induced by PPAR( overexpression mimics that caused by diabetes mellitus. J Clin Invest 2002, 109(1), 121-130. 42. Van Der Lee K.A., Willemsen P.H., Van Der Vusse G.J., Van Bilsen M. Effects of fatty acids on uncoupling protein-2 expression in the rat heart. FASEB J 2000, 14(3), 495-502. 43. Barak Y., Nelson M.C., Ong E.S., Jones Y.Z., Ruiz-Lozano P., Chien K.R., Koder A., Evans R.M. PPAR gamma is required for placental, cardiac, and adipose tissue development. Mol Cell 1999, 4(4), 58595. 44. Young M.E., Goodwin G.W., Ying J., Guthrie P., Wilson C.R., Laws F.A., Taegtmeyer H. Regulation of cardiac and skeletal muscle malonyl-CoA decarboxylase by fatty acids. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001, 280(3), E471-9. 45. Bahr M., Spelleken M., Bock M., von Holtey M., Kiehn R., Eckel J. Acute and chronic effects of troglitazone (CS-045) on isolated rat ventricular cardiomyocytes. Diabetologia 1996 , 39(7), 766-74. 46. Yonekura Y., Brill A.B., Som P., Yamamoto K., Srivastava S.C., Iwai J., Elmaleh D.R., Livni E., Strauss H.W., Goodman M.M., et a.l. Regional myocardial substrate uptake in hypertensive rats: a quantitative autoradiographic measurement. Science 1985, 227(4693), 1494-6.47. Barger P.M., Brandt J.M., Leone T.C., Weinheimer C.J., Kelly D.P. Deactivation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha during cardiac hypertrophic growth. J Clin Invest 2000, 105(12), 1723-30. 48. Kanda H., Nohara R., Hasegawa K., Kishimoto C., Sasayama S. A nuclear complex containing PPARalpha/RXRalpha is markedly downregulated in the hypertrophied rat left ventricular myocardium with normal systolic function. Heart Vessels 2000, 15(4), 191-6. 49. Huss J.M., Levy F.H., Kelly D.P. Hypoxia inhibits the peroxisome proliferator-activated receptor alpha/retinoid X receptor gene regulatory pathway in cardiac myocytes: a mechanism for O2-dependent modulation of mitochondrial fatty acid oxidation. J Biol Chem 2001, 276(29), 27605-12. 50. Sack M.N., Disch D.L., Rockman H.A., Kelly D.P. A role for Sp and nuclear receptor transcription factors in a cardiac hypertrophic growth program. Proc Natl Acad Sci U S A 1997, 94(12), 6438-43. 51. Young M.E., Laws F.A., Goodwin G.W., Taegtmeyer H. Reactivation of peroxisome proliferator-activated receptor alpha is associated with contractile dysfunction in hypertrophied rat heart. J Biol Chem 2001, 276(48), 44390-5. 52. Zhou Y.T., Grayburn P., Karim A., Shimabukuro M., Higa M., Baetens D., Orci L., Unger R.H. Lipotoxic heart disease in obese rats: implications for human obesity. Proc Natl Acad Sci U S A 2000, 97(4), 1784-9. 53. Corr P.B., Yamada K.A. Selected metabolic alterations in the ischemic heart and their contributions to arrhythmogenesis. Herz 1995, 20(3), 156-68. 54. Yamamoto K., Ohki R., Lee R.T., Ikeda U., Shimada K. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators inhibit cardiac hypertrophy in cardiac myocytes. Circulation 2001, 104(14), 1670-5. 55. Yue Tl T.L., Chen J., Bao W., Narayanan P.K. , Bril A., Jiang W., Lysko P.G., Gu J.L., Boyce R., Zimmerman D.M., Hart T.K., Buckingham R.E., Ohlstein E.H. In vivo myocardial protection from ischemia/reperfusion injury by the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist rosiglitazone. Circulation 2001, 104(21), 2588-94. 56. Zhu P., Lu L., Xu Y., Schwartz G.G. Troglitazone improves recovery of left ventricular function after regional ischemia in pigs. Circulation 2000, 101(10), 1165-71. 57. Neumann F.J., Ott I., Gawaz M., Richardt G., Holzapfel H., Jochum M., Schomig A. Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction. Circulation 1995, 92(4), 748-55. 58. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H., Matoba Y., Sasayama S. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy. Br Heart J 1994, 72(6), 561-6. 59. Jordan J.E., Zhao Z.Q., Vinten-Johansen J. The role of neutrophils in myocardial ischemia-reperfusion injury. Cardiovasc Res 1999, 43(4), 860-78. 47 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 PATOGENEZA Page 48 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 60. Inoue I., Shino K., Noji S., Awata T. , Katayama S. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR() in primary cultures of human vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1998, 246(2), 370-4. 61. Iijima K., Yoshizumi M., Ako J., Eto M., Kim S., Hashimoto M., Sugimoto N., Liang Y.Q., Sudoh N., Toba K., Ouchi Y. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR?) in rat aortic smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun 1998, 247(2), 353-6. 62. Pineda Torra I., Gervois P., Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha in metabolic disease, inflammation, atherosclerosis and aging. Curr Opin Lipidol 1999, 10(2), 151-9. 63. Marx N., Mach F., Sauty A., Leung J.H., Sarafi M.N., Ransohoff R.M., Libby P., Plutzky J., Luster A.D. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activators inhibit IFNgamma-induced expression of the T cell-active CXC chemokines IP-10, Mig, and I-TAC in human endothelial cells. J Immunol 2000, 164(12), 65038. 64. Murao K., Imachi H., Momoi A., Sayo Y. , Hosokawa H., Sato M., Ishida T., Takahara J. Thiazolidinedione inhibits the production of monocyte chemoattractant protein-1 in cytokine-treated human vascular endothelial cells. FEBS Lett 1999, 454(1-2), 27-30. 65. Pasceri V., Wu H.D., Willerson J.T., Yeh E.T. Modulation of vascular inflammation in vitro and in vivo by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activators. Circulation 2000, 101(3), 235-8. 66. Elangbam C.S., Tyler R.D., Lightfoot R.M. Peroxisome proliferator-activated receptors in atherosclerosis and inflammation—an update. Toxicol Pathol 2001, 29(2), 224-31. 67. Jiang C., Ting A.T., Seed B. PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines. Nature 1998, 391(6662), 82-6. 68. Staels B., Koenig W., Habib A., Merval R., Lebret M., Torra I.P., Delerive P., Fadel A., Chinetti G., Fruchart J.C., Najib J., Maclouf J., Tedgui A. Activation of human aortic smooth-muscle cells is inhibited by PPARα but not by PPARγ activators. Nature 1998, 393(6687), 790-3. 69. Marx N., Sukhova G., Murphy C., Libby P., Plutzky J. Macrophages in human atheroma contain PPARγ: differentiation- dependent peroxisomal proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) expression and reduction of MMP-9 activity through PPARγ activation in mononuclear phagocytes in vitro. Am J Pathol 1998, 153(1), 17-23. 70. Ricote M., Li A.C., Willson T.M., Kelly C.J., Glass C.K. The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is a negative regulator of macrophage activation. Nature 1998, 391(6662), 79-82. 71. Chinetti G., Griglio S., Antonucci M., Torra I.P., Delerive P., Majd Z., Fruchart J.C., Chapman J., Najib J., Staels B. Activation of proliferator-activated receptors alpha and gamma induces apoptosis of human monocyte-derived macrophages. J Biol Chem 1998, 273(40), 25573-80. 72. Tontonoz P., Nagy L., Alvarez J.G., Thomazy V.A., Evans R.M. PPAR? promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Cell 1998, 93(2), 241-52. 73. Nagy L., Tontonoz P., Alvarez J.G., Chen H., Evans R.M. Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPAR?. Cell 1998, 93(2), 229-40. 74. Chawla A., Boisvert W.A., Lee C.H., Laffitte B.A., Barak Y., Joseph S.B., Liao D., Nagy L., Edwards P.A., Curtiss L.K., Evans R.M., Tontonoz P. A PPAR gamma-LXR-ABCA1 pathway in macrophages is involved in cholesterol efflux and atherogenesis. Mol Cell 2001, 7(1), 161-71. 75. Moore K.J., Rosen E.D., Fitzgerald M.L., Randow F., Andersson L.P., Altshuler D., Milstone D.S., Mortensen R.M., Spiegelman B.M., Freeman M.W. The role of PPAR-gamma in macrophage differentiation and cholesterol uptake. Nat Med 2001, 7(1), 41-7. 76. Vosper H., Patel L., Graham T.L., Khoudoli G.A., Hill A., Macphee C.H., Pinto I. , Smith S.A., Suckling K.E., Wolf C.R., Palmer C.N. The peroxisome proliferator-activated receptor delta promotes lipid accumulation in human macrophages. J Biol Chem 2001, 276(47), 44258-65. 77. Zhu Y., Bellosta S., Langer C., Bernini F., Pitas R.E., Mahley R.W., Assmann G., von Eckardstein A. Low-dose expression of a human apolipoprotein E transgene in macrophages restores cholesterol efflux capacity of apolipoprotein E- deficient mouse plasma. Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95(13), 7585-90. 78. Law R.E., Meehan W.P., Xi X.P., Graf K., Wuthrich D.A., Coats W., Faxon D., Hsueh W.A. Troglitazone inhibits vascular smooth muscle cell growth and intimal hyperplasia . J Clin Invest 1996, 98(8), 1897-905. 79. Law R.E., Goetze S., Xi X.P., Jackson S., Kawano Y., Demer L., Fishbein M.C., Meehan W.P., Hsueh W.A. Expression and function of PPARγ in rat and human vascular smooth muscle cells. Circulation 2000, 101(11), 1311-8. 80. Benson S., Wu J., Padmanabhan S., Kurtz T.W., Pershadsingh H.A. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma expression in human vascular smooth muscle cells: inhibition of growth, migration, and c-fos expression by the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)gamma activator troglitazone. Am J Hypertens 2000, 13(1 Pt 1), 74-82. 81. Marx N., Schonbeck U., Lazar M.A., Libby P., Plutzky J. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators inhibit gene expression and migration in human vascular smooth muscle cells. Circ Res 1998, 83(11), 1097-103. 82. Sugawara A., Uruno A., Kudo M., Ikeda Y. , Sato K., Taniyama Y., Ito S., Takeuchi K. Transcription suppression of thromboxane receptor gene by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma via an interaction with Sp1 in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 2002, 277(12), 9676- 83. Delerive P., Martin-Nizard F., Chinetti G., Trottein F., Fruchart J.C., Najib J., Duriez P., Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptor activators inhibit thrombin- induced endothelin-1 production in human vascular endothelial cells by inhibiting the activator protein-1 signaling pathway. Circ Res 1999, 85(5), 394-402. 84. Ikeda U., Shimpo M., Murakami Y., Shimada K. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligands inhibit nitric oxide synthesis in vascular smooth muscle cells. Hypertension 2000, 35(6), 1232-6. 85. Hattori Y., Hattori S., Kasai K. Troglitazone upregulates nitric oxide synthesis in vascular smooth muscle cells. Hypertension 1999, 33(4), 943-8. 86. Zhang J., Fu M., Zhu X., Xiao Y., Mou Y., Zheng H., Akinbami M.A., Wang Q., Chen Y.E. Peroxisome proliferator-activated receptor delta is up-regulated during vascular lesion formation and promotes post-confluent cell proliferation in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 2002, 277(13), 11505-12. 48 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 49 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 ˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA prof. dr hab. L. Wàdo∏owska1/, mgr in˝. A. WaluÊ2/, prof. dr hab. R. Cichon1,2/, mgr in˝. M. A. S∏owiƒska1/ Piramida zdrowego ˝ywienia w profilaktyce ˝ywieniowej chorób uk∏adu krà˝enia – realizacja zaleceƒ w racjach pokarmowych osób w wieku podesz∏ym Wst´p Mia˝d˝yca naczyƒ wieƒcowych i jej objawy kliniczne w postaci niedokrwiennej choroby serca (NChS) stanowià jeden z zasadniczych problemów zdrowotnych spo∏eczeƒstw o wysokim poziomie rozwoju (52). W ciàgu ostatnich lat nastàpi∏ zdecydowany post´p w poznawaniu mechanizmów sprzyjajàcych powstawaniu zmian mia˝d˝ycowych. Ocenia si´, ˝e poznano ju˝ ponad 250 czynników zwiàzanych z rozwojem zmian mia˝d˝ycowych (6, 26, 28, 42). Znaczenie i si∏a oddzia∏ywania poszczególnych z nich jest ró˝na. W praktyce klinicznej dokonuje si´ oceny tych czynników, których rola zosta∏a dobrze udokumentowana (33, 34, 47). Identyfikacji wielu z nich, jak np. nadciÊnienie, oty∏oÊç, palenie papierosów, mo˝na dokonaç podczas rutynowego badania lekarskiego, lecz okreÊlenie wielu markerów o kluczowym znaczeniu w ocenie zagro˝enia chorobami uk∏adu krà˝enia wymaga przeprowadzenia badaƒ laboratoryjnych, obejmujàcych m.in. wskaêniki lipidowe krwi (30, 31, 33, 34, 47). Jednym z najbardziej efektywnych i najtaƒszych sposobów zapobiegania rozwojowi mia˝d˝ycy jest prawid∏owe od˝ywianie oraz zdrowy tryb ˝ycia (20, 48, 49, 51). Diet´ przeciwmia˝d˝ycowà mo˝na stosowaç profilaktycznie, zw∏aszcza w przypadku stwierdzenia ogólnego poziomu cholesterolu we krwi powy˝ej 200 mg/dl (5,2 mmol/l), a w tym st´˝enia cholesterolu LDL powy˝ej 130 mg/dl. Bezwzgl´dnie dieta powinna byç stosowana w rozwini´tym stanie chorobowym mia˝d˝ycy (2, 10, 17, 29, 30, 31, 36, 47, 53). WartoÊç energetyczna racji pokarmowej powinna pokrywaç indywidualne potrzeby organizmu, pozwalajàc na utrzymanie nale˝nej masy cia∏a (3,14,15,41). SpoÊród wielu sk∏adników pokarmowych dzia∏anie obni˝ajàce poziom lipoprotein w surowicy krwi (hipolipemizujàce) przypisuje si´ m.in. wielonienasyconym kwasom t∏uszczowym z rodziny n-3, witaminie C i E oraz beta-karotenowi i b∏onnikowi (6, 16, 22, 24, 27, 32, 39, 41, 42, 43, 56). Z kolei zagro˝enie mia˝d˝ycà zwi´kszajà: nadmierna poda˝ energii w stosunku do wydatków energetycznych (dodatni bilans energetyczny), nadmierne spo˝ycie cholesterolu pokarmowego, nasyconych kwasów t∏uszczowych i izomerów kwasów t∏uszczowych o konfiguracji trans, a tak˝e niedobory witamin grupy B i biopierwiastków (1, 11, 13, 23, 38, 46). Praktyczne zalecenia opisujàce zasady od˝ywiania zmniejszajàce ryzyko tzw. chorób cywilizacyjnych, w tym mia˝d˝ycy, zebrano i przedstawiono w prostej formie graficznej, którà nazwano „piramidà zdrowego ˝ywienia” („piramidà prawid∏owego ˝ywienia” lub „piramidà zdrowia”) (7, 37). Przyjmuje si´, ˝e cz´stoÊç chorób serca jest najwy˝sza w grupie wiekowej 70–75 lat, a ponad 80% zgonów z powodu chorób uk∏adu krà˝enia dotyczy ludzi powy˝ej 65. roku ˝ycia (53). Po 60. roku ˝ycia czynniki ryzyka takie jak st´˝enie cholesterolu, skurczowe ciÊnienie t´tnicze, palenie papierosów i niski poziom cholesterolu frakcji HDL, zwi´kszajà bez- 49 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 50 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 ˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA wzgl´dne ryzyko NChS prawie w takim samym stopniu jak u osób m∏odych (2). Dane z klinicznych programów badawczych dotyczàcych redukcji czynników ryzyka u osób starszych sà skàpe, lecz istniejà pewne dowody wskazujàce na to, ˝e obni˝enie st´˝enia cholesterolu we krwi w wyniku diety lub leczenia statynami – zmniejsza ryzyko (2, 6, 41, 42). W zaleceniach dietetycznych dla osób w wieku podesz∏ym uwzgl´dnia si´ dodatkowo obecnoÊç ewentualnych trudnoÊci zale˝nych od procesu starzenia, dotyczàcych proporcji pomi´dzy podstawowymi sk∏adowymi ustroju (tkanka mi´Êniowa – tkanka t∏uszczowa) oraz obni˝enia podstawowej przemiany materii i w konsekwencji ni˝szego zapotrzebowania energetycznego, które mo˝e prowadziç do braku pokrycia zapotrzebowania na sk∏adniki od˝ywcze (17, 36). Innymi równie wa˝nymi przeszkodami w realizacji zaleceƒ mogà byç preferencje smakowe, stan od˝ywienia, a tak˝e braki w uz´bieniu sprzyjajàce wyst´powaniu dolegliwoÊci ˝o∏àdkowych po spo˝yciu warzyw i owoców w postaci surowej (2). Nie bez znaczenia sà te˝ interakcje ˝ywnoÊç – lek oraz ich mo˝liwe efekty uboczne. Na podstawie badaƒ prowadzonych w Polsce, dotyczàcych od˝ywiania osób w wieku podesz∏ym stwierdzono, i˝ wartoÊç od˝ywcza ich racji pokarmowych by∏a niewystarczajàca, a spo˝ycie wielu grup produktów – zbyt niskie (4, 8, 9, 25, 40, 44, 50, 54). Jednak˝e tylko w nielicznych pracach analizowano wspó∏zale˝noÊç pomi´dzy od˝ywianiem osób starszych a czynnikami ryzyka niedokrwiennej choroby serca (45). Celem pracy by∏a charakterystyka racji pokarmowych osób w wieku podesz∏ym pod kàtem zgodnoÊci od˝ywiania z zaleceniami profilaktyki ˝ywieniowej oraz ocena ryzyka niedokrwiennej choroby serca w oparciu o wskaêniki lipidowe krwi. Materia∏ i metodyka Badaniami obj´to 354 osoby o Êrednim wieku 76,9±1,6 lat, losowo wybrane wg nume- ru PESEL spoÊród mieszkaƒców w wieku 75–80 lat, z regionu Polski pó∏nocno-wschodniej. Metodà wywiadu 24-godzinnego okreÊlono spo˝ycie produktów spo˝ywczych (5, 12), które przeliczono na liczb´ spo˝ywanych w ciàgu dnia porcji produktów zbo˝owych, warzyw, owoców, produktów mlecznych, mi´sa i wymienników bia∏kowych oraz t∏uszczów i s∏odyczy (tabela 1). Wywiady ˝ywieniowe przeprowadzano jednokrotnie z ka˝dym z respondentów, zachowujàc odpowiednie proporcje pomi´dzy wywiadami zbieranymi w dni powszednie i Êwiàteczne. W oparciu o przeprowadzony wywiad ˝ywieniowy oraz tabele sk∏adu i wartoÊci od˝ywczej produktów spo˝ywczych (21), dla ka˝dej z osób obliczono zawartoÊç energii i sk∏adników od˝ywczych, które zredukowano o 10%, z wyjàtkiem wit. A, dla której przyj´to redukcj´ 25%, wit. B1 – 20%, wit. B2 – 15% i wit. C – 55%. WartoÊç od˝ywczà ca∏odziennych racji pokarmowych porównano z normami ˝ywienia na poziomie bezpiecznym (55), przyjmujàc do oceny ma∏à aktywnoÊç fizycznà badanych osób. Spo˝ycie cholesterolu i b∏onnika pokarmowego porównano z zaleceniami profilaktyki ˝ywieniowej, przyjmujàc do porównaƒ wartoÊci wynoszàce odpowiednio 300 mg i 27 g (51). Parametry lipidowe krwi oznaczono u 189 osób (ok. 53% populacji ogó∏em) w Centralnym Laboratorium Analitycznym w Olsztynie. Cholesterol ca∏kowity we krwi oznaczono metodà CHOD/PAP z esterazà cholesterolowà, trójglicerydy – metodà GPO/PAP z oksydazà glicerolo-fosforanowà, cholesterol frakcji HDL – metodà bezpoÊrednià polegajàcà na uwolnieniu detergentem frakcji i pomiar cholesterolu ca∏kowitego (Cormay Diagnostica Kits). ZawartoÊç cholesterolu frakcji LDL obliczono pos∏ugujàc si´ wzorem Friedewalda (10, 29). Ponadto profil lipidowy krwi scharakteryzowano okreÊlajàc iloraz cholesterolu ogó∏em do cholesterolu frakcji HDL (TChol/HDL). Przeci´tne spo˝ycie produktów spo˝ywczych i sk∏adników od˝ywczych oraz poziomy parametrów lipidowych krwi wyra˝ono warto- 1 porcja produktów Zastosowany przelicznik produktów zbo˝owych = 30g màki; 40g pieczywa; 30g makaronu; 30g kaszy; warzyw = 200g warzyw; 100g ziemniaków owoców = 200g owoców produktów mlecznych = 300g mleka; 30g sera; 45g twarogu mi´sa i wymienników bia∏kowych = 100g mi´sa; 100g ryb; 100g jaj; 40g stràczkowych t∏uszczów i s∏odyczy = 15g oleju; 15g mas∏a; 15g margaryny zwyk∏ej; 30g margaryny niskot∏uszczowej; 30g cukru Tab.1 Zastosowane przeliczniki porcji produktów w piramidzie zdrowego ˝ywienia 50 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 51 ˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 –), a zmiennoÊç – odchyleniem Êcià Êrednià (x standardowym (SD). W analizie statystycznej zastosowano jednoczynnikowà analiz´ wariancji, którà prowadzono programem statystycznym STATISTICA PL v. 5.5, przy poziomie istotnoÊci p≤0,05. Omówienie wyników i dyskusja ˚adna z badanych osób w wieku podesz∏ym nie od˝ywia∏a si´ zgodnie z zaleceniami profilaktyki ˝ywieniowej (tabela 2). Szczególnie niskie by∏o – wyra˝one wartoÊcià Êrednià i odchyleniem standardowym – przeci´tne spo˝ycie owoców (0,56±0,79 porcji vs 3 porcje) oraz warzyw (2,08±1,81 porcji vs 4 porcje) (tabela 3). Ni˝sze od zaleceƒ by∏o tak˝e Êrednie spo˝ycie produktów mlecznych (1,36±1,46 porcji vs 2 porcje). Z kolei spo˝ycie mi´sa i jego wymienników bia∏kowych by∏o zbyt wysokie (1,76±1,56 porcji vs. 1 porcja). Zgodne z zaleceniami profilaktyki ˝ywieniowej by∏o Êrednie spo˝ycie produktów zbo˝owych (6,10±3,80 porcji vs 5÷6 porcji), jakkolwiek w spo˝yciu tej grupy produktów stwierdzono znacznà zmiennoÊç w spo˝yciu indywidualnym (wspó∏czynnik zmiennoÊci 62%). Przeci´tne spo˝ycie t∏uszczów i s∏odyczy tylko nieznacznie przekracza∏o zalecenia (2,38±1,99 porcji vs 2 porcje), lecz jednoczeÊnie ok. 1/2 populacji spo˝ywa∏a wi´cej ni˝ 2 porcje tych produktów w ciàgu dnia (tabela 2). Nieprawid∏owa struktura spo˝ycia produktów znalaz∏a odzwierciedlenie w niskiej wartoÊci od˝ywczej racji pokarmowych badanych osób starszych (tabela 4). Przeci´tne spo˝ycie energii przez m´˝czyzn mieÊci∏o si´ w zakresie normy (90,6±39,2% normy), lecz u kobiet by∏o ni˝sze (78,7±31,6% normy) od iloÊci zalecanych osobom z tej grupy wiekowej, o ma∏ej aktywnoÊci fizycznej (30). Odsetek energii z t∏uszczu w racjach pokarmowych przekracza∏ zalecenia o ok. 9 jedn.% u m´˝czyzn i ok. 6 jedn. % u kobiet, a udzia∏ energii z sacharozy w racjach pokarmowych m´˝czyzn by∏ bliski górnej granicy dozwolonego poziomu, zaÊ u kobiet – wy˝szy (odpowiednio 9,8±6,2% i 12,2±7,5%). Przeci´tne spo˝ycie wielonienasyconych kwasów t∏uszczowych by∏o zgodne z normà (102,9±63,3% normy u m´˝czyzn i 92,2±63,2% normy u kobiet), lecz jednoczeÊnie spo˝ycie nasyconych kwasów t∏uszczowych by∏o oko∏o 2,5-krotnie wi´ksze. Zbyt du˝e spo˝ycie cholesterolu pokarmowego wykazano u m´˝czyzn (111,5±88,8% normy). Z wyjàtkiem sodu, fosforu i witaminy A spo˝ycie pozosta∏ych witamin i sk∏adników mineralnych przez kobiety by∏o niewystarczajàce i z regu∏y nie przekracza∏o 2/3 normy (tabela 4). Tak niskie spo˝ycie przez m´˝czyzn wykazano jedynie w przypadku miedzi (48,4±22,8% normy). Liczba porcji spo˝ywanych w ciàgu dnia Odsetek populacji, % N=354 Co najmniej 5 porcji produktów zbo˝owych 56,7 Co najmniej 4 porcje warzyw 18,0 Co najmniej 3 porcje owoców 1,7 Co najmniej 2 porcje produktów mlecznych 28,1 Nie wi´cej ni˝ 1 porcja mi´sa 0,0 Nie wi´cej ni˝ 2 porcje t∏uszczów i/lub s∏odyczy 50,8 Spe∏nione wszystkie ww. warunki 0,0 Tab.2 Realizacja zaleceƒ ˝ywieniowych piramidy zdrowego ˝ywienia przez osoby w wieku podesz∏ym N - liczebnoÊç Liczba porcji (x–±SD) Grupa produktów Ogó∏em N=354 M´˝czyêni N=160 Kobiety N=194 Zalecenia Produkty zbo˝owe 6,10±3,80 7,24±4,40 5,15±2,90 5÷6 porcji Warzywa 2,08±1,81 2,40±1,96 1,82±1,63 4 porcje Owoce 0,56±0,79 0,53±0,74 0,59±0,83 3 porcje Produkty mleczne 1,36±1,46 1,35±1,55 1,37±1,38 2 porcje Mi´so i wymienniki bia∏kowe 1,76±1,56 2,28±1,81 1,34±1,16 1 porcja T∏uszcze i s∏odycze 2,38±1,99 2,87±2,46 1,98±1,37 ≤2 porcje Tab.3 Spo˝ycie grup produktów wg piramidy zdrowego ˝ywienia przez osoby w wieku podesz∏ym N - liczebnoÊç 51 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 52 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 ˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA M´˝czyêni N=160 Sk∏adnik spo˝ycie –x ±SD Kobiety N=194 % normy –x ±SD spo˝ycie –x ±SD % normy –x ±SD Energia, kcal 1865±778 90,6±39,2 1400±550 78,7±31,6 Bia∏ko ogó∏em, g 66,6±32,1 114,2±57,0 48,5±23,0 94,2±46,4 Bia∏ko zwierz´ce, g 42,7±26,0 - 30,9±19,4 - T∏uszcz, g 70,8±40,0 123,6±70,0 49,5±26,6 100,5±54,4 NKT, g 26,2±15,1 - 18,0±11,0 - JKT, g 29,0±18,7 - 19,9±11,8 - WNKT, g 9,45±5,92 102,9±63,3 7,24±5,01 92,2±63,2 NTK : JKT : WNKT 2,77:3,07:1 - 2,49:2,75:1 - Cholesterol*, mg 335±266 111,5±88,8 241±217 80,3±72,5 W´glowodany, g 257±116 81,2±38,6 202±80 75,9±31,3 B∏onnik*, g 18,5±8,1 68,4±30,1 13,0±5,3 48,3±19,6 Ca, mg 479±354 59,9±44,2 411±269 41,2±27,0 K, mg 2595±1140 74,1±32,6 2000±917 57,1±26,2 244±115 69,6±32,8 178±75 63,5±26,8 Na**, mg 2037±1084 337,8±158,2 1342±624 233,4±108,6 P, mg 1063±486 163,5±74,8 787±364 105,1±48,7 Cu, mg 0,97±0,46 48,4±22,8 0,74±0,33 37,1±16,4 Fe, mg 9,99±4,80 90,8±43,7 7,27±4,56 60,7±38,1 Zn, mg 9,07±4,16 64,8±29,7 6,36±2,86 63,2±28,6 Wit. A, ug 753±1650 107,5±235,8 747±2082 124,4±347,1 Wit. B1, mg 1,07±0,56 82,6±43,4 0,71±0,34 59,3±28,3 Wit. B2, mg 1,30±0,73 65,1±36,4 1,06±0,73 58,9±40,8 Wit. B6, mg 1,80±0,92 81,7±41,9 1,27±0,71 63,5±35,6 Wit. C, mg 40,79±34,30 68,0±57,2 33,20±28,37 55,3±47,3 Wit. E, mg 7,24±4,46 90,5±55,8 5,87±4,06 73,4±50,8 Wit. PP, mg 15,08±9,51 83,8±52,8 10,34±6,83 64,5±42,7 Mg, mg Udzia∏ energii z bia∏ek, % 14,3±3,5 - 13,7±3,6 - Udzia∏ energii z sacharozy, % 9,8±6,2 - 12,2±7,5 - Udzia∏ energii z t∏uszczów, % 33,8±9,7 - 30,9±9,1 - Udzia∏ energii z w´glowodanów, % 51,6±10,3 - 55,0±10,1 - Tab. 4. Spo˝ycie energii i sk∏adników od˝ywczych przez osoby w wieku podesz∏ym N – liczebnoÊç, NKT – nasycone kwasy t∏uszczowe, JKT – jednonienasycone kwasy t∏uszczowe, WNKT – wielonienasycone kwasy t∏uszczowe, * – porównano z zaleceniami profilaktyki ˝ywieniowej, ** – bez sodu zawartego w soli kuchennej dodawanej do potraw ZawartoÊç we krwi (x–±SD) Badany parametr M´˝czyêni N=89 Kobiety N=100 Cholesterol ca∏kowity (TChol), mmol/l 5,20±1,01 5,78±1,08 Cholesterol HDL, mmol/l 1,31±0,35 1,46±0,34 Cholesterol LDL, mmol/l 3,30±0,83 3,54±0,85 Trójglicerydy (TG), mmol/l 1,27±0,73 1,53±0,93 TChol / HDL 4,19±1,19 4,21±1,51 Tab. 5. Przeci´tne poziomy lipidów we krwi osób w wieku podesz∏ym N - liczebnoÊç 52 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 53 ˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 choroby serca badanej grupy osób (tabela 5). Jednak˝e po szczegó∏owej analizie poziomów lipidów u indywidualnych osób, przyjmujàc za kryterium wartoÊç wskaênika TChol/HDL, wysokie ryzyko NChS stwierdzono u 22,5% subpopulacji m´˝czyzn i 21,5% subpopulacji kobiet, ryzyko podwy˝szone – u odpowiednio 26,3% i 21,5%, a ryzyko umiarkowane – u odpowiednio 51,2% i 57,0% (tabela 6). W odniesieniu do pojedynczych parametrów lipidowych wysokie ryzyko NChS odnotowano u 1,3÷8,3% subpopulacji m´˝czyzn i 1,1÷23,7% subpopulacji kobiet, a ryzyko podwy˝szone - odpowiednio u 3,8÷53,1% i 12,8÷54,8%. U osób w ró˝nym stopniu