pobierz

PRACA KAZUISTYCZNA
Case Report
Acta Haematologica Polonica
2006, 37, Nr 1 str. 91-97
RAFAŁ MAŁECKI1 , DARIUSZ WOŁOWIEC 2 , ROMANA DOSKOCZ 1 ,
RAJMUND ADAMIEC 1 , KAZIMIERZ KULICZKOWSKI 2
Współistnienie szpiczaka mnogiego z chorobą Buergera
– opis przypadku
The coexistence of multiple myeloma and Buerger's disease — a case report
1
2
Z Kliniki Angiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii AM we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. Rajmund Adamiec
Z Katedry i Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM
we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski
SŁOWA KLUCZOWE: Choroba Buergera - Szpiczak mnogi - Choroby autoimmunologiczne
KEY WORDS:
Buergers disease — Multiple myeloma — Autoimmunological diseases
STRESZCZENIE: Zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyń (choroba Buergera) jest zapalną
chorobą naczyń, której etiologia pozostaje niejasna. Niektóre badania wskazują, że jest ona
„nieaktywną kolagenozą", ponieważ opisano występowanie w jej przebiegu wielu zaburzeń
immunologicznych (m.in. obecność autoprzeciwciał i kompleksów immunologicznych). Dowiedziono częstszego występowania chłoniaków u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi
(m.in. reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem trzewnym czy zespołem Sjógrena), nie
opisano natomiast dotychczas w dostępnym nam piśmiennictwie przypadku współistnienia
choroby limfoproliferacyjnej z chorobą Buergera. Przedstawiamy przypadek 52-letniego
pacjenta, chorującego na chorobę Buergera, u którego po 25 latach trwania choroby rozwinął
się szpiczak mnogi.
SUMMARY: Thromboangiitis obliterans (Buerger's disease) is an inflammatory disease of the
blood vessels of unknown etiology. Some studies indicate that Buerger's disease is a kind of
„inactive collagenosis", because of presence of immunological disturbances (e.g. occurrence of
autoantibodies and immunological complexes). Morę frequent occurrence of lyphomas in
patients with autoimmunological disease (e.g. rheumatoid arthritis, lupus erythematosus and
Sjógrens syndrome) has been proved. We present a case of a 52-year-old man who having
suffered from Buerger's disease for 25 years developed multiple myeloma.
[91]
92
R. MAŁECKI, D. WOŁOWIEC, R. DOSKOCZ, R. ADAMIEC, K. KULICZKOWSKI
WSTĘP
Choroba Buergera (zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyń, thromboangiitis
obliterans, TO) jest rzadko występującą zapalną chorobą naczyń, na którą zapadają
głównie młodzi mężczyźni, palacze tytoniu (chorobowość w Polsce ocenia się na 8,1
przypadków na 100 000 osób) (17). Proces zapalny dotyczy naczyń obwodowych
kończyn dolnych, w części przypadków również górnych. Rozpoznanie opiera się na
obrazie klinicznym, angiograficznym i histopatologicznym oraz wykluczeniu innych
przyczyn obwodowego niedokrwienia kończyn. Choroba często przebiega rzutami,
z okresami zaostrzeń i remisji, trwającymi nieraz kilka lat. Rokowanie co do życia
jest dobre.
Wiele danych wskazuje na autoimmunologiczne tło schorzenia, chociaż kwestia
ta nie została ostatecznie rozstrzygnięta. Pomimo, że w przebiegu chorób autoimmunologicznych obserwuje się częstsze występowanie chorób limfoproliferacyjnych,
w dostępnym nam piśmiennictwie nie spotkano doniesienia o współwystępowaniu
choroby Buergera z zespołem limfoproliferacyjnym.
Przedstawiamy poniżej przypadek pacjenta leczonego na chorobę Buergera,
u którego po 25-letnim przebiegu tej choroby ustalono rozpoznanie szpiczaka
mnogiego.
OPIS PRZYPADKU
U 27-letniego mężczyzny, z zawodu betoniarza, w 1971 r. wystąpiły bóle
spoczynkowe prawej stopy. Na podstawie obrazu klinicznego i badań wykonanych
w Klinice Angiologii Akademii Medycznej we Wrocławiu postawiono rozpoznanie
TO. W okresie od 1981 do 1984 wykonano u pacjenta sympatektomię lędźwiową
i piersiową prawostronną z powodu progresji zmian niedokrwiennych w obrębie
kończyn górnych i dolnych. Pacjent przebył również kilkakrotnie nekrektomie
paliczków dłoni i stóp. W 1984 r. wystąpiło u chorego zapalenie żył powierzchownych przyśrodkowych powierzchni obu przedramion.
