pobierz
Transkrypt
pobierz
PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2006, 37, Nr 4 str. 475–483 JOANNA KOPEĆ-SZLĘZAK, JOLANTA WOŹNIAK Znaczenie receptora CXCR4 (CD184) w układzie krwiotwórczym The role of receptor CXCR4 (CD184) in hematopoietic system Zakład Cytobiologii Hematologicznej Instytutu Hematologii i Transfuzjologi Kierownik: Prof. dr hab.n.med. Joanna Kopeć-Szlęzak SŁOWA KLUCZOWE: Receptor CXCR4 – Ekspresja – Komórki prawidłowe krwi – Komórki białaczkowe KEY WORDS: CXCR4 receptor – Functional role – Expression – Normal and malignant blood cells STRESZCZENIE: CXCR4 (CD184) jest receptorem dla chemokiny SDF-1 (Stromal Derived Factor), która jest uznana za jeden z najważniejszych czynników w procesach migracji, przeżycia, proliferacji i aktywacji komórek prawidłowych i nowotworowych układu krwiotwórczego. W artykule omówiono mechanizm działania receptora CXCR4 i aktywację szlaku sygnalizacyjnego po połączeniu z jedynym ligandem - chemokiną SDF-1 oraz czynniki regulujące aktywność tego receptora. Przedstawiono ekspresję receptora CXCR4 na komórkach limfoidalnych, ze szczególnym uwzględnieniem komórek nowotworowych z linii B oraz na komórkach linii mieloidalnej, zwłaszcza w ostrej białaczce szpikowej. Podkreślono też rolę CXCR4 jako koreceptora w zakażeniach wirusem HIV-1 oraz przytoczono przykłady zastosowania substancji blokujących aktywność receptora CXCR4 w nowych metodach leczenia nowotworów i AIDS. SUMMARY: CXCR4 (CD184) is a chemokine SDF-1 (Stromal Derived Factor CXCL12) receptor and important element in cell migration, survival and proliferation. The article presents current data about the CXCR4 function and expression on normal and malignant hematopoietic and mature blood cells. Also regulation and intracellular signaling processes after CXCR4-SDF1 interaction are described. The significance CXCR4 expression in lymphoid and myeloid malignancies and the role of CXCR4 as coreceptor for HIV-1 virus infection is discussed. Lastly, some new therapeutic methods with the use of CXCR4 inhibitors in hematologic malignancies and AIDS are shown. WSTĘP Receptory chemokin mają zdolność kierowania migracją komórek na skutek zdolności wiązania chemokin, czyli cytokin o własnościach chemotaktycznych. Rodzina 220 J. KOPEĆ-SZLĘZAK, J. WOŹNIAK receptorów chemokin charakteryzuje się siedmioma domenami transbłonowymi w sprzężeniu z białkiem G. Receptory chemokin występują na wielu typach komórek, a po raz pierwszy były opisane na leukocytach, gromadzących się w miejscu procesu zapalnego (1). CXCR4 oznaczony według międzynarodowej klasyfikacji Cluster of Differentiation jako CD184 jest receptorem dla chemokiny SDF-1 (Stromal Derived Factor-1), oznaczanej także jako CXCL12, która jest uznana za jeden z najważniejszych czynników w procesach migracji, przeżycia, proliferacji i aktywacji wielu rodzajów komórek układu krwiotwórczego. CXCR4 jest też koreceptorem dla wirusa HIV-1 i ma istotne znaczenie w fuzji wirusa z błoną komórkową limfocytów T pomocniczych CD4+ (1, 2, 3). Według najnowszych danych rola CXCR4 w układzie krwiotwórczym dotyczy: • Kluczowej i unikatowej funkcji w zasiedlaniu nisz szpikowych przez komórki macierzyste/progenitorowe, • Udziału w procesie mobilizacji komórek macierzystych ze szpiku