Artykuł naukowy

Ocena wartości topotekanu w drugiej linii leczenia drobnokomórkowego raka płuca.
Doniesienie wstępne
Effect of Topotecan as a second line treatment in small cell lung cancer patients.
Preliminary report
Topotekan w terapii drobnokomórkowego raka płuca
Topotecan in therapy of small cell lung cancer
mgr Beata Biernacka1, dr hab. n med. Paweł Krawczyk1, dr n med. Jarosław Buczkowski1,
Anna Siwiec1, Katarzyna Perżyło 1, prof. dr hab. n med. J. Milanowski1,2
1. Katedra i Klinika Pneumonologii, Alergologii i Onkologii Uniwersytetu Medycznego
w Lublinie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. J. Milanowski
1. Instytut Medycyny Wsi w Lublinie
Autor do korespondencji:
Beata Biernacka
Katedra i Klinika Pneumonologii, Alergologii i Onkologii
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
ul. Jaczewskiego 8, 20-950 Lublin
e-mail: [email protected]
tel. 081 724 42 93
fax. 081 724 48 23
Streszczenie polskie
Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) jest nowotworem złośliwym o dużej
agresywności oraz wysokim potencjale wzrostu i tworzenia przerzutów. Odpowiedź na
leczenie pierwszej linii uzyskuje się często, lecz jest ona zwykle krótkotrwała. Nawrót
choroby występuje u niemal wszystkich chorych w stadium choroby rozległej i większości
chorych w stadium choroby ograniczonej. Wybór chemioterapii drugiej linii zależy od wielu
czynników, w tym od pierwotnie zastosowanych leków i uzyskanej odpowiedzi, czasu od
zakończenia pierwszego leczenia do progresji oraz stanu sprawności chorego. Najczęściej w
leczeniu II linii stosuje się schemat chemioterapii, za pomocą którego uzyskano długotrwałą
remisję w I linii leczenia. Coraz częściej w leczeniu II linii wykorzystuje się monoterapię
topotekanem, szczególnie u chorych w złym stanie sprawności.
Celem pracy była ocena wyników monoterapii topotekanem oraz określenie wpływu
czynników predykcyjno-rokowniczych na skuteczność terapii.
Badania objęły 42 chorych na DRP w uogólnionym stadium. W grupie 21 chorych stosowano
monoterapię topotekanem, natomiast u pozostałych chorych inne schematy chemioterapii. Za
pomocą testu względnego ryzyka według Coxa udowodniono, że największy wpływ na
skrócenie całkowitego przeżycia mają m. in.: wiek powyżej 65 lat (HR=2,35), wystąpienie
niedokrwistości (HR=1,83) oraz zły stan sprawności (HR=1,51). Stworzono skalę
predykcyjno-rokowniczą, która objęła 6 czynników wypunktowanych w zależności od
wartości HR. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych leczonych topotekanem było
nieistotnie wyższe (p=0,097) w grupie chorych, którzy uzyskali mniej niż 10 punktów w
porównaniu do grupy chorych z punktacją 10 i więcej punktów wg zaproponowanej skali.
Skala ta okazała się nieprzydatna w prognozowaniu przebiegu DRP u chorych otrzymujących
inną chemioterapię. Obiektywną odpowiedź na leczenie topotekanem uzyskano u 5 chorych
(24%).
Precyzyjna kwalifikacja do monoterapii topotekanem może przynieść poprawę długości życia
i umożliwić uzyskanie wyższego odsetka odpowiedzi wśród leczonych chorych.
Słowa kluczowe: drobnokomórkowy rak płuca, chemioterapia drugiej linii, całkowite
przeżycie, Topotekan
Abstract
Small cell lung cancer (SCLC) is an aggressive malignancy with high propensity for
early regional and distant metastasis. Response rate to first-line chemotherapy is high but
typically short-lived. All patients with extensive disease and majority with limited disease
have recurrence of disease. The choice of second-line chemotherapy in cases of progression
depends on many factors, including type of first-line chemotherapy, response to treatment,
progression-free survival and patients’ performance status. No standard second – line
treatment has been established until recently. Monotherapy with topotecan is widely used in
second-line treatment especially in patients in poor performance status.
The aim of the study was to evaluate the results of monotherapy with topotecan. We also
determined the predictive markers which could affect the therapeutic effect of topotecan.
The examined the group consisted of 42 patients with extensive stage of SCLC. Cox
regression model was used to establish adverse factors, which were prognostic for overall
survival for our patients divided for two groups according to administrated chemotherapy: 21
topotecan-treated patients and 21 patients with standard chemotherapy. Six variables that gave
a maximum hazard ratio (HR) were used in the final model, e.g.: the age above 65 (HR=2,35),
anemia (HR=1,83) and poor performance status (HR=1,51). These variables were given the
points according to their significant level and HR. In Kaplan-Meier analysis, in the group of
patients treated with topotecan, the higher survival probability was noted for patients scored
below 10 points than for patients scored above 10 points. The prognostic scale was not useful
for patients with other scheme of chemotherapy. Five partial responses (24%) in topotecantreated patients were noted. Precisely qualification of patients to topotecan monotherapy in
second-line treatment may be effective to prolong survival and increase the percentage of
SCLC patients with objective response.
Key words: small cell lung cancer, second-line chemotherapy, Topotecan, overal survival
Wstęp
Drobnokomórkowy rak płuca (DRP; ang. small cell lung cancer, SCLC) wykazuje
znaczną podatność na chemioterapię, która stanowi podstawową metodę leczenia tego
nowotworu. W postaci ograniczonej standardowym postępowaniem jest stosowanie
chemioterapii w połączeniu z radioterapią. W postaci rozległej stosowana jest chemioterapia
oraz w wyjątkowych przypadkach radioterapia w leczeniu paliatywnym w okresie nawrotu. U
chorych z postacią ograniczoną nowotworu, u których osiągnięto całkowitą odpowiedź na
leczenie istnieje wysokie ryzyko wystąpienia przerzutów do ośrodkowego układu
nerwowego. Zastosowanie elektywnego napromieniania mózgu zmniejsza ryzyko rozsiewu
do tego narządu o połowę. Rola elektywnego napromieniania chorych bez całkowitej remisji
nowotworu w klatce piersiowej i w uogólnionej postaci nowotworu jest niejasna [1, 2, 11].