zagro˝onych niedokrwiennà chorobà serca nie wykazano istotnego zró˝nicowania w spo˝yciu wi´kszoÊci grup produktów, z wyjàtkiem produktów zbo˝owych (tabela 7). Najwy˝sze spo˝ycie produktów zbo˝owych (6,77±3,80 porcji) stwierdzono u osób o zawartoÊci TChol<5,2 mmol/l i umiarkowanym ryzyku NChS, a najni˝sze spo˝ycie, wynoszàce ok. 5 porcji dziennie – u osób o zawartoÊci TChol>6,5 mmol/l i wysokim ryzyku NChS (p=0,019). Wy˝szemu spo˝yciu produktów zbo˝owych przez osoby o ró˝nych poziomach cholesterolu ogó∏em w surowicy krwi odpowiada∏o istotnie wy˝sze spo˝ycie energii (p=0,046), które Spo˝ycie witaminy C wynosi∏o 68,0±57,2% normy u m´˝czyzn i 55,3±47,3% normy u kobiet, a witaminy E odpowiednio 90,5±55,8% normy i 73,4±50,8% normy. Spo˝ycie obu witamin by∏o znacznie ni˝sze od zalecanych poziomów profilaktycznych i Êwiadczy o niewystarczajàcej ochronie antyoksydacyjnej organizmu (18, 19, 22, 24, 32, 35, 39, 43, 56). Tak˝e zawartoÊç b∏onnika pokarmowego w racjach pokarmowych by∏a znacznie ni˝sza od dolnej granicy zalecanego zakresu spo˝ycia (odpowiednio 68,4±30,1% i 48,3±19,6% dolnego poziomu zaleceƒ profilaktyki ˝ywieniowej) (51). Podsumowujàc, zawartoÊç sk∏adników pokarmowych w analizowanych racjach pokarmowych osób w wieku podesz∏ym wskazuje na zbyt wysokie spo˝ycie sk∏adników o oddzia∏ywaniu aterogennym, przy jednoczeÊnie ma∏ym potencjale antyoksydacyjnym. Taka charakterystyka spo˝ycia wynika∏a z niskiego spo˝ycia warzyw, owoców i przetworów mlecznych oraz zbyt wysokiego mi´sa i jego wymienników bia∏kowych oraz t∏uszczów i s∏odyczy (tabela 3, 4). Wy˝ej wymienione b∏´dy ˝ywieniowe dotyczy∏y wi´kszoÊci badanych kobiet i m´˝czyzn, zaÊ ˝adna z osób nie realizowa∏a w od˝ywianiu wszystkich zaleceƒ profilaktyki ˝ywieniowej. Przeci´tne poziomy oznaczonych parametrów lipidowych krwi wskazujà na podwy˝szone lub umiarkowane ryzyko niedokrwiennej Klasy lipidów Zakres zawartoÊci i ryzyko niedokrwiennej choroby serca lipidów we krwi Odsetek populacji, % M´˝czyêni Kobiety N=89 N=100 Cholesterol ca∏kowity (TChol), mmol/l ryzyko umiarkowane <5,2 50,0 23,7 ryzyko podwy˝szone 5,2-6,5 41,3 52,6 >6,5 8,7 23,7 ryzyko wysokie Cholesterol HDL, mmol/l M´˝czyêni Kobiety ryzyko umiarkowane <1,0 <1,2 19,7 23,7 ryzyko podwy˝szone 1,0-1,5 1,2-1,7 53,1 54,8 >1,5 >1,7 7,2 21,5 ryzyko wysokie Cholesterol LDL, mmol/l ryzyko umiarkowane <3,5 65,7 51,2 ryzyko podwy˝szone 3,5-4,5 26,0 41,2 >4,5 8,3 7,5 ryzyko umiarkowane <2,3 94,9 86,2 ryzyko podwy˝szone 2,3-4,6 3,8 12,8 >4,6 1,3 1,1 ryzyko umiarkowane <4 51,2 57,0 ryzyko podwy˝szone 4-5 26,3 21,5 ryzyko wysokie >5 22,5 21,5 ryzyko wysokie Trójglicerydy (TG), mmol/l ryzyko wysokie TChol / HDL Tab. 6. Rozmieszczenie osób w wieku podesz∏ym w klasach lipidów N - liczebnoÊç 53 54 84 30 ryzyko wysokie 94 42 ryzyko podwy˝szone ryzyko wysokie 52 12 ryzyko podwy˝szone ryzyko wysokie 41 38 ryzyko podwy˝szone ryzyko wysokie 1814±714 2,48±1,86 NS 2,70±1,68 2,21±1,95 2,23±1,78 NS 2,46±1,80 2,25±1,95 2,09±1,51 NS 2,16±1,76 2,13±1,84 NS 0,52±0,53 0,62±0,99 0,52±0,63 NS 0,42±0,75 0,62±0,60 0,61±1,01 NS 0,67±0,89 0,56±0,78 0,57±0,66 Owoce NS 1,46±1,70 1,50±1,62 1,38±1,43 NS 1,22±1,60 1,40±1,36 1,66±1,56 NS 1,44±1,53 1,43±1,42 1,40±1,53 Produkty mleczne NS 1,67±1,43 1,66±1,13 2,13±2,04 NS 2,01±1,83 1,95±1,81 1,82±1,38 NS 1,33±1,09 1,93±1,48 2,19±2,20 Mi´so i wymienniki NS 5,80±3,61 5,71±3,30 6,02±3,17 NS 2,11±1,76 2,37±1,92 2,27±1,83 NS 0,67±1,01 0,50±0,51 0,56±0,71 NS 1,59±1,49 1,54±1,59 1,29±1,42 NS 1,76±1,59 2,09±1,53 1,94±1,86 analizy statystycznej nie przeprowadzono z powodu ma∏ej liczebnoÊci podgrup w klasach triglicerydów NS 6,46±3,29 5,42±2,83 6,03±3,59 NS 5,36±2,80 6,10±3,33 5,92±3,64 0,019 4,93±3,09 5,62±2,79 6,77±3,80 Warzywa Tab.7 Spo˝ycie produktów wg piramidy zdrowego ˝ywienia w zale˝noÊci od profilu lipidowego krwi osób w wieku podesz∏ym (N=189) N – liczebnoÊç, NS – brak ró˝nic statystycznie istotnych NS 1592±583 1689±674 1657±713 NS 1674±429 1560±592 1723±774 NS 1616±747 1658±630 1663±706 0,046 1523±501 1566±681 Produkty zbo˝owe Liczba porcji (x–±SD) NS 2,13±1,71 2,75±2,04 2,75±2,58 NS 2,92±1,55 2,11±1,53 3,01±2,81 NS 2,79±3,26 2,55±1,73 2,56±2,26 NS 2,42±1,33 2,39±2,62 2,96±2,19 T∏uszcze i s∏odycze ˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA ANOVA 94 ryzyko umiarkowane TChol / HDL TG, mmol/l ANOVA 89 ryzyko umiarkowane LDL, mmol/l ANOVA 38 ryzyko umiarkowane HDL, mmol/l ANOVA 63 ryzyko podwy˝szone N Spo˝ycie energii (x–±SD), kcal 29/5/03 12:35 ryzyko umiarkowane TChol, mmol/l ryzyko niedokrwiennej choroby serca Klasy lipidów i Czynniki nr 38 Page 54 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 55 ˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 jednak˝e nie przekracza∏o iloÊci zalecanych w normach ˝ywienia osobom starszym o ma∏ej aktywnoÊci fizycznej. Mo˝na z tego wnioskowaç, ˝e badane osoby starsze charakteryzowa∏ zrównowa˝ony lub nieznacznie ujemny bilans energetyczny, a jedynie sporadycznie spo˝ycie energii mog∏o przekraczaç wydatki energetyczne organizmu. W odniesieniu do pozosta∏ych parametrów lipidowych wykazano brak wspó∏zale˝noÊci ze spo˝yciem warzyw, owoców, produktów mlecznych, mi´sa i jego wymienników bia∏kowych oraz t∏uszczów i s∏odyczy (tabela 7). Sugeruje to oddzia∏ywanie innych czynników ryzyka mia˝d˝ycy, nie zwiàzanych z aktualnym sposobem ˝ywienia osób starszych. Nale˝y jednak wyraênie podkreÊliç, ˝e przeprowadzona analiza dotyczy∏a osób o nieprawid∏owym modelu od˝ywiania. Poniewa˝ ˝adna z badanych osób nie spe∏nia∏a wszystkich zaleceƒ profilaktyki ˝ywieniowej, nie mo˝na wykluczyç, ˝e mo˝e w∏aÊnie ten czynnik w najwi´kszym stopniu wp∏ynà∏ na wyniki analizy statystycznej. Mo˝na wi´c sformu∏owaç stwierdzenie, ˝e wÊród osób o nieprawid∏owym modelu ˝ywienia odmienne poziomy wskaêników lipidowych wykazujà brak wspó∏zale˝noÊci ze strukturà spo˝ycia produktów. Wnioski 1. ˚adna z badanych osób w wieku podesz∏ym nie od˝ywia∏a si´ zgodnie z zaleceniami profilaktyki ˝ywieniowej, przedstawionymi w formie piramidy zdrowego ˝ywienia. Znalaz∏o to odzwierciedlenie w niskiej wartoÊci od˝ywczej ich racji pokarmowych i wskazuje na koniecznoÊç racjonalizacji od˝ywiania osób tej grupy wiekowej. 2. Niemal 1/2 badanej populacji osób starszych charakteryzowa∏a si´ poziomami lipidów wskazujàcymi na podwy˝szone lub wysokie ryzyko mia˝d˝ycy. 3. U osób w ró˝nym stopniu, zagro˝onych mia˝d˝ycà, nie wykazano istotnego zró˝nicowania w spo˝yciu wi´kszoÊci grup produktów, z wyjàtkiem produktów zbo˝owych. Sugeruje to oddzia∏ywanie innych czynników ryzyka mia˝d˝ycy, nie zwiàzanych z aktualnym sposobem ˝ywienia osób starszych. Streszczenie Celem pracy by∏a charakterystyka racji pokarmowych osób w wieku podesz∏ym pod kàtem zgodnoÊci od˝ywiania z zaleceniami profilaktyki ˝ywieniowej oraz ocena ryzyka niedokrwiennej choroby serca w oparciu o wskaêniki lipidowe krwi. Badaniami obj´to 354 osoby o Êrednim wieku 76,9±1,6 lat. Metodà wywiadu 24-godzinnego okreÊlono spo˝ycie produktów spo˝ywczych, które przeliczono na liczb´ spo˝ywanych w ciàgu dnia porcji produktów zbo˝owych, warzyw, owoców, produktów mlecznych, mi´sa i wymienników bia∏kowych oraz t∏uszczów i s∏odyczy. U 189 osób scharakteryzowano profil lipidowy krwi oznaczajàc zawartoÊç cholesterolu ogó∏em (TChol), triglicerydów, cholesterolu frakcji HDL i LDL oraz iloraz TChol/HDL. ˚adna z badanych osób w wieku podesz∏ym nie od˝ywia∏a si´ zgodnie z zaleceniami profilaktyki ˝ywieniowej, przedstawionymi w formie piramidy zdrowego ˝ywienia. Szczególnie niskie by∏o przeci´tne spo˝ycie warzyw (2,08±1,81 porcji) i owoców (0,56±0,79 porcji). Znalaz∏o to odzwierciedlenie w niskiej wartoÊci od˝ywczej ich racji pokarmowych i wskazuje na koniecznoÊç racjonalizacji od˝ywiania osób tej grupy wiekowej. Niemal 1/2 badanej populacji osób starszych charakteryzowa∏a si´ poziomami lipidów wskazujàcymi na podwy˝szone lub wysokie ryzyko mia˝d˝ycy. U osób w ró˝nym stopniu zagro˝onych mia˝d˝ycà nie wykazano istotnego zró˝nicowania w spo˝yciu wi´kszoÊci grup produktów, z wyjàtkiem produktów zbo˝owych. Sugeruje to oddzia∏ywanie innych czynników ryzyka mia˝d˝ycy, nie zwiàzanych z aktualnym sposobem ˝ywienia osób starszych. Summary The aim of the work was the elderly people food ration characteristic from the point of view of nutrition compatibility with nutrition prevention recommendation and ischemia risk based on the blood lipid parameters. The research embraced 354 people with mean age of 76.9±1.6. By means of 24-hour recall the intake of food products was assessed, which was converted to consumed during the day portions of grain products, vegetables, fruit, dairy products, meat and protein substitutes, fats and sweets. Among 189 people blood lipid level was characterized estimating the content of total cholesterol (TChol), triacylglycerol, cholesterol HDL and LDL and quotient of TChol/HDL. None of analyzed persons in elderly age feed according to the nutrition prevention recommendations, stated in the healthy nutrition pyramid. Especially low was mean vegetables (2.08±1.81 of the portion) and fruit (0.56±0.79 of the portion) intake. It found the reflection in low nutrient value of their food rations and indicates on the necessity of nutrition rationalization for people in this age 55 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 56 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 ˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA group. Almost 1/2 of analyzed elderly people population had lipid levels pointing at increased or high arteriosclerosis risk. Among people in different level threatened with arteriosclerosis no significant differentiation in most food products intake was shown, except grain products. It suggests the influence of other arteriosclerosis risk indicators, not connected with current way of elderly people consumption. Adres autorów: ˚ywienia Cz∏owieka, Uniwersytet Warmiƒsko-Mazurski ul. S∏oneczna 44a 10-718 Olsztyn 2/Katedra i Zak∏ad ˚ywienia i Dietetyki, Akademia Medyczna ul.D´bowa 3 85-626 Bydgoszcz 1/Instytut PiÊmiennictwo: 1. Alexander M, Emanuel G, Golin T, Pinto JT, Rivlin RS. Relation of riboflavin nutriture in healthy elderly to intake of calcium and vitamin supplements: evidence against riboflavin supplementation. Am J Clin Nutr 1984,39:540-546. 2. Assmann G., Carmena R., Cullen P., Fruchard J.Ch., Jossa F., Lewis B., Mancini M., Paoletti R. Choroba niedokrwienna - zredukowaç ryzyko. Spojrzenie globalne Rekomendacje Kliniczne 1998 Mi´dzynarodowa Komisja Specjalna ds. Prewencji Choroby Niedokrwiennej. Czynniki Ryzyka 1998, 4:55-66. 3. Bruce RA, Horsten TR. Exercise testing in the evaluation of patients with ischemic heart disease. Prog Cardiovasc Dis 1969;11:371-390. 4. Campbell C.G., Luedecke L.O., Shultz T.D., Yogurt consumption and estrogen metabolism in healthy premenopausal women. Nutr. Res., 1999,4:531-543. 5. Charzewska J., Rogalska-Niedêwiedê H., Chwojnowska Z., Chabros E., Wojtasik A. Instrukcja do wywiadu 24-godzinnego, 1997, I˚˚, Warszawa (maszynopis). 6. De Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Guidollet J, Touboul P, Delaye J. Mediterranean alpha-linolenicrich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet 1994, 343, 1454-1459. 7. Dietary Guidelines For Americans, 2000, USDA, 5-th Ed., Home and Garden Bulletin, No. 232. 8. Earnshow S. A., Worley A., Hosking D. J., Current diet does not relate to bone mineral density after the menopause. Bri. J. Nutr., 1997, 78, 65-72. 9. Elmstahl S., Svensson U., Berglund G., 1998, Fermented milk products are associated to ulcer disease. Resuts from a cross-sectionale population study. Eur. J. Clin., Nutr., 52, 668-674. 10. Friedewald W. T., Levy R., Fredrickson D. Estimation of concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of preparative ultra centrifuge. Clin. Chem., 1972, 18, 499. 11. Garry PJ, Goodwin JS, Hunt WC. Nutritional status in a healthy elderly population: riboflavin, Am J Clin Nutr 1982;36:902-909. 12. Gibson R., Principles of nutritional assessment. Oxford University Press, 1990, New York, Oxford. 13. GonzalezGross M, Ortega RM. Andres P, Varela G. Riboflavin status in a group of institutionalized elderly. Int J Vitam Nutr Res 1991;61:120-124. 14. Haapanen N, Milunpalo S, Vuori I, Oja P, Pasanen M. Association of leisure time physical activity with the risk of coronary heart disease hypertension and diabetes in middle-aged men and women. Int. J. Epidemiol. 1997, 26, 739-747. 15. Haffner SM, Ferrannini E, Hazuda HP, Stern MP Clustering of cardiovascular risk factors in confirmed prehypertensive individuals: Does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? Hypertension 1992, 20, 38-45. 16. Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, et al. Lack of effect of longterm supplementation with beta-carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med. 1996;334:1145-1149. 17. Henry CJK. Mechanism of changes in basal metabolism during ageing. Eur. J. Clin. Nutr., 2000, 54, supl. 3, S77S91. 18. Hofman A, Grobbe DE, De Jong PTVM, Vandenouweland FA. Determinants of disease and disability in the elderaly: The Rotterdam Elderly Study. Eur J Epidemiol 1991;7:403-422. 19. Jha P, Flather M, Lonn E, Farkouth M, Yusuf S. The antioxidant vitamins and cardiovascular disease. A critical review of epidemiologic and clinical trial data. Ann Intern Med. 1995;123:860-872. 20. Key T. J., Fraser G. E., Thorogood M., Appleby P. N., Beral V., Reeves G., Buur M. L., Chang-Claude J., Frentzel-Beyme R., Kuzma J. W., Wann J., Mcpherson K., Morality in vegetarians and non-vegetarians: acollaborative analysis of 8300 deaths among 76000 men and women in five prospective studies. Pub.Health Nutr., 1998, 1, 33-41. 21. Kunachowicz H., Nadolna I., Przygoda B., Iwanow K., 1998, Tabele wartoÊci od˝ywczej produktów spo˝ywczych. Wyd. I˚˚, Warszawa. 22. Losonczy KG, Harris TB, Havlik RJ. Vitamin E and vitamin C supplement use and risk of all-cause and coronary heart disease mortality in older persons; the Established Populations for Epidemiologic Studies of the Elderly. Am J Clin Nutr 1996;64:190196. 23. Lowik MRH, van den Berg H, Kistemaker C, Brants HAM, Brussaard JH. Interrelationships between riboflavin and vitamin B-6 among elderly people (Dutch Nutrition Surveillance System). Int J Vitam Nutr Res 1994;64:198-203. 24. Lynch SM, Gazino JM, Frei B. Ascorbic acid and atherosclerotic cardiovascular disease. In: Harris JR, ed. Ascorbic acid: biochemistry and biomedical cell biology. New York: Plenum Press, 1996:331-367. 25. Masi L., Bilezikian J. P., Osteoporosis: new hope forthe future. Int. J. Fertil. Womens Med., 1997, 42, 245-254. 26. Miettinen M, Karvonen MJ, Turpeinen O, Elosuo R, Paavilainen E. Effect of cholesterol-lowering diet on mortality from coronary heart-disease and other causes. Lancet 1972;2:835-838. 27. Miller GJ, Martin J, et al. Association between dietary fat intake and plasma factor VII coagulant activity-a predictor of cardiovascular mortality. Atherosclerosis 1986;60:269-277. 28. Miller GJ, Miller NE. Plasma high-density-lipoprotein concentration and development of ischaemic heart disease. Lancet 1975;1:16-19. 29. Nowicka G.: Diagnostyka biochemiczna czynników ryzyka niedokrwiennej choroby serca. Cz´Êç II: OkreÊlenie profilu lipoprotein. Diagn. Lab. 1994, 30, Supl: 561-570. 30. Nowicka G. Nowoczesna diagnostyka hiperlipidemii w zastosowaniu praktycznym. Czynniki Ryzyka 1997, 15/16: 85-90. 31. Nowicka G. Ocena poziomu Hdl w praktyce klinicznej. Czynniki Ryzyka 1997, 17/18: 41-46. 32. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med. 1996;334:1150-1155. 33. Pyrala K., De Backer G., Graham I., Poole-Wilson P., Wood D.: Prevention of coronary heart disease in clinical practice: recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension, Atherosclerosis 1994, 110: 121-161. 34. Recommendations of the European Aherosclerosis Society prepared by the International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease. Prevention of coronary heart disease: scientific background and new clinical guidelines. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 1992, 2: 113-156. 35. Rimm EB, Stampfer MJ, Ascherio A, Gipovanucci E, Colditz GA, Willett WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men. N Engl J Med. 1993;328:1450-1456. 36. Ritz P.: Physiology of aging with respect to gastrointestinal, circulatory and immune system changes and their significance for energy and protein metabolism. Eurpean J. Clin. Nutr., 2000, 54, supl. 3 S21-S25. 37. Ross R.: The pathogenesis of ahterosclerosis: a prospective for the 1990s. Nature 1993, 362: 801-808. 38. Russell RM, Suter PM. Vitamin requirements of elderly people: an update. Am J Clin Nutr 1993;58:4-14. 39. Sahyoun NR, Jacques PF, Russell RM. Carotenoids, vitamins C and E, and mortality in an elderly population. Am J Epidemiol 1996; 144:501-511. 56 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Page 57 ˚YWIENIE – PRACA ORYGINALNA 40. Sawicki A., Rutkowska U., Zdrójkowska B., KrzeÊniak J., D´biƒski A., Kunachowicz H., Spo˝ycie wapnia z mleka i jego przetworów w powiàzaniu z wyst´powaniem osteoporozy u kobiet. ˚yw. Cz∏ow. Met., 1997,24,63-74. 41. Schaefer EJ. Effects of dietary fatty acids on lipoproteins and cardivascular disease risk: summary. Am J Clin Nutr 1997;65(suppl):1655S-1656S. 42. Serra-Majem L, Ribas L, Tresserras R, Ngo J, Salleras L. How could changes in diet explain changes in coronary heart disease mortality in Spain? Am. J. Clin. Nutr. 1995, 61, Suppl. 6, 1360S-1367S. 43. Simon JA. Vitamin C and cardiovascular disease: a review. J Am Coll Nutr 1992;11:107-25. 44. S∏owiƒska M. A., Wàdo∏owska L., Struktura spo˝ycia i upodobania ˝ywieniowe osób w wieku podesz∏ym z rejonu olsztyƒskiego. (w) Konsument ˝ywnoÊci i jego zachowania rynkowe. Wyd. SGGW, 2000, 225-230. 45. S∏owiƒska M.A., Wàdo∏owska L., Cichon R., Spo˝ycie wybranych sk∏adników od˝ywczych a profil lipidowy osób w wieku podesz∏ym z Województwa Warmiƒsko-Mazurskiego. Mat. VIII Naukowego Zjazdu PTBnM. Czynniki Ryzyka, 2000, Supl.8, s.39. 46. Suter PM, Russell RM. Vitamin requirements of the elderly. Am J Clin Nutr 1987;45:501-512. 47. The International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease. Coronary Heart Disease: Reducing the Risk. The scientific background for primary and secondary prevention of heart disease. A worldwide view. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 1998, 8: 205-271. 48. Twisk J.W., Kemper H.C., Van Mechelen W., Post G.B., Which lifestyle parameters discriminate high-from low-risk participants for coronary heart disease risk factors. Longitudinal analysis covering adolescence and young adulthood. J. Cardiovasc. Risk, 1997,4,393-400. 49. Twisk J.W., Van Mechelen W., Kemper H.C., Post G.B., The relation between ,,long-term exposure” to lifestyle during youth and young adulthood and risk factors for cardiovascular at adult age. Adolesc. Health, 1997,20, 309-319. 50. Wàdo∏owska L., Mleko w ˝ywieniu ludzi doros∏ych w Êwiecie wspó∏czesnych zaleceƒ ˝ywieniowych. Przegl. Mlecz., 2000, 8, 244-246. 51. WHO,1990, Diet, Nutrition and Prevention of Chronic Diseases. Technical Report Series 797. Genewa. 52. WHO. 1999. Making a difference. The World Health Report 1999. Genewa. 53. WHO. The World Health Report 1998. Geneva. 1998. 54. Wierzbicka E., Brzozowska A., Roszkowski W., Zastosowanie analizy skupieƒ do badania uwarunkowaƒ sposobu ˝ywienia osób starszych. ˚yw. Cz∏ow. Met., 2001, 28, supl. 496-501. 55. Ziemlaƒski Â., Bu∏hak-Jachymczyk B., Budzyƒska-Topolowska J., Panczenko-Kresowska B., Wartanowicz M., Normy ˝ywienia dla ludnoÊci w Polsce (energia, bia∏ko, t∏uszcze, witaminy, sk∏adniki mineralne). ˚yw. Cz∏ow. Met., 1994, 21, 303-338. 56. Ziemlaƒski S, Wartanowicz M, K∏os A, Raczka A, K∏os M. The effects of ascorbic acid and alpha-tocopherol supplementation on serum proteins and immunoglobulin concentrations in the elderly. Nutr. Int. 1986;2:1-5. 57 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 58 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 LECZENIE dr farm. Z. Suchocka Antyoksydacyjny paradoks witaminy E Wprowadzenie Przez wiele lat witamin´ E postrzegano wy∏àcznie jako antyoksydant, którego zadaniem jest zapobieganie procesom degenera- R1 HO CH3 R2 O CH3 CH3 CH3 CH3 R3 Tokoferol R1 HO CH3 R2 O CH3 CH3 CH3 CH3 R3 Tokotrienol R1 R2 R3 izomer CH3 CH3 H H CH3 H CH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 α Ryc.1 Sk∏adniki naturalnej witaminy E 58 β γ δ cyjnym zwiàzanym z utlenianiem sk∏adników tkankowych. Wyniki prac ostatniego dziesi´ciolecia wskazujà, ˝e jej dzia∏anie jest znacznie szersze i nie tak jednoznaczne jak si´ pierwotnie wydawa∏o. Poza ogólnie znanym efektem antyoksydacyjnym, witamina ta wykazuje tak˝e zdolnoÊci do hamowania transmisji sygna∏u w komórce (1), zapobiega nitrowaniu bia∏ek w warunkach stresu nitrozacyjnego (2), a nawet mo˝e dzia∏aç prooksydacyjnie (3). W zwiàzku z tak ró˝norodnym dzia∏aniem oraz niekorzystnymi efektami obserwowanymi podczas prób klinicznego stosowania syntetycznej witaminy E we wtórnej prewencji mia˝d˝ycy, nale˝y zweryfikowaç poglàdy na temat bezpieczeƒstwa jej stosowania. W sk∏ad obecnych na naszym rynku preparatów farmaceutycznych wchodzà wy∏àcznie estry α-tokoferolu, który jest najbardziej aktywnà biologicznie i dominujàcà iloÊciowo postacià naturalnej witaminy E w przyrodzie, w tym tak˝e w organizmie cz∏owieka. Z tego wzgl´du, po uzyskaniu octanu α-tokoferolu na drodze syntezy chemicznej, zacz´to uto˝samiaç go z witaminà E, pomimo ˝e jest on prekursorem tylko jednego z 8 sk∏adników witaminy naturalnej (Ryc. 1). W trakcie przechowywania estry tokoferolu wykazujà wi´kszà trwa∏oÊç ni˝ postaç alkoholowa, dlatego to w∏aÊnie one wchodzà w sk∏ad ró˝nych postaci leków. Po podaniu doustnym estry sà hydrolizowane przez esteraz´ trzustkowà z uwolnieniem α-tokoferolu (α-TOH), który u zdrowego cz∏owieka absorbuje si´ w 50-85% z przewodu pokarmowego. Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 59 LECZENIE CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Antyoksydacyjne w∏aÊciwoÊci α-tokoferolu wynikajà z budowy jego czàsteczki Lipofilny charakter pierÊcienia chromanu oraz jednoczeÊnie obecnoÊç hydrofilowej grupy -OH w jego pozycji 6 sprawia, ˝e α-TOH jest g∏ównym, rozpuszczalnym w t∏uszczach antyoksydantem b∏on biologicznych oraz amfipatycznej otoczki lipoprotein osocza krwi (4). ¸aƒcuch boczny w pozycji 2 pierÊcienia chromanolu u∏atwia wbudowywanie i zatrzymanie tokoferolu w b∏onie (Ryc. 1) (5). α-Tokoferol przerywa ∏aƒcuchowà reakcj´ peroksydacji lipidów Ze wzgl´du na swà budow´ oraz lokalizacj´ na powierzchni lipoprotein i b∏on biologicznych, α-tokoferol posiada zdolnoÊç reagowania zarówno z wolnymi rodnikami nadtlenków lipidowych (LOO*) (reakcja 1) jak i z wolnymi rodnikami alkoksylowymi (ROO*) fazy wodnej (reakcja 2), które cz´sto inicjujà proces ∏aƒcuchowej reakcji peroksydacji. Jako antyoksydant α-TOH powoduje sparowanie elektronów w wolnym rodniku i przerywa w ten sposób ∏aƒcuchowà reakcj´ peroksydacji, sam tworzàc wolny rodnik tokoferoksylowy (α-TO*). LOO* + α-TOH → LOOH + α-TO* (1) ROO*+ α-TOH → ROOH + α-TO* (2) Przejawem antyoksydacyjnego dzia∏ania αTOH jest obni˝enie st´˝enia dialdehydu malonowego w osoczu krwi (6). Jako antyoksydant α-tokoferol zabezpiecza grupy -SH bia∏ek cytoszkieletu przed utlenianiem w warunkach stresu oksydacyjnego (7), spowalnia procesy starzenia, usprawnia procesy myÊlowe (8) oraz zdolnoÊç uczenia i pami´ç w okresie starzenia (9). Zmniejsza iloÊç uszkodzeƒ DNA oraz cz´stoÊç wyst´powania transformacji nowotworowej (10), spowalnia rozwój zaçmy (11), hamuje peroksydacj´ indukowanà bia∏kiem amyloidu i spowalnia rozwój choroby Alzheimera. (12). Zapobiega tak˝e tworzeniu si´ potencjalnie rakotwórczych niesymetrycznych produktów rozpadu β-karotenu tzw. β-apo-karotenoidów (Ryc. 2). W obecnoÊci α-TOH zachodzi enzymatyczny, symetryczny rozpad β-karotenu, którego produktem jest wy∏àcznie retynal. Przy niedoborze witaminy E stosowany w wysokich dawkach β-karoten jest atakowany przez rodniki alkoksylowe, które prowokujà jego niesymetryczny, szybki rozpad z wytworzeniem du˝ych iloÊci tzw. β-apo-karotenoidów oraz niewielkich iloÊci retynalu. Zalegajàce β-apo-karotenoidy indukujà specyficzne izoformy cytochromu P-450, które przekszta∏cajà prokarcinogeny obecne w dymie papiero- sowym w karcinogeny ostateczne, zwi´kszajàc tym samym progresj´ nowotworów p∏uc u palaczy tytoniu. In vitro wykazano, ˝e β-apo-karotenoidy u∏atwiajà tak˝e wiàzanie benzo(a)pyrenu z DNA, a wi´c mogà dzia∏aç potencjalnie mutagennie (13). Z tych wzgl´dów stosowanie β-karotenem u palaczy zawsze niesie ryzyko komplikacji, o ile nie towarzyszy mu zrównowa˝ony bilans witaminy E. α-Tokoferol dzia∏a jako antyoksydant lub prooksydant – zale˝nie od losów rodnika tokoferoksylowego W Êrodowisku o wysokim st´˝eniu wolnych rodników, α-TO* natychmiast reaguje z innym wolnym rodnikiem, tworzàc produkty nierodnikowe (NRP, ang. nonradical products). Reakcje te wià˝à si´ ze zu˝yciem tokoferolu i przerywajà proces peroksydacji (reakcja 3 i 4). Ka˝da czàsteczka α-TOH zmiata 2 wolne rodniki, a wi´c koƒczy równoczeÊnie 2 reakcje peroksydacji. LOO* + α-TO* → NRP (3) ROO* + α-TO* → NRP (4) Zjawisko peroksydacji stymulowanej przez α-tokoferol Przy niskim nap∏ywie wolnych rodników do czàstek LDL reakcje typu rodnik-rodnik, − α-Tokoferol + α-Tokoferol LOO• LH Enz β-K RAL LOOH O2 β-K• 15,15’ - dioksygeneza β-K β-K-OO• β-apo-K RAL NAD β-apo-Kkwas + dehydrogeneza RAL NADH RA Ryc.2 Udzia∏ α-tokoferolu w metabolizmie β-karotenu we frakcji postmitochondrialnej β-K=β-karoten, α-T=α- tokoferol, LH = kwas t∏uszczowy, LOO•=rodnik nadtlenku kwasu t∏uszczowego, β-K•=rodnik alkilowy β-karotenu, β-KOO•=rodnik nadtlenku β-karotenu, β-apoK=β-apokarotenoidy, β-apoKkwas=kwas β-apokarotenowy, RAL=aldehyd retynowy, RA=kwas retynowy 59 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 60 LECZENIE w które zanga˝owany jest α-TO*, sà sporadyczne. Rodnik tokoferoksylowy dzia∏a wówczas jako prooksydant wielonienasyconych kwasów t∏uszczowych lipoprotein (reakcja 5 i 6), a zjawisko to nosi nazw´ peroksydacji stymulowanej przez tokoferol (TMP, ang. tocopherol mediated peroxidation) (3). α-TO* +LH → α-TOH + L* (5) α-TO* + LOOH → α-TOH + LOO* (6) Wytwarzanie wolnego rodnika tokoferoksylowego (α-TO*) jest prawdopodobnie przyczynà obecnoÊci utlenionych lipidów w ogniskach mia˝d˝ycowych, nawet w warunkach optymalnego st´˝enia witaminy E w osoczu i w komórkach krwi (14). Ze wzgl´du na mniejszà reaktywnoÊç wolnego rodnika tokoferoksylowego (α-TO*), ni˝ wolnego rodnika lipidowego (LOO*), proces peroksydacji stymulowanej przez tokoferol in vivo jest zdecydowanie mniej intensywny ni˝ peroksydacja wywo∏ywana przez nadtlenek lipidowy. Jego szkodliwoÊç wynika jednak z doÊç d∏ugiego okresu pó∏trwania oraz z silnego wiàzania jego lipofilnego ∏aƒcucha bocznego z amfipatycznà otoczkà lipoprotein osocza krwi. Graniczny przep∏yw wolnych rodników, przy którym α-TOH dzia∏a jako antyoksydant zale˝y od zdolnoÊci indukowania przez ten rodnik peroksydacji lipidów i wynosi 130 nmol/min dla rodnika hydroksylowego (OH*) oraz 250 nmol/min dla rodnika alkoksylowego (ROO*) (15). Przy przep∏ywie ni˝szym od tych wartoÊci tokoferol dzia∏a jako prooksydant. Przy jednoczesnym braku koantyoksydantów, które sparowa∏yby wolny elektron w rodniku tokoferoksylowym, tokoferol przenosi proces peroksydacji z osocza krwi do wn´trza lipoproteiny. Wolny rodnik alkoksylowy (ROO*) obecny w p∏ynie zewnàtrzkomórkowym (np. w osoczu krwi), reaguje 100 tysi´cy razy szybciej z α-tokoferolem ni˝ z wielonienasyconymi kwasami t∏uszczowymi fosfolipidów; z tych wzgl´dów αTO* tworzy si´ znacznie szybciej ni˝ wolne rodniki nadltlenków fosfolipidowych (16). Powstajàcy rodnik tokoferoksylowy dzia∏a jako propagator peroksydacji b∏on biologicznych i/lub lipoprotein osocza krwi, dopóki nie zostanie zneutralizowany przez koantyoksydanty, takie jak: koenzym Q-10, retynol, witamina C, estrogeny zawierajàce grup´ OH przy pierÊcieniu aromatycznym (17-beta estradiol, 2-hydroksysteron) (17, 18) lub bilirubin´ (19). Zjawisko peroksydacji stymulowanej przez tokoferol nie zuba˝a zasobów tokoferolu, lecz mo˝e wyczerpaç zapasy koantyoksydantów (18). W lipoproteinach funkcj´ koantyoksydantów pe∏ni g∏ównie zredukowana postaç koenzymu Q-10 (Q-H2) oraz osoczowa witamina C; w b∏onach biologicznych jest to witamina 60 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 A (od strony cytosolowej) i/lub witamina C (od strony zewn´trznej) (20). Reakcj´ neutralizacji α-TO* przedstawiono na przyk∏adzie witaminy C (askorbinianu), która jest podstawowym antyoksydantem osocza krwi i komórek (reakcja 7). AskH + α-TO* → Ask* + α-TOH (7) Powsta∏y w tej reakcji wolny rodnik askorbinylowy mo˝e podlegaç w komórce dysmutacji, tworzàc produkt nierodnikowy – dehydroaskorbinian. Optymalne st´˝enie witaminy C w p∏ynach ustrojowych mo˝e wi´c zapobiegaç zjawisku peroksydacji stymulowanej przez tokoferol oraz zwiàzanej z nim nasilonej mia˝d˝ycy t´tnic (21). Po wyczerpaniu koantyoksydantów wolny rodnik tokoferoksylowy stymuluje peroksydacj´ lipidów rdzenia lipoprotein. PodatnoÊç potencjalnie mia˝d˝ycorodnych lipoprotein klasy LDL na utlenianie przez wolny rodnik tokoferoksylowy zale˝y od obecnoÊci w nich atomów wodoru zaanga˝owanych w wiàzanie bisallilowe i dlatego zawarte w rdzeniu lipoproteiny estry cholesterolu: linolenian i arachidonian, sà g∏ównymi substratami tego procesu. Zawierajà one Êrednio 3 razy wi´cej wodoru bisallilowego (pochodzàcego z dwóch sprz´˝onych wiàzaƒ allilowych) ni˝ fosfolipidy zawarte w otoczce lipoprotein. Zmodyfikowane oksydacyjnie LDL, wytworzone na skutek peroksydacji stymulowanej przez rodnik tokoferoksylowy, stajà si´ przyczynà dysfunkcji Êródb∏onka t´tnic, która inicjuje rozwój mia˝d˝ycy i zakrzepicy. W obydwu tych schorzeniach obserwuje si´ zaburzony stosunek tokoferolu do jego koantyoksydantów. U ludzi zdrowych czàstka LDL zawiera Êrednio 12 moli α-TOH i < 1 mola zredukowanego koenzymu Q. U chorych z zaawansowanà mia˝d˝ycà st´˝enie α-TOH spada; nie mo˝na wykluczyç, ˝e jest to reakcja obronna organizmu, poniewa˝ deficytowe w witamin´ E lipoproteiny klasy LDL sà w warunkach niewielkiego przep∏ywu wolnych rodników mniej podatne na utlenianie (22). Istnieje dodatnia korelacja pomi´dzy wielkoÊcià czàstki lipoproteiny a czasem retencji α-tokoferolu na jej powierzchni (VLDL> LDL>HDL). Wzrost czasu retencji na powierzchni du˝ych lipoprotein pozwala zwi´kszyç udzia∏ α-TOH w reakcjach rodnik – rodnik, a tym samym zmniejszyç zagro˝enie jego potencjalnie prooksydacyjnym dzia∏aniem. Im wi´cej ma∏ych czàstek lipoprotein w osoczu krwi, tym wi´ksze zagro˝enie prooksydacyjnym dzia∏aniem tokoferolu. Dieta niskot∏uszczowa wyd∏u˝a czas przebywania triglicerydów i α-TOH w osoczu krwi, g∏ównie z powodu obni˝enia klirensów czàstek VLDL. W tych warunkach zawartoÊç α-TOH w lipoproteinach frakcjii LDL i HDL jest obni˝ona, co zapobiega Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 61 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 peroksydacji stymulowanej przez tokoferol (23). Zjawisko peroksydacji stymulowanej przez tokoferol wydaje si´ byç przyczynà obserwowanego wzrostu ÊmiertelnoÊci z powodu ci´˝kich zawa∏ów mi´Ênia sercowego, po suplementacji wysokimi dawkami syntetycznej witaminy E pacjentów z zaawansowanà mia˝d˝ycà ( 24). W ostatniej dekadzie zrealizowano kilka projektów badawczych z zastosowaniem metody podwójnej Êlepej próby. W pierwszym z nich, Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS), badaniom prospektywnym poddano Brytyjczyków z przebytym zawa∏em mi´Ênia sercowego i angiograficznie potwierdzonà chorobà niedokrwiennà serca. Otrzymywali oni syntetycznà witamin´ E w dawce 400-800 IU dziennie. W badanej grupie stwierdzono 47% spadek iloÊci lekkich zawa∏ów mi´Ênia sercowego, lecz jednoczeÊnie 29% wzrost iloÊci zawa∏ów z zejÊciem Êmiertelnym (25). W ramach realizacjii projektu GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardici) u pacjentów po zawale mi´Ênia sercowego zamieszkujàcych rejon Morza Âródziemnego stosowano syntetycznà witamin´ E w dawce 300 IU dziennie. Nie wykazano istotnego statystycznie, spadku ryzyka ÊmiertelnoÊci ogólnej po podaniu witaminy E, chocia˝ obserwowano znacznà redukcj´ iloÊci ostrych epizodów sercowych (26). Tak˝e kolejne badania – HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) z u˝yciem syntetycznej witaminy E w dawce 400 IU dziennie – nie wykaza∏y korzystnych efektów u osób z wysokim ryzykiem wystàpienia chorób naczyniowych (cukrzycà i rozpoznanà chorobà niedokrwiennà serca). Badania ATBC (Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention) wykaza∏y, ˝e witamina E w dawce 50 mg dziennie, podawana nawet przez 6 lat, zmniejsza cz´stoÊç udaru niedokrwiennego o 14% w grupie palàcych papierosy m´˝czyzn, po uprzednio przebytym zawale mi´Ênia sercowego, zmniejsza cz´stoÊç wyst´powania epizodów d∏awicy piersiowej, jednak˝e zwi´ksza ryzyko wylewu podpaj´czynówkowego o 50%, przy czy iloÊç udarów krwotocznych z zejÊciem Êmiertelnym wzrasta po jej podaniu o 81% (27). Spadek krzepliwoÊci krwi wià˝e si´ z hamowaniem osoczowego uk∏adu krzepni´cia przez tokoferylochinon – metabolit witaminy E (28). W populacji poddanej badaniom ATBC stwierdzono spadek cz´stoÊci wyst´powania incydentów d∏awicy piersiowej. Jedynie w badaniach SPACE (Secondary Prevention with Antioxidants of Cardiovascular Disease in Endstage Renal Disease) wykazano popraw´ stanu pacjentów po podaniu syntetycznej witaminy E. Przejawia∏a si´ ona 50% spadkiem cz´stoÊci wyst´powania epizodów sercowych u chorych z uszkodzeniem nerek, którzy otrzymywali 800 IU witaminy LECZENIE E dziennie (29). Znaczenie wyników tych ostatnich badaƒ kwestionuje si´, ze wzgl´du na ma∏à liczebnoÊç przebadanej populacji. Dlaczego syntetyczna witamina E znalaz∏a zastosowanie w profilaktyce i leczeniu mia˝d˝ycy? Mia˝d˝yca i zwiàzane z nià choroby sercowo-naczyniowe sà przyczynà 40% zgonów w krajach wysoko rozwini´tych (30, 31). Ze wzgl´du na wysokie koszty leczenia jej powik∏aƒ ciàgle poszukuje si´ leków, które mog∏yby przynajmniej spowolniç rozwój tej choroby. Zgodnie z dominujàcà obecnie oksydacyjno-zapalnà teorià mia˝d˝ycy uwa˝a si´, ˝e jej rozwój jest inicjowany przez tworzenie utlenionych LDL w rejonach podÊródb∏onkowych Êciany t´tnic (32). Wykazano, ˝e intensywnoÊç utleniania LDL zale˝y m.in. od zawartoÊci we krwi enzymatycznych i nieenzymatycznych antyoksydantów oraz rodzaju i iloÊci wielonienasyconych kwasów t∏uszczowych w czàstce lipoproteiny. Powszechnie wiadomo, ˝e hipercholesterolemii cz´sto towarzyszy podwy˝szone st´˝enie α-tokoferolu w osoczu krwi, które spada w zaawansowanej mia˝d˝ycy, a efekt nasila si´ po zawale mi´Ênia sercowego. W ostatnich dwóch dekadach wzros∏o zainteresowanie doustnym stosowaniem syntetycznej witaminy E w pierwotnej i wtórnej prewencji mia˝d˝ycy, poniewa˝ wykazano, ˝e osoby spo˝ywajàce du˝e iloÊci warzyw i owoców, majà wy˝sze st´˝enie α-tokoferolu w osoczu krwi i mniejszà ÊmiertelnoÊç z powodu chorób uk∏adu sercowo-naczyniowego (33). Spodziewano si´, ˝e dzi´ki swej lipofilnoÊci syntetyczna witamina E (rozmieszczona tam, gdzie procesy peroksydacji lipidów i bia∏ek sà najbardziej intensywne) zapobiegnie zarówno oksydacyjnej modyfikacji LDL jak i dysfunkcji Êródb∏onka naczyniowego, które sk∏adajà si´ na obraz mia˝d˝ycy t´tnic. Czy syntetyczna witamina E likwiduje dysfunkcj´ Êródb∏onka t´tnic? Wytwarzane w warunkach stresu oksydacyjnego zwi´kszone iloÊci rodnika ponadtlenkowego, wià˝àc dzia∏ajàcy naczyniorozszerzajàco tlenek azotu (NO) pod postacià jonu nadtlenoazotynowego (ONOO-), sprzyjajà dysfunkcji Êródb∏onka (2). Generowany w t´tnicach nadtlenoazotyn wywo∏uje zmiany w bia∏kach cytoszkieletu komórek Êródb∏onka (34), hamuje aktywnoÊç syntazy prostacyklinowej (35) oraz obni˝a jej wytwarzanie os∏abiajàc tym samym dilatacj´ t´tnic. Jako zmiatacz rodnika ponadtlenkowego α-TOH zapobiega tworzeniu nadtlenoazotynu oraz skutkom jego 61 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 62 LECZENIE dzia∏ania, dzi´ki czemu normalizuje st´˝enie NO oraz jego potencjalnie przeciwmia˝d˝ycowà aktywnoÊç na terenie Êródb∏onka (36). Najwi´kszà podatnoÊç na korzystne dzia∏anie tokoferolu wykazuje populacja osobników wykazujàcych polimorfizm genu Êródb∏onkowej syntazy tlenku azotu, którego skutkiem jest zamiana pojedynczego aminokwasu (Glu298→Asp). Do inaktywacji ju˝ wytworzonego a nadtlenoazotynu jest zdolny zarówno α- jak i γ-tokoferol (reakcja 8). ONOOH + (γ) α-TOH → NO2 + (γ) αTO* + H2O (8) Nadtlenoazotyn szybko utlenia tokoferol w b∏onach biologicznych, sprzyjajàc peroksydacji lipidów b∏onowych, utlenieniu glutationu i wewnàtrzkomórkowej witaminy C. Wszystkie ww. zmiany mogà staç si´ przyczynà dysfunkcji komórek Êródb∏onka (37). Inaktywacja nadtlenoazotynu przez α-TOH nie zmniejsza zagro˝enia, poniewa˝ w reakcji tej powstaje aktywny dwutlenek azotu, który nitruje bia∏ka powodujàc stres nitrozacyjny, nie mniej szkodliwy ni˝ oksydacyjny (ma on miejsce w chronicznych stanach zapalnych oraz cyklu niedokrwienie/reperfuzja) (38). Jedynie γ-TOH – izomer tokoferolu naturalnie wyst´pujàcy w ˝ywnoÊci (szczególnie obficie w orzechach, olejach, ziarnach i margarynach), wià˝e nieodwracalnie powstajàcy w tej reakcji aktywny dwutlenek azotu, a tak˝e inne mutageny elektrofilowe (reakcja 9). γ-TOH + NO2 + OH- → γ-TONO2 + H2O (9) γ-TOH zapobiega tym samym nitrowaniu zasad w DNA oraz tyrozyny wolnej i zwiàzanej z bia∏kami (np. z apolipoproteinà B-100) i to w∏aÊnie g∏ównie on, jako sk∏adnik naturalnej witaminy E, spowalnia rozwój mia˝d˝ycy (39). Stosowany w wysokich dawkach α-TOH wr´cz wypiera γ-TOH zarówno z osocza krwi jak i z innych tkanek, znoszàc jego przeciwmia˝d˝ycowe dzia∏anie. U zdrowych ludzi stosunek α-TOH/γ- TOH wynosi ok. 5; po doustnej suplementacji syntetycznà witaminà E mo˝e wynosiç nawet 20 (40). Z tych wzgl´dów kwestionuje si´ celowoÊç stosowania witaminy E u osób zdrowych. G∏ównà przyczynà tego stanowiska jest fakt, ˝e w warunkach fizjologii proces tworzenia nadtlenoazotynu w t´tnicach cz∏owieka podlega samoregulacji (41), którà mo˝e zaburzyç sta∏a suplementacja wysokimi dawkami α-tokoferolu. Dzia∏anie witaminy E na dilatacj´ t´tnic nie jest jednoznaczne (42). Korzystny efekt witaminy E w dawce 300-1000 IU dziennie, stosowanej przez 1-4 miesi´cy, stwierdzano jedy- 62 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 nie u m∏odszych pacjentów z hipercholesterolemià i d∏awicà piersiowà. Towarzyszy∏ mu spadek st´˝enia przeciwcia∏ przeciwko oxLDL oraz nat´˝enia peroksydacji mierzonej st´˝eniem substancji reagujàcych z kwasem tiobarbiturowym (TBARS, ang. thiobarbituric acid reactive substances) (43, 44). Badania przeprowadzone na pacjentach starszych nie wykaza∏y zmian w wazodilatacji ani spowolnienia procesów peroksydacji lipidów (45). Poprawy wazodilatacji nie stwierdzono tak˝e u pacjentów po zawale mi´Ênia sercowego suplementowanych witaminà E w dawce 800 IU dziennie (46). Wyniki badaƒ na ludziach nie sà zgodne z uzyskanymi uprzednio na królikach karmionych dietà bogatocholesterolowà, u których suplementacja syntetycznà witaminà E w dawce 1000 IU przez 28 dni poprawia∏a dilatacj´ t´tnic, zwi´ksza∏a opornoÊç lipoprotein osocza krwi na utlenianie, obni˝a∏a poziom wskaêników peroksydacji lipidów oraz os∏abia∏a stymulowanà oxLDL migracj´ monocytów do rejonów podÊródb∏onkowych Êciany t´tnicy (47). Interpretujàc wyniki badaƒ uzyskane na modelu zwierz´cym nale˝y zawsze pami´taç, ˝e wi´kszoÊç drobnych zwierzàt laboratoryjnych, z wyjàtkiem Êwinki morskiej, syntetyzuje witamin´ C, która jako koantyoksydant zapobiega peroksydacji stymulowanej przez tokoferol. Dzia∏ania niepo˝àdane α-tokoferolu WÊród specjalistów powszechnie panuje przekonanie o bezpieczeƒstwie stosowania syntetycznej witaminy E. Kappus i Diplock uznali dawk´ 300 IU dziennie za dawk´ nietoksycznà, 800 IU dziennie za dawk´ bezpiecznà, oraz dawk´ 2 razy wy˝szà za prawdopodobnie bezpiecznà dla doros∏ego cz∏owieka (48). W miar´ up∏ywu lat od rozpocz´cia terapii syntetycznà witaminà E ros∏a iloÊç doniesieƒ o jej dzia∏aniach niepo˝àdanych i toksycznych (tabela 1). Wykazano równie˝, ˝e α-tokoferol mo˝e os∏abiaç dzia∏anie niektórych leków przeciwmia˝d˝ycowych. Podanie mieszaniny antyoksydantów zawierajàcej witamin´ E, C, beta-karoten i selen pacjentom leczonym lekami hipolipidemicznymi wg procedury SNA (simvastatyna + kwas nikotynowy + antyoksydanty) pogarsza, usprawniony przez przez simwastatyn´ i kwas nikotynowy, transport zwrotny nadmiaru cholesterolu z tkanek, a efekt sumaryczny nie ró˝ni si´ od efektu wywieranego przez placebo (56). Podobnà tendencj´ obserwowano w badaniach MVP (Multi Vitamins and Probucol). Stwierdzono, ˝e po jednoczesnym podaniu przeciwutleniacza dla LDL – probukolu oraz witamin: E, C i β-karotenu, lek ten traci zdolnoÊç do zapobiegania restenozie po angio- Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 63 LECZENIE CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 plastyce. Sugeruje si´, ˝e witaminy antyoksydacyjne zaburzajà proces tworzenia aktywnych metabolitów probukolu. Wykazano, ˝e terapia witaminami antyoksydacyjnymi mo˝e pogarszaç tak˝e stan naczyƒ wieƒcowych, co znalaz∏o potwierdzenie w badaniach angiograficznych. W grupie (SN) przyjmujàcej simwastatyn´ + kwas nikotynowy stwierdzono 4% spadek stenozy, w grupie SNA (simwastatyna + kwas nikotynowy + antyoksydant) 7% wzrost, w gru- pie A – otrzymujàcej same witaminy antyoksydacyjne – 15% wzrost oraz w grupie otrzymujàcej placebo – 34% wzrost stenozy (57). Potencjalne przyczyny niepo˝àdanych dzia∏aƒ witaminy E Opierajàc za∏o˝enia badaƒ klinicznych na wynikach badaƒ obserwacyjnych na popula- Dawka Rodzaj populacji Efekty uboczne 300 mg dziennie przez 28 dni Osoby starsze Bóle g∏owy, katar, zm´czenie, chwiejne, nieostre widzenie (49) 2000-4000 IU dziennie przez 3 miesiàce Osoby starsze z zaawansowanà mia˝d˝ycà kreatynuria, chyloza, zapalenia oko∏oz´bowe, zaburzenia ˝o∏àdkowo-jelitowe oraz os∏abienie mi´Êni. Objawy mija∏y po 2 tygodniach od odstawienia witaminy E (49). Megadawki > 1000 IU α-TOH Osoby starsze z zaawansowanà mia˝d˝ycà hipoglikemia i obni˝enie st´˝enia protrombiny sugeruje uszkodzenie wàtroby (49). Megadawki Kobiety i m´˝czyêni w wieku 45-55 lat wzrost st´˝enia triglicerydów oraz spadek st´˝enia hormonów tarczycy T3 i T4 (50). 50 mg dziennie stosowane przewlekle M∏odzi m´˝czyêni palàcy papierosy Zwi´kszona cz´stoÊç wylewów podpaj´czynówkowych; iloÊç tzw. ci´˝kich udarów krwotocznych wzrasta po jej podaniu o 81% (27). 600 IU α-TOH przez 28 dni Zdrowi studenci podwy˝szenie st´˝enia cholesterolu w surowicy krwi (51). Megadawki Kobiety i m´˝czyêni 50-55 lat stymulacja aktywnoÊci potencjalnie mia˝d˝ycorodnych bia∏ek transportujàcych estry cholesterolu (52). Dawki farmakologiczne do uzyskania st´˝eƒ dwukrotnie wy˝szych ni˝ na ogó∏ spotykane w osoczu krwi Noworodki z niskà masà urodzeniowà Noworodki suplementowane 3 razy cz´Êciej zapada∏y na posocznic´ i nekrotyczne zapalenie jelita ni˝ niemowl´ta nie poddawane suplementacji (53). α-Tokoferol w postaci maÊci Skóra myszy i ludzi α-TOH mo˝e byç promotorem rozwoju nowotworów skóry, zale˝nych od obni˝onej aktywnoÊci izoenzymu π-1 S-transferazy glutationowej (GST), 50% spadek aktywnoÊci uzyskuje si´ ju˝ przy st´˝eniu 0.0005% α-tokoferolu (54). W przemyÊle farmaceutycznym i kosmetycznym stosuje si´ nawet st´˝enia 1%. E - Ferol domi´Êniowo Noworodki Hepatomegalia, trombocytopenia, dysfunkcja nerek oraz uszkodzenia i kalcyfikacja w miejscu wstrzykni´cia. 38 przypadków Êmiertelnych w ciàgu 6 miesi´cy – wycofanie preparatu (55). Tab.1 Dzia∏ania niepo˝àdane i toksyczne syntetycznej witaminy E 63 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 64 LECZENIE cjach o du˝ym spo˝yciu warzyw i owoców i zwiàzanej z tym mniejszej cz´stoÊci wyst´powania mia˝d˝ycy, dokonano znacznego uproszczenia. Ochronne dzia∏anie diety nie jest równoznaczne z ochronnym dzia∏aniem witamin antyoksydacyjnych w niej zawartych. Ponadto dobry antyoksydant jest z regu∏y czynnikiem redukujàcym, a jego rozmieszczenie w komórkach i tkankach jest ma∏o selektywne. Nadmierna neutralizacja utleniaczy mo˝e zaburzaç metabolizm leków oraz niektórych zwiàzków endogennych, przekazywanie sygna∏u w komórce oraz proces fa∏dowania bia∏ek zawierajàcych w swej strukturze wiàzania disiarczkowe. Wiadomo tak˝e, ˝e niektóre enzymy i czynniki transkrypcyjne wymagajà przejÊciowego utlenienia do spe∏nienia swojej funkcji fizjologicznej. Ingerencja czynnika redukujàcego (α-tokoferolu) w ten subtelny mechanizm regulacji mo˝e byç przyczynà wystàpienia efektów niepo˝àdanych. Wiadomo, ˝e reaktywne formy tlenu w niskich st´˝eniach stymulujà proliferacj´ komórek; w nieco wy˝szych wzmagajà ekspresj´ enzymów antyoksydacyjnych. Dalszy wzrost potencja∏u oksydacyjnego prowadzi do stymulacji apoptozy, a nast´pnie do jej zahamowania na drodze oksydacyjnej modyfikacji kaspaz (58). Jako antyoksydant witamina E mo˝e ingerowaç we wszystkie ww. procesy. Dzia∏anie α-TOH mo˝e wi´c byç zarówno korzystne jak i niekorzystnie, zale˝nie od typu procesów aktualnie niezb´dnych do zachowania homeostazy naczyniowej oraz równowagi fizjologicznej ca∏ego organizmu. Szczególnie niekorzystne mo˝e okazaç si´ wprowadzenie α-TOH bezpoÊrednio po oksydacyjnym uszkodzeniu tkanki, np. po Êwie˝ym zawale mi´Ênia sercowego. Uwolnione wówczas z metaloprotein jony metali przejÊciowych, np. jony ˝elazowe, inicjujà proces peroksydacji zwiàzków organicznych, zw∏aszcza DNA i lipidów b∏onowych. Obecny wówczas w zwi´kszonym st´˝eniu α-TOH mo˝e u∏atwiaç te procesy. Niekorzystne dzia∏anie d∏ugotrwa∏ej terapii syntetycznà witaminà E u osób z zaawansowanà mia˝d˝ycà mo˝e wynikaç tak˝e z faktu, ˝e α-TOH – nie dopuszczajàc do przejÊciowego wzrostu potencja∏u oksydacyjnego we wn´trzu komórki – utrudnia adaptacj´ myocardium do cyklu niedokrwienie/reperfuzja. Wyst´pujàc w odpowiednich st´˝eniach reaktywne formy tlenu pobudzajà ekspresj´ enzymów antyoksydacyjnych, takich jak peroksydaza glutationowa, dysmutaza ponadtlenkowa i katalaza. Efektem ciàg∏ego obni˝ania st´˝enia reaktywnych form tlenu jest brak gotowoÊci organizmu na odparcie ataku wolnych rodników, które masowo pojawiajà sie w trakcie reperfuzji po przejÊciowym niedokrwieniu. To niekorzystne dzia∏anie syntetycznej witaminy E, ∏àcznie ze zjawiskiem pe- 64 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 roksydacji stymulowanej przez tokoferol, mog∏o przyspieszyç p´kanie blaszek mia˝dzycowych u pacjentów poddanych badaniom w ramach projektu CHAOS. Korzystny efekt stosowania syntetycznej witaminy E uzyskiwano w tych badaniach dopiero po znacznie d∏u˝szym okresie stosowania (co najmniej po 200 dniach) i by∏ on zwiàzany prawdopodobnie z z supresjà genów odpowiedzialnych za proliferacj´ mi´Êni g∏adkich Êciany t´tnic (58). Zmiana podejÊcia do stosowania antyoksydantów w prewencji i leczeniu chorób sercowo-naczyniowych Powszechnie wiadomo ˝e mia˝d˝ycy towarzyszy systemowy stan zapalny o niewielkim nasileniu, w trakcie którego wytwarzane sà reaktywne formy tlenu (ROS) i azotu. Ich pierwotnym zadaniem jest przekazywanie sygna∏u w komórce. Tokoferol, jako zmiatacz wolnych rodników, jest wa˝nym elementem ochrony antyoksydacyjnej ustroju, która dba o to, aby ich st´˝enia nadmiernie nie wzros∏y, poniewa˝ kierunek przemian metabolicznych zale˝y od potencja∏u oksydoredukcyjnego Êrodowiska. W wyniku ewolucji nasz organizm przystosowa∏ si´ do pewnego sposobu ˝ywienia i zmodyfikowa∏ metabolizm tak, aby umo˝liwiç zachowanie homeostazy m.in. na terenie naczyƒ krwionoÊnych. Zmiana tej równowagi poprzez selektywne dostarczanie du˝ych iloÊci α-tokoferolu mo˝e zaburzyç metabolizm lipoprotein osocza krwi oraz b∏on komórkowych i nasiliç mia˝d˝yc´. Antyoksydanty dostarczane z pokarmem zawierajàcym du˝e iloÊci warzyw i owoców sà zdecydowanie bardziej bezpieczne, poniewa˝ sà dostarczane razem z koantyoksydantami W przypadku witaminy E dokonano ponadto zbyt drastycznej selekcji jej sk∏adowych do stosowania w terapii. DziÊ ju˝ wiadomo, ˝e oprócz korzystnie dzia∏ajàcego gamma-tokoferolu (39), wyeliminowano tokotrienole, które efektywnie obni˝ajà ekspresj´ czàstek adhezyjnych na powierzchni Êródb∏onka (59). Wielu badaczy uwa˝a, ˝e pobrane drogà naturalnà iloÊci antyoksydantów sà zbyt ma∏e, aby mog∏y mieç znaczenie w profilaktyce wtórnej mia˝d˝ycy. Zak∏adajàc, ˝e syntetyczna witamina E mo˝e byç jednak pomocna w leczeniu schorzeƒ sercowo-naczyniowych, nale˝y najpierw ustaliç jej realnà dawk´ terapeutycznà, uwzgl´dniajàc tak˝e spo˝ycie α-tokoferolu w codziennej diecie pacjenta. W tym celu trzeba znaleêç mniej zawodne wskaêniki oceny stresu oksydacyjnego w warunkach in vivo, oraz dà˝yç do poznania interakcji tej witaminy z ró˝nymi metabolitami wytwarzanymi w naszym organizmie, a zw∏aszcza w Êcianie t´tnic. Konieczna jest tak˝e skrupulatna reje- Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 65 LECZENIE CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 stracja dzia∏aƒ niepo˝àdanych, obserwowanych zw∏aszcza w terapii skojarzonej α-tokoferolem i lekami o innym dzia∏aniu podstawowym. Z ca∏à pewnoÊcià nie mo˝na traktowaç witaminy E jako leku w pe∏ni bezpiecznego. Nale˝y pami´taç, ˝e za powszechnie znanym dzia∏aniem antyoksydacyjnym mogà kryç si´ inne, i to nie zawsze po˝àdane z punktu widzenia indywidualnego pacjenta. Samowolne za˝ywanie dost´pnej bez recepty, tak ostatnio szeroko reklamowanej w prasie i telewizji witaminy E, zgodnie z funkcjonujàcym stereotypem α-tokoferolu jako witaminy m∏odoÊci, mo˝e byç w pewnych warunkach niebezpieczne, zw∏aszcza dla osób starszych. Jej nieuzasadnione stosowanie u osób zdrowych jest tak˝e kontrowersyjne, poniewa˝ mo˝e zaburzyç zdolnoÊci samoregulacyjne organizmu. Streszczenie Przez wiele lat witamina E by∏a postrzegana jako potencjalny antyoksydant – zmiatacz wolnych rodników, który mo˝e chroniç organizm przed chorobami degeneracyjnymi. Najnowsze badania dotyczàce wczesnych stadiów peroksydacji lipidów przeprowadzone na modelu lipoprotein osocza krwi wykaza∏y , ˝e jej dzia∏anie na ten proces jest bardziej z∏o˝one ni˝ w przypadku klasycznego antyoksydanta. Okaza∏o si´, ˝e α-tokoferol mo˝e dzia∏aç zarówno jako antyoksydant jak i jako prooksydant, zale˝nie od losów rodnika tokoferoksylowego, który powstaje w reakcji neutralizacji wolnych rodników. Skuteczna ochrona kwasów t∏uszczowych czàstek LDL przed peroksydacjà wymaga obecnoÊci zarówno α-tokoferolu jak i dodatkowych czynników redukujàcych, tzw. koantyoksydantów. Czynniki te neutralizujà rodnik tokoferoksylowy, zapobiegajàc jego prooksydacyjnemu dzia∏aniu i zjawisku peroksydacji stymulowanej przez tokoferol (TMP). Podwy˝szone st´˝enie witaminy E zwi´ksza zapotrzebowanie na koantyoksy- danty (m.in. witamin´ C, zredukowany koenzym Q-10); je˝eli ich zabraknie α-tokoferol mo˝e dzia∏aç jako prooksydant i stymulowaç procesy peroksydacji czàstek biologicznych. Efekt TMP móg∏ byç przyczynà zwi´kszenia iloÊci Êmiertelnych zawa∏ów mi´Ênia sercowego wÊród pacjentów suplementowanych witaminà E. w ramach realizacji projektu badawczego CHAOS. Summary Through many years synthetic vitamin E (α-tocopherol acetate) has received much attention as a potential antioxidant - free radicals scavenger, which can protect tissues from degenerative diseases. Recent studies of the early stage of lipoprotein-lipid oxidation show that its role in these processes is not simply that of classical antioxidant. Vitamin E alone can have antioxidant or prooxidant activity, depending on the fate of tocopheroxyl radical (the one-electron oxidation product of α-tocopherol). Effective protection of LDL lipids requires the presence of α-tocopherol plus suitable reducing agents, which are known as coantioxidants. They act together with α-tocopherol preventing its prooxidant activity. Increased level of vitamin E increase the need for coantioxidants (vitamin C, reduced form of coenzyme Q-10), if they are not present α-tocopherol can act as prooxidant and stimulate lipid oxidation. This effect can be a rison of higher percent of fatal myocardial infarction in patients with arteriosclerosis supplemented by vitamin E in CHAOS study. Adres autorki: Katedra i Zak∏ad Biochemii i Chemii Klinicznej Akademii Medycznej w Warszawie ul. Banacha 1 02-097 Warszawa PiÊmiennictwo: 1. Freedman J.E., Farhat J.H., Loscalzo J, Keaney J.F. : Alpha tocopherol inhibits aggregation of human platelets by a protein kinase C-dependent mechanism. Circulation 1996, 94, 2434-2440. 