pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 1, str. 53–62
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
LIDIA USNARSKA-ZUBKIEWICZ1, MAŁGORZATA BILIŃSKA2,
MAGDALENA KOSZEWICZ2, JADWIGA HOŁOJDA3, ANNA POKRYSZKO-DRAGAN2, KAZIMIERZ KULICZKOWSKI1
Neuropatie obwodowe w przebiegu szpiczaka mnogiego
i innych monoklonalnych paraproteinemii
Neuropathies in multiple myeloma and others monoclonal
gammopathy
1
Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej
we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski
2
Katedra i Klinika Neurologii Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. Ryszard Podemski
3
Oddział Hematologii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w Legnicy3
Ordynator: Lek med. Jadwiga Hołojda
STRESZCZENIE
Zaburzenia neurologiczne często występują w MM i innych paraproteinemiach i mają róŜną patogenezę. Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), ucisk rdzenia kręgowego i korzeni nerwowych występują głównie u chorych na MM (u około 15 % pacjentów) i rzadko w
amyloidozie. Neuropatia obwodowa występuje głównie u chorych z gammapatią monoklonalną
IgM, ale takŜe w amyloidozie czy zespole POEMS. W tym artykule autorzy omawiają charakterystykę kliniczną i obrazy elektroneurograficzne neuropatii w przebiegu dyskrazji plazmocytowych i ich leczenia.
SŁOWA KLUCZOWE: Neuropatia – Elektroneurografie – Szpiczak mnogi – MGUS – Amyloidoza, choroba Waldenstrıma – POEMS
SUMMARY
Neurologic dysfanctions often develops in plasma cell myeloma and other paeaproteinaemias
and are the result of different pathogenetic mechanisms. Abnormalities in central nervous system
(CNS), spinal cord and nerve root compression are present predominantly in multiple myeloma
(in about 15 % of patients), and rarely in amyloidosis. Peripheral neuropathy occurs especially in
patients with IgM monoclonal gammapaties, but also with amyloidosis or POEMS syndrome. In
this article clinical characteristics and electroneurographic features of neuropathies due to
plasma cell dyscrasias and their treatment will be discussed.
KEY WORDS: Neuropathy – Electroneurography – Multiple myeloma (MM) – MGUS – Amyloidosis Waldenstrım disease – POEMS
54
L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
WSTĘP
W przebiegu dyskrazji plazmocytowych spowodowanych klonalnym rozrostem
limfocytów B i plazmocytów, charakteryzujących się produkcją monoklonalnej immunoglobuliny (mIg), takich jak szpiczak mnogi ( Multiple myeloma, MM), monoklonalna gammapatia o nieokreślonym znaczeniu (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance MGUS), amyloidoza pierwotna (AL), makroglobulinemia Waldenströma (MW), zespół POEMS występują róŜnorodne objawy uszkodzenia układu nerwowego. Powikłania te mogą być wynikiem bezpośredniego ucisku nerwów (radikulopatie), rdzenia kręgowego lub mózgu, być zaleŜne od nacieku, wystąpić w przebiegu
zaburzeń metabolicznych – nadlepkości, hiperkalcemii, mocznicy, bądź zaleŜeć od
procesów autoimmunologicznych lub zaburzeń sieci cytokinowej. Do najczęściej występujących zaburzeń układu nerwowego w przebiegu dyskrazji plazmocytowych zalicza się radikulopatie w MM i neuropatie obwodowe występujące zarówno w MM jak
i innych paraproteinemiach. Wg Kissela i wsp. neuropatie paraproteinemiczne stanowią 10% wszystkich polineuropatii idiopatycznych (1).
Mechanizmy prowadzące do powstania neuropatii paraproteinemicznej nie są całkowicie wyjaśnione. Białko monoklonalne moŜe wykazywać właściwości przeciwciał
skierowanych przeciw antygenom osłonki mielinowej lub aksonu, nerw moŜe zostać
uszkodzony w wyniku zdeponowania amyloidu w jego obrębie. Wykazano, Ŝe neuropatia motoryczna jest wynikiem obecności przeciwciał przeciw gangliozydowi GM1,
obecnemu głównie na neuronach ruchowych, a neuropatia czuciowa wiąŜe się z przeciwciałami przeciw gangliozydowi GD1b, który występuje głównie na nerwach czuciowych (2). Dowiedziono, Ŝe uszkodzenie neuronu moŜe nastąpić w wyniku endoneuralnych depozytów Ig, a podanie zwierzętom donerwowo surowicy chorych na paraproteinemię i neuropatię demielinizacyjną prowadzi do rozwoju takiej neuropatii
u tych zwierząt, co wskazuje na uszkodzenie nerwu przez przeciwciała pochodzące
z paraproteiny (3).