W chemioterapii I linii znaczącą aktywność przeciwnowotworową wykazują:
cisplatyna, etopozyd, cyklofosfamid, doksorubicyna i winkrystyna. Najczęściej stosowany
jest schemat PE: skojarzenie cispaltyny z etpozydem lub KE (połączenie karboplatyny z
etopozydem) oraz schemat CAV: skojarzenie cyklofofamidu, doksorubicyny i winkrystyny.
Za wyborem schematu PE w leczeniu I linii przemawia synergizm obu leków, względnie
wysoka aktywność i dobra tolerancja. Nie zaleca się zastępowania cisplatyny karboplatyną
chyba, że w sytuacji wyraźnych przeciwwskazań do leczenia cisplatyną, np. w sytuacji
niewydolności nerek. Rzadziej stosuje się inne schematy leczenia: CAE (cyklofosfamid,
doksorubicyna i etopozyd), V-ICE (karboplatyna, ifosfamid, etopozyd i winkrystyna) oraz
VIP-E (etopozyd, ifosfamid i cisplatyna uzupełnione epirubicyną).
Pod wpływem chemioterapii u 80-90% pacjentów uzyskiwana jest odpowiedź, która
trwa zwykle kilka lub kilkanaście miesięcy. Mediana całkowitego czasu życia u chorych
nieleczonych z postacią ograniczoną wynosi 3 miesiące, a z postacią rozległą 1,5 miesiąca.
Prawidłowe leczenie wydłuża medianę życia chorych z postacią ograniczoną do 14-20
miesięcy, a z postacią rozległa do 9-11 miesięcy [3,4, 5].
Leczenie I linii oznacza stosowanie chemioterapii u chorych uprzednio nieleczonych
niezależnie od stadium zaawansowania choroby. Chemioterapię II linii można rozważyć u
pacjentów w dobrym stanie sprawności z nawrotem choroby, po wcześniejszym uzyskaniu
odpowiedzi na leczenie w chemioterapii I linii i u chorych z opornością na chemioterapię I
linii. W przypadku remisji dłuższej niż 3 miesiące od zakończenia chemioterapii I linii stosuje
się ponownie leki wykorzystywane pierwotnie, zaś w przypadku wczesnej progresji inną
chemioterapię wielolekową lub topotekan w monoterapii [6].
Topotekan – jest inhibitorem topoizomerazy I, która zmniejsza napięcie torsyjne DNA
poprzez indukowanie powstawania odwracalnych pęknięć w obrębie pojedynczych nici.
Połączenie topotekanu z kompleksem topoizomerazy I-DNA uniemożliwia odtwarzanie
wiązań w miejscach pęknięć i uszkadza dwuniciową strukturę DNA, przez co lek działa
cytotoksycznie na komórki dzielące się, w tym nowotworowe [7].
Wśród nowych cytostatyków, których zastosowanie w nawrotowym DRP wydaje się
uzasadnione, wymienia się syntetyczną 9-aminoantracyklinę o nazwie amrubicyna [8]. Pewne
nadzieje budzi wzmocnienie cytototoksycznego działania amrubicyny przez inhibitor kinazy
tyrozonowej c-kit o nazwie imatinib. Amrubicyna blokuje topoizomerazę I, natomiast
imatinib uniemożliwia fosforylację kinazy Akt, blokując tym samym jeden z głównych
szlaków sygnałowych komórek nowotworowych, którego aktywacja jest niezbędna do
proliferacji komórek i powstawania przerzutów odległych. Skuteczność takiej chemioterapii
została potwierdzona jedynie w badaniach in vitro [9,7].
Cel pracy
Celem pracy była ocena wyników leczenia II linii chorych na DRP w Klinice
Pneumonologii, Onkologii i Alergologii UM w Lublinie w latach 2005-2009 za pomocą
monoterapii preparatem topotekan w porównaniu do innych rodzajów chemioterapii. Celem
pracy było także określenie prostych klinicznych czynników predykcyjno-rokowniczych,
które mogą pomóc w kwalifikacji chorych do leczenia topotekanem.
Materiały i metody
Grupa badana liczyła 42 chorych na DRP, których od maja 2005 roku do marca 2009
roku leczono w Klinice Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w
Lublinie.
Badanie miało charakter retrospektywny i dotyczyło chorych leczonych w warunkach
„prawdziwej kliniki”. Kwalifikacja do leczenia topotekanem lub innym schematem była
przeprowadzona głównie na podstawie efektu leczenia I linii. Jeśli remisja po I linii leczenia
była długotrwała (powyżej 3 miesięcy) stosowano chemioterapię w skład, której wchodziły
związki platyny. Jeżeli odpowiedź była niezadowalająca lub wystąpiły powikłania
chemioterapii opartej na platynie, w II linii leczenia stosowano topotekan.
W grupie badanych pacjentów, u których nie stosowano topotekanu w II linii leczenia,
u 13 chorych zastosowano w I i II linii schemat oparty o związki platyny. W przypadku 6
chorych schemat PE lub KE zastąpiono schematem CAV. W przypadku 2 chorych leczonych
schematem CAV w I linii zastosowano schemat PE w II linii leczenia.
U 21 pacjentów z progresją DRP, po wcześniejszej chemioterapii, stosowano
topotekan dożylnie w dawce 1,5 mg/m2/dobę, u kolejnych 21 chorych stosowano inne
schematy chemioterapii II linii. Wszyscy chorzy w momencie zastosowania chemioterapii II
linii byli w stadium choroby uogólnionej (ang. extensive disease, ED).