2. Davidge S.T., Ojimba J., McLaughlin M.K. : Vascular function in the vitamin E-deprived rat: an interaction between nitric oxide and superoxide anions. Hypertension 1998, 31, 830-835. 3. Stocker R. : The ambivalence of vitamin E in atherogenesis. TIBS 1999, 24, 219-223. 4. Thakur M.L., Srivastawa U.S.: Vitamin E metabolism and its application. Nutr. Res. 1996, 16, 1767-1809. 5. Niki E., Kawakami A., Saito M., Yamamoto Y., Tsuchiya J., Kamiya Y.: Effect of phytyl side chain of vitamin E on its antioxidant activity. J. Biol. Chem. 1985, 260, 2191-2196. 6. Daya N., Ora L.: The effect of vitamin C and E supplementation on lipid and urate oxidation products in plasma. Nutr. Res. 1998, 18, 953-961. 7. Kuo J.H., Chen H.W., Chou R.G., Lii C.K.: Vitamin E protection of cell morphology under oxidative stress is related to cytoskeletal proteins in rat hepatocytes. Arch. Toxicol. 1997, 71, 231-237. 8. Socci D.J., Crandall B.M., Arendash G.W.: Chronic antioxidant treatment improves the cognitive performance of aged rats. Brain. Res. 1995, 693, 188-194. 9. Bickford P.C., Gould T., Briederic L., Chadman K., Pollock A., Young D., Shukitt-Hale B., Joseph J.: Antioxidant- rich diets improve cerebellar physiology and motor learning in aged rats. Brain Res 2000, 866, 211-217. 65 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 LECZENIE Page 66 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 10. Bonn D.: Vitamin E may reduce prostate-cancer incidence. Lancet 1998, 351, 961. 11. Hess H.H., Knapka J.J., Newsome D.A., Westney I.V., Wartofsky L.: Dietary prevention of cataracts in the pink-eyed RCS rat. Lab Anim Sci 1985, 35, 47-53. 12. Kruman I., Keller B., Bredesen D., Waeg G., Mattson M.P.: Evidence that 4-hydroxynonenal mediates the oxidative stress-induced neuronal apoptosis. J. Neurosci. 1997, 17, 5089-5100. 13. Yeum K-J., Anjos D., Ferreira A.L., Smith D., Krinsky N.I., Russell R.M.: The effect of (-tocopherol on the oxidative clevage of β-carotene. Free Radical Biol. Med. 2000, 29, 105-114. 14. Niu X., Zammit V., Stocker R.: Coexistence of oxidized lipids and alpha-tocopherol in all lipoprotein density fractions isolated from advanced human atherosclerotic plaques. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19, 1708-15. 15. Neuzil J., Thomas S.R., Stocker R.: Requirement for promotion or inhibition by (-tocopherol of radical induced initiation of plasma lipoprotein lipid peroxidation. Free Radic. Biol. Med. 1997, 22, 57-71. 16. Waldec A.R., Stocker R.: Radical-initiated lipid peroxidation in low density lipoproteins: insights obtained from kinetic modeling. Chem. Res. Toxicol. 1996, 9, 954-964. 17. Thomas S.R., Neuzil J., Mohr D., Stocker R.: Coantioxidants make tocopherol an efficient antioxidant for low-density lipoprotein. Am. J. Nutr. 1995, 62, 1357S-1364S. 18. Thomas R.S., Stocker R.: „Molecular action of vitamin E in lipoprotein oxidation: implications for atherosclerosis. Free Radic Biol Med 2000, 28, 1795-1805. 19. Neuzil J., Stocker R.: Free and albumin bound bilirubin is an efficient co-antioxidant for alpha-tocopherol, inhibiting plasma and low density lipoprotein lipid peroxidation. J. Biol. Chem. 1994, 269,16712-16719. 20. Livrea M.A., Tesorieve T.: Interactions between vitamin A and vitamin E in liposomes and in biological contexts. Methods Enzymol. 1999, 299, 421-430. 21. Carr A.C., Zhu B.Z., Frei B.: Potential antiatherogenic mechanism of ascorbate (vitamin C) and alpha-tocopherol (vitamin E). Circ. Res. 2000, 87, 349-354. 22. Hideiro I., Daisuke K., King G.L.: Protein kinase C activation and its role in the development of vascular complications in diabetes mellitus. J. Mol. Med. 1997, 76, 21-31. 23. Parks E.J., Dare D., Frazier K.B., Hellerstein M.K., Neese R.A., Hughes E., Traber M.G.: Dependence of plasma (-tocopherol flux on very low-density triglyceride clerance in humans. Free Radic. Biol. Med. 2000, 29, 1151-1159. 24. Reaven P.D., Khouw A., Beltz W.F., Pathasarathy S., Witzum J.L.: . Effect of dietary antioxidant combinations in humans. Protection of LDL by vitamin E but not by beta-carotene. Atherioscler. Thromb. 1993, 13, 590-600. 25. Stephens N.G., Parsons A., Schofield P.M., Kelly F., Cheeseman K., Mitchinson M.J.: Randomised controled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet 1996, 347, 781-786. 26. GISSI Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1997, 354, 447455. 27. Leppala J., Virtamo J., Fogelholm R., Huttunen J., Albanes D., Taylor P.R., Heinonen O.P.: Controlled trial of (alpha)-tocopherol and (beta)carotene supplements on stroke incidence and mortality in male smokers. Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 230-238. 28. Dowd P., Zheng Z.B.: On the mechanism of the anticlotting action of vitamin E quinone. Proc Natl Acad Sci USA, 1995, 92, 8171-8175. 29. Boaz M., Smetana S., Weinstein T., Matas Z., Gafter U., Iaina A., Knecht A., Weissgarten Y., Brunner D., Fainaru M.: Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease (SPACE): randomised placebo-controlled trial. Lancet 2000, 356, 1213-1218. 30. Ross R.: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993, 362, 801-809. 31. Jha P., Flather M., Lonn E., Farkouh M., Yusuf S.: The Antioxidant Vitamins and Cardiovascular Disease: A Critical Review of Epidemiologic and Clinical Trial Data: Ann. Int. Med. 1995, 123, 860-872. 32. Berliner J.A., Heinecke J.W.: The role of oxidized lipoproteins in atherogenesis: Free Radi. Bio.l Med. 1996, 20, 707-727. 33. Zino S., Skeaff M., Williams S., Mann J.: Randomized controlled trial of effect of fruit, and vegetable consumption on plasma concentration of lipids and antioxidants. Brit. Med. J. 1997, 314, 1787-1791. 34. Knepler J.K., Taher L.N., Gupta M.P., Patterson K., Pavalco F., Ober M.D., Hart C.M.: Peroxynitrite causes endothelial cell monolayer barrier dysfunction. AJP-Cell Physiol 2001, 281, C1064-C1075. 35. Zhou M.H., Ullrich V.: Peroxynitrite formed by the simultaneous generation of nitric oxide and superoxide selectively inhibits bovine aortic prostacyclin synthase. FEBS Lett. 1996, 382, 101-104. 36. Gotoh N., Niki E.: Rates of interactions of superoxide with vitamin E, vitamin C and related compounds as measured by chemiluminescence Biochim Biophys Acta, 1115, 201-207 (1992). 37. Vatassery G.T., Smith W.E., Quach H.T..: (-Tocopherol in rat brain subcellular fractions is oxidized rapidly during incubations with low concentrations of peroxynitrite. J Nutr, 1998, 128, 152-157. 38. Bloodsworth A., O’Donnell V.B., Freeman B.A..: Nitric oxide regulation of free radical- and enzyme-mediated lipid and lipoprotein oxidation:. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 1707-1715. 39. Christen S., Woodal A.A., Shigenaga M.K., Southwell-Keely P.T., Duncan M.W., Ames B.N.: gamma-Tocopherol traps mutagenic electrophiles such as NOX and complements alpha-tocopherol: Physiological implication: Proc Natl Acad Sci USA, 1997, 94, 3217-3222. 40. Tran K., Chan A.C.: Comparative uptake of alpha- and gamma-Tocopherol by human endothelial cells: Lipids 1992, 27, 38-41. 41. Rubbo H., Radi R., Trujillo M. Telleri R., Kalyanaraman B., Barnes S., Kirk M., Freeman B.A.: Nitric oxide regulation of superoxide and peroxynitrite-dependent lipid peroxidation. Formation of novel nitrogen-containing oxidized lipid derivatives: J. Biol. Chem. 1994, 269, 26066-26075. 42. Visioli F.: Effects of vitamin E on the endothelium: equvocal? (-tocopherol and endothelial dysfunction; Cardiovasc. Res, 2001, 51, 198-201. 43. Heitzer T., Yla H.S., Wild E., Luoma J., Drexler H.: Effect of vitamin E on endothelial vasodilator function in patients with hypercholesterolemia, chronic smoking or both; J. Am. Coll. Cardiol. 1999, 33, 499-505. 44. Motoyama T., Kawano H., Kugiyama K., Hirashima O., Ohgushi M., Tsunoda R., Moriyama Y., Miyao Y., Yoshimura M., Ogawa H., Yasue H.: Vitamin E administration improves impairment of endothelium-dependent vasodilation in patients with coronary spastic angina. J. Am. Coll. Cardiol. 1998, 32, 1672-1679. 45. Simons L.A., von Konigsmark M., Simons J., Stocker R., Celermajer D.S.: Vitamin E does not improve arterial endothelial dysfunction in older adults. Atherosclerosis 1999, 143, 193-199. 46. Elliott T.G., Barth J.D., Mancini G.B..: Effects of vitamin E on endothelian function in men after myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1995, 76, 1188-1190. 47. Keaney Jr J.F., Gaziano J.M., Xu A., Frei B., Curran-Celentano J., Shwaery G.T., Loscalzo J., Vita J.A..: Low dose alpha-tocopherol improves and high dose alpha-tocopherol worsens endothelial vasodilator function in cholesterol fed rabbits. J. Clin. Invest. 1994, 93, 844-851. 48. Kappus H., Diplock A.: Tolerance and safety of vitamin E: a toxicological position report. Free Radic. Biol. Med. 1992, 13, 55-74. 49. Hayes K.C., Hegsted D.M.: Toxicity of vitamins w: Toxicant occuring Naturally in foods: The Committee on Food Protection, Food and Nutrition Board, NRC, Wyd: NA Sciences, Washington 1973, 235-253. 50. Azzi A., Stocker A: Vitamin E: non-antioxidant role. Progr Lipid Res 2000, 39, 231-255. 51. Tsai A.C., Kelly J.J., Peng B., Cook N.: Study on effect of megavitamin E supplementation in man. Am. J. Clin. Nutr. 1978, 31, 831-837. 52. Aroll S., Mackness M.I., Durrington P.N.: Vitamin E supplementation increases the resistance of both LDL and HDL to oxidation and increases cholesteryl ester transfer activity. Atherosclerosis 2000, 150, 129-134. 53. Johnson L., Bowen F.W., Abassi S., Herrman N., Weston M., Sacks L., Porat R., Stahl G., Peckman G., Delivoria-Papadopoulos M., Quinn G., Schaffer D.: Relationship of prolonged pharmacologic serum level of vitamin E to incidence of sepsis and necrotizing enterocolitis in infants with bird weight 1,500 grams or less. Pediatr. 1985, 75, 619-638. 54. Van Haaften R.I., Evelo C.T., Penders J., Eijnwachter M.P., Haenen G.R., Bast A.T.: Inhibition of human glutathione S-transferase P1-1 by tocopherols and alpha-tocopherol derivatives: Biochim. Biophys. Acta. 2001, 1548, 2328. 55. Balistreri W.F., Farell M.K., Bave K.E.: Lessons from the E-Ferol tragedy Pediatrics 1986, 78, 503-505. 56. Zhao Q.X., Brown B.G., Morse J.S., Dowdy A., DeAngelis D., Frohlich J., Chait A., Albers J.J.: Safety and tolerability of combined niacin plus simvastatin.in CAD patients with low HDLc with or without diabetes. J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 37, 286A. 57. Tardif J.C., Cote G., Lesperance J., Bourassa M., Lambert J., Doucet S., Bilodeau L., Nattel S., De Guise P.: For the Multi Vitamins and Probucol Study Group. Probucol and multivitamins in the prevention of restenosis after coronary angioplasty: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 365-372. 58. Halliwell B.: The antioxidant paradox: Lancet 2000, 355, 1179-1180. 59. Thierault A., Chao J-T., Gapor A.: Tocotrienol is the most effective vitamin E for reducing endothelial expression of adhesion molecules and adhesion to monocytes. Atherosclerosis 2002,160, 21-30. 66 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 67 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 LECZENIE lek. M. Lewandowski Stan zapalny w ostrym zespole wieƒcowym. Czy statyny mogà byç „lekiem na ca∏e z∏o?” Mia˝d˝yca jest procesem o skomplikowanej etiopatogenezie, a z biegiem lat zmieniajà si´ poglàdy na procesy odpowiedzialne za biologi´ blaszki mia˝d˝ycowej, a szczególnie „niestabilnej” blaszki mia˝d˝ycowej. Wyk∏adnikiem zmian zachodzàcych w stanie naszej wiedzy na powy˝szy temat jest ciàgle wyd∏u˝ajàca si´ lista czynników ryzyka rozwoju mia˝d˝ycy i chorób mia˝d˝ycopochodnych. Od kilku lat, poza powszechnie przyj´tymi klasycznymi czynnikami ryzyka przyjmuje si´, i˝ jednà z g∏ównych przyczyn jej rozwoju jest uogólniona i miejscowa, a tak˝e swoista i nieswoista reakcja zapalna. Badania histologiczne potwierdzajà powy˝sze przypuszczenia (1, 2) i wykazujà znaczne ró˝nice w budowie blaszki odpowiedzialnej za „ostry zespó∏ wieƒcowy” w porównaniu do „stabilnej” blaszki mia˝d˝ycowej. Aby zrozumieç udzia∏ stanu zapalnego w ostrym zespole wieƒcowym nale˝y poznaç równie˝ mechanizmy zachodzàce w obrazie stabilnego okresu choroby. Zapalenie a stabilna postaç mia˝d˝ycy i choroby niedokrwiennej serca Badania nad biologià poczàtkowych stadiów mia˝d˝ycy jednoznacznie wskazujà, i˝ jednoczeÊnie z przebudowà Êciany naczyniowej rozpoczyna si´ proces zapalny. Ju˝ w 1856 roku Virchow (3) opisywa∏ zapalenie jako sk∏adowà procesu mia˝d˝ycowego, a ponownie w latach osiemdziesiàtych dwudziestego wieku zwrócono uwag´ na zwi´kszony poziom wyk∏adników stanu zapalnego u osób chorujàcych na schorzenia uk∏adu sercowo-naczyniowego. Spostrze˝enia te potwierdzi∏ i udokumentowa∏ Ross i wsp. w 1999 roku (4). Wzrost poziomu fibrynogenu w osoczu (jako bia∏ka ostrej fazy), pomimo braku swoistoÊci dla choroby niedokrwiennej serca (poziom zale˝y od wielu stanów patologicznych i fizjologicznych), jest dobrze udokumentowanym wskaênikiem ryzyka zdarzeƒ sercowo-naczyniowych (5). Nierozstrzygni´tà pozostaje kwestia, czy wzrost poziomu fibrynogenu w chorobach mia˝d˝ycopochodnych jest wynikiem predyspozycji czy te˝ odzwierciedleniem nasilenia stanu zapalnego (6). Na udzia∏ zapalenia w patogenezie stabilnej blaszki mia˝d˝ycowej wskazujà obserwacje poziomu innych krà˝àcych markerów (korelujàcych równie˝ z podniesionymi poziomami fibrynogenu). Zwi´kszona ekspresja VCAM-1 na komórkach Êródb∏onka myszy jest pierwszym objawem rozpoczynajàcej si´ reakcji zapalnej w obr´bie t´tnic obj´tych poczàtkowym stadium mia˝d˝ycy (7), a modyfikacja genu odpowiedzialnego za produkcj´ VCAM-1 u myszy powoduje zahamowanie jej progresji (8). Podobnie, modyfikacja genów odpowiedzialnych za kodowanie bia∏ka chemotaktycznego monocytów (MCP-1), interleukiny 6 (IL-6), czynnika stymulujàcego kolonie makrofagów (M-CSF) oraz CD40, hamuje aterogenez´ u myszy (9, 51). Zwi´kszona ekspresja VCAM-1 na uszkodzonym Êródb∏onku u∏atwia migracj´ monocytów i limfocy- 67 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 68 LECZENIE tów T (7) do b∏ony wewn´trznej t´tnic. BezpoÊrednim „transporterem” komórek stanu zapalnego do rozwijajàcej si´ blaszki mia˝d˝ycowej ma byç wspomniane bia∏ko MCP-1 (10, 11) i czynniki chemotaktyczne dla limfocytów T (12). Wi´kszoÊç z wy˝ej wspomnianych elementów stanu zapalnego bierze udzia∏ zarówno w stabilnej jak i niestabilnej postaci choroby wieƒcowej. „Skrzy˝owanie” tradycyjnych teorii powstania mia˝d˝ycy z teorià stanu zapalnego nast´puje w momencie „po˝erania” lipidów (w tym oksydowanych LDL) przez monocyty pod wp∏ywem M-CSF (13). Zwi´kszenie poziomu kolejnych wyk∏adników stanu zapalnego, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa i beta (TNF α, TNF β), interferon gamma (IFN γ), interleukiny (IL-6, IL-1) i inne czynniki wzrostu, jest tylko naturalnà konsekwencjà wspomnianych procesów. Oprócz komórek stanu zapalnego do blaszki mia˝d˝ycowej migrujà komórki mi´Êniówki g∏adkiej (SMC), formujàc ostatecznie dobrze znanà struktur´ dojrza∏ej i stabilnej blaszki mia˝d˝ycowej (4). Teoria zapalna jest tym bardziej wiarygodna, ˝e równie˝ obecnoÊç samych „klasycznych” czynników ryzyka choroby wieƒcowej (nadciÊnienie t´tnicze, cukrzyca, oty∏oÊç) powoduje wzrost parametrów stanu zapalnego (14). Potwierdza to obserwacja st´˝eƒ bia∏ka C-reaktywnego (CRP) u osób zdrowych (poziom >3 mg/l stwierdza si´ u mniej ni˝ 10%) oraz chorych na stabilnà postaç choroby niedokrwiennej serca (poziom >3 mg/l stwierdza si´ u oko∏o 20%) (15, 16). WÊród elementów inicjujàcych proces mia˝d˝ycowy ju˝ od 100 lat brano pod uwag´ czynnik infekcyjny jako zarzewie swoistego stanu zapalnego. Najwi´cej uwagi poÊwi´cono w tej kwestii Chlamydia pneumoniae (17, 18), choç i inne patogeny (M. pneumoniae, H. pylori, CMV, HSV, HAV) mia∏y swoich zwolenników. Nale˝y zaznaczyç, ˝e udzia∏ ˝adnego z nich nie zosta∏ wystarczajàco dobrze udokumentowany, by mo˝na by∏o z ca∏à pewnoÊcià mówiç o zakaênej etiologii mia˝d˝ycy. Zapalenie a niestabilna blaszka mia˝d˝ycowa i ostry zespó∏ wieƒcowy Ostry zespó∏ wieƒcowy (OZW, ang. acute coronary syndrome – ACS) jest specyficznym okresem w przebiegu mia˝d˝ycy t´tnic wieƒcowych o niezwyk∏ej i bardzo zró˝nicowanej dynamice przebiegu. Obecnie mechanizmów powstawania OZW upatruje si´ w na∏o˝eniu si´ na obecnoÊç blaszki mia˝d˝ycowej cech zakrzepicy, skurczu t´tnicy wieƒcowej i upoÊledzenia perfuzji ∏o˝yska naczyniowego, a jednà z g∏ównych przyczyn destabilizacji blaszki i na- 68 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 g∏ego przyspieszenia w historii naturalnej choroby jest obecnoÊç stanu zapalnego. Przes∏anki do takiego stwierdzenia znajdujemy w wielu doniesieniach, które dowodzà korelacji mi´dzy podwy˝szonymi st´˝eniami markerów zapalenia a niekorzystnym rokowaniem w ACS. Stwierdzenie podwy˝szonego st´˝enia CRP, surowiczego bia∏ka amyloidu A (SAA), IL-6, antagonisty receptora dla IL-1 (zwykle towarzyszàce ACS) jest ÊciÊle zwiàzane z krótko- i d∏ugoterminowym niekorzystnym rokowaniem (7, 15, 19-25). Nie wyjaÊniono do tej pory, czy ów wzrost aktywnoÊci zale˝y od stopnia uszkodzenia wskutek martwicy, reperfuzji czy te˝ czynnika zapalnego zapoczàtkowujàcego proces destabilizacji blaszki. Poziom CRP (znanego markera stanu zapalnego, bia∏ka produkowanego w wàtrobie pod wp∏ywem IL-6 oraz TNF α i IL-1) po raz pierwszy zosta∏ powiàzany z niestabilnà chorobà wieƒcowà przez Liuzzo i wsp. w szeroko cytowanej pracy z 1994 roku (15). Autorzy wykazali, i˝ zwi´kszone st´˝enie CRP by∏o niezale˝nym, niekorzystnym czynnikiem rokowniczym u wybranych chorych z OZW w porównaniu z chorymi bez wzrostu tego bia∏ka w surowicy. Utrzymujàce si´ podwy˝szone poziomy CRP po ustabilizowaniu stanu klinicznego zwiàzane by∏y z cz´stszymi nawrotami niestabilnoÊci (26). Równie˝ u osób poddanych wczesnemu (<24 h) leczeniu inwazyjnemu zawa∏u serca bez uniesienia ST (NSTEMI) st´˝enie CRP jest silnym i niezale˝nym czynnikiem zwi´kszonej ÊmiertelnoÊci w krótko- i d∏ugotrwa∏ej obserwacji (po 4 latach obserwacji prze˝ycie w grupie z CRP>10 mg/l wynios∏o 78% w porównaniu z 92% dla CRP<3 mg/l) (27). Podwy˝szenie wartoÊci CRP w OZW (>2,6-3,6 mg/l) (28, 29) jest jednak zwiàzane ze znacznà zmiennoÊcià osobniczà. O ile w zawale serca poprzedzonym niestabilnà dusznicà bolesnà zwi´kszony poziom CRP wyst´puje w 90% przypadków, to w zawale bez poprzedzajàcej dusznicy tylko w 50%, a w d∏awicy niestabilnej bez zawa∏u a˝ w 65% (15, 16). Tak wi´c poszczególne osoby ró˝nià si´ mi´dzy sobà odpowiedzià na bodêce zapalne (7), co mo˝e mieç pod∏o˝e genetyczne lub mieç zwiàzek z toczàcym si´, równoczeÊnie z procesem mia˝d˝ycowym, innym procesem zapalnym. Jednak potwierdzone korelacje mi´dzy podwy˝szonym poziomem CRP i przyspieszeniem bàdê destabilizacjà procesu mia˝d˝ycowego Êwiadczà o przyczynowym, a nie przypadkowym, zwiàzku stanu zapalnego o nieznanej etiologii z mia˝d˝ycà (30). Obserwacje te sk∏oni∏y do stworzenia prospektywnych badaƒ klinicznych osób pozornie zdrowych, z podwy˝szonymi wartoÊciami CRP (31) oraz innych wyk∏adników stanu zapalnego, dla okreÊlenia roli tych parametrów w przewidywaniu ryzyka naczy- Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 69 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 niowego. Badania te potwierdzajà wartoÊç prognostycznà podwy˝szonego poziomu CRP, IL-1, IL-6, TNF α, ICAM-1, selektyn P i E, fibrynogenu, SSA, bia∏ka szoku cieplnego 65 (32-43). Jednak do praktycznego zastosowania, na poziomie równym z oznaczaniem klasycznych czynników ryzyka, musi up∏ynàç czas potrzebny do weryfikacji rzeczywistej przydatnoÊci poszczególnych markerów. Zwi´kszona iloÊç krà˝àcych znaczników stanu zapalnego w OZW jest zwiàzana z przybierajàcym na sile procesem zapalnym powodujàcym niekorzystne zmiany w strukturze stabilnej blaszki mia˝d˝ycowej. Masseri (25) mówi o zapaleniu jako czynniku spustowym niestabilnoÊci, pewnego rodzaju odpalonym loncie. W porównaniu z blaszkà stabilnà, niestabilna ró˝ni si´ kilkoma elementami (1, 2, 14). Otó˝: • tzw. „czapka w∏óknista” staje si´ cienka i podatna na p´kni´cia; • rdzeƒ lipidowy staje si´ obszerny (>50% obj´toÊci) i bogaty w p∏ynne estry cholesterolu (w przeciwieƒstwie do sta∏ych kryszta∏ów w stabilnej blaszce); • zwi´ksza si´ liczba komórek zapalnych w tzw. ramionach blaszki (makrofagi, limfocyty T, komórki tuczne), produkujàcych m.in. metaloproteinazy (MMP) i mediatory b´dàce markerami stanu zapalnego (w tym mediatory stymulujàce wàtrob´ do produkcji innych czynników i przekaêników). Szczególne miejsce w destabilizacji blaszki odgrywajà MMP, produkowane przez makrofagi. Powodujà one nie tylko destrukcj´ p∏aszcza w∏óknistego ale równie˝ biorà udzia∏ w swego rodzaju b∏´dnym kole niestabilnoÊci, uruchamiajàc lawinowo kolejne MMP oraz inne mediatory stanu zapalnego (TNF, SAA, IL-1, fibrynogen) (44). Jak wczeÊniej wspomniano – najlepiej poznanym i zarazem najbardziej obiecujàcym znacznikiem jest CRP. Znanych jest przynajmniej 10 badaƒ epidemiologicznych, które coraz bardziej przybli˝ajà moment, w którym b´dziemy oznaczaç CRP równie cz´sto jak profil lipidowy. Do badaƒ, w których wykazano najwi´ksze ryzyko wzgl´dne rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, nale˝à badania Kullera (38) (wzgl´dne ryzyko Êmierci wynios∏o 4,5 przy porównaniu górnego i dolnego kwartyla poziomu CRP w populacji), a tak˝e Danesha (40) i Roivanena (45) RR>3,0). Równie˝ w badaniach lipidowych, takich jak CARE (46), TexCAPS/AFCAPS (47) czy PRINCE (48), gdzie osoby ze wzrostem st´˝enia CRP mia∏y znamiennie wy˝sze ryzyko ponownych zdarzeƒ sercowo-naczyniowych, a prawastatyna i lowastatyna wykaza∏y korzystne dzia∏anie niezale˝nie od dzia∏ania hipolipemicznego. By∏o ono zwiàzane z obni˝eniem ryzyka wystà- LECZENIE pienia ponownego incydentu sercowo-naczyniowego u osób leczonych statynà, ale tylko w grupie z podwy˝szonymi poziomami CRP, niezale˝nie od wysokoÊci poziomu LDL-cholesterolu. IL-6 jest cytokinà produkowanà przez monocyty i makrofagi (ale tak˝e komórki tkanki t∏uszczowej), która stymuluje wàtrob´ do produkcji SAA i CRP. Zmiana poziomu IL-6 dobrze wi´c koreluje ze zmianami poziomu CRP. Stàd te˝ zainteresowanie IL-6 jako „pierwotnym” markerem stanu zapalnego. Biasucci (49) oraz Ridker (50) w swoich badaniach badali wartoÊç rokowniczà wahaƒ st´˝eƒ IL-6 w zakresie wartoÊci prawid∏owych. Stwierdzili oni, i˝ ryzyko wystàpienia zawa∏u serca wzrasta wraz ze wzrostem st´˝enia IL-6 w prospektywnej obserwacji zdrowych osób (33). IL-6 jest szczególnie ciekawà cytokinà, gdy˝ jej dobrze znane w∏aÊciwoÊci przemawiajà za przyczynowà rolà w mia˝d˝ycopochodnej zakrzepicy naczyƒ wieƒcowych. Pobudza ona wytwarzanie SAA, które to bia∏ko wbudowane do HDL neutralizuje jego korzystne w∏aÊciwoÊci (51). Ponadto IL-6 przyspiesza doÊwiadczalnà mia˝d˝yc´ oraz pobudza proliferacj´ SMC i wytwarzanie czynnika tkankowego przez makrofagi. Sprzeczne pozostajà doniesienia w kwestii korelacji IL-6 z ci´˝koÊcià uszkodzenia mi´Ênia sercowego w trakcie zawa∏u. Kanda i wsp. (52) dostrzegajà wyraênà