USZKODZENIE OBWODOWEGO UKŁADU NERWOWEGO W SZPICZAKU
MNOGIM
Kliniczna manifestacja szpiczaka mnogiego jest wynikiem rozrostu złośliwych plazmocytów w szpiku, obecności mIg, zwiększonej aktywności osteoklastów i powstania
ognisk osteolizy. Idiotypowa rearanŜacja genów immunoglobulin znacznie wyprzedza
złośliwą transformację plazmocytów, które muszą osiągnąć co najmniej 5×109 komórek, by produkowane przez nie białko monoklonalne ujawniło się w postaci ostrego
,,piku” w elektroforezie białek. Nieprzypadkowe aberracje chromosomalne np. monosomia 13, translokacja 14q32, zaburzenia genetyczne obejmujące ras/p53, zaburzenia
angiogenezy i uszkodzenie sieci cytokinowej odpowiadają za przekształcenie prawidłowych plazmocytów w ekspansywny klon szpiczakowy i rozwój choroby (4, 5).
Klinicznie jawna polineuropatia w przebiegu MM występuje u około 10% chorych,
natomiast przy uŜyciu diagnostycznych metod elektroneurograficznych częstość jej
rozpoznania wzrasta do 39% (6, 7). W badanej przez Kelly i wsp. grupie szpiczaków
Neutropatie obwodowe
55
z neuropatią (z wyłączeniem zespołu POEMS i szpiczaka przebiegającego z amyloidozą), przewaŜali męŜczyźni w wieku powyŜej 60 lat (8). Neuropatia najczęściej przebiegała w postaci czuciowo-ruchowej, symetrycznej, dystalnej, z przewagą zmian
w kończynach dolnych. Pierwszymi symptomami były parestezje w zakresie stóp,
osłabienie siły mięśniowej było miernie nasilone. Badania elektroneurograficzne wykazywały cechy neuropatii aksonalnej, z wyraźniejszym nasileniem zmian w neuronie
czuciowym, w badaniu EMG obecne były potencjały odnerwienia w mięśniach dystalnych, zwłaszcza kończyn dolnych. Biopsja nerwów obwodowych potwierdzała obecność zwyrodnienia aksonalnego (8, 9).
Leki stosowane zarówno w leczeniu pierwszoliniowym MM, jaki w szpiczaku nawrotowym i opornym: winkrystyna, talidomid oraz inhibitor proteasomu – bortezomib
powodują neuropatię obwodową u około 12–13% chorych (10, 11). W czasie stosowania tych leków rekomenduje się ścisłe monitorowanie stanu neurologicznego pacjenta.
Badania Pal wykazały, Ŝe winkrystyna i talidomid powodują symetryczną czucioworuchową neuropatię, z przewagą czuciowej. Zmiany są zaleŜne od dawki leku i czasu
trwania leczenia: parestezje występowały po 4–5 tygodniach leczenia, po 3 miesiącach
nawet 75% badanych prezentowało objawy neuropatii czuciowej (11, 12).
Badania Richardsona wykazały, ze spośród 33 chorych, którzy przed rozpoczęciem
leczenia bortezomibem nie mieli uszkodzenia obwodowego układu nerwowego, w
trakcie kuracji stwierdzono neuropatię 3 stopnia u jednego, a 1 lub 2 stopnia u 16 chorych (13). Wieloośrodkowe badania dowiodły, Ŝe neuropatia w przebiegu leczenia
bortezomibem moŜe mieć charakter odwracalny (14). W zaleŜności od nasilenia zmian
w 4-stopniowej skali, zaleca się bądź zmniejszenie dawki bortezomibu, bądź całkowite
jego odstawienie.
USZKODZENIE OBWODOWEGO UKŁADU NERWOWEGO W MGUS
MGUS określany jest niekiedy jako stan przednowotworowy, w którym klon złośliwych plazmocytów jest stabilny, a stęŜenie mIg w surowicy nie ulega zmianie przez
wiele lat. Z drugiej strony corocznie u 2% chorych na MGUS rozwija się MM., MW,
AL, czy chłoniaki złośliwe z obecnością mIg (15). W przebiegu MGUS występuje
uszkodzenie wielonerwowe pod postacią neuropatii demielinizacyjnej lub aksonalnej.