Przed rozpoczęciem podawania topotekanu i innych schematów chemioterapii II linii
wykonano badania obrazowe – konwencjonalne zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej,
tomografię komputerową klatki piersiowej (TK) i w niektórych przypadkach rezonans
magnetyczny (MR) mózgu (ew. TK mózgu), scyntygrafię kośćca i USG jamy brzusznej.
Dokonano oceny stopnia sprawności chorych według skali Zubroda w obu grupach
pacjentów przed rozpoczęciem stosowania chemioterapii I linii. W momencie rozpoczęcia
leczenia II linii u chorych przeprowadzono ponowną ocenę ogólnego stanu sprawności
według skali Zubroda ECOG-WHO.
W grupie leczonej topotekanem stwierdzono 6 chorych z przerzutami do mózgu, 8 z
przerzutami do wątroby, 2 z przerzutami do mózgu i wątroby, 2 z przerzutami do nerek. W
grupie leczonej inną chemioterapią II linii było 7 chorych z przerzutami do wątroby, 5 z
przerzutami do mózgu, 1 z przerzutami do wątroby i mózgu i 4 z przerzutami do nerek.
Pozostali chorzy byli zakwalifikowani do stadium ED z uwagi na miejscowe zaawansowanie
zmian.
Dane demograficzne, stan sprawności chorych rodzaj zastosowanych schematów
leczenia I i II linii (w przypadku chorych w ograniczonym stadium (ang. limited diseases,LD)
oprócz chemioterapii stosowano radioterapię), liczbę cykli terapii oraz czas od zakończenia I
linii do rozpoczęcia II linii w badanej populacji przedstawia Tabela 1.
Na podstawie badań laboratoryjnych określono występowanie niedokrwistości
(poziom hemoglobiny i erytrocytów) oraz uogólnionego stanu zapalnego (liczba i odsetek
neutrofili, limfocytów, liczba leukocytów krwi obwodowej, poziom CRP i wartość OB).
Zanotowano również wystąpienie neutropenii w trakcie pierwszego miesiąca leczenia II linii
oraz liczbę płytek krwi. Oceniono występowanie i wielkość ubytku wagi ciała w ciągu 6
miesięcy poprzedzających leczenie (Tabela 1).
Na podstawie testu względnego ryzyka według Coxa udowodniono, że największy
wpływ na skrócenie całkowitego czasu życia ma 6 czynników. Czynniki te uzyskały
punktację w zależności od wartości ryzyka względnego (hazard ratio; HR) skrócenia
przeżycia i poziomu istotności p. Ze względu na niewielką grupę badaną, do sporządzenia
skali predykcyjno-rokowniczej zakwalifikowano także te czynniki, których wpływ na
przeżycie był nieistotny (p w przedziale 0,1-0,25), ale wartość HR była wyższa od 1,5. W
związku z tym analiza ma charakter szacunkowy i w dużej mierze arbitralny. Czynnik o
wartości p<0,05 otrzymał 6 punktów, pozostałe czynniki wartości pośrednie. Wybrano
następujące niekorzystne czynniki predykcyjno-rokownicze chemioterapii:
Wiek powyżej 65 roku życia – 2 pkt.
Ubytek masy ciała (3-5% - 2 pkt, powyżej 5% - 4 pkt)
Stan sprawności (PS =0 – 0 pkt, PS=1 – 2 pkt, PS=2 – 4 pkt).
Czas pomiędzy I i II linią leczenia cytotoksycznego (6-12 miesięcy- 2 pkt, 6-3
miesięcy – 4 pkt, mniej niż 3 miesiące – 6 pkt)
Niedokrwistość (spadek Hb o 2g% poniżej normy -2 pkt, o 4g% - 4 pkt, 6g% - 6 pkt).
Obecność stanu zapalnego (70% neutrofili i leukocytoza 10-12 tys. – 2 pkt, 80%
neutrofile i leukocytoza powyżej 15 tys., podwyższone stężenie CRP i OB – 4 pkt.).
Obliczano całkowity czas życia (ang. overall survival, OS) chorych od momentu
diagnozy do zgonu, a także od momentu rozpoczęcia II linii chemioterapii do zgonu. Metodę
Kaplana Meiera zastosowano do oceny prawdopodobieństwa przeżycia chorych w zależności
od zastosowanego leczenia. Model Coxa wykorzystano do wyliczenia ryzyka względnego
(HR) przeżycia dla grup chorych różniących się danymi demograficzno-klinicznymi.
Obliczeń statystycznych dokonano w oparciu o program Statistica 8.0.
Wyniki
U osób leczonych w II linii topotekanem, odpowiedź na leczenie I linii uzyskano u 16
(76%) chorych. U 3 chorych (14%) doszło do stabilizacji choroby. U osób otrzymujących
inną niż topotekan chemioterapią II linii, w trakcie leczenia I linii stabilizację choroby
obserwowano u 4 pacjentów, natomiast częściową remisję stwierdzono u 10 chorych (42,8%),
a całkowitą u 3 chorych (14,28%).
W wyniku stosowania topotekanu uzyskano u 5 osób (23,8%) obiektywną odpowiedź
w postaci częściowej remisji. U dalszych dwóch chorych doszło do stabilizacji DRP.
Obiektywna odpowiedź na leczenie topotekanem występowała tylko u chorych, którzy
wcześniej odnieśli korzyść ze stosowania leczenia I linii. Częściową odpowiedź na leczenie II
linii po zastosowaniu innego schematu chemioterapii stwierdzono tylko u 1 chorego, a u 4
chorych stabilizację DRP.