do krwi, • Wpływu na proces dojrzewania i różnicowania komórek linii mieloidalnej i limfoidalnej • Współudziału w zakażeniu wirusem HIV-1, • Związku z rozwojem nowotworów, w tym – układu krwiotwórczego. Struktura i efekty działania receptora CXCR4 Jako typowy receptor chemokin CXCR4 ma siedem domen transbłonowych sprzężonych z białkiem G, a jedynym ligandem tego receptora jest chemokina SDF-1 o wielostronnym znaczeniu w funkcjonowaniu układu krwiotwórczego (Ryc. 1). Ekspresja CXCR4 jest z zasady zmienna i zmienia się w sposób bardzo dynamiczny. Ryc. 1. Schemat struktury receptora CXCR4 (CD184) dla chemokiny SDF-1 (CXCL12); łańcuch peptydowy siedmiokrotnie przecina błonę komórkową i jest sprzężony z białkiem G (wg 5 - uproszczone). W szlaku sygnalizacyjnym zaznaczono główny element- kinazę białkową PKC-ζ i efekty końcowe. Znaczenie receptora CXCR4 (CD184) w układzie krwiotwórczym 221 Fig. 1. Schema CXCR4 receptor for SDF-1 (CXCL12) chemokin: the seven transmembrane domens and G-protein coupled. The signaling cascade with main element PKC- ζ kinase and functional effects are showed (according 5 - modificated). Komórka z ekspresją receptora CXCR4 pod wpływem chemokiny SDF-1 wykazuje polaryzację polegającą na gromadzeniu receptorów na tzw. wiodącym krańcu komórki, najbliższym miejscu działania chemokiny. SDF-1 może działać na receptor nie tylko w stanie wolnym, ale i związana z fibronektyną obecną m.in. w podścielisku szpiku (4). Związanie receptora CXCR4 z chemokiną SDF-1 skutkuje aktywacją szlaku sygnalizacyjnego wewnątrz komórki, w którym zasadniczą rolę odgrywa nietypowa kinaza białkowa PKC ζ, która przemieszcza się do błony komórkowej. Wzbudzenie aktywności tej kinazy (poprzez inną kinazę - PI3 K- phosphatidylinositol 3- kinase) powoduje zmiany w cytoplazmie komórki, konieczne do rozpoczęcia ruchu, czyli polimeryzację włókien aktyny i tworzenie pseudopodiów. Ponadto kinaza PKC ζ może powodować aktywację kinaz z rodziny MAP (Mitogen Activated Protein), które przekazują informacje do czynnika transkrypcyjnego NFkB (Nuclear Factor kappa B) oraz aktywować metaloproteinazy. Te ostatnie lizują substancje pozakomórkową i w ten sposób umożliwiają poruszanie się komórek np. poprzez podścielisko szpiku. Zatem – zakres zmian funkcjonalnych zachodzących w życiu komórki, wskutek połączenia receptora CXCR4 z chemokiną SDF-1 jest szeroki. Ponadto, w przeciwieństwie do innych receptorów chemokin, aktywność receptora CXCR4 może być długotrwała (3, 5). Interakcja CXCR4-SDF-1 może zachodzić synergistycznie z aktywnością innych receptorów czy molekuł. Opisane ostatnio u myszy sprzężone z białkiem G receptory dla fosfolipidu – fosforanu sfingozyny -1 (S1P) uczestniczą w procesach migracji komórek macierzystych i współdziałają z osią CXCR4-SDF-1, zwiększając efekt chemotaktyczny wczesnych komórek macierzystych CD34+CD38– (3). W węzłach chłonnych migracja komórek dendrytycznych wskutek działania osi receptor CXCR4– chemokina SDF-1 może być wspomagana przez drugą oś: receptor CXCR3– chemokina CXCL9 (czyli MIG Monokine Induced by Interferon) (6). Sygnalizacja wewnątrzkomórkowa wywołana poprzez receptor CXCR4 może także modulować ekspresję niektórych molekuł adhezyjnych, np. integryny CD49d/CD29 z grupy β1 i CD11a/CD18 z grupy integryn