zale˝noÊç mi´dzy st´˝eniem IL-6, krà˝àcego receptora IL-6, a poziomem ANP i BNP i uszkodzeniem mi´Ênia sercowego, podczas gdy Gabriel i wsp. (53) negujà taki zwiàzek. WielokierunkowoÊç dzia∏ania IL-6 wyklucza na razie mo˝liwoÊç jednoznacznej interpretacji podwy˝szonych wartoÊci czy te˝ wartoÊci w zakresie górnego kwartyla. Z drugiej jednak strony mo˝e byç ogniwem ∏àczàcym stan zapalny, oty∏oÊç, stres i chorob´ niedokrwiennà serca (54). TNFα jest prozapalnà cytokinà produkowanà g∏ównie przez makrofagi i monocyty. Jej najlepiej poznanym dzia∏aniem jest stymulacja monocytów i makrofagów do produkcji IL-6, a wi´c poÊrednio wzmaga produkcj´ bia∏ek ostrej fazy w wàtrobie oraz czàsteczek adhezyjnych dla leukocytów, np. ICAM-1, VCAM1, selektyny E i P (55). TNFα ma równie˝ dzia∏anie trombogenne. Wzrost st´˝enia TNFα obserwuje si´ w chorobach metabolicznych, takich jak oty∏oÊç i insulinoopornoÊç (56, 57), a tak˝e u osób z przedwczeÊnie rozwijajàcà si´ mia˝d˝ycà (58). Postulowany mechanizm wzmagania mia˝d˝ycy przez TNF α to zarówno nasilenie zaburzeƒ metabolicznych, jak i ekspresji ICAM-1 oraz zwiàzanej z tym zwi´kszonej migracji leukocytów do blaszki mia˝d˝ycowej (59). W dwóch prospektywnych badaniach udowodniono, ˝e poziom rozpuszczalnej formy (sl ICAM-1) jest podwy˝szony 69 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 70 LECZENIE na kilka lat przed objawami choroby wieƒcowej (42, 43). W szwedzkim badaniu (55) wykazano korelacj´ podniesionego poziomu TNFα zarówno z klasycznymi czynnikami ryzyka (nadciÊnienie t´tnicze, lipemia pokarmowa, VLDL, LDL) jak i z nasilonà ekspresjà moleku∏ adhezyjnych oraz mierzonym jako gruboÊç intima-media nasileniem mia˝d˝ycy. Zwi´kszone st´˝enia selektyn oraz Êródb∏onkowych czàstek adhezyjnych obserwowane sà wi´c w OZW i korelujà z poziomem CRP. MCP-1, produkowane m.in. przez komórki mi´Êniówki g∏adkiej i komórki endotelium, odgrywa bezpoÊrednià rol´ w u∏atwianiu wnikania monocytów do zmiany mia˝d˝ycowej i pobudzaniu stanu zapalnego (10, 11) oraz przekszta∏caniu ich w komórki piankowate w stabilnym okresie choroby. W kilku publikacjach wykazano równie˝ zwiàzek nasilonej ekspresji MCP-1 ze wzrostem aktywnoÊci CRP, prawdopodobnie równie˝ w ACS (60). Postulowana rola czynnika infekcyjnego w rozwoju choroby wieƒcowej nie ogranicza si´ do postaci stabilnej choroby. W skandynawskich badaniach prospektywnych znaleziono zwiàzek mi´dzy podwy˝szonym mianem przeciwcia∏ antyretrowirusowych u m∏odych osób (25-49 lat) a zwi´kszonà cz´stoÊcià wyst´powania zawa∏ów serca. Równie˝ w materiale skandynawskim stwierdzono istotnie wy˝sze miano przeciwcia∏ anty- C. pneumoniae u osób z zawa∏em serca, w przeciwieƒstwie do podgrupy ze stabilnà chorobà wieƒcowà i grupà kontrolnà (68% vs 50% vs 17%). Jednak˝e w kolejnych badaniach nie wykazano wy˝ej wspomnianych zale˝noÊci, natomiast stwierdzono wy˝sze poziomy przeciwcia∏ przeciw CMV, HAV, HSV1 i 2 u osób, u których w trakcie obserwacji wystàpi∏ zgon, zawa∏ lub udar mózgu (14). Dane te nie wykaza∏y jednak u tych osób zwi´kszonego poziomu przeciwcia∏ przeciwko C. pneumoniae i H. pylori. Próbà oceny skutecznoÊci terapii infekcji jako przyczyny swoistego zapalenia by∏y badania kliniczne z zastosowaniem antybiotyków w OZW. Badanie ROXIS z roksytromycynà dawa∏o obiecujàce wyniki, przemawiajàce za mo˝liwoÊcià zmniejszenia powa˝nych epizodów sercowo-naczyniowych po zastosowaniu tego antybiotyku (ang. major adverse coronary events – MACE), nie zosta∏o jednak potwierdzone w kolejnych próbach klinicznych (ANTIBIO) (61). Badanie AZACS z azytromycynà równie˝ nie wykaza∏o korzystnego dzia∏ania antybiotyku w 6-miesi´cznej obserwacji osób po przebytym ACS (14). Badanie WIZARD – równie˝ z azytromycynà we wtórnej profilaktyce zawa∏u serca, po raz kolejny nie wykaza∏o redukcji ryzyka MACE, podobnie jak w ACADEMIC (azytromycyna) (62, 63). Tak wiec atrakcyjna teoria czynnika infekcyjnego, który mia∏by byç odpowiedzialny za 70 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 rozwój mia˝d˝ycy i pobudzenie odpowiedzi immunologicznej organizmu, a tym samym inicjowaniu zapalenia doprowadzajàcego do rozwoju OZW, nie zosta∏a poparta dowodami zgodnymi z EBM (ang. evidence based medicine – medycyna oparta na faktach) i na razie nie mo˝e t∏umaczyç udzia∏u zapalenia w ostrych epizodach wieƒcowych. Choç, z drugiej strony, ostatnio pojawiajà si´ doniesienia o korzystnym wp∏ywie klarytromycyny stosowanej u pacjentów z zawa∏em bez uniesienia ST, który przejawia∏ si´ zmniejszeniem cz´stoÊci nawrotów incydentów niedokrwiennych (64). Statyny jako leki wieƒcowe wp∏ywajàce na niestabilnà blaszk´ mia˝d˝ycowà ZnajomoÊç patofizjologii stabilnej i niestabilnej blaszki mia˝d˝ycowej pozwala na zmian´ strategii post´powania w ACS. Powinna ona obejmowaç dà˝enie do stabilizacji blaszki, które najlepiej jest uzyskaç przez wielokierunkowe dzia∏anie zmierzajàce do eliminacji ka˝dego z elementów destabilizacji. W Êwietle dzisiejszego stanu wiedzy (65) dzia∏ania te powinny byç ukierunkowane na: 1. zmniejszenie iloÊci p∏ynnych elementów blaszki mia˝d˝ycowej, np. estrów cholesterolu; 2. zmniejszenie aktywnoÊci komórek zapalnych i komórek piankowatych; 3. ograniczenie zakrzepicy poprzez zmniejszenie reaktywnoÊci p∏ytek, ekspresji czynnika tkankowego poprzez komórki zapalne oraz usprawnienie endogennej fibrynolizy; 4. popraw´ czynnoÊci Êródb∏onka, w tym relaksacyjnej; 5. ograniczenie niekorzystnej przebudowy mi´Ênia sercowego i stymulacji adrenergicznej. Poza metodami leczenia takimi jak przezskórna rewaskularyzacja (PCI), fibrynoliza, leki przeciwp∏ytkowe i przeciwkrzepliwe, B-blokery, IACE, w ostatnich latach wprowadza si´ do terapii ACS inhibitory HMG-CoA czyli statyny. Ich pierwotne (ale czy podstawowe?) dzia∏anie – czyli obni˝enie poziomu LDL-cholesterolu we krwi – by∏o raz po raz przyçmiewane przez odkrywanie coraz to nowych w∏aÊciwoÊci omawianej grupy leków (dzia∏anie plejotropowe). Otó˝ statyny (66-69): • poprawiajà czynnoÊç endotelium, • hamujà utlenianie LDL, zmniejszajà efekt zapalny, • majà dzia∏anie trombolityczne i przeciwzakrzepowe, • ponadto zmniejszajà ryzyko udaru mózgu, osteoporozy, ch. Alzheimera, zapadalnoÊç na cukrzyc´ typu 2. oraz majà dzia∏anie immunomodulujace. Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 71 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Nale˝y w tym miejscu wspomnieç, i˝, poza dzia∏aniem hipolipemizujàcym, ka˝da ze statyn jest klasà samà dla siebie i nie wykazuje zwiàzku z si∏à obni˝ania st´˝enia cholesterolu. W wielu dobrze zaprojektowanych i przeprowadzonych badaniach wykazano korzystne dzia∏anie leków z tej grupy w stabilnej i niestabilnej chorobie wieƒcowej. Szerokie rozpowszechnienie statyn w terapii choroby niedokrwiennej serca rozpocz´∏o si´ po opublikowaniu klasycznych ju˝ dziÊ badaƒ klinicznych. W badaniu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) leczenie simwastatynà zmniejszy∏o o 30% ca∏kowite ryzyko zgonu (RRR), ryzyko zgonu z powodów sercowo-naczyniowych o 42%, ryzyko nawrotu MACE o 34%, a cz´stoÊç rewaskularyzacji spad∏a o 37% w 5-letniej obserwacji u osób z podwy˝szonym poziomem cholesterolu (70-74). Badanie AFCAPS/TexCAPS (Air Force/ Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) dowiod∏o istotnej redukcji ryzyka OZW (RR=0,63), zawa∏u serca (RR=0,60) oraz istotnego spadku cz´stoÊci wykonywania rewaskularyzacji (RR=0,67) (75, 76). Badanie CARE (Cholesterol And Recurrent Events) ocenia∏o wp∏yw na ÊmiertelnoÊç z przyczyn sercowo-naczyniowych w prewencji wtórnej zawa∏u u pacjentów z ró˝nymi poziomami cholesterolu leczonych przez 5 lat prawastatynà (77-79). W badaniu LIPID (Long-term Intervention With Pravastatin In Ischemic Disease) w grupie z hipercholesterolemià leczonà przez 6 lat prawastatynà (prewencja wtórna ACS) wystàpi∏a redukcja ÊmiertelnoÊci z przyczyn sercowych (RRR=25%), ÊmiertelnoÊci ogólnej (RRR=22%), a tak˝e udaru mózgu, potrzeby rewaskularyzacji i ponownej hospitalizacji (80, 81). Badanie HPS (Heart Protection Study) – najwi´ksze do tej pory – dowiod∏o skutecznoÊci simwastatyny w prewencji pierwotnej (5-letnia obserwacja) (82). ÂmiertelnoÊç ca∏kowita zmniejszy∏a si´ o 13%, a ÊmiertelnoÊç z powodów sercowo-naczyniowych o 18%, niezale˝nie od p∏ci, wieku i wyjÊciowego st´˝enia cholesterolu. W badaniu WOSCOPS (West Of Scotland Coronary Prevention Study) odnotowano redukcj´ MACE (RRR=31%) z redukcjà cz´stoÊci zawa∏ów (RRR=31%) oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (RRR=32%) w grupie przez 5 lat leczonej prawastatynà (83-85). Badanie LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) wykaza∏o z kolei skutecznoÊç fluwastatyny po rewaskularyzacji przezskórnej (86). Badanie AVERT (Atorvastatin versus Revascularisation Treatment) przynios∏o zgo∏a sensacyjne wyniki. Intensywne leczenie atorwastatynà (80 mg/d) u pacjentów w klasie I i II CCS (przez 18 miesi´cy) spowodowa∏o ni˝szà o 36% liczb´ epizodów wieƒcowych oraz istotnie d∏u˝szy czas do LECZENIE wystàpienia pierwszego epizodu wieƒcowego ni˝ u leczonych PCI (87). Obecnie toczàce si´ badania, porównujàce mi´dzy innymi leczenie inwazyjne z zachowawczym, to PROVE IT i A to Z. Ponadto analiza innych, „nielipidowych” badaƒ (GUSTO IIB, IN TIME 2, PURSUIT, RISK – HIA, OPUS-TIMI16) (14, 8890) wykaza∏a zmniejszenie ÊmiertelnoÊci w grupach pacjentów przyjmujàcych statyny po ostrych zespo∏ach wieƒcowych. Oprócz prób klinicznych ze statynami w prewencji pierwotnej i wtórnej choroby niedokrwiennej serca istniejà równie˝ badania, w których statyna w∏àczona jest do terapii ju˝ w trakcie OZW. Stenestrand i wsp. (91) wykazali spadek ÊmiertelnoÊci bez wzgl´du na podgrup´ pacjentów, o ile przyjmowali oni przez rok statyny (RR=0,75). Niedu˝e badania PTT (92) i LAMIL (93), gdzie statyn´ wdra˝ano do terapii ju˝ w ostrej fazie zawa∏u z uniesieniem ST (STEMI), wykaza∏y korzystny trend w podgrupach leczonych statynà. Podobnie w badaniach L-CAD i RECIFE (94, 95) stwierdzono przewag´ wczesnego podawania statyn w NSTEMI i niestabilnej d∏awicy piersiowej (ang. ustable angina pectoris – UAP). W badaniu Chana i wsp. (96) terapia statynami w trakcie PCI i po niej jest zwiàzana z 30. dniowym (RR=0,53) i 6-miesi´cznà (RR=0,67) redukcjà ryzyka zgonu, bez zmniejszenia cz´stoÊci epizodów niedokrwiennych, czego nie wykazano w badaniu PREDICT (97), a podobne wyniki uzyskano w badaniu FLARE (98). Jedyne na razie zakoƒczone prospektywne, randomizowane, podwójnie Êlepe, wielooÊrodkowe badanie dotyczàce oceny dzia∏ania w∏àczonej w 2.- 4. dobie po NSTEMI/UAP statyny, dostarczy∏o istotnych informacji. Otó˝ w badaniu MIRACL – bo o nim mowa – (99, 100) dokonano analizy skutków podawania 80 mg atorwastatyny w ACS (16-tygodniowy follow-up). Wynika z niego, i˝ wczesne stosowanie atorwastatyny istotnie zmniejsza, o 26%, iloÊç ponownych hospitalizacji z powodu nawrotów niedokrwienia oraz o 50% (na granicy istotnoÊci statystycznej) ryzyko udarów mózgowych. Nie stwierdzono jednak redukcji ÊmiertelnoÊci ani te˝ ograniczenia iloÊci powtórnych zawa∏ów. Bardzo wa˝nà i ciekawà obserwacjà jest równie˝ fakt, i˝ odstawienie terapii statynà w trakcie OZW wià˝e si´ z 3krotnym zwi´kszeniem ryzyka zgonu i udaru w 30-dniowej obserwacji! Z pewnoÊcià odpowiedzi na pytania, na które nie uda∏o si´ znaleêç odpowiedzi w MIRACL, przyniosà toczàce si´ jeszcze badania A to Z, PROVE – IT, ALLHAT, SEARCH, TNT, PROSPER, ASPEN, CARDS, SPARCL, IDEAL, ALIANCE czy PACT. 71 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 72 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 LECZENIE Dzia∏anie przeciwzapalne statyn Do tej pory najlepiej udokumentowane i majàce najsilniejsze implikacje kliniczne (poza dzia∏aniem lipidowym) jest dzia∏anie statyn modyfikujàce stan zapalny. Ich bezpoÊrednie dzia∏anie przeciwzapalne przejawia si´ mi´dzy innymi zmniejszeniem iloÊci makrofagów w obr´bie blaszki mia˝d˝ycowej; hamujà one ponadto aktywacj´ MMP i ekspresj´ czàstek przylegania (96, 101). Dzia∏ania te stwierdzono dotychczas w odniesieniu do prawastatyny, ceriwastatyny (wycofanej z rynku w 2001 roku), simwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny. W analizie badaƒ retrospektywnych stwierdzono ponadto zdolnoÊç statyn do obni˝ania poziomu CRP niezale˝nie od wp∏ywu na poziom LDL (o czym wspomniano wczeÊniej). Sugeruje to , i˝ dzia∏anie przeciwzapalne statyn jest niezale˝ne od dzia∏ania hipolipemicznego i nie mo˝na traktowaç tych dwu dzia∏aƒ równowa˝nie. Badanie PRINCE (The Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation) (102) by∏o pierwszym, prospektywnym, zaplanowanym w celu oceny przeciwzapalnego dzia∏ania statyny (prawastatyny) badaniem, zarówno w pierwotnej jak i wtórnej prewencji choroby niedokrwiennej serca. Zgodnie z oczekiwaniami obserwowano istotny spadek st´˝enia CRP tak w kohorcie prewencji pierwotnej (o 16,9% po 24 tyg.) jak i w kohorcie prewencji wtórnej (o 14,7% po 12 tyg.) i by∏ on znów niezale˝ny od wp∏ywu na poziom LDL. W innym badaniu (103) du˝e dawki atorwastatyny (80 mg/d) mia∏y podobny wp∏yw na poziom fibrynogenu i CRP co 40 mg prawastatyny. Dzia∏anie przeciwzapalne statyn mo˝e wi´c „zneutralizowaç” niekorzystnà, niezale˝nà wartoÊç rokowniczà zwi´kszonych st´˝eƒ CRP. Wszystkie przytoczone powy˝ej dane wskazujà na to, i˝ równie˝ w OZW statyny mog∏yby byç skuteczne, niezale˝nie od wp∏ywu na st´˝enie cholesterolu i modyfikacj´ struktury jàdra lipidowego blaszki mia˝d˝ycowej – tak˝e przez bezpoÊrednie dzia∏anie przeciwzapalne. Tak wi´c statyny nie tylko mogà ale prawie muszà staç si´ skutecznym narz´dziem zwalczajàcym nie tylko skutki, ale i przyczyny wyst´powania ACS. Coraz bli˝ej jesteÊmy opracowania, na podstawie EBM, schematu z∏o˝onego modelu leczenia ostrych zespo∏ów wieƒcowych, w których statyny (przynajmniej niektóre) powinny mieç nale˝yte miejsce. Obecnie European Society of Cardiology nie odnosi si´ bezpoÊrednio do czasu w∏àczenia terapii hipolipemizujàcej po OZW, pozostawiajàc lekarzowi du˝à dowolnoÊç wyboru sposobu terapii. Amerykaƒscy eksperci posuwajà si´ dalej uwa˝ajàc, i˝ statyn´ nale˝y wdro˝yç do terapii do 94 godziny po przyj´ciu do szpitala z powo- 72 du ACS, ograniczajà wskazanie jednak do pacjentów z LDL>100 mg/dl. Dotychczasowy brak jednoznacznych zaleceƒ wià˝e si´ niewàtpliwie z obecnoÊcià badaƒ (nielicznych, ale jednak opublikowanych), w których nie wykazano korzyÊci z podawania statyn w OZW (FLORIDA oraz SYMPHONY i SYMPHONY II). Ponadto wszyscy dobrze pami´tajà szok, jakim by∏o wycofanie z obrotu ceriwastatyny. Si∏a dowodów przemawiajàcych „za” jest jednak tak du˝a, i˝ tylko kwestià czasu wydaje si´ zarejestrowanie nowych wskazaƒ dla terapii inhibitorami HMG-CoA. Streszczenie Od lat postuluje si´ obecnoÊç stanu zapalnego w rozwoju, przebiegu i powik∏aniach mia˝d˝ycy. Szczególnie w ostatnim okresie pojawi∏o si´ wiele doniesieƒ o elementach zapalenia, bioràcych udzia∏ w stabilnej i niestabilnej postaci mia˝d˝ycy t´tnic wieƒcowych. Uczestnictwo swoistych czynników wywo∏ujàcych stan zapalny (takich jak Ch. pneumoniae i innych), aczkolwiek atrakcyjne – nie zosta∏o do koƒca potwierdzone i zaakceptowane jako cel terapii. Natomiast elementy nieswoistego stanu zapalnego z ca∏à pewnoÊcià odgrywajà znaczàcà rol´, zw∏aszcza w ostrym zespole wieƒcowym (OZW). Liczne badania dowodzà roli zapalenia nie tylko jako „bia∏ek ostrej fazy” w odpowiedzi na OZW, ale tak˝e jako procesu le˝àcego u podstaw OZW. Do tej pory najwi´cej danych zgromadzono na temat obecnoÊci i roli fibrynogenu, CRP, IL-6, TNFalfa, SAA, czy czynników przylegania. Trwajà poszukiwania nowych, takich jak MCP-1. WÊród leków stosowanych w terapii chorób mia˝d˝ycopochodnych najintensywniej badanà grupà sà statyny. Podstawowe dzia∏anie leków z tej grupy zwiàzane jest z obni˝aniem poziomu LDL cholesterolu, co wià˝e si´ z istotnym obni˝eniem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Ich dzia∏anie plejotropowe, g∏ównie przeciwzapalne, sta∏o si´ przedmiotem du˝ej iloÊci badaƒ (zakoƒczonych bàdê trwajàcych). I, jak dotychczas, to w∏aÊnie z tymi lekami nale˝y wiàzaç najwi´ksze nadzieje na post´p w leczeniu OZW, a tylko kwestià czasu wydaje si´ ugruntowanie nowych wskazaƒ do ich stosowania. Summary For years the inflammatory state is postulated to play role in a progress and complications of atherosclerosis. Specific factors (as Ch. Pneumoniae and others), though it is attractive, cannot be fully accepted neither as Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 73 LECZENIE CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 the reason for coronary artery disease nor as the aim for therapy. On the other side, factors of nonspecific inflammation are sure to take part, especially in Acute Coronary Sydrome (ACS). Plenty of studies prove the role of inflammation factors not only as a „acute phase proteins” during ACS, but also as one of reasons of the unstable angina and myocardial infarction. So far, most data suggest that the valid role play fibrinogen CRP, IL-6, TNF alfa, SAA and adhesive molecules. Yet, new factors are being sought, such as MCP-1. Among medicines used in atherosclerosis management, statins are the most carefully investigated group. The basic therapeutic mechanism of statins is lowering the LDL- Cholesterol level, that produce lowering risk of cardiovascu- lar events. But, nowadays, „non-lipid“ mechanisms of statins working are subjects of large amount of trials (finished or still continued). And, until now, investigators do hope that statins improve ways of ACS treatment, and we all look forward to establishing new indications for statins use. Adres autora: Klinika Kardiologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie al. Powstaƒców Wlkp. 72 70-111 Szczecin tel./fax. 0-91 466 13 77, 8, 9 PiÊmiennictwo: 1. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N. et al. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrofage, and smooth muscle cell content. Br Heart J 1993; 69:377-381. 2. Van der Wal A.C., Becker A.E., Van der Loos C.M. et al. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994; 89: 36-44. 3. Virchow R. Collected Essays on Scientific Medicine. Frankfurt, Medinger 1856. 4. Ross R. Atherosclerosis: an Inflammatory Disease. N Engl J Med. 1999; 340: 115-126 5. Ernst E., Resch K. L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta - analysis and review of the literature. Ann Intern Med. 1993; 118: 956963. 6. Humphries S.E., Cook M., Dubrowitz M. et al. Role of genetic variations at the fibrinogen locus in determination of plasma fibrinogen concentration. Lancet 1987; i: 1452-1455. 7. Libby P., Ridker P.M., Maseri A., Inflammation and Atherosclerosis. Circulation. 2002; 105:1135-1143. 8. Cybulsky M.I., Iiyama K., Li H., et al. A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis. J. Clin Invest. 2001; 107: 1255-1262. 9. Mach F., Schonbeck U., Sukhova G.K. et al. Reduction of atherosclerosis in mice by inhibition of CD 40 signaling. Nature. 1998; 394:200-203 10. Gu L., Okada Y., Clinton S., et al. Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low-density lipoprotein-deficient mice. Mol Cell. 1998; 2:275-281. 11. Boring L., Gosling J., Cleary M., et al. Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis. Nature. 1998; 394:894-897. 12. Mach F., Sauty A., Iarosi A., et al. Differential expresion of three T-lymphocyte-activating CXC chemokines by human atheroma-associated cells. J Clin Invest. 1999; 104:1041-1050. 13. Qiao J.H., Tripathi J., Mishra N.K., et al. Role of macrophage colony-stimulating factor in atherosclerosis: studies of osteopetrotic Mice. Am J Pathol. 1997; 150: 1687-1699. 14. Opolski G., Filipiak K.J., Poloƒski L. (red). Ostre Zespo∏y Wieƒcowe. Urban & Partner 2002 15. Liuzzo G., Biasucci L.M., Galimore J.R. et al. The prognostic value of C-Reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N engl J med. 1994;331:417-424. 16. Cianflone D., Ciccirillo F., Buffon A. et al. Comparison of coronary angiographic narrowing in stable angina pectoris, unstable angina pectoris, and in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1995; 76:215-219. 17. Saikku P.. Leinonen M., Mattila K. et al. Serological evidence of an associacion of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet 1988; 8618: 983-6. 18. Muhlestein J.B., Andrson J.L., Hammond E.H. et al. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerates the development of atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it in a rabbit model. Circulation 1998; 97:633-6. 19. Berk B.C. Weintraub W.S., Alexander R.W. Elevation of C-reactive protein in „active” coronary artery disease. Am J Cardiol. 1990; 65:168-172 20. Toss H., Lindhal B., Siegbahn A. et al. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during instability in Coronary Artery Disease. Circulation. 1997;96:4204-4210. 21. Rebuzzi A.G., Quaranta G., Liuzzo G., et al. incremental prognostic value of serum levels of Troponin T and C-reactive protein on admission in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol. 1998; 82: 715-719. 22. Biasucci L.M., Liuzzo G., Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation. 1999; 99: 855-860. 23. Morrow D.A., Rifai N., Antman E.M., et al. Serum amyloid A predicts early mortality in acute coronary syndromes: a TIMI 11A substudy. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 358-362. 24. Heeschen C., Hamm C.W., Bruemmer J., et al. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: CATRE investigators. Chimeric C7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Angina Refractory to standard treatment Trial. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 1535-1542. 25. Maseri A., Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes. Eur Heart J Supplements 2002; 4 (suppl B): B8-B13. 26. Liuzzo G., Biasucci L.M., Rebuzzi A.G et al. Plasma protein acute phase response in unstable angina is not induced by ischaemic injury. Circulation 1996; 94:237380]. 27. Mueller C., Buettner H.J., Hodgson J.M.et al. Inflammation and long-term mortality after Non-ST-elevation Acute Coronary Syndromes treated with a very early invasive strategy in 1042 consecutive patients. Circulation. 2002; 105:1412-1415. 28. Tommasi S., Carlucciio E., Bentivoglio M. et al. C-reactive protein as a marker for cardiac ischemic events in the year after a first, uncomplicated myocardial infarction. Am J cardiol 1999; 83: 1595-1599. 29. Haverkate F., Thompson S.G., Pyke S.D.M. et al. for the European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 1997; 349: 462-466. 30. Zairis M., Olympios C., Hadjinikolaou L. et al. positive association of the serum C-reactive protein levels with the rapid progression of coronary artery disease (abstr. 1909) Eur Heart J 2000b; 21:360. 31. Koenig W., Sund M., Frohlich M., et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984-1992. Circulation. 1999; 99: 237-242. 32. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2000; 342: 836-843. 33. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation. 2000; 101: 1767-1772. 34. Harris T.B., Ferruci L., Tracy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Mmed 1999; 106: 506-512. 73 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 LECZENIE Page 74 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 35. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M. et al. Elevation of tumour necrosis factor-( and increased risk of reccurent coronary events after myocardial infarction. Circulation. 2000; 101: 2149-2153. 36. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997; 336: 973-979. 37. Haverkate F., Thompson S.G., Pyke S.D. et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action of Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. Lancet. 1997; 349: 462-466 38. Kuller L.H., Tracy R.P., Shaten J., et al. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol. 1996; 144: 537-547. 39. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J., et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation. 1998; 98: 731733. 40. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ. 2000; 321: 199-204. 41. Hwang S.J., Ballantyne C.M., Sharrett A.R., et al. Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incidentcoronary heart disease cases. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation. 1997; 96: 42194225. 42. Ridker P.M., Hennekens C.H., Roitman-Johnson B., et al. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risk of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet. 1998; 351: 88-92. 43. Ridker P.M., Buring J.E., Rifai N. Soluble P-selectin and the risk of future cardiovascular events. Circulation. 2001; 103: 491-495. 44. Filipiak K.J., Tarchalska_Kryƒska B., Opolski G. Metaloproteinazy jako alternatywny uk∏ad remodelingu. Kardiol Pol 2000; 53 (supl. III): 83-87. 45. Rovainen M., Viik-Kajander M., Paluso T. Et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease. Circulation. 2000; 101: 252-257. 46. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) investigators. Circulation. 1999; 100: 230-235. 47. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. Et al. Primary prevention of acute cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention study. JAMA. 1998; 279: 1615-1622. 