Remisja częściowa i stabilizacja choroby po leczeniu II linii topotekanem były istotnie
częstsze niż po innych schematach leczenia (χ2=5,56; p<0,05). Natomiast, mediana
całkowitego czas życia od momentu zastosowana II linii leczenia nie różniła się istotnie
pomiędzy badanymi grupami (p=0,59, Tabela 2). Prawdopodobieństwo przeżycia w obu
grupach było nieistotnie niższe u chorych leczonych topotekanem niż innym rodzajem
chemioterapii II linii (p=0,87, Wykres 1). U chorych, u których doszło do remisji lub
stabilizacji choroby (chorzy żyjący) mediana czasu obserwacji wynosiła: w grupie leczonej
topotekanem – 7 miesięcy, a w grupie otrzymującej inną chemioterapię – 8 miesięcy (Tabela
2).
Za pomocą testu względnego ryzyka według Coxa przeprowadzono analizę wpływu
wybranych czynników predykcyjno-rokowniczych na czas życia chorych otrzymujących II
linię chemioterapii. Po przeanalizowaniu poszczególnych czynników stwierdzono, że
największy wpływ na skrócenie całkowitego czasu życia u chorych leczonych topotekanem
wywiera wiek powyżej 65 r.ż. (HR=2,35; p=0,12), występowanie niedokrwistości (HR=1,83,
p<0,05) oraz gorszy stopień sprawności (HR=1,51; p=0,16). Jedynie wystąpienie
niedokrwistości miało istotny wpływ na całkowity czas życia. U chorych poddanych innym
rodzajom chemioterapii II linii nie stwierdzono wpływu analizowanych czynników na
całkowity czas życia oceniany od momentu wdrożenia leczenia.
Na podstawie tej analizy przyporządkowano poszczególnym czynnikom punktację w
zależności od wartości HR i poziomu istotności p wg schematu przedstawionego w
materiałach i metodach.
Stwierdzono, że wieloparametryczna analiza omawianych czynników metodą Coxa
jest nieprzydatna w prognozowaniu całkowitego czasu życia, jeżeli analizie poddano całą
grupę chorych (χ2=3,39; p=0,75) oraz gdy analizy dokonano w grupie chorych poddawanych
chemioterapii innej niż topotekan (χ2=3,77; p=0,71). Natomiast w przypadku chorych
otrzymujących topotekan w monoterapii analizowany model w sposób nieistotny wpływał na
całkowity czas życia chorych (χ2=11,09, p=0,086).
W przypadku całej grupy chorych (χ2=0,029, p=0,86) oraz pacjentów otrzymujących
inną chemioterapię niż topotekan (χ2=1,89, p=0,17) całkowity czas życia nie zależał od liczby
punktów uzyskanych przez poszczególnych chorych na podstawie punktacji czynników
predykcyjno-rokowniczych. Natomiast w przypadku chorych leczonych topotekanem
całkowity czas życia zależał nieistotnie od liczby punktów uzyskanych przez chorych
(χ2=2,41, p=0,12). Wyższa liczba punktów niekorzystnie wpływała na przeżycie chorych
leczonych topotekanem
Zbadano rozkład wyników punktacji poszczególnych pacjentów. Chorych podzielono
na grupy, w których punktacja mieściła się do i od 50 percentyla.
Prawdopodobieństwo przeżycia chorych leczonych topotekanem było nieistotnie
wyższe (0,097) w grupie chorych, którzy uzyskali mniej niż 10 punktów w porównaniu do
grupy chorych z punktacją 10 i więcej punktów wg zaproponowanej skali czynników
predykcyjno-rokowniczych (Wykres 2). Na granicy istotności był wpływ wieku chorych
(Wykres 3) oraz występowania niedokrwistości (Wykres 4) na prawdopodobieństwo
przeżycia pacjentów poddanych monoterapii topotekanem. Zależności takich nie stwierdzono
w grupie chorych poddawanych innej chemioterapii.
Dyskusja
Leki cytotoksyczne działają na komórki szybko dzielące się, dlatego nowotwory o
dużym indeksie proliferacyjnym, takie jak DRP, są bardziej wrażliwe na ich działanie niż
nowotwory wolno proliferujące. Znaczącą aktywność przeciwnowotworową w DRP
wykazują leki o działaniu alkilującym (cisplatyna, karboplatyna, cyklofosfamid, isofosfamid),
których mechanizm cytotoksycznego działania polega na uszkodzeniu biologicznej
aktywności DNA.
Współcześnie, DRP zwykło się traktować w czasie rozpoznania jako chorobę
uogólnioną. Przesłanką do zastosowania chemioterapii wielolekowej jest w tym przypadku
występowanie komórek nowotworowych w różnej fazie cyklu komórkowego i różnej
zdolności do proliferacji. Dlatego też schematy wielolekowe dają o 30% większy odsetek
obiektywnych odpowiedzi niż monoterapia za pomocą związków platyny, ifosfamidu lub
etopozydu [10,11].
Wyjątkiem jest w tym przypadku monoterapia topotekanem w II linii leczenia, coraz
powszechniej
stosowana
w
nawrotowym
DRP.
Wyodrębnienie
klonów
komórek
nowotworowych opornych na cytostatyki stosowane w I linii chemioterapii, zmusza do
zastosowania leków o innym mechanizmie działania. Topotekan i irynotekan są
syntetycznymi i półsyntetycznymi pochodnymi kaptotecyny i w odróżnieniu od etopozydu i
tenipozydu, które są inhibitorami topoizomerazy II, blokują działanie topoizomerazy I.
Topotekan w monoterapii jest zalecany jako jedna z najważniejszych opcji leczenia II linii u
chorych, u których wcześniejsza chemioterapia wielolekowa, zawierająca związki platyny,
okazała się nieskuteczna [12].