Istotną rolę w patogenezie neuropatii demielinizacyjnej odgrywają przeciwciała przeciwko determinantom antygenowym osłonki mielinowej – myelin associated glycoprotein – MAG i glikosfingolipidom (16, 17, 18). W neuropatii demielinizacyjnej z obecnością IgM stwierdza się obecność przeciwciał anty MAG u 65% do 78% chorych (19,
20). Według Kaku i wsp. obecność p/ciał anty-MAG powoduje większe zmiany demielinizacyjne w obrazie elektroneurograficznym, w porównaniu do chorych nie wykazujących obecności tych p/ciał (16). W badaniach innych autorów nie wykazano
takich róŜnic (20, 21).
W neuropatii demielinizacyjnej przewlekłość procesu chorobowego, jak równieŜ
spełnienie elektrofizjologicznych kryteriów demielinizacji w układzie nerwowym stanowią wspólne cechy z przewlekłą zapalną demielinizacyjną poliradikuloneuropatią
56
L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy – CIDP) (22, 23, 24).
W odróŜnieniu od CIDP neuropatia demielinizacyjna w przebiegu MGUS rozwija się
w 6–7 dekadzie Ŝycia, ma charakter powoli postępujący, częściej występuje u męŜczyzn. Początkowymi dolegliwościami zgłaszanymi przez 100% chorych są symetryczne zaburzenia czucia, w tym najczęściej parestezje (65%), uczucie cięŜkości kończyn dolnych (30%), bóle (5%), u 10% chorych dołączają się objawy deficytu ruchowego. W pełni rozwiniętym zespole klinicznym dominuje neuropatia czuciowa lub
czuciowo-ruchowa. Stwierdza się znacznego stopnia nasilenie zaburzeń czucia głębokiego (wibracji i ułoŜenia) z towarzyszącą ataksją w kończynach dolnych i drŜeniem
pozycyjnym w kończynach górnych (25, 26, 27). Odruchy głębokie mogą być osłabione, a opadanie stóp jeśli jest obecne, rozwija się w późniejszym okresie choroby. Nie
stwierdza się natomiast uszkodzeń nerwów czaszkowych (26). Cechami charakterystycznymi tej polineuropatii są: 1) znaczne nasilenie demielinizacji w obwodowych
nerwach czuciowych kończyn dolnych i brak potencjału czuciowego (sensory nerve
action potential-SNAP) przy stymulacji n. łydkowego, 2) przewaga zmian demielinizacyjnych w obwodowych odcinkach nerwów ruchowych i wydłuŜenie latencji końcowych (distal latency – DL), 3/ rzadko występujące niepełne bloki przewodzenia. W badaniu EMG stwierdza się obecność potencjałów odnerwienia (25, 27).
Polineuropatia demielinizacyjna w przebiegu MGUS najczęściej występuje
w obecności białka monoklonalnego klasy IgM (IgMMGUS, określana jako DADS,
z ang. distal acquired demyelinating symmetrical), znacznie rzadziej klasy IgG
(IgGMGUS) czy IgA (IgAMGUS). (19, 20, 27). Wg Magy’ego i Simovica obserwuje
się szybszą dynamikę narastania objawów ubytkowych w przebiegu polineuropatii
demielinizacyjnej IgG MGUS lub IgA MGUS, wg Notermans i wsp. progresja stopnia
niesprawności była szybsza a zmiany elektrofizjologiczne bardziej nasilone u chorych
z IgM MGUS (21, 26, 28).
Polineuropatia aksonalna w przebiegu MGUS przebiega powoli, początek choroby
przypada na 5–6 dekadę Ŝycia. Klinicznie neuropatia aksonalna przebiega w postaci
czuciowo-ruchowej lub czuciowej, z przewagą czuciowo-ruchowej (4:1). Wyjątkowo
rozwija się wieloogniskowa neuropatia ruchowa. Objawy uszkodzenia dominują w
dystalnych odcinkach kończyn dolnych (29). W postaci czuciowo-ruchowej dominują
mrowienia podeszwowej powierzchni stóp, kurcze łydek, sztywnienie mięśni stóp i łydek oraz osłabienie siły mięśni stóp, prowadzące po latach do tzw. stopy opadającej.