β2, co stwierdzono w limfocytach prawidłowych i nowotworowych (3). W piśmiennictwie opisano przypadki tzw. zespołu WHIM (Warts, Hypogammaglobulinemia, Infection, Myelokathexis), który jest związany z mutacjami genu dla receptora CXCR4 (7). U chorych na WHIM granulocyty wykazywały silniejszą odpowiedź na działanie chemokiny SDF-1, pomimo prawidłowej ekspresji receptora CXCR4 na tych komórkach. Autorzy pracy sugerują, że nadmierna reakcja tych komórek na SDF-1 może mieć charakter rekompensaty, wynikającej z obniżonej liczby granulocytów w krwi obwodowej z powodu zatrzymywania ich w szpiku (mielokateksja – myelokathexis). Ekspresja CXCR4 jest regulowana przez czynniki środowiskowe takie jak cytokiny, komórki podścieliska, molekuły adhezyjne i enzymy proteolityczne. Specyficznym regulatorem ekspresji CXCR4 jest sama chemokina SDF-1, która nie tylko wywołuje zasadnicze efekty funkcjonalne jak np. migracja, ale jednocześnie powoduje internali- 222 J. KOPEĆ-SZLĘZAK, J. WOŹNIAK zację receptora, uniemożliwiając dalszą jego aktywność. Działanie IL-6 i czynnika wzrostu komórek macierzystych u myszy podnosi ekspresję CXCR4 na komórkach CD34+ (3). Regulatorem aktywności jest także enzym z grupy peptydaz- dipeptydaza IV, sklasyfikowana jako CD26 i występująca m.in. na komórkach CD34+ w postaci „ektoenzymu”. Funkcją tego enzymu jest odcięcie dwupeptydu z terminalnego fragmentu białka SDF-1, co uniemożliwia połączenia z receptorem CXCR4, i tym samym powoduje zahamowanie aktywności osi funkcjonalnej CXCR4-SDF-1 (8). Stwierdzono, że na ludzkich komórkach CD34+ poddanych typowemu procesowi mobilizacji (czynnikiem wzrostu G-CSF) ekspresja CD26 była bardzo niska (9). Powodem tego może być zaangażowanie tej molekuły w mechanizm działania G-CSF podczas procesu mobilizacji, co stanowi korzystny element dla efektywności zasiedlania nisz szpikowych biorcy przez komórki CD34+, uzyskane w procesie mobilizacji (8). Ekspresja receptora CXCR4 na komórkach układu krwiotwórczego Komórki krwiotwórcze macierzyste/progenitorowe (CD34+) Zasadniczym czynnikiem regulującym krążenie, migrację, a także mobilizację komórek hematopoetycznych CD34+CXCR4+ zarówno podczas homeostazy jak i po działaniu czynników zewnętrznych jest oś funkcjonalna: CXCR4- SDF-1. Chemokina SDF-1 stymuluje ich migrację przez śródbłonek indukując polaryzację tych komórek, związaną z aktywnością ruchową (10). Ekspresja CXCR4 na komórkach CD34+, pochodzących z różnych źródeł jest odmienna. Najwyższy odsetek komórek CD34+ z ekspresją receptora CXCR4 – 94% stwierdzono w krwi pępowinowej, w szpiku i krwi obwodowej – 85%, w krwi obwodowej po mobilizacji – około 70%, a najniższy- 36% w krwi zarodkowej (11). Wysoka ekspresja CXCR4 jest z reguły uważana za czynnik sprzyjający ekspansji hematopoetycznych komórek progenitorowych (12). Natomiast na najmłodszych komórkach macierzystych w tzw. niszach osteoblastycznych, położonych bezpośrednio pod okostną wewnętrzną (endosteum) nie stwierdzono ekspresji receptora CXCR4 (13). Poza komórkami podścieliska szpiku, które są głównym źródłem chemokiny SDF1- liganda dla receptora CXCR4, również krążące w krwi obwodowej komórki CD34+CD38+ wytwarzają SDF-1 i wywierają antyapototyczny efekt na komórki CD34+ z ekspresją CXCR4 w sposób auto/parakrynny. Stwierdzono, że