W femorografii wykonanej w 1990 r. uwidoczniono po stronie lewej niedrożne
początkowe odcinki tętnicy piszczelowej tylnej i strzałkowej. Tętnica piszczelowa
przednia była zamknięta w połowie podudzia, a w dalszych odcinkach goleni
cieniowały się drobne, nitkowate naczynia krążenia obocznego (Rycina 1). W tym
samym roku z powodu progresji niedokrwienia obwodowego wykonano u pacjenta
prawostronną sympatektomię lędźwiową.
W 1990 r. po raz pierwszy stwierdzono podwyższone stężenie immunoglobulin
w klasie IgA - 634 mg% (norma: 90-450 mg%) i IgM - 359 mg% (norma: 60
—250 mg%); stężenie IgG było prawidłowe. Odczyny Waalera-Rosego i lateksowe
były ujemne, OB wynosiło 56/83.
W listopadzie 1990 r. doszło do gwałtownego pogorszenia ukrwienia prawej
stopy i podudzia. Wykonano wówczas amputację udową po stronie prawej.
W badaniach kontrolnych potwierdzono podwyższone stężenia IgA i IgM prawdopodobnie o charakterze poliklonalnym. Wykazano również zwiększone miano
Współistnienie szpiczaka mnogiego z chorobą Buergera
93
Ryc 1. Arteriografia lewej kończyny dolnej. Prawidłowa tętnica podkolanowa, niedrożne tętnice
podudzia, z rozwiniętymi nitkowatymi naczyniami obocznymi
Fig. 1. Arteriography of the left Iow extremity. Normal popliteal artery, occiuded arteries of the calf with
developed filifonn collateral vessels
94
R. MAŁECKI, D. WOŁOWIEC, R. DOSKOCZ, R. ADAMIEC, K. KULICZKOWSKI
przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgM (indeks 8,54; 17,88, norma: do 3,5)
i IgG (indeks 8,12, norma: do 2,5) przy nieobecnym antykoagulancie toczniowym.
Okresowo były obecne krążące kompleksy immunologiczne – 8,12 mg/ml (norma:
do 5,22 mg/ml).
W czasie następnych pobytów w Klinice parametry laboratoryjne nie ulegały
zmianom. Nie obserwowano również znaczącej progresji zmian niedokrwiennych.
W maju 1996 r. u chorego wystąpiły bóle głowy, prawej połowy klatki piersiowej
oraz obręczy barkowej. OB wynosiło 88, stężenie hemoglobiny — 10,8 g%, liczba
leukocytów – 4,8 G/l, liczba płytek krwi – 196 G/l, stężenie białka całkowitego
–11,3 g%, stężenie wapnia całkowitego 4,7 mEq/l. Parametry funkcji nerek były
prawidłowe (kreatynina 75 umol/1, mocznik 5,0 mmol/1). Stężenie IgA wynosiło:
–975 mg%, IgG – 681 mg%, IgM 136 mg%. W immunoelektroforezie wyka
zano obecność immunoglobuliny monoklonalnej IgA kappa. W średniobogatokomórkowym szpiku plazmocyty o dużym polimorfizmie i na różnych etapach rozwoju
stanowiły 56%. Radiologicznie wykazano liczne ubytki osteolityczne w czaszce
i w III oraz IV żebrze po stronie prawej. Rozpoznano szpiczaka mnogiego w stadium
IIIA wg Duriego i Salmona. W leczeniu zastosowano plazmaferezę oraz leki
protokołu CVMBP (cyklofosfamid, winkrystyna, melfalan, karmustyna i prednizon).
Po podaniu V cyklu CVMBP w grudniu 1996 r. chory samowolnie zaprzestał
leczenia. Na początku 1998 r. pojawił się guz wielkości ok. 3 cm w prawej okolicy
nadobojczykowej. Z tego powodu w maju 1998 r. pacjent ponownie zgłosił się do
Kliniki Hematologii, gdzie stwierdzono progresję zaburzeń białkowych (białko
całkowite 8,50 g%, IgA 1860 mg%). Biopsja cienkoigłowa guza okolicy obojczyka
wykazała obecność plazmocytów. Z uwagi na stwierdzoną uprzednio wrażliwość
choroby na leki protokołu CVMBP podano 3 kolejne cykle tego schematu.
W czasie leczenia hematologicznego pacjent pozostawał pod stałą kontrolą
angiologiczną. Choroba Buergera wykazywała stabilny przebieg (Rycina 2).
W kwietniu 1999 r. chory samowolnie zaprzestał leczenia, przez 2 tygodnie nie
przyjmował pokarmów i leków. W stanie ogólnym ciężkim został przyjęty do Kliniki
Angiologii. W badaniu przedmiotowym stwierdzono wyniszczenie, cechy odwodnienia, brak kontaktu słowno-logicznego. Mimo intensywnego leczenia pacjent
zmarł drugiego dnia po przyjęciu.