48. Albert M.A., Danielson E., Rifai N. et al. Effect on statin therapy on C-reactive protein levels. The Pravastatin Inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA. 2001; 286:64-70. 49. Biasucci L.M., Bitelli A., Liuzzo G. Et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. Circulation. 1996; 94: 874-877. 50. Ridker P.M. Evaluating novel cardiovascular risk factor: can we do better predict heart attacks? Ann Intern Med. 1999; 130: 933-937. 51. Shah P.K. Circulating Markers of Inflammation for Vascular Risk Prediction. Circulation. 2000; 101:1758-1759. 52. Kanda T., Inoue M., Kotajima N. et al. Circulating interleukin-6 and interleukin-6 receptors in patients with acute and recent myocardial infarction. Cardiology. 2000; 93(3): 191-196. 53. Gabriel A.S., Ahnve S., Wretlind B., Martinsson A. IL-6 and IL-1receptor antagonist in stable angina pectoris and relation of IL-6 to clinical findings in acute myocardial infarction. J Int Med. 2000; 248 (1): 61. 54. Yudkin J.S., Kumari M., Humphries S.E., Mohamed- Ali V. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: interleukin - 6 is the link? Atherosclerossis. 2000; 148(2): 209-214. 55. Skoog T., Dichtl T., Boquist S. Et al. Plasma tumour necrosis factor-( and early carotid atherosclerosis in healthy middle - aged men. Eur Heart J. 2002; 23: 376-383. 56. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelmann B.M. Adipose expression of tumour necrosis factor- alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993; 259: 87-91. 57. Hotamisligil G.S., Spiegelmann B.M. Tumour necrosis factor alpha: a key component of the obesity diabetes-link. Diabetes 1994; 43: 1271-1278. 58. Jovinge S., Hamsten A., Tornvall P. eta al. Evidence for a role of tumor necrosis factor alpha in disturbances of triglyceride and glucose metabolism predisposing to coronary heart disease. Metabolism 1998; 47: 113-118. 59. O’Brien K.D., Mc Donald T.O, Chait A., Allen M.D., Alpers C.E Neovascular expression of E-selectin, intercellular adhesion molecule-1, and vascular cell adhesion molecule-1 in human atherosclerosis and their relation to intimal leukocyte content. Circulation 1996; 93: 672-682. 60. Pasceri V., Chang J., Willerson J.T., et al. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation. 2001; 103: 2531-2534. 61. Filipiak K.J. Evidence-based medicine: nowe badania kliniczne 2002 - co powinniÊmy wiedzieç? Kardiol w Prakt 2002; 1:7-9. 62. Muhlestein J.B., Anderson J.L., Carlquist J.F. et al. Randomized secondary prevention trial azithromycin inpatients with coronary artery disease; primary clinical results of the ACADEMIC study. Circulation. 2000; 102: 1755-1760. 63. Dunne M. WIZARD and the design of trials for secondary prevention of atherosclerosis with antibiotics. Am Heart J 1999; 138: S542-S544. 64. Sinisalo J., Mattila K., Valtonen V. Effects of 3-months Antibacterial Treatment With Clarithromycin in Acute Non Q Wave Coronary Syndrome. Circulation. 2002; 105: 1555-1560. 65. Ambrose J.A., Martinez E.E A New Paradigm for Plaque Stabilization. Circulation. 2002; 105: 2000-2004. 66. Szczeklik et al. Med. Sci Monitor 2001; 7 suppl 2: A06. 67. Gryglewski. Med. Sci Monitor 2001; 7 suppl 2: A05. 68. Schwartz G.G, Olsson A.G, Ezekowitz M.D et. al. Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes JAMA 2001;285: 1711-1718. 69. Palinski W., Tsimikas S. Immunomodulatory effects of statins: mechanisms and potential impact on arteriosclerosis. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1673-1681. 70. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Design and Baseline Results of the Scandinavian Simvastatin Survival Study of Patients wih Stable Angina and/or previous Myocardial Infarction. Am J Cardiol 1993; 71: 393-400. 71. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised Trial of cholesterol Lowering in 4444 Patients with Coronary Heart Disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-1389. 72. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Baseline serum Cholesterol and Treatment Effect in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1995; 345: 1274-1275. 73. Johannesson M., Jonsson B., Kjekshus J. et al. Cost Effectiveness of Simvastatin Treatment to Lower Cholesterol Levels in Patients with Coronary Heart Disease. NEJM 1997; 336: 332-336. 74. Pedersen T.R., Olsson A.G., Faergeman O. et al. Lipoprotein Changes and Reduction in the Incidence of Major Coronary heart Disease Events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation. 1998; 97: 1453-1460. 75. Downs J.R., Beere P.A., Whitney E. et al. Design$ Rationale of the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Am J Cardiol 1997; 80: 287-293. 76. Downs J.K., Clearfield M., Weis S. et al. Primary Prevention of Acute Coronary Events with Lovastatin in Men and Women with Average Cholesterol Levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998; 279: 1615-1622. 77. Sacks F.M., Pfeffer M.A, Moye L.A et al. The Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol Levels. NEJM 1996; 335: 1001-1009. 78. Plehn j.F., Davis B.R., Sacks F.M et al. Reduction of Stroke Incidence After Myocardial Infarction with Pravastatin. The Cholesterol and Reccurent Events (CARE) Study. Circulation 1999; 99: 216-223. 79. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. Inflammation, Pravastatin, and the Risk of Coronary Events After Myocardial Infarction, in Patients With Average Cholesterol Levels. Circulation 1998; 98: 839-844 80. The LIPID Study Group. Design and Baseline Characteristics of the LIPID (Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischemic Disease) Study: A randomised Trial in Patients With Previous Acute Myocardial Infarction and/or Unstable Angina Pectoris. Am J Cardiol 1995; 76: 474-479. 81. Prevention of Cardiovascular Events and Death with Pravastain in Patients with Coronary Heart Disease and a Broad Range of Initial Cholesterol Levels. NEJM 1998; 339: 1349-1357. 82. MRC/BHF Heart Protection Study of Cholesterol Lowering with Simvastatin in 20536 High-Risk Individuals: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Lancet 2002; 360: 7-22. 83. The West of Scotland Coronary Prevention Study Group. A Coronary Primary Prevention Study of Scottish men Aged 45-64 Years: Trial Design. J Clin Epidemiol 1992; 45: 849-860. 84. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. Et al. Prevention of Coronary Heart Disease with Pravastatin in Men with Hypercholesterolemia. NEJM 1995; 333: 1301-1307. 85. The WOSCOPS Study Group. West of Scotland coronary Prevention Study: Implications for Clinical Practice. Eur Heart J 1996; 17:163-164. 86. Serruys P., de Feyter P., Macaya C. Et al. Fluvastatin for Prevention of Cardiac Events Following Succesful First Percutaneous Coronary Intervention. A Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 287: 3215-3222. 87. Pitt B., Weters D., Brown W.V. et al. Aggresive Lipid - Lowering Therapy Compared With Angioplasty in Stable Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 1999; 341: 70-76. 88. Aronow H.D., Wolski K.E., Lauer M.S. Marked reduc- 74 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Page 75 ARTYKU¸ OKOLICZNOÂCIOWY tion in mortality with early lipid-lowering therapy after ST and non-ST elevation acute coronary syndromes. Circulation. 2000; 102: II-435. 89. Aronow H.D., Roe M.T., Lauer M.S. et al. Early and striking mortality reduction after acute coronary syndromes following lipid-lowering therapy. JACC 2000; 35 (Suppl. A): 411. 90. Cannon C.P., Mc Cabe C.H., Bentley J., Braunwald E., Early statin therapy is associated with markedly lower mortality in patients with acute coronary syndromes: observations from OPUS-TIMI 16 . JACC 2001; 37: P831-832. 91. Stenestrand U., Vallentin L. Early Statin Treatment Following Acute Myocardial Infarction and 1-Year Survival. JAMA; 285: 430-436. 92. Arntz H.R., Wunderlich W., Schnitzer L. The decisive importance of cholesterol lowering therapy for coronary lesions and clinical course immediately after acute coronary event: short and long term results of a controlled study. Circulation. 1998; 98: I-45. 93. Kayikcioglu M., Turkoglu C., Can L. Et al. The combined use of pravastatin and thrombolytic agents in acute myocardial infarction: clinical and angiographical results. JACC 2000; 35(Suppl A): 345A-346A. 94. Dupuis J., Tardif J.-C., Cernacek P et al. Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes. The RECIFE (Reduction of Cholesterol in Ischaemia and Function of the Endothelium) Trial. Circulation. 1999; 99: 3227-3233. 95. Kesteloot H., Claeys G., Blanckaert N., et al. Time course of serum lipids andapoliporoteins after acute myocardial infarction: modification by pravastatin. Acta cardiol 1997; 52: 107-116. 96. Chan A.W., Bhatt D.L., Chew D.P. et al. Early and Sustained Survival benefit Associated With statin Therapy at the Time of Percutaneous Coronary Intervention. Circulation. 2002; 105:691. 97. Bertrand M.E., Mc Fadden E.P., Fruchart J.C. et al. Effect of pravastatin on angiografic restenosis after coronary balloon angioplasty: the PREDICT Trial Investigators. Prevention of Restenosisby Elisor after Transluminal Coronary Angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1997; 30: 863-869. 98. Serruys P.W., Foley D.P., Jackson G. Et al. A randomized placebo-controlled trial of fluvastatin for prevention of restenosis after succesful coronary balloon angioplasty: final results of the fluvastatin angiografic restenosis (FARE) trial. Eur Heart J. 1999; 20: 58-69. 99. Schwartz G.G., Oliver M.F., Ezekowitz M.D. et al. Rationale and design of the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study that evaluates atorvastatin in unstable angina pectoris and in non-wave acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1998; 81: 578-581. 100. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events i acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711-1718. 101. Hernandez-Presa M., Burtos C., Ortego M. et al. Atorvastatin abolishes macrophage infiltration, and reduces neointimal formation and MCP-1 expression in a rabbit model of atherosclerosis. Role of nuclear factor Kappa B. Circulation 1997; 96 (Suppl. I): I291. 102. Albert M.A, Danielson E., Rifai N., Ridker P.M. Effects of Stain Therapy on C-Reactive Protein Levels. The Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): A Randomized Trial and Cohort Study. JAMA 2001; 286: 64-70. 103. Kent S., Markwood T.T., Coyle L.C. et al. Do different statins possess different antiinflammatory and thrombogenic properties? J Am Cardiol 2001; 37: P1007-1203 75 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 76 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PROFILAKTYKA prof. dr hab. med. W. Drygas1/, dr hab. med. A. Jegier2/ Zalecenia dotyczàce aktywnoÊci ruchowej w profilaktyce chorób uk∏adu krà˝enia Przekonanie o korzystnym wp∏ywie aktywnoÊci ruchowej, a zw∏aszcza systematycznych çwiczeƒ fizycznych, na zdrowie, nie jest koncepcjà nowà ani oryginalna. W istocie ju˝ 2500 lat przed naszà erà, w staro˝ytnych Chinach, pojawi∏y si´ pierwsze informacje o stosowaniu zorganizowanych çwiczeƒ fizycznych dla wzmocnienia zdrowia. Do zwolenników aktywnego trybu ˝ycia i stosowania wysi∏ku w leczeniu chorób nale˝eli m.in. najwybitniejsi lekarze ery staro˝ytnej, Hipokrates i Galen. Na prze∏omie XIX i XX stulecia pojawi∏y si´ pierwsze publikacje naukowe analizujàce zale˝noÊç mi´dzy wyczynowym uprawianiem sportu a d∏ugoÊcià ˝ycia ludzkiego, lecz dopiero druga po∏owa minionego stulecia przynios∏a prawdziwy prze∏om w tej dziedzinie. Korzystne efekty zdrowotne systematycznej aktywnoÊci ruchowej Prowadzone w wielu krajach badania dostarcza∏y coraz to nowych i bardziej przekonujàcych dowodów Êwiadczàcych o znaczeniu systematycznej aktywnoÊci w zapobieganiu chorobom uk∏adu krà˝enia, redukcji umieralnoÊci przedwczesnej oraz ograniczeniu umieralnoÊci ogólnej. Badania epidemiologiczne dotyczy∏y ró˝nych populacji, obejmowa∏y bardzo d∏ugi okres obserwacji, dotyczy∏y zarówno zawodowej jak i pozazawodowej aktywnoÊci fizycznej, wysi∏ku o rozmaitej intensywnoÊci, czasie trwania, itp. Ograniczone ramy niniej- 76 szego opracowania nie pozwalajà na dok∏adne przedstawienie metod i wyników choçby najwa˝niejszych prac w tej dziedzinie. Warto wszak˝e podkreÊliç, ˝e wyniki najbardziej znanych i najcz´Êciej cytowanych w piÊmiennictwie medycznym d∏ugofalowych badaƒ epidemiologicznych prowadzonych we Framingham, badaƒ MRFIT, Harvard Alumni Study czy Nurses Health Study, wskazujà na korzystne efekty systematycznego wysi∏ku fizycznego w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca (CHNS), umieralnoÊci z powodu chorób k∏adu krà˝enia i umieralnoÊci ogólnej. Okres obserwacji w wielu z tych badaƒ si´ga∏ kilkunastu a nawet kilkudziesi´ciu lat (Framingham), zaÊ liczba osób obj´tych obserwacjà od kilku tysi´cy do ponad 78.000 (Nurses Health Study). Z metaanaliz dost´pnych badaƒ wynika, ˝e aktywnoÊç fizyczna zwiàzana z wydatkiem energetycznym powy˝ej 4200 kJ/tydz (tj.>1000 kcal/tydz.) wià˝e si´ z ok. 30% redukcjà umieralnoÊci ogólnej, zaÊ ryzyko CHNS zmniejsza si´ w granicach 30-50%. Mniejsze ryzyko wystàpienia CHNS wraz ze wzrostem aktywnoÊci fizycznej wykazano nie tylko u m´˝czyzn ale tak˝e w grupie kobiet oraz osób w podesz∏ym wieku. Czytelników zainteresowanych szerzej tà problematykà odsy∏amy do klasycznych prac Morrisa i wsp., Paffenbargera i wsp., Kannela i wsp., Blaira i wsp., Leona i wsp. oraz do najnowszych publikacji przeglàdowych Lee i wsp. (2001), Blaira i wsp. (2001). W piÊmiennictwie polskim epidemiologiczne podstawy stosowania aktywnoÊci ruchowej w prewencji Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 77 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 choroby niedokrwiennej serca przedstawia opublikowana niedawno praca Jegier i Stasio∏ek (Med. Sportiva 2001). OczywiÊcie dane pochodzàce z badaƒ epidemiologicznych stanowià tylko jedno, choç niewàtpliwie bardzo istotne êród∏o informacji o korzystnych efektach systematycznego wysi∏ku fizycznego. Badania eksperymentalne i kliniczne pozwoli∏y na poznanie wielu mechanizmów korzystnego oddzia∏ywania çwiczeƒ fizycznych. Wiadomo, ˝e regularny wysi∏ek fizyczny o odpowiednim czasie trwania i intensywnoÊci wp∏ywa pozytywnie na metabolizm lipidów i w´glowodanów, czynnoÊç Êródb∏onka naczyniowego, mo˝e modyfikowaç korzystnie stan równowagi czynnoÊciowej mi´dzy uk∏adem krzepni´cia i fibrynolizy. Niezale˝nie od korzystnego wp∏ywu aktywnoÊci fizycznej w profilaktyce kardiologicznej, systematyczny wysi∏ek jest czynnikiem istotnym w profilaktyce niektórych chorób nowotworowych (m.in. nowotworów jelita grubego, sutka i prawdopodobnie gruczo∏u krokowego), osteoporozy, nadwagi i oty∏oÊci, cukrzycy typu II, hiperlipidemii oraz depresji. Regularny, odpowiednio dobrany wysi∏ek fizyczny jest bardzo istotny u pacjentów w wieku podesz∏ym, bowiem wp∏ywa korzystnie na wydolnoÊç i sprawnoÊç fizycznà oraz umys∏owà, pozwala na lepszà samokontrol´ i niezale˝noÊç, poprawia tak˝e samopoczucie i jakoÊç ˝ycia. W wielu badaniach eksperymentalnych treningowi fizycznemu poddawano osoby w wieku osiemdziesi´ciu kilku a nawet dziewi´çdziesi´ciu lat. Tak˝e u najstarszych podopiecznych odpowiednio dozowane çwiczenia przynosi∏y korzystne skutki zdrowotne. Dobrà ilustracjà korzystnych efektów systematycznej aktywnoÊci fizycznej w codziennej praktyce lekarskiej mogà byç wyniki badaƒ w∏asnych prowadzonych w okresie ponad 20 lat w Pracowni Medycyny Sportowej Akademii Medycznej w ¸odzi oraz Poradni Zdrowego Cz∏owieka. Z badaƒ tych wynika, ˝e osoby systematycznie wykonujàce trening fizyczny charakteryzujà si´ znacznie wy˝szà wydolnoÊcià fizycznà, bardziej ekonomicznà czynnoÊcià uk∏adu krà˝enia oraz mniejszà cz´stoÊcià czynników ryzyka wieƒcowego. U ponad 66% systematycznie trenujàcych m´˝czyzn w wieku od 30 do 50 lat nie stwierdzono ani jednego z pi´ciu najwa˝niejszych czynników ryzyka (palenie, nadciÊnienie, oty∏oÊç, hipercholesterolemia, cukrzyca), podczas gdy w grupie kontrolnej jedynie u 29%. Skojarzenie dwu lub wi´cej czynników wyst´powa∏o tylko u 5,2% trenujàcych, zaÊ u m´˝czyzn o siedzàcym trybie ˝ycia prawie siedmiokrotnie cz´Êciej 35,5%. W badaniach w∏asnych wykazaliÊmy zale˝noÊç mi´dzy dawkà wykonywanego wysi∏ku a poziomem i cz´stoÊcià czynników ryzyka PROFILAKTYKA wieƒcowego, m.in. wskaênikiem smuk∏oÊci cia∏a, procentowà zawartoÊcià tkanki t∏uszczowej, st´˝eniem cholesterolu HDL, paleniem tytoniu i tzw. wskaênikiem globalnym ryzyka wieƒcowego (Drygas i wsp. 1988). U osób systematycznie trenujàcych, które wykonujà çwiczenia o wydatku energetycznym przekraczajàcym 1000 kcal tygodniowo, tj. oko∏o 2-3 godzin çwiczeƒ, w czasie wieloletniej obserwacji stwierdza si´ korzystnà stabilizacj´ wi´kszoÊci czynników ryzyka, a nawet dalsze korzystne zmiany, np. wskaêników wydolnoÊci fizycznej czy procentowej zawartoÊci tkanki t∏uszczowej (Kuƒski i wsp. 1994, Drygas i wsp. 2000). Badane przez nas grupy trenujàcych m´˝czyzn w wieku Êrednim charakteryzujà si´ strukturà czynników ryzyka wieƒcowego bliskà idealnej, zalecanej w prewencji choroby niedokrwiennej serca przez mi´dzynarodowy komitet ekspertów. Ârednie st´˝enie cholesterolu u tych osób nie przekracza 5,2 mmol/l, glukozy 4,6 mmol/l, wskaênik wzrostowo-wagowy BMI poni˝ej 25,0, ciÊnienie t´tnicze krwi poni˝ej 130/85, procent osób palàcych nie przekracza 20% (wÊród uczestników biegów maratoƒskich pali jedynie ok. 6%). Wskaêniki wydolnoÊci fizycznej sà u 40–50-letnich, systematycznie trenujàcych m´˝czyzn o ok. 50% wy˝sze ni˝ u nietrenujàcych rówieÊników oraz, co ciekawe, przewy˝szajà wartoÊci stwierdzone przez nas u studentów V roku Akademii Medycznej (Drygas i wsp. 1985, Kostka i wsp. 1989). Korzystne efekty systematycznego treningu fizycznego stwierdziliÊmy tak˝e u pacjentów po przebytym zawale serca (Jegier i wsp. 1994). W opublikowanym w po∏owie lat 90. w wydawnictwie WHO stanowisku, trzy opiniotwórcze towarzystwa naukowe: European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society i European Society of Hypertension, omawiajàc korzystne efekty systematycznego treningu podkreÊlajà, ˝e w strategii zdrowia publicznego zwi´kszenie aktywnoÊci ruchowej spo∏eczeƒstwa jest równie istotne jak leczenie nadciÊnienia t´tniczego, zaburzeƒ przemiany lipidowej czy walka z na∏ogiem palenia tytoniu. Nic dziwnego, ˝e doskona∏y znawca przedmiotu, autor klasycznych badaƒ dotyczàcych uwarunkowaƒ choroby niedokrwiennej serca, prof. J.N. Morris, jednà z najnowszych prac zatytu∏owa∏: „Exercise: todays best buy in public health”, zaÊ wybitny fizjolog, P.O. Astrand, cz´sto podkreÊla, ˝e systematyczny trening nie tylko mo˝e przed∏u˝yç d∏ugoÊç ˝ycia, lecz tak˝e „dodaje ˝ycia do lat”. Szwedzki uczony jest znakomitym przyk∏adem, w jaki sposób, dzi´ki bardzo aktywnemu trybowi ˝ycia, w wieku prawie 90 lat mo˝na zachowaç doskona∏à sprawnoÊç fizycznà i umys∏owà: jego niedawne wyk∏ady w Krakowie i Zakopanem w czasie mi´dzynarodowych sympozjów 77 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 78 PROFILAKTYKA naukowych Medicina Sportiva by∏y prawdziwym wydarzeniem nie tylko dla polskich uczestników . Czy zgromadzone w bogatym piÊmiennictwie naukowym dowody wskazujàce na korzystne oddzia∏ywanie systematycznej aktywnoÊci ruchowej w profilaktyce i leczeniu wielu chorób przewlek∏ych, z CHNS na czele, zdo∏a∏y przekonaç Êrodowisko lekarskie i opini´ publicznà? Czy rekomendacje komitetów ekspertów dotyczàce skutecznej dawki wysi∏ku fizycznego sà znane i powszechnie stosowane? Czy polscy lekarze i ich podopieczni przywiàzujà w∏aÊciwe znaczenie do stosowania wysi∏ku fizycznego w profilaktyce i leczeniu chorób uk∏adu krà˝enia ? Z przykroÊcià nale˝y stwierdziç, ˝e wi´kszoÊç lekarzy nie przywiàzuje w∏aÊciwej wagi do wykorzystania ukierunkowanych çwiczeƒ fizycznych w profilaktyce i leczeniu chorób przewlek∏ych, zbyt rzadko nak∏ania swoich podopiecznych do zwi´kszenia codziennej aktywnoÊci ruchowej, co wi´cej, wielu z nas w nawale licznych zaj´ç i obowiàzków zaniedbuje w∏asne zdrowie i sprawnoÊç fizyczna, prowadzàc ma∏o aktywny, typowo „siedzàcy” tryb ˝ycia. Byç mo˝e oboj´tny, a niekiedy wr´cz niech´tny stosunek cz´Êci lekarzy do aktywnoÊci ruchowej przyczynia si´ do tego, ˝e spo∏eczeƒstwo polskie nale˝y do najmniej aktywnych fizycznie w Europie. Opublikowane niedawno przez nasz zespó∏ wyniki mi´dzynarodowych badaƒ wykonanych w ramach Programu CINDI WHO wskazujà, ˝e ponad 70% mieszkaƒców du˝ych miast w Polsce prowadzi siedzàcy tryb ˝ycia, zaÊ odsetek osób o du˝ej aktywnoÊci fizycznej nie przekracza 10% (Drygas i wsp. 2001). Pod tym wzgl´dem ust´pujemy nie tylko mieszkaƒcom krajów skandynawskich czy Niemcom, ale tak˝e Rosjanom i W´grom. JesteÊmy g∏´boko przekonani o tym, ˝e znakomity or´˝ jakim jest nowoczesna wiedza o stosowaniu wysi∏ku fizycznego w profilaktyce, leczeniu i rehabilitacji, powinien byç znacznie cz´Êciej ni˝ dotàd stosowany przez lekarzy. Kwalifikacja lekarska do çwiczeƒ, przeciwwskazania zdrowotne, najcz´stsze powik∏ania Co zatem powinien wiedzieç ka˝dy lekarz o stosowaniu wysi∏ku fizycznego w zapobieganiu chorobom przewlek∏ym i promocji zdrowia? Oprócz niezb´dnej wiedzy dotyczàcej profilaktycznych efektów systematycznej aktywnoÊci fizycznej powinien umieç przedstawiç pacjentom i zdrowym podopiecznym proste wskazówki dotyczàce minimalnej skutecznej dawki wysi∏ku i sposobu çwiczeƒ. Konieczna jest ocena zdolnoÊci do çwiczeƒ sportowych, znajomoÊç przeciwwskazaƒ zdrowotnych, 78 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 a tak˝e potencjalnych zagro˝eƒ jakie niesie niew∏aÊciwy, nadmierny w stosunku do wieku i stanu zdrowia wysi∏ek fizyczny. Osoba doros∏a przed podj´ciem systematycznych çwiczeƒ fizycznych powinna byç poddana lekarskim badaniom kwalifikacyjnym, a nast´pnie badaniom kontrolnym. Wi´kszoÊç autorów zaleca przeprowadzenie badania podmiotowego i przedmiotowego z pomiarem ciÊnienia krwi oraz wykonanie podstawowych badaƒ diagnostycznych. W wywiadach nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na pytania dotyczàce odczuwania dyskomfortu lub bólu w klatce piersiowej, wywiad dotyczàcy wyst´powania utraty przytomnoÊci w czasie lub po wysi∏ku czy innych objawów z∏ej tolerancji wysi∏ku (nietypowe, nadmierne zm´czenie, nudnoÊci, wymioty, nadmierne i d∏ugotrwa∏e bóle mi´Êniowe) oraz obcià˝ajàcy wywiad rodzinny. Badania analityczne powinny umo˝liwiç ocen´ stanu zdrowia (morfologia krwi, OB, badanie moczu), oraz ocen´ zagro˝enia chorobà niedokrwiennà serca (profil lipidowy, st´˝enie glukozy). Uzupe∏nieniem tych badaƒ powinien byç zapis elektrokardiogramu w spoczynku i wykonanie testu wysi∏kowego z ocenà wydolnoÊci fizycznej osoby badanej. OczywiÊcie zasadne jest w tym momencie pytanie, czy ka˝dy z naszych podopiecznych, który zamierza codziennie spacerowaç przez 20-30 minut lub wybraç si´ raz w tygodniu na p∏ywalni´, powinien mieç wykonany test wysi∏kowy oraz komplet badaƒ analitycznych. Trudno o jednoznacznà odpowiedê na to pytanie; zapewne w wi´kszoÊci przypadków doÊwiadczony lekarz ograniczy si´ (ze wzgl´dów praktycznych i ekonomicznych) do ukierunkowanego wywiadu i badania przedmiotowego. U osób zamierzajàcych podjàç intensywny, wyczerpujàcy trening, u osób starszych obcià˝onych chorobami przewlek∏ymi lub czynnikami ryzyka CHNS, wskazana jest z pewnoÊcià wi´ksza ostro˝noÊç. Wi´ksza ostro˝noÊç w naszym rozumieniu to wykonanie pe∏nego standardu badaƒ (w∏àcznie z testem wysi∏kowym) oraz unikanie wysi∏ków o zbyt du˝ej intensywnoÊci i/lub nadmiernie d∏ugotrwa∏ych. W uzasadnionych przypadkach warto skorzystaç z konsultacji specjalisty lub skierowaç naszych podopiecznych na çwiczenia prowadzone i nadzorowane przez odpowiednio przeszkolony personel trenerski i medyczny. Najwa˝niejsze, najcz´Êciej spotykane bezwzgl´dne przeciwwskazania do systematycznej aktywnoÊci ruchowej przedstawiono w tabeli 1. Do najcz´Êciej spotykanych przeciwwskazaƒ wzgl´dnych do systematycznej aktywnoÊci ruchowej nale˝à m.in. niewydolnoÊç krà˝enia wyrównana farmakologicznie, migotanie przedsionków, wszczepiony rozrusznik serca, przewlek∏e choroby uk∏adu oddechowego, Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 79 PROFILAKTYKA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 choroba wrzodowa ˝o∏àdka lub dwunastnicy, kamica nerkowa, wyrównana metabolicznie cukrzyca, choroby zapalne o charakterze przewlek∏ym. Decyzja o kwalifikacji do ewentualnych çwiczeƒ u tych osób mo˝e byç bardzo trudna i wymagaç konsultacji lekarza specjalisty. Chcemy wyraênie podkreÊliç, ˝e choç systematyczna aktywnoÊç ruchowa jest w wi´kszoÊci przypadków wskazana i korzystna, to nie mo˝emy zapominaç, ˝e wysi∏ek, szczególnie intensywny, mo˝e byç tak˝e przyczynà pewnych powik∏aƒ zdrowotnych. Lista powik∏aƒ jest wprawdzie znacznie krótsza ni˝ potencjalnych korzyÊci, ale nie mo˝na ich absolutnie lekcewa˝yç (tabela 2). T´ „czarnà list´” wypada zaczàç od wydarzeƒ najbardziej dramatycznych – nag∏ego zgonu w czasie bàdê bezpoÊrednio po wysi∏ku fizycznym. Nag∏a Êmierç zwiàzana ze sportem jest wprawdzie zjawiskiem bardzo rzadkim, zdarza si´ bowiem Êrednio u 2 osób spoÊród 100 tys. uprawiajàcych sport. W krajach