w komórkach CD34+ przyłączenie SDF-1 do receptora CXCR4 może spowodować przejście komórek z fazy G0 (tzw. spoczynkowej) w fazę G1 cyklu komórkowego, synergistycznie z efektem działania czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF/SL -Stem Cells Factor/Steel Factor) (2). Proces transmigracji śródbłonkowej zachodzi także podczas zasiedlania nisz szpikowych przez komórki hematopoetyczne („homing”). Jest to proces szybki, liczony w minutach, choć jest wielostopniowy i występuje podczas rozwoju osobniczego oraz jest zasadniczym elementem transplantacji komórek macierzystych dla celów terapeutycznych. Z tego względu duże znaczenie ma ekspresja receptora CXCR4, niezbędne- Znaczenie receptora CXCR4 (CD184) w układzie krwiotwórczym 223 go do prawidłowej reakcji komórek hematopoetycznych na działanie chemokiny SDF1 i odnajdywanie właściwych nisz szpikowych (3) W procesie mobilizacji komórek macierzystych/progenitorowych wykorzystując znaczenie osi CXCR4-SDF-1 zastąpiono chemokinę drobnocząsteczkowymi peptydami o działaniu agonistycznym na receptor CXCR4. W ten sposób wywołano szybkie i efektywne przemieszczenie się komórek CD34+CXCR4+ ze szpiku do krwi obwodowej, a zastosowany peptyd zadziałał jako czynnik mobilizacyjny. Efekt był silniejszy, kiedy działanie wzmocniło dodanie synergistycznie działającego G-CSF (14). Na temat ekspresji CXCR4 na komórkach macierzystych, nie tylko krwiotwórczych, ale i mezenchymatycznych oraz roli osi funkcjonalnej CXCR4 -SDF-1 w regulacji ich procesów życiowych ukazało się wiele prac (3, 5, 10, 13, 15). Ostatnio stwierdzono, że tzw. komórki macierzyste nowotworów mają podobne właściwości jak prawidłowe komórki macierzyste; z powyższych prac wynika, że dotyczy to także działania osi CXCR4- SDF-1, zwłaszcza w procesie powstawania przerzutów w chorobach nowotworowych. Co więcej uważa się, że receptor CXCR4 jest "kluczowym elementem” w kontaktach pomiędzy komórkami nowotworowymi a mikrośrodowiskiem, zwłaszcza w nowotworach układu krwiotwórczego (15, 16). Komórki linii limfoidalnej Limfocyty B Ekspresja CXCR4 została opisana po raz pierwszy na prawidłowych komórkach pre-B, a oś funkcjonalną CXCR4-SDF-1 określono jako zasadniczy element prawidłowego rozwoju komórek B; początkowa nazwa SDF-1 to pre-B Growth Stimulating Factor (PBSF). W białaczce limfoblastycznej z linii B obserwowano udział interakcji CXCR4SDF-1 w migracji komórek białaczkowych w szpiku, ale jednocześnie stwierdzono większe „predyspozycje” komórek białaczkowych pre-B do zasiedlania szpiku, pomimo współdziałania tylko z jedną molekuła adhezyjną VLA-4 (Very Late Adhesion – CD49d/CD29) w tym procesie. Prawdopodobnie jest to związane ze zmianami ekspresji CXCR4 na komórkach białaczkowych pre-B, w porównaniu do komórek prawidłowych (17). U chorych na PBL-B stwierdzono występowanie komórek tzw. ochronnych (NLCs- Nurse Like Cells), których patogenna rola to antyapoptotyczne działanie na nowotworowe limfocyty B. Mechanizm tego działania jest oparty na osi funkcjonalnej SDF-1 (wytwarzanej przez komórki ochronne) i receptora CXCR4 obecnego na powierzchni limfocytów B w przewlekłej białaczce limfocytowej B (PBL-B). Aktywacja receptora wyzwala wewnątrzkomórkowy szlak sygnalizacyjny, który hamuje apoptozę limfocytów