W postaci czuciowej dominują parestezje stóp, objawy bólowe, rzadko pojawiają się
obawy autonomiczne W obu postaciach neuropatii aksonalnej dominują zaburzenia
czucia wibracji i ułoŜenia, niepewność chodu, częste upadki. Klinicznie neuropatia
aksonalna w przebiegu MGUS jest nie do odróŜnienia od przewlekłej aksonalnej idiopatycznej polineuropatii aksonalnej (chronic idiopathic axonal polyneuropathy –
CIAP) (30, 31). StęŜenie białka w płynie m-rdz. jest podwyŜszony u 20% chorych,
u części chorych obecne są p/ciała przeciwko sulfatydom i gangliozydom (19, 29).
W badaniu elektroneurograficznym stwierdza się obniŜenie amplitudy odpowiedzi
mięśniowych (compaund muscle action potential – CMAP) i czuciowych (sensory
nerve action potential -SNAP), a w badaniu EMG – obecność licznych potencjałów
Neutropatie obwodowe
57
odnerwienia. Notermans i wsp. porównali obraz kliniczny i elektrofizjologiczny polineuropatii aksonalnej w przebiegu MGUS i CIAP (32). W neuropatii aksonalnej
w przebiegu MGUS w porównaniu do CIAP, wykazano bardziej nasiloną ataksję
w kończynach górnych, a w badaniu EMG –większy odsetek mięśni z objawami odnerwienia, nie stwierdzono natomiast depozytów białka monoklonalnego w nerwach
obwodowych.
USZKODZENIE OBWODOWEGO UKŁADU NERWOWEGO W AMYLOIDOZIE
Systemowa (pierwotna) amyloidoza, (AL). jest typem dyskrazji plazmocytowej
w której dochodzi do nadprodukcji łańcuchów lekkich Ig, które tworzą nierozpuszczalne włókienkowe depozyty amyloidu w nerkach, sercu, wątrobie, autonomicznym
i obwodowym układzie nerwowym. U 85% chorych na AL. stwierdza się mIg w surowicy/moczu, a w szpiku klonalne plazmocyty wykazujące obecność łańcuchów lekkich
kappa lub lambda.
Uszkodzenie obwodowego układu nerwowego zarówno w amyloidozie pierwotnej, jak i wtórnej do szpiczaka ma specyficzny obraz kliniczny (33). Neuropatia jest
zwykle odsiebna, symetryczna, czuciowo-wegetatywna o przebiegu postępującym.
Rozpoczyna się bolesnymi parestezjami stóp i dłoni, szerzącymi się na ksobne odcinki
kończyn. Towarzyszą temu objawy uszkodzenia układu wegetatywnego pod postacią
hipotonii ortostatycznej, zaburzeń jelitowych i funkcji zwieraczy, a takŜe zaburzeń
potowydzielniczych (34). Zaburzenia czucia powierzchniowego (bólu i temperatury) są
znamiennie bardziej nasilone niŜ zaburzenia czucia głębokiego (ułoŜenia, ruchu i wibracji). Elektroneurograficznie neuropatia ma charakter aksonalny, z przewagą zmian
w neuronie czuciowym, a w badanie EMG ujawnia potencjały odnerwienia w dystalnych mięśniach (35). Biopsja nerwów obwodowych wykazuje cechy zwyrodnienia
aksonalnego, dotyczącego zwłaszcza włókien cienkozmielinizowanych i bezmielinowych oraz odkładanie amyloidu wokół kapilarów w śródnerwiu i w ścianach małych
naczyń onerwia (33, 36).
Nie ma skutecznego leczenia polineuropatii w przebiegu amyliodozy. Leczenie
samej amyloidozy moŜe spowodować niewielką poprawę neuropatii.