wielkoÊci Polski notuje si´ rocznie od kilkunastu do kilkudziesi´ciu zgonów zwiàzanych z wysi∏kiem fizycznym. Cz´Êç z nich ma t∏o urazowe i jest wynikiem trudnych do przewidzenia i unikni´cia nieszcz´Êliwych wypadków, np. w sportach samochodowych czy motocyklowych, jeêdziectwie, narciarstwie zjazdowym, w sportach walki, spadochroniarstwie, itp. SpoÊród nieurazowych przyczyn zgonów dominujà zdecydowanie przyczyny kardiologiczne. Wi´kszoÊç przypadków nag∏ych zgonów, szczególnie u osób po 40. roku ˝ycia, powoduje choroba niedokrwienna serca. WÊród m∏odych sportowców nag∏a Êmierç zdarza si´ rzadziej i wywo∏ana jest najcz´Êciej kardiomiopatià przerostowà, dysplazjà prawej komory serca, wadà zastawkowà serca (np. zw´˝enie lewego ujÊcia t´tniczego) lub anomaliami uk∏adu krà˝enia w zespole Marfana. W ogromnej wi´kszoÊci przypadków nag∏e zgony a tak˝e zatrzymanie czynnoÊci uk∏adu krà˝enia czy zawa∏ serca w czasie wysi∏ku fizycznego dotyczà osób, u których wyst´powa∏y wczeÊniej zmiany patologiczne usposabiajàce do wystàpienia powa˝nych powik∏aƒ kardiologicznych. Cz´sto osoby te wykonywa∏y intensywny a nawet ekstremalny wysi∏ek fizyczny wbrew wyraênym zaleceniom lekarskim. Warto wszak˝e przypomnieç, ˝e powik∏ania kardiologiczne mogà zdarzyç si´ tak˝e w czasie wysi∏ków o niewielkiej intensywnoÊci. Z prac autorów japoƒskich wynika, ˝e wiele nag∏ych powik∏aƒ kardiologicznych zdarzy∏o si´ w czasie ... gry w golfa. W 33 przypadkach, w których wykonano badanie autopsyjne, a˝ w 55% przyczynà by∏ zawa∏ serca, zaÊ w 36% udar mózgu (Yoshihara i wsp. 1991). Oceniajàc te informacje nie mo˝emy zapominaç, ˝e ka˝dego dnia w Polsce w wypadkach komunikacyjnych ginie wi´cej osób ni˝ w wyniku urazów i nieszcz´Êliwych zdarzeƒ w sporcie w ciàgu ca∏ego roku. Uwa˝amy, podobnie jak wi´kszoÊç ekspertów, ˝e korzyÊci kardiologiczne wynikajàce z regular- • znacznego stopnia uszkodzenie serca, m.in. zmiany pozapalne mi´Ênia sercowego, wady serca, choroba niedokrwienna serca, które doprowadzi∏y do niewydolnoÊci krà˝enia i/lub niewydolnoÊci wieƒcowej spoczynkowej, • zw´˝enie ujÊcia aortalnego, • kardiomiopatia, • znacznego stopnia przerost mi´Ênia sercowego, • t´tniak serca, • niestabilna dusznica bolesna, • zaburzenia przewodnictwa i/lub zaburzeƒ rytmu serca pojawiajàce si´ lub nasilajàce przy niewielkim obcià˝eniu wysi∏kowym, • przedwczesne pobudzenia komorowe wieloogniskowe i R/T, • spoczynkowa tachykardia • napadowe migotanie przedsionków, • nadciÊnienie t´tnicze nieuregulowane farmakologicznie, • niewydolnoÊç uk∏adu oddechowego, • istotne ograniczenia rezerw wentylacyjnych p∏uc, • niewyrównana cukrzyca, • nadwaga powy˝ej 60% nale˝nej masy cia∏a, • stan zapalny w organizmie, • incydenty zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie. Tab.1 Przeciwwskazania bezwzgl´dne do systematycznej aktywnoÊci ruchowej 79 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 80 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PROFILAKTYKA nej aktywnoÊci ruchowej sà zdecydowanie wi´ksze ni˝ potencjalne zagro˝enia. Dla unikni´cia tych zagro˝eƒ, podkreÊlamy to powtórnie, konieczne sà odpowiednie badania kwalifikacyjne – szczególnie m´˝czyzn w wieku Êrednim i podesz∏ym, w∏aÊciwe dozowanie wysi∏ku oraz ... zdrowy rozsàdek, którego nic nie zastàpi! Szersze rozwa˝ania na temat nag∏ych powik∏aƒ kardiologicznych w czasie wysi∏ku wykraczajà poza ramy niniejszego opracowania. Zainteresowanych czytelników odsy∏amy do pracy Hillsa i wsp. w wydaniu polskim British Medical Journal (1995) oraz klasycznych prac Vuoriego, Marona, Noakesa, Thompsona czy nieod˝a∏owanej pami´ci prof. Jerzego Paw∏a Dubiela. WÊród innych doÊç cz´sto obserwowanych niekorzystnych efektów aktywnoÊci fizycznej wymieniç nale˝y urazy i przecià˝enia uk∏adu ruchu. O ile w zaj´ciach rekreacyjno-sportowych czy w treningu zdrowotnym sà to zjawiska wzgl´dnie rzadkie, dotyczà najcz´Êciej kilku – kilkunastu procent çwiczàcych, majà charakter niegroêny i przejÊciowy, o tyle w sporcie wyczynowym, o czym powszechnie wiadomo, stanowià powa˝ny problem. Obszerne informacje na ten temat mo˝na znaleêç w licznych publikacjach i podr´cznikach traumatologii sportowej. Podstawowe zasady dawkowania çwiczeƒ fizycznych Spróbujmy zatem odpowiedzieç na kolejne bardzo wa˝ne pytanie. Jakà dawk´ wysi∏ku fizycznego nale˝y zalecaç naszym podopiecznym, tj. osobom u których nie stwierdza si´ istotnych przeciwwskazaƒ zdrowotnych do systematycznych çwiczeƒ? Wiadomo, ˝e efekty zdrowotne çwiczeƒ fizycznych zale˝à od ich rodzaju, czasu trwania, intensywnoÊci a tak˝e cz´stoÊci ich wykonywania. Ka˝dy z tych czynników wymaga krótkiego komentarza. Od przynajmniej czterdziestu lat za najbardziej wskazany w treningu zdrowotnym rodzaj çwiczeƒ uwa˝ane sà çwiczenia dynamiczne, wytrzyma∏oÊciowe, anga˝ujàce du˝e grupy mi´Êni (przynajmniej mi´Ênie koƒczyn dolnych), o charakterze ciàg∏ym, tzn. trwajàce nieprzerwanie przez przynajmniej kilka czy kilkanaÊcie minut. Wielu autorów dodaje jeszcze okreÊlenie aerobowe (tlenowe), tj. wykonywane przy przewa˝ajàcym udziale procesów metabolicznych tlenowych. Do najbardziej popularnych nale˝à marsz (spacery), marszobieg, bieg, jazda rowerem, p∏ywanie, narciarstwo biegowe, kajakarstwo, wioÊlarstwo. Wysi∏ek wytrzyma∏oÊciowy stanowi istotny element wielu gier sportowych (tenis, badminton, koszykówka, pi∏ka no˝na itp.), zaj´ç NIEKORZYSTNE EFEKTY WYSI¸KU FIZYCZNEGO: KORZYSTNE EFEKTY WYSI¸KU FIZYCZNEGO: Zmiany czynnoÊciowe: wzrost produkcji wolnych rodników* aktywacja p∏ytek krwi* wzrost krzepliwoÊci krwi* hipertermia* hipotermia* Profilaktyka i/lub leczenie: choroby niedokrwiennej serca nadciÊnienia t´tniczego udaru mózgu zaburzeƒ lipidowych cukrzycy (NIDDM) zespo∏u metabolicznego osteoporozy oty∏oÊci i nadwagi Urazy sportowe* Wypadki** Nag∏e powik∏ania kardiologiczne* Nag∏a Êmierç** Korzystne zmiany czynnoÊciowe ze strony: mi´Êni, stawów, serca, naczyƒ krwionoÊnych, uk∏adu hemostazy KorzyÊci psychologiczne: „feel good factor” „the fun factor” Lepsza jakoÊç ˝ycia Korzystny wp∏yw na rozwój fizyczny dzieci i m∏odzie˝y Korzystny wp∏yw na proces starzenia: kszta∏towanie pozytywnego obrazu osób starszych niezale˝noÊç osób starszych KorzyÊci spo∏eczne: m. in. mniejsze wydatki na ochron´ zdrowia i pomoc spo∏ecznà Tab.2 Porównanie korzystnych i niekorzystnych efektów wysi∏ku fizycznego * cz´sto zwiàzane z niew∏aÊciwym (nadmiernym) wysi∏kiem fizycznym, ** w wielu przypadkach zwiàzane ze stosowaniem dopingu 80 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 81 PROFILAKTYKA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 rekreacyjnych (taniec) czy prac domowych (r´czne mycie samochodu, „tradycyjne” sprzàtanie mieszkania, prace w ogrodzie itp.). We wszystkich zaleceniach mi´dzynarodowych komitetów ekspertów dotyczàcych aktywnoÊci ruchowej w prewencji pierwotnej chorób uk∏adu krà˝enia wysi∏ek wytrzyma∏oÊciowy jest najbardziej zalecanym rodzajem treningu. Coraz wi´cej ekspertów podkreÊla stanowczo, ˝e çwiczenia wytrzyma∏oÊciowe powinny wprawdzie stanowiç najwa˝niejszà i przewa˝ajàcà cz´Êç systematycznego treningu, ale powinny byç uzupe∏nione przez çwiczenia oporowe, kszta∏tujàce si∏´ mi´Êni i wp∏ywajàce korzystnie na tkank´ kostnà (m.in. profilaktyka osteoporozy) oraz przez çwiczenia kszta∏tujàce gibkoÊç. Wszystkie zalecenia eksponujà w szczególny sposób znaczenie cz´stotliwoÊci çwiczeƒ. Systematyczna aktywnoÊç ruchowa kojarzona jest najcz´Êciej z wykonywaniem çwiczeƒ przez wi´kszoÊç dni tygodnia (4-6 razy/tyg. a nawet codziennie), choç autorzy niektórych rekomendacji sà sk∏onni akceptowaç tak˝e çwiczenia wykonywane trzy razy w tygodniu. Kolejnym wa˝nym elementem zaleceƒ treningowych jest czas trwania jednostki çwiczeƒ. W zaleceniach opublikowanych w okresie ostatniego dziesi´ciolecia przewa˝a poglàd, ˝e pojedyncza dawka wysi∏ku powinna trwaç w granicach 20–60 minut. Cz´sto propagowanà w rozmaitych opracowaniach dawkà jednostki çwiczeƒ jest 30 minut. Coraz cz´Êciej w najnowszym piÊmiennictwie mo˝na tak˝e spotkaç poglàd, ˝e dla osób, które z ró˝nych wzgl´dów nie sà w stanie wykonywaç çwiczeƒ w sposób ciàg∏y przez 30 czy wi´cej minut, rozsàdnà alternatywà jest kilkakrotne w ciàgu dnia wykonywanie krótszych wysi∏ków, trwajàmarsz 5 km/h tenis sto∏owy pi∏ka siatkowa gimnastyka cych 8–10 minut, o podobnej intensywnoÊci (m.in. Haskell 2001). Ca∏kowita dawka wysi∏ku fizycznego wynikajàca z wielkoÊci wydatku energetycznego w czasie çwiczeƒ w ciàgu tygodnia wydaje si´ bardziej istotna ze wzgl´dów profilaktycznozdrowotnych ni˝ rodzaj treningu, czas trwania lub cz´stoÊç pojedynczych dawek çwiczeƒ. A zatem zgodnie z tym poglàdem nale˝y „wydatkowaç” w czasie çwiczeƒ nie mniej ni˝ 1000 kcal tygodniowo, a jeszcze lepiej powy˝ej 2000 kcal/tydz. (Drygas i wsp. 2000, Haskell 2001). WartoÊci Êrednie wydatku energetycznego w czasie rozmaitych çwiczeƒ przedstawiono w tabeli 3. ¸atwo obliczyç, ˝e maszerujàc w doÊç wolnym tempie, tj. 5km/godz., aby zgromadziç minimalnà zalecanà tygodniowà dawk´ çwiczeƒ nale˝y przeznaczyç na marsze ∏àcznie ponad 3 godziny, zaÊ je˝d˝àc na rowerze z doÊç du˝à (dla osób uprawiajàcych trening zdrowotny) pr´dkoÊcià 20 km/godz. lub biegajàc w tempie 10 km/godz. wystarczy nieco ponad 1,5 godziny tygodniowo. Wydaje si´, ˝e taka dawka wysi∏ku (tj. ok. 1000 kcal/tyg.) jest wystarczajàca dla wi´kszoÊci zdrowych osób doros∏ych i przynosi oczekiwane efekty zdrowotne. OczywiÊcie osoby zdrowe, dobrze wytrenowane, sprawne fizycznie, mogà wykonywaç znacznie wi´ksze pod wzgl´dem czasu trwania programy çwiczeƒ. Wielu podopiecznych Poradni Zdrowego Cz∏owieka w ¸odzi przeznacza na çwiczenia sportowe 6–12 godzin tygodniowo, umiej´tnie ∏àczàc rozmaite formy treningu, dostosowane do wieku, pory roku i upodobaƒ. Bardzo wa˝nym czynnikiem, który ma decydujàcy wp∏yw zarówno na efekty fizjologiczne jak i na bezpieczeƒstwo çwiczeƒ, jest intensywnoÊç wysi∏ku. W wi´kszoÊci zaleceƒ propa- 5 kcal/min 300 kcal/godz tenis ziemny badminton taniec 7kcal/min 420 kcal/godz pi∏ka koszykowa 9 kcal/min 540 kcal/godz 10 kcal/min 600 kcal/godz >11 kcal/min >660 kcal/godz pi∏ka no˝na p∏ywanie 40m/min. narciarstwo biegowe jazda na rowerze 20 km/h bieg 10 km/h Tab.3 Âredni wydatek energetyczny w wybranych dyscyplinach sportowych 81 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 82 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PROFILAKTYKA guje si´ „umiarkowanà” intensywnoÊç wysi∏ku, przestrzegajàc jednoczeÊnie przed zbyt intensywnym, wyczerpujàcym wysi∏kiem. Jak zdefiniowaç w zaleceniach treningowych umiarkowany wysi∏ek fizyczny ? Odpowiedê, ˝e jest to wysi∏ek, w czasie którego maksymalne poch∏anianie tlenu nie przekracza 1,5 l/min, zaÊ temperatura wewn´trzna cia∏a 37,5–38,0, nie ma wi´kszych walorów praktycznych. Jest to wysi∏ek, który powoduje nieznaczne przyspieszenie cz´stoÊci oddechów, tak, ˝e wykonujàc wysi∏ek mo˝emy ze sobà swobodnie rozmawiaç. Skóra mo˝e byç pokryta niewielkà iloÊcià potu. Wi´kszoÊç z nas ocenia tego typu wysi∏ek jako subiektywnie przyjemny i niezbyt ucià˝liwy. Osoby dobrze wytrenowane mogà wykonywaç tego typu wysi∏ek przez bardzo d∏ugi okres czasu (wielu godzin). Najlepszà w praktyce miarà intensywnoÊci wysi∏ku fizycznego jest pomiar cz´stoÊci akcji serca w czasie lub tu˝ po zakoƒczeniu wysi∏ku. Stàd w prawie wszystkich wytycznych spotkaç mo˝na zalecane wartoÊci cz´stoÊci akcji serca w czasie rozmaitych çwiczeƒ. Na podstawie wieloletnich doÊwiadczeƒ naszego oÊrodka jesteÊmy zwolennikami treningu zdrowotnego o niezbyt wysokiej intensywnoÊci – do 60–75% maksymalnej akcji serca. Podzielamy w tej mierze poglàd ekspertów europejskich towarzystw naukowych (EAS, ESC, ESH) oraz International Atherosclerosis Society (IAS). W tabeli 4 przedstawiono zalecane wartoÊci t´tna wysi∏kowego dla osób bez wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Z tabeli wynika, ˝e zdrowy m´˝czyzna w wieku 45 lat mo˝e wykonywaç bez wi´kszego ryzyka çwiczenia fizyczne, które spowodujà przyspieszenie cz´stoÊci serca do 105–130 sk/min, zaÊ m´˝czyzna 65-letni nie powinien przekraczaç wartoÊci t´tna 115 sk/min. Przypominamy, ˝e orientacyjnà wartoÊç maksymalnej cz´stoÊci akcji serca w czasie wysi∏ku u osób zdrowych obliczamy wg regu∏y HR max=220 – wiek (w latach). W przypadku osoby 30-letniej wartoÊç ta wynosi 190 sk/min, zaÊ osoby 60-letniej ok. 160 sk/min. OczywiÊcie te zalecenia dotyczàce intensywnoÊci wysi∏ku nie powinny byç traktowane nadmiernie arbitralnie, jako ˝e osoby zdrowe i wytrenowane mogà dobrze tolerowaç wysi∏ki o wi´kszej intensywnoÊci. Zalecenia aktywnoÊci ruchowej w pierwotnej profilaktyce chorób uk∏adu krà˝enia Korzystne kardioprotekcyjne oddzia∏ywanie zdrowotne wysi∏ku fizycznego zale˝y od rodzaju treningu, ca∏kowitej dawki çwiczeƒ (okreÊlanej najcz´Êciej jako wielkoÊç wydatku energetycznego w okresie tygodnia), cz´stoÊci i intensywnoÊci wykonywanych wysi∏ków. Zbyt ma∏a dawka çwiczeƒ nie przyniesie istotnych efektów fizjologicznych, nadmierny, niedostosowany do wieku, stanu zdrowia i mo˝liwoÊci mo˝e byç potencjalnie szkodliwy. Wielu autorów podkreÊla, ˝e w strategii zdrowia publicznego najwi´ksze korzyÊci zdrowotne przynosi nak∏onienie osób prowadzàcych dotàd „siedzàcy” tryb ˝ycia do wi´kszej codziennej aktywnoÊci fizycznej (spacery, chodzenie po schodach itp.) oraz do wykonywania regularnych çwiczeƒ, szczególnie tych prostych i najbardziej dost´pnych. Bardzo dobrà opinià cieszy si´ zw∏aszcza marsz w szybkim tempie; w wielu krajach popularnà i lubianà formà wysi∏ku jest jazda na rowerze. W tabeli 5 zestawiono najbardziej znane i akceptowane w wielu krajach zalecenia aktywnoÊci ruchowej w prewencji pierwotnej chorób uk∏adu krà˝enia i promocji zdrowia, opublikowane i spopularyzowane przez rozmaite mi´dzynarodowe i krajowe towarzystwa naukowe w okresie ostatnich 10 lat. Obszerne omówienie tych zaleceƒ amerykaƒskich i europejskich ekspertów przedstawiono w niedawno opublikowanej pracy naszego zespo∏u (Jegier i Stasio∏ek, 2001). Nie sà to oczywiÊcie jedyne rekomendacje grup ekspertów dost´pne w mi´dzynarodowym piÊmiennictwie. W wielu krajach „rywalizujà” ze sobà zalecenia formu∏owane przez Êrodowiska kardiologów, lekarzy sportowych, specjalistów w dziedzinie medycyny zapobiegawczej czy lekarzy rodzinnych. Ta wieloÊç rozmaitych rekomendacji i nie zawsze zgodne stanowiska, zw∏aszcza jeÊli chodzi o intensywnoÊç i czas trwania çwiczeƒ, mogà niewàtpliwie zdezo- Przedzia∏ wieku (lata) Cz´stoÊç skurczów serca (HR) 60% HR (ud/min-1) 75% HR (ud/min-1) 21-30 115 145 31-40 110 140 41-50 105 130 51-60 100 125 61-70 95 115 Tab.4 T´tno docelowe dla osób bez wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego 82 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 83 PROFILAKTYKA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 rientowaç nie tylko opini´ publicznà ale tak˝e lekarzy. Które z tych zaleceƒ sà najbardziej w∏aÊciwe i godne polecenia ze wzgl´du na korzystne efekty zdrowotne i bezpieczeƒstwo çwiczàcych? Które uwzgl´dniajà w najwi´kszym stopniu osiàgni´cia najnowszej wiedzy w dziedzinie fizjologii wysi∏ku i medycyny zapobiegawczej? Które wreszcie sà najbardziej zrozumia∏e i oczywiste dla lekarzy i ich podopiecznych? Odpowiedê na te pytania jest bardzo trudna i nie chcielibyÊmy wyst´powaç w niezbyt zr´cznej roli arbitrów. Zamiast tego wolimy przytoczyç na zakoƒczenie zalecenia praktyczne dotyczàce dawki aktywnoÊci ruchowej w pierwotnej profilaktyce chorób uk∏adu krà˝enia, które przekazujemy naszym podopiecznym w Poradni Zdrowego Cz∏owieka, Pracowni Medycyny Sportowej i Zak∏adzie Medycyny Zapobiegawczej Akademii Medycznej w ¸odzi. Jak wspomniano wczeÊniej, od ponad 25 lat prowadzimy w naszych placówkach poradnictwo dla osób doros∏ych uprawiajàcych sport dla zdrowia, przyjemnoÊci i rekreacji, od ponad 15 lat ambulatoryjnà rehabilitacj´ ruchowà dla pacjentów z chorobami uk∏adu krà˝enia. Wspó∏pracujemy z wieloma instytucjami i oÊrodkami zagranicznymi zainteresowanymi zastosowaniem wysi∏ku fizycznego w profilaktyce i leczeniu chorób cywilizacyjnych, m.in. w ramach Programu CINDI WHO. Nasze do- Êwiadczenia i wyniki wieloletnich badaƒ prospektywnych osób çwiczàcych mo˝na znale˝ç w publikacjach i monografiach Kuƒskiego, Jegier i wsp , Kostki i wsp. oraz Drygasa i wsp. Nasze zalecenia sà nast´pujàce: Podstawà treningu powinny byç wysi∏ki wytrzyma∏oÊciowe o umiarkowanej intensywnoÊci (do 60–75% maksymalnej cz´stoÊci akcji serca), wykonywane co najmniej 3 razy tygodniowo po 20 do 60 minut. Wydatek energetyczny w czasie çwiczeƒ powinien przekraczaç 1000 kcal/tydz., a optymalnie byç wi´kszy od 2000 kcal/tydz. Zalecamy rozmaite formy çwiczeƒ (m.in. marsze, marszobiegi, jazd´ rowerem, p∏ywanie, gry sportowe) oraz, jako uzupe∏nienie podstawowego treningu, çwiczenia oporowe (si∏owe), które powinny stanowiç ok. 10–15% obj´toÊci treningu. G∏ówna cz´Êç treningu powinna byç poprzedzona 5–10 minutowà rozgrzewkà, a zakoƒczona trwajàcymi 10–15 minut çwiczeniami wyciszajàcymi o niewielkiej intensywnoÊci. Uwa˝amy, ˝e wraz ze wzrostem stanu wytrenowania, przy dobrej tolerancji wysi∏ku, czas trwania çwiczeƒ i intensywnoÊç wysi∏ku mogà byç w rozsàdny sposób zwi´kszane. Podstawowe zalecenia naszego oÊrodka dotyczàce aktywnoÊci ruchowej w pierwotnej prewencji chorób uk∏adu krà˝enia i promocji zdrowia zestawiono w tabeli 6. AktywnoÊç ruchowa WHO 1993 Centers for Disease Control and Prevention (CDCP) 1995 American Heart Association (AHA) 1996 American College of Sports Medicine (ACSM) 1998 Europejskie Towarzystwa Naukowe EAS,ESC,ESH 1998 Int.Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease IAS 1998 Cz´stotliwoÊç treningu/tydzieƒ 3–5 razy codziennie 3–6 razy 3–5 razy 4–5 razy 4–5 razy IntensywnoÊç çwiczeƒ 60–85% max t´tna lub 50–75%VO2max umiarkowana 40–60% max t´tna* 60–90% max t´tna lub 50–85% VO2max 60–75% max t´tna 60–75%max t´tna Czas trwania jednostki treningowej 20–60 minut min. 30 minut 30–60 minut 20–60 minut 30–40 minut 20–30 minut wysi∏ki wytrzyma∏oÊciowe wysi∏ki wytrzyma∏oÊciowe wysi∏ki wytrzyma∏oÊciowe wysi∏ki wytrzyma∏oÊciowe wysi∏ki wytrzyma∏oÊciowe uzupe∏nienie uzupe∏nienie min. 2 x w tygodniu 8–10 zestawów çwiczeƒ 10–15 powtórzeƒ uzupe∏nienie min. 2 x w tygodniu 8–10 zestawów çwiczeƒ 10–12 powtórzeƒ Rodzaj zalecanego treningu åwiczenia oporowe Wydatek energetyczny w czasie çwiczeƒ 200 kcal/dz. 1400 kcal/tydz. minimum 300 kcal/trening Tab.5 Zalecenia aktywnoÊci ruchowej w prewencji pierwotnej chorób uk∏adu krà˝enia i promocji zdrowia * przy krótkim czasie trwania çwiczeƒ (5–10 minut) 60–75% maksymalnego t´tna 83 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 84 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PROFILAKTYKA Cz´stotliwoÊç treningu Minimum 3 razy w tygodniu IntensywnoÊç çwiczeƒ Umiarkowana (60–75% maks. t´tna) Czas jednostki treningowej 20–60 min Rodzaj zalecanego treningu Wysi∏ki wytrzyma∏oÊciowe åwiczenia oporowe Jako uzupe∏nienie 10–15% obj´toÊci çwiczeƒ Wydatek energetyczny w czasie çwiczeƒ Minimum 200–300 kcal/trening Powy˝ej 1000 kcal/tydzieƒ Optymalnie powy˝ej 2000 kcal/tydzieƒ Tab.6 Zalecenia aktywnoÊci ruchowej w prewencji pierwotnej chorób uk∏adu krà˝enia i promocji zdrowia Z wielu najnowszych publikacji wynika, ˝e siedzàcy tryb ˝ycia stanowi jeden z najwa˝niejszych problemów zdrowia publicznego w krajach uprzemys∏owionych. Odsetek osób o zbyt ma∏ej aktywnoÊci fizycznej si´ga w wielu krajach 60–70% populacji osób doros∏ych i przynajmniej 30–50% dzieci i m∏odzie˝y. Skutki zdrowotne, spo∏eczne i ekonomiczne tej masowej hipokinezji sà wr´cz dramatyczne. Oszacowano, ˝e tylko w USA ma∏a aktywnoÊç fizyczna przyczynia si´ do 200 000 zgonów rocznie. Pocieszajàcym zjawiskiem jest wszak˝e fakt, ˝e coraz wi´cej Êrodowisk medycznych zwraca uwag´ na mo˝liwoÊç i koniecznoÊç wykorzystania systematycznego wysi∏ku fizycznego w profilaktyce i leczeniu wielu chorób, szczególnie chorób uk∏adu krà˝enia. Fachowej informacji i zach´ty do çwiczeƒ oczekujà tak˝e nasi pacjenci którzy chcieliby us∏yszeç od swoich lekarzy nieco wi´cej ni˝ oklepanà formu∏´: „Prosz´ wi´cej si´ ruszaç”. Znacznie bardziej zach´cajàco brzmià najnowsze zalecenia specjalistów australijskich: • Traktuj wysi∏ek fizyczny jako przyjemnoÊç nie zaÊ ucià˝liwoÊç. • Bàdê aktywny codziennie, w ró˝ny sposób, tak jak to tylko potrafisz. • Staraj si´ wykonywaç ∏àcznie 30 minut çwiczeƒ o umiarkowanej intensywnoÊci przez wi´kszoÊç dni tygodnia a najlepiej codziennie. • Je˝eli mo˝esz, czerp tak˝e przyjemnoÊç z systematycznego wykonywania bardziej intensywnych çwiczeƒ, które przyniosà ci dodatkowe korzyÊci zdrowotne. Byç mo˝e warto, ˝eby te proste i sympatyczne wskazówki znalaz∏y si´ w widocznym miejscu w ka˝dym gabinecie lekarskim. Dla przypomnienia... Nie tylko naszym pacjentom. Adres autorów: Medycyny Zapobiegawczej 2/Samodzielna Pracownia Medycyny Sportowej Katedra Medycyny Spo∏ecznej i Zapobiegawczej Uniwersytet Medyczny pl. Hallera 1 70-647 ¸ódê 1/Zak∏ad PiÊmiennictwo: 1. Bijnen F, Caspersen C, Feskens E i wsp: AktywnoÊç fizyczna i umieralnoÊç w okresie 20 lat z powodu chorób sercowo-naczyniowych i wszystkich przyczyn. JAMA PL, 1999, 1,251. 2. Blair S, Cheng Y, Holder J: Is physical activity or physical fitness more important in defining health benefits ? Med. Sci Sports Exerc 2001,33, supl, S 379. 3. Drygas W: Wysi∏ek fizyczny – panaceum, mit czy katastrofa ? Med. Sportiva 1997, 1, 37. 4. Drygas W, Jegier A, Kostka T, Kuƒski H: Long term effects of different physical activity levels on coronary risk factors in middle-aged men . Int J Sports Med. 2000, 21, 235 5. Jegier A: Podstawy poradnictwa rekreacyjno-zdrowotnego w aspekcie choroby niedokrwiennej serca . W: Kuƒski H, Jegier A: Ruch doskonali i uzdrawia serce. Kompendium prewencji pierwotnej. TKKF, Warszawa, 1999. 6. Jegier A, Stasio∏ek D: Skuteczna dawka aktywnoÊci fizycznej w prewencji pierwotnej chorób uk∏adu krà˝enia i promocji zdrowia. Med. Sportiva 2001, 5 supl 2, 109. 7. Jegier A, Stasio∏ek D: Epidemiologiczne podstawy stosowania aktywnoÊci ruchowej w prewencji choroby niedokrwiennej serca. Med. Sportiva 2001, 5, supl 2, 97. 8. Kuƒski H, Jegier A: Ruch doskonali i uzdrawia serce. Kompendium prewencji pierwotnej. TKKF, Warszawa, 1999 Rekomendacje Komisji Profilaktyki Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Profilaktyka Choroby Niedokrwiennej Serca. Kardiol Pol 2000, 53,supl 1. 9. Lee IM, Skerret PJ: Physical activity and all-cause mortality ; what is the dose-response relation ? Med. Sci Sports Exerc 2001, 33,supl, S 459 10. Oja P: Dose response between total volume of physical activity and health and fitness . Med. Sci Sports Exerc 2001, 33, supl, S428 84 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 85 PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 mgr D. Kaleta-Stasio∏ek, dr hab. med. A. Jegier Udzia∏ w rehabilitacji kardiologicznej a wybrane zachowania zdrowotne m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego Regularna aktywnoÊç ruchowa stanowi istotny element zarówno pierwotnej jak i wtórnej profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych (1, 2, 3, 11). Zgodnie ze stanowiskiem polskich ekspertów pacjenci po przebytym epizodzie wieƒcowym lub z chorobami innych t´tnic na tle mia˝d˝ycy powinni podejmowaç çwiczenia wytrzyma∏oÊciowe, takie jak marsz, jogging, bieg, jazda na rowerze przynajmniej 3–4 razy w tygodniu, po 30–60 minut (7, 8). Wskazane jest równie˝, by pacjenci ci zwi´kszyli swojà codziennà aktywnoÊç fizycznà, zwiàzanà np. z przemieszczaniem si´ czy pracami domowymi. Systematyczna aktywnoÊç ruchowa powoduje nie tylko korzystne zmiany w czynnoÊci, budowie i metabolizmie uk∏adu krà˝enia, ale i redukuje bàdê wp∏ywa modyfikujàco na inne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (3, 12). Aktywny fizycznie styl ˝ycia wià˝e si´ cz´sto z pozytywnymi zachowaniami zdrowotnymi – zaprzestaniem palenia tytoniu, w∏aÊciwà dietà, ograniczeniem lub eliminacjà spo˝ycia alkoholu. Cel Celem badania by∏a charakterystyka aktywnoÊci ruchowej oraz ocena rozpowszechnienia i intensywnoÊci na∏ogu palenia tytoniu wÊród m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego. Materia∏ i metody badaƒ Badaniem obj´to grup´ 56 m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego. Po∏owa z nich, w wieku 54±7 lat, uczestniczy∏a Êrednio 5,0±3,3 lat w programie rehabilitacji kardiologicznej ambulatoryjnej wed∏ug obowiàzujàcego programu (grupa A) (6). Grup´ t´ porównano z grupà m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego w wieku 53±6 lat, którzy nie uczestniczyli w kontrolowanym treningu rehabilitacyjnym (grupa B). Ustalono, ˝e ta forma post´powania terapeutyczno-prewencyjnego nie zosta∏a im zalecona mimo braku przeciwwskazaƒ zdrowotnych. Program rehabilitacji kardiologicznej, w którym uczestniczyli pacjenci z grupy A, obejmowa∏ specjalistyczne poradnictwo lekarskie i edukacj´ zdrowotnà dotyczàcà modyfikacji stylu ˝ycia w Poradni Prewencji Chorób Uk∏adu Krà˝enia i Metabolicznych oraz zaj´cia ruchowe na sali gimnastycznej, prowadzone przez specjalist´ z zakresu rehabilitacji kardiologicznej 2 razy w tygodniu, 1 godzina. Ka˝dy pacjent przed przystàpieniem do çwiczeƒ na sali podany zosta∏ submaksymalnemu testowi wysi∏kowemu. Test ten stanowi∏ podstaw´ kwalifikacji do çwiczeƒ, jak równie˝ ustalenia t´tna docelowego w czasie treningu i w codziennych zaj´ciach ruchowych. Pacjenci z grupy B byli pod opiekà specjalistycznych poradni kardiologicznych, ale nie brali udzia∏u w systematycznych, zorganizowanych zaj´ciach ruchowych. 