B. Uważa się, że zasadnicza rola osi SDF-1 -CXCR4 w PBL-B to właśnie hamowanie apoptozy, natomiast w mniejszym stopniu - wpływ na migrację i ekspansję komórek B (18, 19). W szpiczaku plazmocytowym także stwierdzono ekspresję CXCR4 na komórkach szpiczakowych i udział w ekspansji tych komórek. Podobnie jak w PBL tak i w szpiczaku stwierdzono, że obok dotychczasowej terapii przeciwno- 224 J. KOPEĆ-SZLĘZAK, J. WOŹNIAK wotworowej czynniki antagonistyczne wobec CXCR4 mogą stanowić nowa ścieżkę terapeutyczną (20,21). Limfocyty T – CXCR4 jako koreceptor w zakażeniu wirusem HIV-1 Zasiedlanie grasicy przez niedojrzałe limfocyty T pochodzące ze szpiku zachodzi przy udziale receptora CXCR4 na tych komórkach i SDF-1 komórek nabłonka strefy podtorebkowej oraz rdzenia grasicy. SDF-1 działa synergistycznie z IL-7, która ma właściwości podwyższania ekspresji chemokin (22). Wśród dojrzałych limfocytów T ekspresję CXCR4 stwierdzono na limfocytach CD4+, co ma konsekwencje w procesie wnikania wirusa HIV -1 do tych komórek; innym koreceptorem jest CCR5. Wirus HIV-1 wnika do komórki poprzez reakcję z molekułami CD4 i CXCR4 lub CCR5 błony komórkowej. Preferencje „wyboru” rodzaju koreceptora przez wirus są związane z klonem X4 lub R5 wirusa i w konsekwencji z przebiegiem choroby; wirusy CXCR4-tropowe wykazują większą patogenność i powodują szybszą progresję choroby (23). Ostatnio stwierdzono, że białko theta defensyna (inaczej retrocyklina 1) ochrania komórki T CD4+ przed wejściem wirusa poprzez całkowite blokowanie fuzji pomiędzy wirusem HIV-1 a koreceptorem CXCR4 (24). Nowym sposobem leczenia AIDS jest stosowanie syntetycznych, zmodyfikowanych i o dużym stopniu wybiórczości chemokin wiążących receptor CXCR4 na komórkach T CD4+ i uniemożliwiających w ten sposób wniknięcie wirusa (25). Komórki dendrytyczne i płytkowe Na dojrzałych komórkach dendrytycznych stwierdzono ekspresję CXCR4, ale w procesach migracji tych komórek dominuje receptor CCR7 (26). CXCR4 jest również zaangażowany w proces agregacji płytek; chemokina SDF-1 wydzielana przez komórki śródbłonka szybko i mocno zwiększa agregację płytek po związaniu CXCR4, którego ekspresja występuje na krwinkach płytkowych (27). Komórki linii mieloidalnej Dojrzałe granulocyty obojętnochłonne zarówno szpiku jak i krwi wykazują ekspresję CXCR4 i odpowiadają na chemotaktyczne działanie SDF-1. Przy zaburzeniach ekspresji receptora następuje wychodzenie na obwód niedojrzałych granulocytów. Unieczynnienie CXCR4 metodami farmakologicznymi prowadzi do neutrofilii w krwi obwodowej (28). Ekspresja CXCR4 w ostrych białaczkach szpikowych (OBS) na komórkach białaczkowych CD34+ wiąże się z ich migracją i ekspansją, podobnie jak na prawidłowych komórkach CD34+. Jednakże ekspresja ta wykazuje zróżnicowanie w zależności od rodzaju komórek białaczkowych: na mieloblastach w M0 i M1 występuje we wszystkich przypadkach, ale tylko w części przypadków M2. Stwierdzono także, że chorzy na OBS z wysoką ekspresją CXCR4 na mieloblastach CD34+ charakteryzują się krótszym czasem przeżycia oraz większą częstością wznowy i uznano ją za niekorzystny czynnik rokowniczy (29, 30). Znaczenie receptora CXCR4 (CD184) w układzie krwiotwórczym 225 W naszych badaniach stwierdzono u około 100 chorych na ostrą białaczkę szpikową istotne