DYSKUSJA
Mimo wielu badań etiologia TO pozostaje nieznana. Buerger sugerował polietiologiczne tło schorzenia (2). Mimo że za najważniejszy czynnik ryzyka rozwoju
TO uważa się palenie tytoniu, charakter tego związku pozostaje niejasny (8).
Za immunologicznym tłem schorzenia przemawia prawdopodobnie częstsze
występowanie u pacjentów antygenów HLA-A9, HLA-Bw5, HLA-B8, B35 i B40 (13).
U części chorych wykrywa się przeciwciała przeciwelastynowe, przeciw różnym
typom kolagenu, zwiększone stężenie składowej C3 dopełniacza oraz obecność
kompleksów immunologicznych (5, 10, 12, 14, 18). W obrębie błony wewnętrznej
zajętych tętnic opisano złogi immunoglobulin IgA, IgG i IgM (6). Opisywano
Współistnienie szpiczaka mnogiego z chorobą Buergera
95
Ryc. 2. Marzec 1999 r. Stan po amputacjach prawej kończyny dolnej, palców lewej stopy oraz obu rąk bez
aktywnych zmian niedokrwiennych
Fig. 2. March 1999. Amputated the lower right extremity, the fingers of the left foot and hands without
active ischemic lesions
również częstsze występowanie w TO przeciwciał antykardiolipinowych (7), co
stwierdzono również u opisywanego chorego.
Możliwość współistnienia chorób autoimmunologicznych i limfoproliferacyjnych
linii B była już wielokrotnie przedmiotem publikacji (3). U osób z chorobami
autoimmunologicznymi stwierdzano zwiększoną zachorowalność na chłoniaki, zwłaszcza w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, toczenia trzewnego, zespołu
Sjógrena i choroby Hashimoto. W badaniu Varoczy i wsp. (16) u 421 pacjentów
z chłoniakiem nieziarniczym, choroby autoimmunologiczne występowały w 7,6%
przypadków. Najczęściej był to zespół Sjógrena, jeden pacjent chorował również na
zapalenie naczyń. Mil one i wsp. (9) u 5 spośród 315 pacjentów z chłoniakiem
złośliwym opisali występowanie zapalenia naczyń. Trejo i wsp. (15) stwierdzili
nowotwory hematologiczne u 5% spośród 607 badanych pacjentów z krioglobulinemią. W większości były to choroby limfoproliferacyjne.
Wspólnym ogniwem patogenezy tych grup schorzeń wydaje się być przewlekła
stymulacja antygenowa limfocytów B, mogąca prowadzić do niestabilności genetycznej, a następnie transformacji nowotworowej jednego z klonów limfocytów. Modelowym schorzeniem jest chłoniak żołądka typu MALT, powstający wskutek długo-
96
R. MAŁECKI, D. WOŁOWIEC, R. DOSKOCZ, R. ADAMIEC, K. KULICZKOWSKI
trwałej stymulacji antygenowej Helicobacter pylori (11). Podobnie, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C może wyjaśniać zwiększoną częstość rozrostów
układu limfatycznego u pacjentów z krioglobulinemią mieszaną (4).
Powyżej opisujemy, po raz pierwszy w dostępnym nam piśmiennictwie, przypadek rozwoju szpiczaka mnogiego u pacjenta chorującego od wielu lat na TO. Takie
sekwencyjne pojawienie się u przedstawionego pacjenta tych dwóch chorób nasuwa
pytanie o możliwy związek patogenetyczny pomiędzy nimi. Należy zauważyć, że
w chorobie Buergera dochodzi nie tylko do wynikającej z charakteru choroby
produkcji autoprzeciwciał, ale również do rozwoju odpowiedzi humoralnej na
wtórne zakażenia zmian niedokrwiennych. Już ponad 25 lat temu Bollinger i wsp. (1)
wysunęli hipotezę, że zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyń to postać „nieaktywnej kolagenozy". Co ciekawe, pierwsze objawy wzmożonej produkcji przeciwciał
(podwyższone stężenia immunoglobulin klasy IgA i IgM, prawdopodobnie o charakterze poliklonalnym) wystąpiły u opisywanego pacjenta 6 lat przed rozpoznaniem
szpiczaka mnogiego Zaobserwowano wtedy również wzrost OB, który dotychczas
mieścił się w granicach normy (w chorobie Buergera OB jest prawidłowe). Może to
świadczyć o tym, że podłożem rozwoju szpiczaka u opisywanego chorego była
dysfunkcja układu odpornościowego i/lub przewlekła jego stymulacja antygenowa
w przebiegu choroby Buergera lub wikłających ją zakażeń zmian martwiczych.