Odsetek obiektywnych odpowiedzi u chorych z nawrotowym DRP na monoterapię
topotekanem waha się w szerokich granicach od 10 do nawet 40%. Zanotowano także
znaczącą poprawę jakości życia i wydłużenie czasu życia chorych leczonych w II linii
topotekanem w porównaniu do chorych nie otrzymujących chemioterapii [13, 14, 15].
Ponadto wiele badań, wskazuje na brak kumulacji topoteknu w zdrowych tkankach oraz
mniejsze nasilenie toksyczności hematologicznej (granulocytopenia u około 30% chorych,
trombocytopenia u około 7% chorych, niedokrwistość u około 25% chorych) występującej po
topotekanie w porównaniu do innych cytostatyków stosowanych w DRP [16,17]. Zdolność
topotekanu do przenikania przez barierę krew-mózg jest odpowiedzialna za opisywane w
literaturze przypadki remisji przerzutów do centralnego układu nerwowego [18]. Zwracają
jednak uwagę rozbieżności w wynikach uzyskiwanych przez poszczególnych autorów
związane prawdopodobnie z różnicami w sposobie kwalifikacji chorych do leczenia
topotekanem [16,17].
W badaniu III fazy autorstwa O’Brien i wsp. oceniano skuteczność leczenia doustnym
topotecanem w dawce 2,3 mg/m2/d w porównaniu do efektu placebo u chorych z
nawrotowym DRP, otrzymujących dodatkowo najlepszą terapię wspomagającej (ang. best
supportive care; BSC). Częściową remisję uzyskano u 7% chorych, a stabilizację choroby u
44% pacjentów leczonych topotekanem. Mediana całkowitego czasu życia w grupie chorych
leczonych topotekanem wynosiła 6,5 miesiąca, a u chorych otrzymujących BSC 3,5 miesiąca.
Niekorzystnym czynnikiem predykcyjnym wpływającym na przeżycie był krótki czas od
zakończenia I linii leczenia do rozpoczęcia II linii [19].
W drugiej kolejności przystąpiono do badań porównujących efektywności terapii
topotekanem i innym schematem chemioterapii w II linii leczenia DRP. Badania von Pawel i
wsp. obejmowały chorych leczonych schematem CAV (n=104) lub poddanych monoterapii
topotekanem (n=107) z powodu progresji po I linii leczenia opartej o związki platyny.
Odpowiedź na leczenie topotekanem uzyskano u 24% chorych, a stabilizację w tej grupie u
20% pacjentów. Nieznacznie gorsza była odpowiedź na leczenie schematem CAV,
odpowiednio: 18% i 20%. Mediana czasu życia chorych w obu grupach była identyczna i
wynosiła 5,5 miesiąca [20].
Inne badanie III fazy, prowadzone przez JR Eckarda i wsp, dotyczyło porównania
skuteczności doustnego (2,3 mg/m2/d) i dożylnego (1,5 mg/m2/d) topotekanu w nawrotowym
DRP. Badanie objęło 309 chorych. Nie wykazano wyższości żadnej z metod leczenia. Przy
leczeniu doustnym topotekanem odsetek odpowiedzi wynosił 18,3%, a mediana całkowitego
czasu życia 9 miesięcy. Natomiast w przypadku leczenia doustnego, odsetek odpowiedzi
wynosił 21,9%, a mediana całkowitego czasu życia 9,5 miesiąca [21] Warto zwrócić uwagę,
że w tym badaniu efekt leczenia topotekanem był lepszy niż w badaniu O’Brien i wsp., a jeśli
chodzi o medianę czasu przeżycia, także von Pawel i wsp.
A. Adrizzoni i wsp. zwrócili uwagę na różnice w skuteczności leczenia nawrotowego
DRP za pomocą topotekanu w zależności od wrażliwości chorych na chemioterapię I linii. U
pacjentów wrażliwych na działanie cytostatyków i z remisją po I linii leczenia trwającą ponad
90 dni, odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosił 38%, przy czym aż 13% stanowiły
całkowite remisje. Mediana całkowitego czasu życia tych chorych wynosiła około 7,5
miesiąca. Natomiast wśród chorych opornych na działanie cytostatyków I linii, odsetek
odpowiedzi wynosił zaledwie 6%, a mediana przeżycia chorych jedynie 5 miesięcy [22,16].
Podobne wyniki uzyskał O’Brien i wsp. Badania te uzmysławiają, jak istotną rolę w analizie
skuteczności leczenia topotekanem ma dobór chorych do badanych grup.
W naszym badaniu odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem wynosił 24% i był
wysoki w porównaniu do wyników uzyskanych przez innych autorów. Zaznaczyć jednak
należy, że w grupie naszych chorych znalazło się aż 76% pacjentów, którzy wykazywali
obiektywną odpowiedź na chemioterapię I linii. Wpływało to prawdopodobnie na stosunkowo
wysoki odsetek odpowiedzi na terapię topotekanem, ale okazało się nie mieć wpływu na czas
życia chorych. Krótki czas remisji na leczenie I linii był jednak istotnym niekorzystnym
czynnikiem predykcyjnym wpływającym na przeżycie chorych leczonych topotekanem. Czas
od zakończenia I linii do rozpoczęcia monoterapii topotekanem uzyskał punktację w skali
ocenianych przez nas niekorzystnych czynników predykcyjno-rokowniczych.
Mediana całkowitego czasu życia chorych po zastosowaniu topotekanu wynosiła w
badanej przez nas grupie zaledwie 3,5 miesiąca. Wynikało to prawdopodobnie z
heterogenności grupy, w której znaleźli się chorzy w granicznym stanie sprawności (PS=2/3),
który umożliwiał jeszcze kwalifikację do leczenia oraz chorzy z przerzutami odległymi, w
tym kilku z przerzutami do dwóch różnych narządów. Nie zaobserwowaliśmy przy tym
spektakularnej skuteczności topotekanu w redukcji wielkości przerzutów do centralnego
układu nerwowego. Natomiast mediana czasu obserwacji chorych żyjących, którzy mieli
remisję lub stabilizację choroby po leczeniu topotekanem była wysoka i wynosiła 7 miesięcy.