NEUROPATIA W PRZEBIEGU MAKROGLOBULINEMII WALDENSTRİMA
W MW transformacja nowotworowa dotyczy komórek B pamięci IgM+ w centrach postgerminalnych. Obraz kliniczny choroby jest wynikiem nacieków nowotworowych szpiku, węzłów chłonnych i/lub śledziony, zespołu nadlepkości, krioglobulinemii, niedokrwistości hemolitycznej oraz obecności depozytów mIgM. Garcin i wsp.
w 1960 r. po raz pierwszy opisali neuropatię w przebiegu MW (37). Występuje ona
u 30% do 50% chorych (38, 39). Klinicznie przyjmuje postać symetrycznego, dystalnego uszkodzenia włókien czuciowo – ruchowych (40). Przebiega postępująco, częściej ujawnia się u męŜczyzn w 6 dekadzie Ŝycia (38). W początkowym okresie poja-
58
L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
wiają się parestezje, zlokalizowane w zakresie stóp, następnie obu dłoni. W pełni rozwiniętym obrazie klinicznym polineuropatia ma charakter ruchowo-czuciowy, z przewagą zaburzeń czuciowych, zwłaszcza czucia głębokiego, przypomina neuropatię
demielinizacyjną w przebiegu MGUS (39, 40, 41). Badania Nobile-Orazio i wsp. wykazały, Ŝe obraz elektroneurograficzny i immunohistochemiczny nerwów obwodowych
u tych chorych zaleŜy od obecności p/ciał antyMAG (39). U chorych z obecnością
p/ciał antyMAG (IgMMAG+) obraz elektroneurograficzny spełniał kryteria neuropatii
demielinizacyjnej, w grupie IgMMAG- stwierdzano demielinizację lub uszkodzenie
aksonalne. W obu badanych grupach biopsja nerwu obwodowego wykazywała spadek
gęstości włókien mielinowych, ponadto w grupie IgMMAG+ białko M ujawniano w
osłonkach mielinowych a w grupie IGMMAG- depozyty białka M obecne były w
śródnerwiu. Wg Dellagi i wsp. u chorych z obecnością p/ciał antyMAG polineuropatia
wyprzedza rozpoznanie choroby, natomiast u chorych nie wykazujących obecności
tych p/ciał neuropatia rozwija się juŜ w trakcie trwania klinicznie jawnej choroby (40).
Wymiana osocza moŜe spowolnić progresję tej postaci polineuropatii, w leczeniu
proponuje się równieŜ prednison, melfalan i chlorambucil.
Neuropatia w zespole POEMS
Neuropatia jest jednym z objawów zespołu POEMS, uszkodzenia wielonarządowego, którego patogenezę wiąŜe się z dyskrazją komórki plazmatycznej. Akronim
POEMS wywodzi się od objawów wchodzących w skład tego zespołu, tj. polineuropatii, organomegalii, endokrynopatii, obecności białka M oraz zmian skórnych (42, 43,
44). Stwierdzane są charakterystyczne zmiany w kośćcu w postaci pojedynczych
ognisk osteosklerotycznych, rzadziej litycznych (45). mIg występuje u 75% do 90%
chorych, najczęściej klasy IgG lub IgA z obecnością łańcucha lekkiego typu lambda
(42, 43). U 50% pacjentów polineuropatia jest pierwszym objawem schorzenia (43).
Po wstępnym okresie subiektywnych zaburzeń czucia w postaci drętwień, mrowień,
uczucia chłodu w zakresie stóp, pojawia się osłabienie siły mięśniowej, rozpoczynające
się dystalnie, symetrycznie w zakresie kończyn dolnych i szerzące się ksobnie. W pełni
klinicznie rozwiniętym obrazie neuropatii w zespole POEMS, przypominającym obraz
CIDP, dominują objawy deficytu ruchowego, symetrycznie obejmującego kończyny
dolne i górne (46, 47). Biopsja nerwów wykazuje cechy uszkodzenia mieszanego
z obecnością zwyrodnienia aksonalnego oraz demielinizacji. W obrębie naczyń nanerwia występują nieliczne nacieki komórek jednojądrzastych a w śródnerwiu dominuje
obrzęk, ze zwęŜeniem światła włośniczek (48, 49). W patogenezie neuropatii w zespole POEMS istotną rolę przypisuje się czynnikowi VEGF, który w badaniach eksperymentalnych powodował wzrost przepuszczalności bariery krew-mózg (50). Przez analogię, podobny mechanizm jest brany pod uwagę w przypadku bariery krew-nerw. Nie
moŜna jednak wykluczyć udziału białka M w rozwoju neuropatii. Badania Adams
i Said wykazały obecność depozytów Ig w przestrzeniach śródnerwia (51). W zespole
POEMS nie stwierdza się jednak swoistych p/ciał przeciwko antygenom nerwów obwodowych w tym p/ciał antyMAG (52).