Opisany przypadek wskazuje na celowość dalszych badań dysfunkcji układu
odpornościowego u pacjentów z zapalnymi chorobami naczyń, w tym z chorobą
Buergera — podobnie jak zostało to przeprowadzone w odniesieniu do innych
zespołów autoimmunologicznych.
PIŚMIENNICTWO
1. Bollinger A, Hollmann B, Schneider E, Fontana A. Thromboangiitis obliterans: Diagnose und
Therapie im Licht neuer immunologisher Befunde. Schweiz Med Wschft 1979; 109: 537-543.
2. Buerger L. Thrombo-angiitis obliterans. A study of the vascular lesions leading to presenile
spontaneous gangrenę. Am J Med Sci 1908; 136: 567-580.
3. Ehrenfeld M, Abu-Shakra M, Buskila D, Shoenfeld Y. The dual association between lymphoma and
autoimmunity. Blood Cells Mol Dis 2001; 27: 750-756.
4. Ferri C, La Civita L, Longombardo G, Zignego AL, Pasero G. Mixed cryoglobulinaemia:
a cross-road between autoimmune and lymphoproliferative disorders. Lupus 1998; 7: 275—279.
5. Gulati SM, Madhra K, Thusoo TK, Nair SK, Saha K. Autoantibodies in thromboangiitis
obliterans (Buerger^ disease). Angiology 1982; 33: 642-651.
6. Kobayashi M, Ito M, Nakagawa A, Nishikimi N, Nimura Y. Immunohistochemical analysis of
arterial wali cellular infiltration in Buergers disease (endarteritis obliterans). J Vasc Surg 1999; 29:
451-458.
7. Masłowski L, McBane R, Alexewicz P, Wysokiński WE. Antiphospholipid antibodies in throm
boangiitis obliterans. Vasc Med 2002; 7: 259-264.
8. Mills JL. Buergers disease in the 21st century: Diagnosis, clinical features, and therapy. Semin Vasc
Surg 2003; 16: 179-189.
9. Milone G, Stagno F, Guglielmo P, Cacciola E, Di Raimondo F, Cacciola RR, Giustolisi R.
Cutaneous vasculitis in non Hodgkin's lymphoma. Haematologica 1995; 80: 529—531.
10. Olin JW. Thromboangiitis obliterans (Buergefs disease). N Engl J Med 2000; 343: 864-869.
Współistnienie szpiczaka mnogiego z chorobą Buergera
97
11. Sawczuk-Chabin J, Centkowski P, Biliński P, Warzocha K. Edpidemiologia nieziarniczych
chloniaków złośliwych. Acta Haematol Poi 2004; 35: 131-144.
11 Scharffetter K, Blasius S, Frankę RP, Kohler M, Mittermayer C. Pathogenetic key position of
thromboangitis: the endothelial celi. Serum dependent proliferation studies of endothelial cells in
obliterative angiopathies. Vasa 1986; 15: 34—42.
13. Szuba A, Cooke JP. Thromboangiitis obliterans: An update on Buergefs disease. West J Med
1998; 168: 255-260.
14. Tanaka K. Pathology and pathogenesis of Buerger's disease. Int Journ Cardiol 1998; 66 (Suppl.):
S237-S242.
15. Trejo O, Ramos-Casals M, Lopez-Guillermo A, Garcia-Carrasco M, Yague J, Cervera R, Font J,
Ingelmo M. Hematologie malignancies in patients with cryoglobulinemia: association with autoimmune
and chronić viral diseases. Semin Arthritis Rheum 2003; 33: 19-28.
16. Varoczy L, Gergely L, Zeher M, Szegedi G, Illes A. Malignant lymphoma-associated autoimmune
diseases a descriptive epidemiological study. Rheumatol Int 2002; 22: 233—237.
17. Wysokiński WE, Kwiatkowska W, Sapian-Raczkowska B, Czarnacki M, Doskocz R, Kowal Gierczak B. Sustained elassic clinical speetrum of thromboangiitis obliterans (Buerger's disease).
Angiology 2000; 51: 141-150.
18. Zdrojowy K, Adamiec R, Czarnacki M. Nowe aspekty leczniczego wpływu prostaglandyny El
w zakrzepowo-zarostowym zapaleniu naczyń. Poi Arch Med Wewn 2002; 5: 1071 — 1077.
Praca wpłynęła do Redakcji 29.08.2005 r. i została zakwalifikowana do druku 8.02.2006 r.
Adres Autorów.
Katedra i Klinika Hematologiczna
Chorób Rozrostowych i Transplantacji Szpiku
ul. Pasteura 4
30-567 Wrocław