Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku

PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2013;10(3):115-126 artykuł poglądowy opinion article
Specyfika farmakoterapii pacjentów
w podeszłym wieku
Special aspects of geriatric pharmacotherapy
Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg
Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Słowa kluczowe: farmakoterapia, farmakokinetyka, farmakodynamika, populacja
w podeszłym wieku, nieprzestrzeganie zasad
Key words: pharmacotherapy, pharmacokinetics, pharmacodynamics, geriatric population,
non-compliance
Streszczenie
Starzenie się społeczeństwa sprawia, że wzrasta liczba pacjentów zażywających leki w podeszłym wieku. U starszych osób obserwuje się często zmienioną reakcję na leki w porównaniu do młodszych grup
wiekowych, co może być następstwem odmiennej farmakokinetyki i/lub farmakodynamiki, szczególnie
w odniesieniu do leków wpływających na ośrodkowy układ nerwowy. Ponadto związane ze starzeniem
się zmiany zachowania i stylu życia, zaburzenia odżywiania, utrata partnera czy zmniejszenie środków
finansowych mogą istotnie wpływać na sposób przyjmowania leków. Starsi pacjenci z wielu powodów
nie stosują się do zaleceń terapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia różnych działań niepożądanych,
w tym także upośledzenia czynności poznawczych, jest również większe u starszych osób, często cierpiących na wiele równocześnie występujących chorób. Z tego powodu u pacjentów w podeszłym wieku
określonych leków nie należy podawać lub należy stosować je z wielką ostrożnością.
Abstrakt
PGP 177
The number of elderly patients who deserve pharmacotherapy increases due to aging of the society.
Important changes in responses to some drugs occur with aging in many individuals. This may be the
result of altered pharmacokinetics and/or pharmacodynamics, especially in case of pharmacological
agents effecting central nervous system. In addition, aging-related behavioral and lifestyle changes,
nutritional problems, reduced financial resources or loss of a spouse have significant impact on the way
drugs are used. The compliance of old patients may be compromised for a variety of reasons. Elderly
people, often suffering from several simultaneous diseases, are also more likely to develop adverse
drug reactions including cognitive impairment. Therefore certain drugs should be avoided or prescribed
with great caution in geriatric population.
Adres do korespondencji:
Dorota Ksiądzyna
Katedra i Zakład Farmakologii, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich
ul. J. Mikulicza-Radeckiego 2, 50-345 Wrocław
[email protected]
Copyright © 2012 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
116
Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg: Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku
Wstęp
Starzenie się oznacza stopniowe, nieuchronnie postępujące wraz z upływem czasu pogorszenie funkcji
tkanek i narządów, które utrudnia utrzymanie homeostazy [1]. Starzenie się jest zjawiskiem fizjologicznym i rozpoczyna się zaskakująco wcześnie, bowiem pierwsze zauważalne upośledzenie czynności
niektórych narządów stwierdza się już po 25-30 rż. Wraz z wiekiem częstość występowania wielu chorób
zwiększa się, co sprawia, że wielochorobowość i związana z tym wielolekowość należą do typowych
cech wieku podeszłego. Patologia w starszym wieku nakłada się na zmiany starcze, bywa trudniejsza do zdiagnozowania, szybko prowadzi do zachwiania homeostazy, okres zdrowienia wydłuża się,
a wyleczenie jest mniej pewne.
Według danych Głównego Urzędu Statystycznego ludność Polski liczy 38 502 396 (stan na 30.06.2013).
Osoby, które ukończyły 65 rż. stanowią blisko 15% ogólnej populacji (5 572 279), przy czym w tej
grupie wiekowej dominują kobiety (61,67%). Według prognoz liczba osób ≥ 85 rż. w ciągu niecałych
20 lat zwiększy się z ok. 520 tys. do ok. 800 tys., a liczba osób w średnim wieku sprawujących opieką
równocześnie nad dorastającymi dziećmi i starzejącymi się rodzicami zmniejszy się o 1/3. W 2012
roku przeciętny Polak żył 72,7 roku, a Polka 81 lat, co oznacza progresję w porównaniu do 2000 roku
o 3 lata. W związku ze zwiększaniem się średniej długości życia, statystycznie 60-letni obywatel naszego
kraju ma przed sobą co najmniej kilkanaście lat życia.
Polskie społeczeństwo należy do społeczeństw starzejących się, a starsze osoby chorują częściej
niż młodzi (osoby ≥ 65 rż. stanowią blisko 15% populacji, natomiast stosują około 40% wszystkich
przepisywanych leków), co sprawia, że chorzy w podeszłym wieku będą stanowić coraz większą grupę
pacjentów zgłaszających się po porady medyczne i zażywających leki wydawane na podstawie recepty
oraz preparaty dostępne bez recepty (OTC – over the counter).