Była to grupa w dobrym stanie sprawności i długim czasem remisji po leczeniu I linii.
Zastosowanie topotekanu u chorych w gorszym stanie sprawności (PS=2) i po 65 roku
życia usprawiedliwiają wyniki badania J. Treat i wsp. Autorzy ci stwierdzili, że u chorych w
dobrym stanie sprawności (n=381) odsetek odpowiedzi na monoterapię topotekanem w II linii
wynosił 14%, natomiast u chorych w stanie sprawności PS=2 (n=98) był nawet wyższy i
wynosił 17%. Jednak chorzy w podeszłym wieku i w gorszym stanie sprawności wykazywali
więcej działań niepożądanych chemioterapii (zwłaszcza niedokrwistość i małopłytkowość) i
wymagali często redukcji dawki topotekanu. Co więcej zły stan sprawności był
niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Mediana czasu życia chorych z PS=0 wynosiła
ponad 9 miesięcy, z PS=1 – 6,5 miesiąca, natomiast u pacjentów z PS=2 – tylko 4 miesiące
[23].
Ta obserwacja wyjaśnia również złe efekty leczenia naszych chorych. Wprawdzie
odsetek odpowiedzi na leczenie był wysoki i wynikał z wcześniejszej odpowiedzi na
chemioterapię I linii, jednak skrócenie mediany całkowitego czasu życia wiązało się w dużej
mierze ze złym stanem sprawności chorych zakwalifikowanych to terapii topotekanem. Ocena
stanu sprawności była jednym z najważniejszych czynników predykcyjno-rokowniczych.
Do klasycznych, korzystnych czynników prognostycznych u pacjentów z rakiem płuca
należą także brak znacznego ubytku masy ciała, brak niedokrwistości oraz zaburzeń w
odpowiedzi immunologicznej (zarówno granulocytopenia lub agranulocytoza, jak i obecność
stanu zapalnego), normalny poziom LDH oraz wiek poniżej 70 roku życia [24]. W stadium
choroby uogólnionej, oprócz wymienionych czynników, lepsze rokowanie dotyczy pacjentów
z pojedynczym ogniskiem przerzutowym i niewielkim miejscowym stopniem zaawansowania
choroby [25]. Większość z tych czynników miała zastosowanie w konstruowaniu modelu
predykcyjno-rokowniczego u naszych chorych leczonych topotekanem Ostatniego z
wymienionych czynników nie wykorzystaliśmy w przeprowadzonej analizie, gdyż u
większość naszych pacjentów zdiagnozowano przerzuty odległe DRP, a miejscowe
zaawansowanie choroby było znaczne.
Znając niekorzystne czynniki predykcyjno-rokownicze, stworzyliśmy sumaryczną
skalę, która mogłaby zostać wykorzystana w prognozowaniu efektów leczenia II linii DRP.
Zgodnie z przewidywaniami okazało się, że chorzy leczeni topotekanem i obarczeni
największą liczbą niekorzystnych czynników predykcyjno-rokowniczych, charakteryzują się
gorszym rokowaniem niż chorzy bez tych czynników. Stworzona przez nas skala nie znalazła
jednak zastosowania w przypadku chorych leczonych innym schematem chemioterapii II linii.
Wynika to prawdopodobnie z faktu heterogenności tej grupy, przede wszystkim z różnic w
schematach stosowanego leczenia II linii i w liczbie cykli chemioterapii.
Nasze badania potwierdziły skuteczność topotekanu w leczeniu II linii nawrotowego
DRP
w postaci uogólnionej.
Stosowanie
wieloparametrycznej analizy czynników
predykcyjno-rokowniczych może być użyteczne w kwalifikacji chorych do leczenia
topotekanem. Jest to silny argument przemawiający za prowadzeniem dalszych badań nad
topotekanem, gdyż obecnie jest on lekiem o najlepiej poznanej skuteczności i tolerancji w
leczeniu nawrotowego DRP [26].
W związku z tym trwają badania nad możliwością wykorzystania topotekanu w
leczeniu I linii chorych w różnym stadium zaawansowania DRP. Eckard i wsp. porównywali
skuteczność dwóch schematów leczenia: doustnego topotekanu w połączeniu z cisplatyną
(n=389) i klasycznego schematu PE (n=395). W obu leczonych grupach uzyskano ponad 60%
obiektywnych odpowiedzi i medianę czasu życia chorych ponad 10 miesięcy. Jednak odsetek
chorych z poważnymi powikłaniami hematologicznymi był znacznie mniejszy wśród
pacjentów otrzymujących topotekan (59%) niż u chorych leczonych schematem PE (84%)
[27].
W nawrotowym raku płuca stosuje się również dwulekowe schematy chemioterapii
zawierające topotekan w połączeniu z cisplatyną, pakliatkselem lub winkrytsyną. Odsetek
odpowiedzi w tym typie leczenia waha się od 19 do 21%, ale mediana czasu życia chorych
rzadko przekracza 4 miesiące. Biorąc pod uwagę liczne powikłania tego typu terapii, nie
wykazuje ona wyższości nad monoterapią nawrotowego raka płuca za pomocą topotekanu
[16].