różnice pomiędzy ekspresją CXCR4 na mieloblastach i monoblastach szpiku. Ekspresja receptora CXCR4 na komórkach białaczkowych z linii monocytoidalnej u chorych M5 była istotnie wyższa aniżeli na mieloblastach w M2, zarówno pod względem odsetka komórek białaczkowych CD34+ z CXCR4+ jak i gęstości receptora na powierzchni (p=0,006). Ponadto stwierdzono, że ekspresja CXCR4 na mieloblastach CD34+ w szpiku występuje u 42% chorych na OBS M2, a obecność tej ekspresji wykazuje pozytywną korelację z wysoką liczbą mieloblastów w krwi obwodowej (31). Podobne obserwacje podaje praca, w której sugeruje się nie tylko związek pomiędzy ekspresją CXCR4 na mieloblastach szpiku a ich liczebnością w krwi obwodowej, ale i z ekspansją komórek białaczkowych do narządów (32). Z przedstawionych prac wynika, że ekspresja CXCR4 na komórkach białaczkowych w ostrych białaczkach szpikowych ma związek z przebiegiem choroby i wydaje się wskazane jej oznaczanie zarówno w celach diagnostycznych (dodatkowy element różnicujący mieloblasty i monoblasty) oraz dla sprawdzenia znaczenia ekspresji CXCR4 jako czynnika rokowniczego. PODSUMOWANIE Badania receptora CXCR4 i osi funkcjonalnej CXCR4-SDF-1, bardzo szerokie w ostatnich latach, wynikają głównie ze jej ogromnego znaczenia w progresji nowotworów, zastosowania w medycynie komórek macierzystych i w procesie zakażania komórek T CD4+ wirusem HIV-1. Według najnowszych badań najbardziej istotną rolą CXCR4 w nowotworach jest stymulacja angiogenezy, która wynika z powiązań funkcjonalnych CXCR4 z czynnikiem wzrostu śródbłonka VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). W rozwoju nowotworów ważną rolę odgrywa także tzw. czynnik indukcyjny niedotlenienia HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor-1), który powoduje podwyższenie ekspresji CXCR4 na komórkach i tym samym pośrednio stymuluje angiogenezę (33). W zagadnieniach dotyczących komórek macierzystych/progenitorowych ważne są próby uzyskania mobilizacji tych komórek przy pomocy drobnocząsteczkowych peptydów, działających analogicznie jak chemokina SDF-1, a w terapii AIDS - blokowanie koreceptora CXCR4 w procesie zakażania wirusem HIV-1 limfocytów T CD4+. Dalsze badania funkcji osi CXCR4-SDF-1 mogą otworzyć szereg możliwości stosowania nowych metod leczenia nowotworów i AIDS. PIŚMIENNICTWO 1. Loetscher P, Moser B, Baggiolini M. Chemokine and their receptors in lymphocyte traffic and HIV infection. Adv Immunol 2000; 74: 127–180. 2. Lataille J, Clay D, Bourin P, Herodin F, Dupuy C, Jasmine C, Le Bousse-Kerdiles M. Stromal cell-derived factor-1 regulates primitive hematopoiesis by suppressing apoptosis and by promoting G0/G1 transition in CD34+ cells: evidence for an autocrine/paracrine mechanism. Blood 2002; 99: 1117–1129. 3. Lapidot T, Dar A, Kollet O. How stem cells find their way home? Blood 2005; 106: 1901–1910. 226 J. KOPEĆ-SZLĘZAK, J. WOŹNIAK 4. Pelletier A, van der Laan ., Hildbrand P, Siani M, Thompson D, Dawson P, Bruce E, Salomon D. Presentation of chemokine SDF-1 ά by fibronectin mediates directed migration of T cells. Blood 2000; 96: 2682–2690. 5. Eaves C. SDF-1 tells stem cells to mind their P`s and Z`s. J Clin Invest 2005; 115: 27–29. 