85 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 86 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA AktywnoÊç ruchowa badanych zosta∏a oceniona w oparciu o kwestionariusz aktywnoÊci ruchowej Seven Day Physical Activity Recall (SDPAR) (10). Kwestionariusz SDPAR zosta∏ wybrany do tego badania spoÊród licznych dost´pnych w piÊmiennictwie kwestionariuszy ze wzgl´du na charakteryzujàce go wysokie wskaêniki swoistoÊci, powtarzalnoÊci oraz wysokà wiarygodnoÊç (4, 9). Kwestionariusz ten umo˝liwia szacowanie ca∏kowitego wydatku energetycznego w ciàgu doby czy tygodnia (kcal/dzieƒ, kcal/tydzieƒ), równie˝ w odniesieniu do masy cia∏a badanych kcal/kg/dzieƒ, (kcal/kg/tydzieƒ). Rozpowszechnienie i intensywnoÊç na∏ogu palenia tytoniu w obu grupach badano w oparciu o kwestionariusz wykorzystywany uprzednio w licznych badaniach zarówno w kraju jak i za granicà (5). Pierwsza cz´Êç tego kwestionariusza umo˝liwia ocen´ palenia tytoniu w przesz∏oÊci, druga zaÊ aktualne zachowania zdrowotne zwiàzane z paleniem tytoniu wÊród badanych. W analizie statystycznej zastosowano test niezale˝noÊci chi-kwadrat, test Manna-Whitney’a i test Cochrana-Cox z wykorzystaniem programu STATGRAPHICS 5.0. Wyniki Charakterystyk´ badanych m´˝czyzn przedstawiono w tabeli 1. Badane grupy m´˝czyzn nie ró˝ni∏y si´ istotnie statystycznie pod wzgl´dem wieku, liczby lat po zawale mi´Ênia sercowego, wysokoÊci i masy cia∏a. Jedynie wskaênik BMI (body mas index) by∏ istotnie wy˝szy w grupie B. Ca∏kowity tygodniowy wydatek energetyczny, w tym zwiàzany z aktywnoÊcià rekreacyjnà oraz pracami domowymi, w grupie A wynosi∏ Cecha Grupa A uczestnicy rehabilitacji kardiologicznej n=28 253,8±23,4 kcal/kg/tydzieƒ (wartoÊci wzgl´dne) i by∏ istotnie statystycznie wy˝szy ni˝ w grupie B: 231,1±6,5 kcal/kg/tydzieƒ, rycina 1. Ró˝nica ta wyst´puje równie˝ ale nie jest istotna statystycznie dla wartoÊci bezwzgl´dnych wydatku energetycznego (rycina 2). Pacjenci z grupy A deklarowali istotnie wi´kszà liczb´ godzin na aktywnoÊç ruchowà o umiarkowanej intensywnoÊci i krótszy czas snu (tabela 2). Nawet po wy∏àczeniu z ca∏kowitego rachunku wydatku energetycznego na trening na sali gimnastycznej (2 godziny tygodniowo), pacjenci z grupy A istotnie wi´cej czasu aktywnie wypoczywali z umiarkowanà intensywnoÊcià w porównaniu z pacjentami z grupy B (4,9±3,4 vs 0,6±0,8 godziny tygodniowo; p<0,001). Pacjenci z grupy B poÊwi´cali natomiast wi´cej czasu (111,1±7,5 godziny/tydzieƒ) na aktywnoÊç fizycznà o niskiej intensywnoÊci. AktywnoÊç ruchowa w czasie wolnym od pracy zawodowej (aktywnoÊç ruchowa o charakterze sportowo-rekreacyjnym i prace domowe) o umiarkowanej intensywnoÊci stanowi∏a 14.1% ca∏kowitego tygodniowego wydatku energetycznego w grupie A uczestniczàcej w treningu rehabilitacyjnym vs 3,7 % w grupie B (p<0,001) (tabela 2). Sportowo-rekreacyjna aktywnoÊç fizyczna o umiarkowanej intensywnoÊci stanowi∏a 10,9% ca∏kowitego tygodniowego wydatku energetycznego w grupie A w porównaniu z 1,1% w grupie B (p< 0,001) (tabela 3). M´˝czyêni uczestniczàcy w treningu rehabilitacyjnym (grupa A) wydatkowali na ten rodzaj aktywnoÊci fizycznej Êrednio 27,6±13,5 kcal/kg/tydzieƒ (tabela 3). Równie˝ po odj´ciu od ca∏kowitego tygodniowego wydatku energetycznego wydatku zwiàzanego z treningiem rehabilitacyjnym, tj. 8 kcal/kg/tydzieƒ, by∏ on istotnie wy˝szy w grupie A i wynosi∏ 19,6±13,5 kcal/kg/tydzieƒ vs Grupa B nie uczestniczàcy w rehabilitacji kardiologicznej n=28 Grupa A vs Grupa B* Êrednia arytmetyczna SD Êrednia arytmetyczna SD p wiek (lata) 53,7 7,2 52,8 6,3 >0,05 czas po zawale mi´Ênia sercowego (lata) 7,1 3,6 5,7 4,3 >0,05 wysokoÊç cia∏a (cm) 174,5 7,6 172,7 7,6 >0,05 masa cia∏a (kg) 83,0 7,4 86,2 9,2 >0,05 BMI (kg/m2) 27,3 2,8 28,9 2,8 <0,02 Tab.1. Charakterystyka m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego uczestniczàcych (Grupa A) i nie uczestniczàcych (Grupa B) w rehabilitacji kardiologicznej. * test Manna-Whitney’a 86 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 87 PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 2,6±3,0 kcal/kg/tydzieƒ w grupie B (p<0,001). Pacjenci z grupy B w porównaniu z grupà A wydatkowali wi´cej energii na aktywnoÊç fizycznà o niskiej intensywnoÊci 72,1% vs 63,3% ca∏kowitego wydatku energetycznego (rycina 3). Oko∏o po∏owy badanych z grupy B nie bra∏o udzia∏u w ˝adnych zaj´ciach sportowo-rekreacyjnych. Ich tygodniowy wydatek energetyczny na zaj´cia ruchowe o charakterze sportowo-rekreacyjnym wynosi∏ 0,0 kcal. W grupie A istotnie wi´cej pacjentów w porównaniu z grupà B wydatkowa∏o na aktywnoÊç ruchowà o charakterze rekreacyjnym do 499 kcal/tydzieƒ (grupa A 90% vs grupa B 60% p<0,04). W przedziale wydatku od 500 do 999 kcal/tydzieƒ znalaz∏y si´ 3 osoby z grupy A (11%) i nie znalaz∏a si´ ˝adna osoba z grupy B. Wi´kszoÊç pacjentów w obu grupach regularnie pali∏a tytoƒ w przesz∏oÊci (tabela 4). Âredni czas trwania na∏ogu w grupie A i w grupie B nie ró˝ni∏ si´ w sposób istotny statystycznie (odpowiednio 27,2±6,7 lat i 28,6±8,8 lat p>0,05). Pacjenci, którzy zerwali z na∏ogiem, w obu grupach wypalali wczeÊniej podobnà 300 Omówienie wyników Wyniki przedstawionego badania wskazujà na wyst´powanie istotnych ró˝nic w ca∏kowitym wydatku energetycznym oraz strukturze aktywnoÊci ruchowej wÊród m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego uczestniczàcych i nie uczestniczàcych w kontrolowanym programie rehabilitacji kardiologicznej. Pacjenci z grupy A deklarowali wi´kszà liczb´ godzin aktywnoÊci rucho- 253,8±23,4* 50 36,3±23,3* 231,1±6,5 250 40 200 kcal/kg/dzieƒ kcal/kg/tydzieƒ iloÊç papierosów dziennie (odpowiednio 25,1±13,0 sztuk/dzieƒ i 26,1±11,4 sztuk/dzieƒ; p>0,05). Tylko 1 m´˝czyzna z grupy B i 2 z grupy A nigdy nie pali∏o. Natomiast w czasie przeprowadzania badania, 5 pacjentów z grupy B (17,9%) i 1 pacjent z grupy A (3,6%) pali∏o regularnie wi´cej ni˝ 1 papierosa dziennie. Liczba papierosów wypalanych dziennie w grupie A wynosi∏a 5 sztuk/dzieƒ, a w grupie B przeci´tnie 11,0±8,2 sztuk/dzieƒ. Ponadto 1 pacjent z grupy B deklarowa∏ okazjonalne palenie tytoniu (<1 papierosa dziennie). 150 33,0±0,9 30 20 100 10 50 0 0 Grupa B n=28 Grupa A n=28 Uczestnicy rehabilitacji Nie uczestniczàcy w rehabilitacji kardiol. kardiologicznej Grupa A n=28 Grupa B n=28 Uczestnicy rehabilitacji Nie uczestniczàcy kardiologicznej w rehabilitacji kardiol. Ryc.1 Ca∏kowity wydatek energetyczny tygodniowy i dzienny m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego – wartoÊci wzgl´dne * p<0,001 grupa A vs grupa B 25000 4000 21056±2569 19943±2310 3500 3008±367 2849±330 3000 kcal/dzieƒ kcal/tydzieƒ 20000 15000 10000 2500 2000 1500 1000 5000 500 0 0 Grupa B n=28 Grupa A n=28 Uczestnicy rehabilitacji Nie uczestniczàcy w rehabilitacji kardiol. kardiologicznej Grupa A n=28 Grupa B n=28 Uczestnicy rehabilitacji Nie uczestniczàcy kardiologicznej w rehabilitacji kardiol. Ryc.2 Ca∏kowity wydatek energetyczny tygodniowy i dzienny m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego – wartoÊci bezwzgl´dne 87 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 88 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA wej o umiarkowanej intensywnoÊci i krótszy czas snu. Wi´kszy udzia∏ zaj´ç o charakterze sportowo-rekreacyjnym o umiarkowanej intensywnoÊci w ca∏kowitym wydatku wskazuje na korzystnà zmian´ stylu ˝ycia i w∏aÊciwy dobór aktywnoÊci ruchowej podejmowanej przez m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego w grupie A. Pacjenci z grupy B natomiast poÊwi´cali wi´cej czasu (72,6% ca∏kowitego wydatku energetycznym) na aktywnoÊç fizycznà o niskiej intensywnoÊci, która z punktu widzenia wtórnej prewencji chorób uk∏adu krà˝enia jest nie wystarczajàca do uzyskania korzystnego wp∏ywu zdrowotnego. AktywnoÊç fizyczna w tej grupie nie uzyskuje wartoÊci zalecanych w prewencji wtórnej chorób sercowo-naczyniowych. Wi´ksza liczba m´˝czyzn z grupy B ni˝ A pali∏a systematycznie tytoƒ, jednak ró˝nica Umiarkowana 14,1% Du˝a 1,8% Bardzo du˝a 0,7% Sen 20,1% ta nie by∏a istotna statystycznie. Nale˝y jednak pami´taç, i˝ systematyczny trening fizyczny u∏atwia przezwyci´˝enie na∏ogu palenia tytoniu i utrzymanie abstynencji. T∏umaczy si´ to w piÊmiennictwie wi´kszà dba∏oÊcià o w∏asne zdrowie, odpowiednimi nawykami higienicznymi i lepszà tolerancjà wysi∏ku po zaprzestaniu palenia tytoniu. Udzia∏ w rehabilitacji kardiologicznej osób po zawale mi´Ênia sercowego, obejmujàcy kontrolowany trening fizyczny i poradnictwo dotyczàce modyfikacji stylu ˝ycia, mo˝e byç istotnym czynnikiem wp∏ywajàcym na popraw´ innych zachowaƒ zdrowotnych, takich jak aktywnoÊç ruchowa w czasie wolnym oraz abstynencja tytoniowa. Wa˝nym zadaniem lekarza jest promowanie i zalecanie systematycznej aktywnoÊci ruchowej odpowiedniej do stanu zdrowia u osób po zawale mi´Ênia sercowego na równi z modyfikacjà innych czynników ryzyka chorób uk∏adu krà˝enia, takich jak: palenie tytoniu, nadciÊnienie t´tnicze, hiperlipidemia czy nadwaga. Wnioski Udzia∏ w programie rehabilitacji kardiologicznej wp∏ywa korzystnie na struktur´ i iloÊç aktywnoÊci ruchowej podejmowanej w czasie wolnym od pracy zawodowej przez m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego. Sprzyja on równie˝ zaprzestaniu palenia i utrzymaniu abstynencji tytoniowej. Ma∏a 63,3% GRUPA A n=28 M´˝czyêni, uczestnicy rehabilitacji kardiologicznej Du˝a 0,6% Umiarkowana 3,7% Bardzo du˝a 0,70% Sen 23,6% Ma∏a 72,1% GRUPA B n=28 M´˝czyêni nie uczestniczàcy w rehabilitacji kardiologicznej Ryc.3 Udzia∏ ró˝nych rodzajów aktywnoÊci ruchowej w ca∏kowitym tygodniowym wydatku energetycznym m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego 88 Streszczenie Regularna aktywnoÊç ruchowa stanowi istotny element zarówno pierwotnej jak i wtórnej profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych. Celem pracy by∏a charakterystyka aktywnoÊci ruchowej oraz rozpowszechnienia i intensywnoÊci palenia tytoniu wÊród m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego. Badaniem obj´to 56 m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego. Po∏owa z nich (n=28), w wieku 54±7 lat, uczestniczy∏a Êrednio 5,0±3,3 lat w programie ambulatoryjnej rehabilitacji kardiologicznej (grupa A). Grup´ t´ porównano z grupà m´˝czyzn (n=28) po zawale mi´Ênia sercowego, w wieku 53±6 lat, którzy nie uczestniczyli w treningu rehabilitacyjnym (grupa B). AktywnoÊç ruchowà badanych oceniono za pomocà kwestionariusza aktywnoÊci ruchowej Seven Day Physical Activity Recall (SDPAR). Rozpowszechnienie i intensywnoÊç na∏ogu palenia tytoniu w obu grupach badano w oparciu o kwestionariusz wykorzystywany uprzednio w licznych badaniach zarówno w kraju jak i za granicà. Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 89 PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Ca∏kowity tygodniowy wydatek energetyczny w grupie A by∏ istotnie statystycznie wy˝szy ni˝ w grupie B (253,8±23,4 kcal/kg/tydzieƒ vs 231,1±6,5 kcal/kg/tydzieƒ). Dodatkowo pacjenci z grupy A przeznaczali istotnie wi´cej czasu na aktywnoÊç ruchowà o umiarkowanej intensywnoÊci w tym aktywnoÊci o charakterze sportowo-rekreacyjnym. Prawid∏owoÊç ta utrzymywa∏a si´ nawet po wy∏àczeniu z ca∏kowitego rachunku treningu na sali gimnastycznej (4,9±3,4 vs 0,6±0,8 godziny tygodniowo). Pacjenci z grupy B natomiast, poÊwi´cali wi´cej Grupa A n=28 AktywnoÊç Grupa B n=28 A vs B godziny tygodniowo x–±SD godziny dziennie x–±SD godziny tygodniowo x–±SD godziny dziennie x–±SD p Sen 1 MET 51,0±6,7 7,3±1,0 54,6±6,9 7,8±1,0 <0,02* Ma∏a 1,5 METs 107,2±9,2 15,3±1,3 111,1±7,5 15,9±1,0 >0,05 Umiarkowana 4 METs w tym 8,9±6,9 1,3±1,0 2,1±1,7 0,3±0,2 <0,001* sport, rekreacja 6,9±3,4 1,0±0,5 0,6±0,8 0,1±0,1 <0,001* prace domowe 2,0±5,6 0,3±0,8 1,5±1,5 0,2±0,2 >0,05 Du˝a 6 METs w tym 0,7±2,5 0,1±0,4 0,2±0,5 0,1±0,1 >0,05 sport, rekreacja 0,0±0,1 0,0±0,0 0,0±0,0 0,0±0,0 >0,05 prace domowe 0,7±2,5 0,1±0,4 0,2±0,5 0,0±0,1 >0,05 Bardzo du˝a 10 METs w tym 0,2±0,9 0,0±0,1 0,0±0,0 0,0±0,0 >0,05 sport, rekreacja 0,0±0,0 0,0±0,0 0,0±0,0 0,0±0,0 - prace domowe 0,2±0,9 0,0±0,1 0,0±0,0 0,0±0,0 >0,05 Tab.2 Czas trwania ró˝nych rodzajów aktywnoÊci ruchowej m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego. *test Manna-Whitney’a Grupa A n=28 Grupa B n=28 A vs B* AktywnoÊç kcal/kg/tydzieƒ x–±SD % ** kcal/kg/tydzieƒ x–±SD %** p 51,0±6,8 20,1 54,6±6,9 23,6 < 0,02 Ma∏a 1,5 METs 160,7±13,9 63,3 166,6±11,2 72,1 > 0,05 Umiarkowana 4 METs w tym 35,8±27,5 14,1 8,5±6,0 3,7 < 0,001 sport, rekreacja 27,6±13,5 10,9 2,6±3,0 1,1 < 0,001 prace domowe 8,1±22,6 3,2 5,9±5,8 2,6 > 0,05 Du˝a 6 METs w tym 4,6±14,9 1,8 1,5±3,0 0,6 > 0,05 sport, rekreacja 0,2±0,8 0,1 0,1±0,6 0,0 > 0.,05 prace domowe 4,4±14,9 1,7 1,4±3,0 0,6 > 0,05 Bardzo du˝a 10 METs w tym 1,8±9,4 0,7 0,0±0,0 0,0 > 0,05 sport, rekreacja 0,0±0,0 0,0 0,0±0,0 0,0 - prace domowe 1,8± 9,4 0,7 0,0±0,0 0,0 p > 0.05 Sen 1 MET Tab. 3. Wzgl´dny wydatek energetyczny na ró˝ne rodzaje aktywnoÊci ruchowej m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego. **– procentowy udzia∏ w ca∏kowitym tygodniowym wydatku energetycznym * test Manna-Whitney’a 89 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 90 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA Rozpowszechnienie palenia tytoniu Grupa A (uczestnicy rehabilitacji kardiologicznej) n=28 Grupa B (m´˝czyêni nie uczestniczàcy w rehabilitacji kardiologicznej) n=28 Grupa A vs Grupa B* n % n % p pali regularnie >1 papieros/dzieƒ 1 3,6 5 17,9 >0,05 pali okazjonalnie >1 papieros/dzieƒ 0 0 1 3,6 >0,05 pali∏ regularnie 25 89,3 20 71.3 >0,05 pali∏ okazjonalnie 0 0 1 3,6 >0,05 nigdy nie pali∏ 2 7,1 1 3,6 >0,05 aktualnie nie pali lecz w przesz∏oÊci: Tab.4 Rozpowszechnienie palenia tytoniu wÊród m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego. *test niezale˝noÊci chi-kwadrat czasu na aktywnoÊç fizycznà o niskiej intensywnoÊci (111,1±7,5 vs 107,2±9,2 godziny/tydzieƒ). Oko∏o po∏owa badanych z grupy B nie bra∏a udzia∏u w ˝adnych zaj´ciach sportoworekreacyjnych. W grupie A istotnie wi´cej pacjentów, w porównaniu z grupà B, wydatkowa∏o na aktywnoÊç ruchowà o charakterze rekreacyjnym do 499 kcal/tydzieƒ – 90% vs 60% pacjentów z grupy B. W przedziale wydatku od 500 do 999 kcal/tydzieƒ znalaz∏y si´ 3 osoby z grupy A (11%) i nie znalaz∏a si´ ˝adna osoba z grupy B. Wi´kszoÊç pacjentów w obu grupach regularnie pali∏a tytoƒ w przesz∏oÊci. Âredni czas trwania na∏ogu nie ró˝ni∏ si´ w sposób istotny statystycznie (Êrednio oko∏o 28 lat). Natomiast w czasie badania 5 pacjentów z grupy B (17,9%) i 1 pacjent z grupy A (3,6%) pali∏o regularnie wi´cej ni˝ 1 papierosa dziennie. Udzia∏ w programie rehabilitacji kardiologicznej wp∏ywa korzystnie na struktur´ i iloÊç aktywnoÊci ruchowej podejmowanej w czasie wolnym od pracy zawodowej przez m´˝czyzn po zawale mi´Ênia sercowego. Sprzyja on równie˝ zaprzestaniu palenia i utrzymaniu abstynencji tytoniowej. Summary The aim of this study was to characterize physical activity and smoking habits among men after myocardial infarction. This study was conducted in the group of 56 men after myocardial infarction (MI). Twenty eight men mean age 54±7 who were engaged 5,0±3,3 years in cardiac rehabilitation program were assessed (group A). This group was compared to 28 men (group B), mean age 53±6 years, after myocardial infarction who did not participate in cardiac rehabilitation training. Physical activity was assessed by 90 the interviewer-administrated Seven-Day Physical Activity Recall (SDPAR). Individual’s smoking history was established by questionnaire widely used in epidemiological studies. Total weekly energy expenditure was significantly higher in group A than B (253,8±23,4 kcal/kg/week vs 231,1±6,5 kcal/kg/week). Patients from group A had higher reported number of hours spent on moderate types of physical activity including sport activities. Even after excluding 2 hours a week for rehabilitation training, patients from group A spent 4.9±3.4 hours/week vs 0.6±0.8 hours/week in group B on moderate intensity training. Patients from group B spent more time on light intensity activities (111,1±7,5 vs 107,2±9,2 hours/week). About 50% of patients from group B reported 0.0kcal/week energy expenditure on leisure time sport activities. Significantly more patients from group A expended up to 499 kcal/week – 90% vs 60% in group B. Three patients from group A (11%) and none of patients from group B expended 500 to 999 kcal/week on physical training only. Although almost every patient from each group had previous smoking history (only 1 from group B and 2 from group A had never smoked) at the time of the survey 5 patients from group B (20%) and 1(3,6%) from group A smoked every day. Participating in cardiac rehabilitation improves physical activity and smoking habits among patients after myocardial infarction. Adres autorów: Samodzielna Pracownia Medycyny Sportowej, Katedra Medycyny Spo∏ecznej i Zapobiegawczej Uniwersytet Medyczny pl. Hallera 1 70-647 ¸ódê Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Page 91 PROFILAKTYKA – PRACA ORYGINALNA PiÊmiennictwo: 1. Ashton D. Exercise health benefits and risks. European Occupational Health Series No. 7 WHO, Geneva 1993. 2. Berlin J.A., Colditz G.A. A meta analysis of physical activity in the prevention of coronary heart disease. Am J Epidemiol 1990; 132: 612-618. 3. Drygas W., Kostka T., Jegier A., Kuƒski H. Long term effects of different physical activity levels on coronary heart disease risk factors in middle aged men. Int J Sports Med 2000; 21: 235-241. 4. Gross L.D., Sallis J.F., Buono J.J., Nelson J.A. Reliability of interviewers using the Seven-Day Physical Activity Recall. Res Q Exerc Sport 1990; 61: 321-325. 5. Lakkksonen M., McAlister A.L., Laatikainen T. et al. Do health behaviour and psychosocial risk factors explain the European East-West gap in health status? Eur J Publ Health 2001; 11: 65-73. 6. Planowanie i Stosowanie Programów Rehabilitacji Kardiologicznej wed∏ug zaleceƒ Amerykaƒskiego Stowarzyszenia Rehabilitacji Kardiologicznej i Pulmonologicznej. Rehabilitacja Medyczna 1998; 2: 1-84. 7. Rekomendacje Komisji Profilaktyki Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Profilaktyka choroby niedokrwiennej serca. Kardiologia Polska 2000; 53 (supll 1): 1-48. 8. Rudnicki S. Zasady rehabilitacji po zawale i operacjach serca. W: Choroba niedokrwienna sera. L. Gieca (red.), PZWL, Warszawa 1999. 9. Sallis J.F., Haskell W., Wood P., et al. Physical activity assessment methodology in the Five-City Project. Am J Epidemiol 1985; 121: 91-106. 10. Seven-Day Physical Activity Recall. Med Sci Sport and Exer 1997; 29 (suppl), 6: 89-103. 11. Wood D., De Becker G., Faergeman O. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Task Force of the European and other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J 1998; 19:1434-1503. 12. Young D.R., Haskell W.L., Jatulis D.E., Fortmann S.P. Associations between changes in physical activity and risk factors for coronary heart disease in a community-based sample of men and women: the Stanford Five-City Project. Am. J. Epidemiol. 1993; 138: 205-216. 91 Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 Page 92 dnia.................................................... Z G ¸ O S Z E NI E Uprzejmie prosz´ o przyj´cie mnie w poczet cz∏onków POLSKIEGO TOWARZYSTWA BADA¡ NAD MIA˚D˚YCÑ ................................................................ (podpis zg∏aszajàcego) DANE PERSONALNE 1. Imi´ i nazwisko .............................................................................................................................................................................. 2. Tytu∏ lub stopieƒ naukowy ........................................................................................................................................................ 3. Rodzaj ukoƒczonych studiów (uczelnia, wydzia∏, rok ukoƒczenia) ....................................................................... ..................................................................................................................................................................................................................... ..................................................................................................................................................................................................................... 4. Stanowisko i miejsce pracy (kod, adres, telefon, e-mail) .......................................................................................... ..................................................................................................................................................................................................................... ................................................................................................................................................................................................................❏ 5. Kierunek pracy badawczej ........................................................................................................................................................ ..................................................................................................................................................................................................................... 6. Adres prywatny (kod pocztowy), telefon, e-mail ........................................................................................................... ................................................................................................................................................................................................................❏ W kratkach prosimy zaznaczyç adres do korespondencji. Cz∏onkostwo PTBnM gwarantuje bezp∏atne otrzymywanie kolejnych egzemplarzy „Czynników Ryzyka“. Przyj´to w poczet cz∏onków Polskiego Towarzystwa Badaƒ nad Mia˝d˝ycà w dniu ....................................................................................................... ................................................................ (Przewodniczàcy) Sk∏adka cz∏onkowska za rok 2003 wynosi 40 z∏. Nasze konto: Polskie Towarzstwo Badaƒ nad Mia˝d˝ycà PKO II O/Szczecin 10204809-902261-270-1 ................................................................ (Sekretarz) Czynniki nr 38 29/5/03 12:35 CZYNNIKI RYZYKA 4/02-1/03 Page 93 ARTYKU¸ OKOLICZNOÂCIOWY 93 Czynniki nr 38 29/5/03 12:36 Page 94 Czynniki nr 38 29/5/03 12:36 Page 95 Kwasy t∏uszczowe omega-3 a choroby uk∏adu krà˝enia Nowe rekomendacje Amerykaƒskiego Towarzystwa Kardiologicznego (AHA) Podstawowe tezy z dokumentu opublikowanego w numerze 23 Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:151-152): Amerykaƒskie Towarzystwo Kardiologiczne (AHA) rekomenduje spo˝ywanie ryb (szczególnie t∏ustych ryb) przynajmniej 2 razy w tygodniu. Ryby sà odpowiednim êród∏em bia∏ka o ma∏ej zawartoÊci nasyconych kwasów t∏uszczowych. Ryby, szczególnie gatunki t∏uste, takie jak makrela, pstràg jeziorowy, Êledê, sardynki, tuƒczyk i ∏osoÊ, dostarczajà dwóch kwasów t∏uszczowych omega-3, wykazujàcych dzia∏anie kardioprotekcyjne: 20-w´glowego kwasu eikozylopentaenowego (EPA) i 22-w´glowego kwasu dokozyloheksaenowego (DHA). AHA zaleca równie˝ spo˝ywanie kwasów t∏uszczowych omega-3 pochodzenia roÊlinnego, które znajdujà si´ w tofu i innych produktach sojowych, orzechach w∏oskich, nasionach lnu i oleju lnianym oraz w oleju canola. Pacjentom z udokumentowanà chorobà niedokrwiennà serca, AHA zaleca spo˝ywanie oko∏o 1g dziennie EPA i DHA (∏àcznie) w postaci ryb lub preparatów zawierajàcych kwasy omega-3 (po konsultacji z lekarzem)*. Suplementacja EPA+DHA mo˝e byç przydatna u pacjentów z hipertrójglicerydemià. 2-4 gramy dziennie EPA+DHA mogà obni˝yç poziom trójglicerydów o 20%–40%. Przyjmowanie EPA+DHA w iloÊci przekraczajàcej 3 gramy powinno odbywaç si´ pod kontrolà lekarskà. Zbyt du˝a dawka mo˝e powodowaç krwawienia u niektórych osób. KorzyÊci i ryzyko zwiàzane ze spo˝ywaniem ryb zmieniajà si´ zale˝nie od wieku. Specjalny przewodnik na temat spo˝ywania ryb jest dost´pny na stronach internetowych Agencji Ochrony Ârodowiska (www.epa.gov) oraz Agencji ds. ˚ywnoÊci i Leków (www.fda.gov). • Dzieci i kobiety w cià˝y zwykle majà niskie ryzyko choroby niedokrwiennej serca i mogà byç nara˝one na rt´ç pochodzàcà z ryb. Unikanie ryb potencjalnie zanieczyszczonych rt´cià jest priorytetem w tych grupach. • Dla osób w Êrednim wieku i osób starszych, w tym kobiet po menopauzie, korzyÊci ze spo˝ywania ryb zgodnie z zaleceniami wy˝ej wspomnianych agencji znacznie przewy˝szajà ewentualne ryzyko. • Jedzenie ryb pozwala minimalizowaç potencjalnie szkodliwe wp∏ywy zanieczyszczonego Êrodowiska naturalnego. * zawartoÊç EPA i DHA w rybach i olejach rybich jest dost´pna w publikacji Rady Doradczej AHA (Circulation. 2000; 102:2284-2299)
Podobne dokumenty
Pobierz - Polskie Towarzystwo Badań nad Miażdżycą
CZYNNIKI
RYZYKA
REDAKTOR NACZELNY
prof. Marek Naruszewicz