Duże nadzieje wiąże się
natomiast
z wprowadzeniem
nowego
inhibitora
topoizomerazy I – amrubicyny do leczenia nawrotowego DRP. W badaniu K. Kaira i wsp.
wykazano, że monoterapia tym lekiem przyniosła 44,8% obiektywnych odpowiedzi wśród 66
leczonych chorych oraz wydłużenie mediany czasu życia do 12 miesięcy. Co więcej możliwe
było uzyskanie odpowiedzi u 35,3% chorych opornych na działanie cytostatyków
stosowanych w I linii leczenia [28]. W badaniu A. Inoue i wsp., porównującym skuteczność
topotekanu do amrubicyny w grupie 59 chorych wykazano, że amrubicyna wywołuje
odpowiedź u 17% chorych pierwotnie opornych na chemioterapię, podczas gdy za pomocą
topotekanu nie udało się w takiej grupie chorych uzyskać obiektywnej odpowiedzi [29]. Być
może w niedalekiej przyszłości lek ten zastąpi topotekan w leczeniu II linii DRP.
Wnioski
1. Obiektywna odpowiedź na leczenie topotekanem w nawrotowym DRP jest możliwa u
ponad 20% chorych. Jednak zły stan sprawności, stopień zaawansowania choroby i
obecność innych niekorzystnych czynników prognostycznych ograniczają medianę
przeżycia chorych leczonych topotekanem do niecałych 4 miesięcy.
2. W II linii leczenia możliwe jest znalezienie czynników predykcyjno - rokowniczych
wpływających na czas życia po leczeniu topotekanem. Czynniki te nie mają takiej
wartości w innych schematach leczenia II linii. Zaznaczyć jednak należy, że analizowane
grupy były bardzo heterogenne i nieliczne. W związku z tym model predykcyjnorokowniczy nie miał istotnego wpływu na całkowity czas życia chorych otrzymujących
topotekan (p=0,086). Nie mniej precyzyjna kwalifikacja do monoterapii topotekanem
może przynieść poprawę długości życia i umożliwić uzyskanie wyższego odsetka
odpowiedzi wśród leczonych chorych.
Piśmiennictwo
1. Krzakowski M., Orłowski T., Roszkowsk K., Reinfuss M., Olszewski W., Rameau R.,
Kowalski D., Konopa K., Jassem J., Jankowska R., Kozielski J., Wojtkiewicz M.,
Drosik K., Koralewski P. Drobnokomórkowy rak płuca – zalecenia diagnostycznoterapeutyczne Grupy Raka Płuca. Pneumonol. Alergolog. Pol. 2007, 75: 88-94
2. Jackman D. M., Johnson B. E: Small-cell lung cancer, Lancet 2005; 366: 1385-96
Soffietti R., Costanza A., Laguzzi E. i wsp. Radiotherapy and chemotherapy of brain
metastases. J. Neuro-Oncology 2005; 75: 31-42.
3. Soffietti R., Costanza A., Laguzzi E. i wsp. Radiotherapy and chemotherapy of brain
metastases. J. Neuro-Oncology 2005; 75: 31-42.
4. Sundstrom S., Bremnes R. M., Kaasa S. i wsp. Norwegian Lung Cancer Study Group.
Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and
vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial
with 5 years follow-up. J. Clin. Oncol. 2002; 20(24): 4665-4672
5. Simon G., Ginsberg R. J., Ruckdeschel J. C.: Small lung cancer. Chest Surg. Clin. N.
Am. 2001; 11: 165-169
6. Hanna N. H., Einthorn L. H. Small cell lung cancer: state of the art. Clin. Lung Cancer
2002; 4: 87-94
7. Gottesman M. M., Fojo T., Bates S.E. Multidrug resistance in cancer: role of ATP –
dependent transporters. Nature 2002; 2: 48-58
8. Yamamoto M., Takakura A., Maruda N. Next-generation anthracycline for the
management of small cell lung cancer: focus on amrubicin. Drug Des Devel, 2009; 6;
2: 189-192
9. Suyama H., Igishi T., Shigeoka Y. i wsp. Imatinib mesylate (STI571) enhances
amrubicin-induced cytotoxic activity through inhibition of the phosphatidylinositol 3kinase/Akt pathway In small cell lung cancer cells. Oncol Rep. 2010; 23(1); 217-222
10. Simon M., Argiris ., Muren J. R. Progress in the therapy in small-cell lung cancer.
Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2004. 49; 119-133
11. Johnson H.F., Janne P. A. Basic treatment considerations using chemotherapy for
patiens with small- cell lung cancer Hematol. Oncol. Clin. Norh Am. 2004; 18:119-13
12. Spira A., Ettinger D. S. Mulitidisciplinary management of lung cancer. N. Engl. J.
Med. 2004; 350: 379-392
13. Garst J. Topotecan – an evolving option In the tretment of relapsed small cell lung
cancer . The Clin. Risk. Manag. 2007, 3(6): 1087-1095
14. Yip D., Harper D. G. Predictive and prognostic factors in small-cell lung cancer:
current status. Lung Cancer 2000; 28; 173-185.
15. Clarke-Pearson D. L., Van Le I., Iveson T. i wsp. Oral topotecan as single-agent
second-line chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer. J. Clin. Oncol.
2001; 19: 3967-75.
16. Ardizzoni A. Topotecan in the treatment of recurrent small-cell lung cancer: an
update. Oncologist 2004; 9: 4-13.
17. O’ Brien M., Eckardit J., Rameau R. Recent Advances with Topotecan in the
Treatment
of
Lung
Cancer.
The
Oncologist
2007;
12;
1194-1204
www.TheOncologist.com
18. Korfel A., Oehm C., von Pawel J. i wsp. Response to topotecan of symptomatic
brain metastases of small – cell lung cancer also after whole-brain irradiation a
multicentre phase II study. Eur. J. Cancer , 2002; 38: 1724-1729.
19. O’Brien ME.,Ciulenau TE., Shparyk Y i wsp. Phase III trial comparing supportive
care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell
lung cancer. J. Clin Oncol. 2006 1; 24 (34) ; 5441-5447
20. von Pawel J., Gatzemeier U., Pujol J. L. i wsp. Phase II comparator study of oral
versus intravenous Topotecan in patients with chemosensitive small-cell lung cancer.