6. Vanbervliet B, Bendriss-Vermare N, Massacrier C, Homey D, de Bouteiller O, Briere F, Trinchieri G, Caux C. The inducible CXCR3 ligands control plasmacytoid dendritic cell responsiveness to the chemokine SDF-1/ CXCL12. J Exp Med 2003; 198: 823–830. 7. Gulino A, Moratto D, Sozzani S, Cavadini P, Otero K, Tassone L, Imberti L, Pirovano S, Notaranego L, Soresina R, Mazzolani E, Nelson D, Notarangelo L, Badolato R. Altered leukocyte response to CXCL12 in patients with warts, hypogammaglobulinemia, infections, myelokathexis (WHIM) syndrome. Blood 2004; 104: 444–452. 8. Christopherson K, Hangoc G, Mantel C, Broxmeyer H. Modulation of hematopoietic stem cell homing and engraftment by CD26. Science 2004; 305: 1000–1003. 9. Kopeć-Szlęzak J, Mariańska B, Woźniak J, Podstawka U, Gajewska A, Hałaburda K, Szczepańska I. Expression of cytokine receptors and dipeptydylopeptidase on CD 34+ cells after chemotherapy and G-CSF mobilization in patients with B-cell line lymphoproliferative diseases. Pol J Environm Studies 2006; 15: (in press). 10. Peled A, Kollet O, Ponomaryov T, Petit I, Franitza S, Grabovsky W, Slav M, Nagler A, Lider O, Alon R, Zipori D, Lapidot T. The chemokine SDF-1 activiates the integrins LFA-1, VLA-4 and VLA-5 on immature human CD34+ cells; role in transendothelial/stropmal migration and engraftment of NOD/SCID mice. Blood 2000; 95: 3289–3296. 11. Dabusti M, Lanza F, Campinioni D, Castagnari B, Tieghi A, Moretti S, Puntutieri M, De Angeli C, Spanedda R, Ferrazzi E, Castoldi G. CXCR4 expression on bone marrow CD34+ cells prior to mobilization can predict mobilization adequacy in patients with hematologic malignancies. J Hematother Stem Cell Res 2003; 12: 425–434. 12. Kahn J, Byk T, Jansson L, Petit I, Shivtiel S, Nagler A, Hardan I, Deutsch V, Gazit S, Gazit D, Karlsson S, Lapidot T. Overexpression of CXCR4 on human CD34+ progenitors increases proliferation, migration, NOD/SCID repopulation. Blood 2004; 103: 2942–2949. 13. Suda T, Arai F, Hirao A. Hematopoietic stem cells and their niche, Trends Immunol 2005; 26: 426–433. 14. Pelus M, Bian H, Fukuda S, Wong D, Merzouk A, Salari H. The CXCR4 agonist peptide CTCE0021 rapidly mobilizes polymorphonuclear neutrophils and hematopoietic progenitor cells into peripheral blood and synergizes with G-CSF. Exp Hematol 2005; 33: 295–307. 15. Burger J, Kipps T. CXCR4: a key receptor in the crosstalk between tumor cells and their microenvironment. Blood 2006; 107: 1761–1767. 16. Ratajczak M. Cancer stem cells- normal stem cells. “Jedi” that went over to the “dark side’. Folia Histochem Cytobiol 2005; 43:175–282. 17. Spiegel A, Kollet O, Peled A, Abel L, Nagler A, Bielorai B, Rechavi G, Vormoor J, Lapidot T. Unique SDF-1 induced activation of human precursor-B-ALL cells as a result of altered CXCR4 expression and signaling. Blood 2004; 103: 2900–2907. 18. Tsukada N, Burger J, Zvaifler N, Kipps T. Distinctive features of „nurselike“ cells that differentiate in the context chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 99: 1030–1037. 19. Barretina J, Junca J, Liano A, Gutierrez A, Flores A, Blanco J, Clotet B, Este J. CXCR4 and SDF-1 expression in B-chronic lymphocytic leukemia and stage of the disease. Ann Hematol 2003; 82: 500–505. 