Neutropatie obwodowe
59
Tabela1. 1. Kliniczno-elektrofizjologiczny obraz neuropatii w przebiegu szpiczaka mnogiego i innych
monoklonalnych paraproteinemii
Table1. Clinical and electrophysiological features of neuropathies in multiple myeloma and others monoclonal gammopathy
Choroba
Waldenstroma
Szpiczak
mnogi
symetryczna,
dystalnodosiebna,
ruchowoczuciowa,
progresywna
symetryczna,
dystalna,
czucioworuchowa,
powoli postępująca,
kkd>kkg
znaczna
znaczna/mierna
demielinizacyjna lub
aksonalna
symetryczna,
dystalna,
czucioworuchowa,
powoli
postępująca
mierna
MGUS
POEMS
Obraz
kliniczny
neuropatia
neuropademielinitia aksozacyjna
nalna
symetryczna, dystalna,
czuciowo-ruchowa lub
czuciowa, progresywna,
kkd>kkg
Niesprawność
Typ neuropatii w
elektroneurografii
Częstość
neuropatii
Białko M
znaczna > znaczna
demielinizacyjna
aksonalna
dystalna, kkd>kkg
5%
IgM > IgG
> IgA
demielinizacjyjna, rozlana, głównie
ksobna
5%
100%
IgG >
IgA >
IgM
IgG > IgA
Λ>κ
10–50%
IgM κ >
IgM Λ
aksonalna,
10%
IgG κ >
IgG Λ
Amyloidoza
symetryczna,
dystalna, szerząca się ksobnie,
czuciowa, bólowa, autonomiczna, progresywna
znaczna/mierna
aksonalna,
głównie czuciowa + zespół
cieśni nadgarstka
20%
IgG Λ > IgG κ
PODSUMOWANIE
ZróŜnicowanie obrazu kliniczno-elektrofizjologicznego, zwłaszcza w przypadkach,
w których neuropatia wyprzedza klinicznie jawne objawy paraproteinemii pozwala na
prawidłowe ukierunkowanie diagnostyki i wdroŜenie odpowiedniego leczenia.
Na podkreślenie zasługuje fakt, Ŝe przyczyną dolegliwości bólowych u chorych na
szpiczaka mnogiego i inne paraproteinemie, mogą być nie tylko zmiany osteolityczne
i złamania patologiczne , ale takŜe bóle związane z róŜnymi postaciami polineuropatii
Charakterystykę kliniczno-elektrofizjologiczną poszczególnych neuropatii w przebiegu MM i innych monoklonalnych paraproteinemii zestawiono w tabl. 1.
PIŚMIENNICTWO
1. Kissel IT, Mendell JR: Neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Neuromuscul
Disord 1996, 6, 3–18.
60
L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
2. Hartung HP, Willison H, Jung S, et al: Autoimmune responses in peripheral nerve. Springer Semin,
Immunopathol. 1996, 18, 97-123.
3. Villat JM, Jaubertean MO, Bordesoule D, et al.: Link between peripheral nephropathy and monoclonal dysglobulinemia : a study 66 cases. J. Neurol Sci 1996, 137, 124-130
4. Kuehl WM, Bergsagel PL: Multiple myeloma: evolving genetic events and host interactions . Nat.
Rev. Cancer 2003, 78, 21-33
5. Bergsagel PL, Kuehl WM: Chromosome translocation in multiple myeloma. Oncogene 2001, 20,
5611-5622.
6. Vrethem M., Cruz M., Wen-Xin H.: Clinical, neurophysiological and immunological evidence of
polyneuropathy in patients with monoclonal gammopathies. J. Neurol. Sci., 1993, 114, 193-199.
7. Walsh J.C: The neuropathy of multiple myeloma. An electrophysiological and histological study.
Arch. Neurol., 1971, 25, 404-414.
8. Kelly J. J. Jr., Kyle R. A., Miles J. M.,O’ Brien P. C., Dyck P. J.: The spectrum of peripheral neuropathy in myeloma. Neurology, 1981, 31, 24-31.
9. Ohi T., Kyle R. A., Dyck P. J.: Axonal attenuation and secondary segmental demyelination in myeloma neuropathies. Ann. Neurol., 1985, 17, 255-261.