J. Clin. Oncol.2001;19: 1743-1749
21. Eckardt JR., von Pawel J., Pujol JL. Phase III study of oral compared with intravenous
topotecan as second-line therapy in small-cell lung cancer. J. Clin Oncol. 2007 1;25
(22) ; 3387….
22. Ardizzoni A., Hansen H., Dombernowsky P. Topotecan, a new active drug in secondline treatment of small-cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory
and sensitive disease. The European Organization for Research and Treatment of
Cancer Early Clinical Studies Group and New Drug Development Office, and the
Lung Cancer Cooperative Group. J. Clin Oncol., vol 15; 2090-2096
23. Treat J., Huang C. H., Lane S., Levin J. Topotecan in the treatment of relapsed smallcell lung cancer patients with poor performance status. Oncologist. 2004; 9: 173-181
24. Huria A., Kris G. Management of lung cancer in older adults. CA Cancer J. Clin.
2003; 53: 325-341
25. Rocha M. C., Chiappori A. Tretment of relapsed small-cell lung cancer – a focus on
the evolving role of Topotecan. Lung Cancer 2003; 40: 229-236
26. Rosti G., Bevilacqua G., Bidoli P. i wsp. Small-cell lung cancer . Ann. Oncol. 2006;
17: 5-10
27. Eckardt JR, von Pawel J, Papai Z i wsp. Open-label, multicenter, randomized, phase
III study comparing oral topotecan/cisplatin versus etoposide/cisplatin as treatment for
chemotherapy-naive patients with extensivedisease small-cell lung cancer. J Clin
Oncol. 2006; 24: 2044 –2051.
28. Kaira K. Sunaga N., Tomizawa Y. A phase II study of amrubicin, a synthetic 9aminoanthracycline, In patients with previously treated lung cancer. Lung cancer,
2009 Oct. 22; [Pub. Ahead of print] – PubMed
29. Inoue A., Sugawara S., Yamazaki K. Randomized phase II trial comparing amrubicin
with topotecan in patients with previously treated small-cell lung cancer: North japan
Lung cancer Study Group Trial 0402. J. Clin Oncol. 2008, 26(33); 5401-5406
Topotekan
Inny II rzut chemioterapii
Płeć
K=5
M=16
K=3
M=18
Wiek (lata):
średnia ± odchylenie standardowe
mediana
61,6 ± 7,1
62
62,1± 6,7
63
Liczba chorych wg schematów
leczenia
Topotekan =21
PE=6, KE=3, CAV=6, KN=3, PN=2,
PN a następnie PE=1
Stadium zaawansowania w
momencie rozpoczęcia I linii
leczenia
LD=6,
ED=15
LD=9,
ED=12
Stan sprawności w momencie
rozpoczęcia I linii leczenia
PS0=10
PS1=6
PS2=5
Stan sprawności w momencie
rozpoczęcia II linii leczenia
PS1=6
PS2=15
Ubytek wagi ciała w momencie
rozpoczęcia II linii leczenia
3-5%=8
>5%=7
3-5%=4
>5%=6
Schemat I linii
PE=18, PN=1,
KE=1, CAV=1
PE=17, CAV=2, PE a następnie KE=1,
CAV a następnie PE=1
Liczba cykli
6 cykli=3,
5 cykli=2,
4 cykle =1,
3 cykle=3,
2 cykle=7,
1 cykl=5
PEx6=2, PEx4=1, PEx3=1, PEx2=2,
KEx4=3,
KNx5=1, KNx2=1, KNx1=1,
CAVx7=1, CAVx2=2, CAVx1=3,
PNx2=1, PNx1=1, PN/PEx1=1
Czas pomiędzy zakończeniem I linii
i rozpoczęciem II linii leczenia
(miesiące)
średnia ± odchylenie standardowe
3,95 ± 3,093
3
mediana
Tabela 1. Charakterystyka badanej populacji.
Table 1. Clinical characteristic of examined patients.
PS0=8
PS1=10
PS2=3
PS0=5
PS1=6
PS2=10
4,79±3,36
5
Czas życia od diagnozy do zgonu
(miesiące),
liczba chorych zmarłych
średnia ± odchylenie standardowe
mediana
Topotekan
Inny II rzut chemioterapii
12
13,35±5,7
12
17
15,16±8,77
12
Czas życia od rozpoczęcia II linii do
zgonu (miesiące),
średnia ± odchylenie standardowe
4,81±4,1
3,5
mediana
4,67 ±5,92
2
Czas obserwacji dla chorych
żyjących (miesiące),
średnia ± odchylenie standardowe
mediana
12,25±12,31
8
8,22±5,38
7
Tabela 2. Wpływ rodzaju chemioterapii II linii całkowity czas życia i czas obserwacji chorych
z nawrotowym DRP
Table 2. Influence of chemotherapy on overall survival observation time in patients with
recurrent SCLC
p=0,088
Wykres 1. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych na DRP w zależności od rodzaju
zastosowanej terapii II linii
Figure 1. Cumulative proportion surviving of SCLC patients treated with topotecan or other
second-line chemotherapy
p=0,097
Rycina 2. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych na DRP leczonych topotekanem w
zależności od uzyskanej liczby punktów wg zaproponowanej skali wybranych czynników
predykcyjno-rokowniczych
Figure 2. Cumulative proportion surviving of SCLC patients treated with topotecan depending
on points by the scale of therapy predictive factors
p=0,15
Rycina 3. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych na DRP leczonych topotekanem w
zależności od wieku pacjentów
Figure 3. Cumulative proportion surviving of SCLC patients treated with Topotecan
depending on the patient’s age.
p=0,11
Rycina 4. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych na DRP leczonych topotekanem w
zależności od wystąpienia objawów niedokrwistości
Figure 4. Cumulative proportion surviving of SCLC patients treated with Topotecan
depending on anemia symptoms occurrence