20. Burger M, Hartmann T, Krome M, Rawluk J, Tamamura H, Fuji N, Kipps T, Burger J. Small peptide inhibitors of the CXCR4 chemokine receptor (CD184) antagonize the activation, migration and antiapoptotic responses of CXCL12 in chronic lymphocytic leukemia B cells. Blood 2005; 106: 1824– 1830. Znaczenie receptora CXCR4 (CD184) w układzie krwiotwórczym 227 21. Menu E, Asosingh K, Indraccolo S, De Raeve H, Van Riet J, Van Valckenborgh E, Van de Brock, Fujii N, Tamamura H, Van Camp B, Vanderkerken K. The involvement SDF-1 in homing and progression of multiple myeloma. Haematologica 2006; 91: 605–612. 22. Robertson P, Means T, Luster A, Scadden D. CXCR4 and CCR5 mediate homing of primitive bone marrow-derived hematopoietic cells to the postnatal thymus. Exp Hematol 2006; 34: 308–319. 23. Coakley E, Petropulos I, Whitcomb J. Assessing chemokine co-receptor usage in HIV. Curr Opin Infect Dis 2005; 18: 9–15. 24. Gallo S, Wang W, Rawat S, Jung G. Waring A, Cole A, Lu H, Yan X, Daly N, Craik D, Jiang S, Lehrer R., Blumenthal R. theta Defensins prevent HIV-1 env-mediated fusion by binding gp41 and blocking 6-helix bundle formation. J Biol Chem 2006; 281: 18787–92. 25. Kumar S, Choi W, Dong C, Madani N, Tian S, Liu D, Wang J, Fan X., Yuan J, Fritsche W, An J Sodroski J, Richman D, Huang Z. SMM-chemokines: a class of unnatural synthetic molecules as chemical probes of chemokine receptor biology and leads for therapeutic development. Chem Biol 2006; 13: 69–79. 26. Humrich J, Humrich J, Averbeck M, Thumann P, Termeer C, Kampgen E, Schuler G, Jenne L. Mature monocyte-derived dendritic cells respond more strongly to CCL19 than to CXCL12: consequences for directional migration. Immunology 2006; 117: 238–247. 27. Gear A, Camerini D, Platelet chemokines and chemokine receptors: linking hemostasis, inflammation and host defense. Microcirculation 2003; 10: 335–350. 28. Surrat B, Petty J, Voung S, Malcolm K, Lieber J, Nick J, Gonzalo J, Henson P, Worthen G. Role of the CXCR4/SDF-1 chemokine axis in circulating neutrophil homeostasis. Blood 2004; 104: 565–571. 29. Cignetti A, Vallario A, Roato I, Circosta P, Strola G, Scielzo C, Allione B, Garetto L, CaligarisCapio F, Ghia P. The characterization of chemokine production and chemokine receptor expression reveals possible functional cross-talk in AML-blasts with monocytic differentiation Exp Hematol 2003; 31: 495–503. 30. Rombouts E, Pavic B, Lowenberg B, Ploemacher R. Relation between CXCR4-expression, Flt3 mutations and unfavorable prognosis of adult acute myeloid leukemia. Blood 2004; 104: 550–557. 31. Woźniak J., Kopeć-Szlęzak J. CXCR4 expression on leukaemic cells in bone marrow of patients with acute myeloid leukaemia. Cytometry 2005, 67B, 52. 32. Dommange E., Cartron G, Gallay N, Domenech J, Benboubker L, Ohressse M, Colombat P, Binet C, Watier H, Herault O. CXCL12 polymorphism and malignant cell dissemination/tissue infiltration in acute myeloid leukemia. FASEB J 2006; 10: 33. Kulbe H, Levinson N, Balkwill F, Wilson J. The chemokine network in cancer- much more than directing cell movement. Int J Dev Biol 2004; 48: 489–496. Praca wpłynęła do Redakcji 28.09.2006 r. i została zakwalifikowana do druku 2.11.2006 r. Adres Autorów: Zakład Cytobiologii Hematologicznej Instytut, Hematologii i Transfuzjologii 02-776 Warszawa I.Gandhi 14 e-mail: [email protected], fax 022 34 96 455 tel. 022 34 96 166