10. Grover J. K, Uppal G, Raina V: The adverse effects of the thalidomide in relapsed and refractory
patients of multiple myeloma Ann. Oncol 2002, 13, 1636-1640
11. Pal PK: Clinical and electrophysiological studies in vincristine induced neuropathy. Electromyogr
Clin Neurophysiol. 1999, 39, 323-330.
12. Singhal S, Mehta J, Desikan R et al.: Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple
myeloma. N. Eng, J. Med. 1999, 341, 1565-1571
13. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J et al.: A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N. Eng. J. Med 2003, 348, 2609-2617
14. Richardson PG, Brienberg H, Jagannath S. et al.: Frequency characteristics and reversibility of
peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J. Clin. Oncol.
2006, 24, 3113 – 3120.
15. Cesana C, Klersy C., Barbarano L et al: Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2002,
20, 1625-1634
16. Kaku D. A., England J. D., Sumner A. J.: Distal accentuation of conduction slowing in polyneuropathy associated with antibodies to myelin-associated glycoprotein and sulphated glucuronyl paragloboside. Brain, 1994, 117, 941-947.
17. Notermans NC: Monoclonal gammopathy and neuropathy. Cur. Opin. Neurol., 1996, 9, 334-337.
18. Ropper A. H., Gorson K. C.: Neuropathies associated with paraproteinemia. N. Engl. J. Med.,
1998, 338, 1601-1607.
19. Chassande B., Leger J. M., Younes-Chennoufi A. B. et al.: Peripheral neuropathy associated with
IgM monoclonal gammopathy: correlations between M-protein antibody activity and clinical/electrophysiological features in 40 cases. Muscle & Nerve, 1998, 21, 55-62
20. Katz J. S., Saperstein D. S., Gronseth G., Amato A. A., Barohn R. J.: Distal acquired demmyelinating symmetric neuropathy. Neurology, 2000, 54, 615-620.
21. Simovic D., Gorson K. C., Ropper A. H.: Comparison of IgM-MGUS and IgG-MGUS polneuropathy. Acta Neurol. Scand., 1998, 97, 194-200.
22. Hughes R. A. C., Bouche P., Cornblath D. R. et al: European Federation of Neurological Societes/Peripheral Nerve Society, guideline on management of chronic inflammatory demyelinating
poliradiculoneuropathy: report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societes/Peripheral Nerve Society. Eur. J. Neurol., 2006, 13, 326-332.
23. Gorson K. C., Allam G., Ropper A. H.: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy:
clinical features and response to treatment in 67 consecutive patients with and without monoclonal gammopathy. Neurology, 1997, 48, 321-328.
Neutropatie obwodowe
61
24. Koller H, Schroeter M, Kieseier B.C, Hartung H-P: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy – update on pathogenesis, diagnostic criteria and therapy. Cur. Opin. Neurol., 2005, 18, 273278.
25. Kelly Jr. J J: The electrodiagnostic findings in polyneuropathies associated with IgM monoclonal
gammopathies. Muscle & Nerve, 1990, 13, 1113-1117.
26. Notermans NC, Wokke JHJ, Lokhorst HM. et al.: Polyneuropathy associated with monoclonal
gammopathy of undetermined significance. A prospective study of the prognostic value of clinical and
laboratory abnormalities. Brain, 1994, 117, 1385-1393.
27. Notermans NC, Franssen H, Eurelings M, van der Graaf Y, Wokke JH: Diagnostic criteria for
demyelinating polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy. Muscle & Nerve, 2000, 23, 7379.
28. Magy L, Chassande B, Maisonobe T. et al.: Polyneuropathy associated with IgG/IgA monoclonal gammopathy: a clinical and electrophysiological study of 15 cases. Eur. J. Neurol., 2003, 10, 677685.
29. Gorson KC, Ropper AH: Axonal neuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1997, 63, 163-168.
30. Notermans NC, Wokke JHJ, Franssen H. et al.: Chronic idiopathic polyneuropathy presenting in
middle or old age: A clinical and electrophysiological study of 75 patients. J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry, 1993, 56, 1066-1071.
31. Notermans N. C., Wokke J. H. J., van der Graaf Y. et al.: Chronic idiopathic axonal polyneuropathy: a five year follow up. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1994, 57, 1525-1527.
32. Notermans N. C., Wokke J. H. J., van der Berg L. H. et al.: Chronic idiopathic axonal polyneuropathy. comparison of patients with and without monoclonal gammopathy. Brain, 1996, 119, 421-427.
33. Kelly J. J. Jr., Kyle R. A., O’Brien P. C., Dyck P. J.: The natural history of peripheral neuropathy
in primary systemic amyloidosis. Ann. Neurol., 1979, 6, 1-7.
34. Nordborg C., Kristensson K., Olsson Y et al.: Involvement of the autonomous nervous system in
primary and secondary amyloidosis. Acta Neurol. Scand., 1973, 49, 31-38.
35. Melgaard B., Nielsen B.: Electromyographic findings in amyloid polyneuropathy. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1977, 17, 31-34.
36. Thomas P. K., King R. H. M.: Peripheral nerve changes in amyloid neuropathy. Brain, 1974, 97,
395-406.
37. Garcin Ramalarme J, Rondor Pet et al.: Forme nevritiquede la makroglobulinemie de Waldenstromea propos d'’ne nouvelle observation. Sang 1960, 31, 441-445
38. Baldini L., Nobile-Orazio E., Guffanti A. et al: Peripheral neuropathy in IgM monoclonal gammopathy and Waldenstrom’s macroglobulinemia: a frequent complication in elderly males with low MAG
reactive serum monoclonal component. Am. J. Hematol., 1994, 45, 25-31.
39. Nobile-Orazio E., Marmiroli P., Baldini L., et al: Peripheral neuropathy in macroblobulinemia:
Incidence and antigen-specificity of M proteins. Neurology, 1987, 37, 1506-1514.
40. Dellagi K, Dupouey P, Brouet JC. et al.: Waldenstrom’s macroglobulinemia and peripheral neuropathy: a clinical and immunologic study of 25 patients. Blood, 1983, 62, 280-285.
41. Rudnicki SA, Harik SI, Dhodapkar M, Barlogie B, Eidelberg D: Nervous system dysfunction in
Waldenstrom’s macroglobulinemia: response to treatment. Neurology, 1998, 51, 1210-1213.
42. Miralles C. D., O Fallon J. R., Talley N. J.: Plasma-cell dyscrasia with polyneuropathy. The spectrum of POEMS syndrome. N. Engl. J. Med., 1992, 327, 1919-1923.
43. Nakanishi T., Sobue I., Toyokura Y., et al: The Crow-Fukase syndrome: A study of 102 cases in
Japan. Neurology, 1984, 34, 712-720.
44. Soubrier M., Dubost J-J., Serre A. F., et al: Growth factor in POEMS syndrome: evidence for
marked increase in circulating vascular endothelial growth factor. Arthritis Rheum., 1997, 40, 786-787.
45. Michel J. L., Gaucher-Hugel A. S., Reynier C., et al: Poems syndrome: imaging of skeletal manifestation, a study of 8 cases. J. Radiol., 2003, 84, 393-397.
62
L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
46. Kelly J. J. Jr., Kyle R. A., Miles J. M., Dyck P. J.: Osteosclerotic myeloma and peripheral neuropathy. Neurology, 1983, 33, 202-210.
47. Sung J-Y., Kuwabara S., Ogawara K., Kanai K., Hattori T.: Patterns of nerve conduction abnormalities in POEMS syndrome. Muscle & Nerve, 2002, 26, 189-193
48. Vital C., Vital A., Ferrex X., et al: Crow-Fucase (POEMS) syndrome: a study of peripheral nerve
biopsy in five new cases. J. Peripher. Nerv. Syst., 2003, 8, 136-144.
49. Watanabe O, Maruyama I., Arimura K., et al: Overproduction of vascular permeability factor is
causative in Crow-Fucase (POEMS) syndrome. Muscle & Nerve, 1998, 21, 1390-1397.
50. Wang W., Merrill M. J., Borchardt R. T.: Vascular endothelial growth factor affects permeability
of brain microvessel endothelial cells in vitro. Am. J. Physiol., 1996, 271, 1973-1980.
51. Adams D., Said G.: Ultrastructural characterisation of the M protein in nerve biopsy of patients
with POEMS syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1998, 64, 809-812.
52. Kelly J. J. Jr.: Peripheral neuropathies associated with monoclonal proteins: a critical review.
Muscle & Nerve, 1985, 8, 138-150.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.01.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 20.03.2008 r.
Adres do korespondencji:
Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku
ul. Pasteura 4
50-367 Wrocław