W leczeniu farmakologicznym pacjentów w podeszłym wieku należy uwzględnić naturalny proces starzenia się organizmu i związane z tym zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki, jak również typowe dla
tego wieku zjawiska: wielochorobowość i wielolekowość. Ponadto nie można pominąć często odmiennego
w porównaniu do młodszych grup wiekowych kontekstu społeczno-ekonomicznego (mniejszy dochód
a większe wydatki na leczenie, utrata partnera, samotność, poczucie nieprzydatności, zanikanie czasu
przyszłego, wrażliwość na punkcie swojego zdrowia, itp.). Inne jest również znaczenie choroby - o ile dla
osoby młodej czy w średnim wieku oznacza ona zwykle co najwyżej przerwę w pracy czy zmniejszenie
dochodu, dla seniora może zwiastować koniec życia lub utratę samodzielności, a niepełnosprawność
jest tym, czego wiele starszych osób obawia się bardziej niż śmierci.
Starsi chorzy przyjmują średnio od 3 do 8 leków, przy czym osoby samodzielne przede wszystkim leki
przeciwbólowe, moczopędne, kardiologiczne i uspokajające, podczas gdy pensjonariusze domów opieki,
którzy zwykle stosują więcej preparatów, zażywają głównie leki przeciwpsychotyczne, uspokajające,
nasenne, moczopędne, kardiologiczne, przeciwbólowe i antybiotyki. W oparciu o wyniki prospektywnej, rocznej obserwacji opublikowanej w 1996 r. Anderson G. i Kerluke J. stwierdzili, że 84% badanej
populacji kanadyjskiej Kolumbii Brytyjskiej powyżej 65 rż. stosuje co najmniej jeden lek, a liczba
przyjmowanych preparatów wzrasta wraz z wiekiem (średnio 2,2 leku w grupie wiekowej 65-74 lata;
3,8 leku ≥ 75 rż.) [2]. Zwraca uwagę fakt, że 24% chorych w wieku 65-74 lata i 37% chorych ≥ 75
rż. przyjmowało co najmniej 6 preparatów, przy czym dominowały leki kardiologiczne i działające na
ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Blisko połowa badanych (48%) stosujących przynajmniej 6 leków
otrzymała recepty od co najmniej trzech lekarzy. Z kolei badania ankietowe 1000 samodzielnych polskich seniorów przeprowadzone w aptekach, klubach seniora i wśród słuchaczy uniwersytetu trzeciego
wieku, przestawione w rozprawie doktorskiej A. Rajskiej-Neumann w 2004 r. wykazały, że stosują oni
regularnie średnio 7,6 leku [3]. Polifarmakoterapia wiąże się z wysokimi kosztami zarówno w wymiarze
indywidualnym, jak i społecznym. Dla przykładu, 11% populacji Kanady powyżej 65 rż. o największym
zużyciu leków generuje 50% całkowitych kosztów farmakoterapii [2].
117
Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg: Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku
Farmakokinetyka
Zmiany farmakokinetyki w podeszłym wieku wynikają przede wszystkim ze zmian składu organizmu
oraz czynności narządów eliminujących leki. Starzenie się powoduje m. in. zmniejszenie zawartości
wody i beztłuszczowej masy ciała, zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej, zmiany stężenia białek osocza, masy wątroby i nerek oraz przepływów narządowych (tabela 1), co może istotnie wpłynąć na losy
leków w organizmie [4].
Wchłanianie
Większość leków podawana jest doustnie, co stanowi najbardziej fizjologiczną, najwygodniejszą, tanią
i bezpieczną drogę podawania preparatów o działaniu ogólnym. Ze wszystkich procesów farmakokinetycznych wchłanianie leków z przewodu pokarmowego podlega najmniejszym modyfikacjom w miarę
starzenia się organizmu. Zmniejszenie powierzchni wchłaniania (atrofia błony śluzowej, zanik kosmków
jelitowych), obniżone wydzielanie kwasu solnego i soków trawiennych oraz mniejszy przepływ trzewny
równoważone są przez zwolnienie pasażu żołądkowo-jelitowego i dłuższy kontakt substancji czynnej
z przewodem pokarmowym [5]. Ponadto większość leków wchłania się w wyniku biernej dyfuzji,
a nie transportu aktywnego, bardziej podatnego na zmiany zachodzące w przebiegu starzenia się organizmu. Z tego powodu u starszych osób może występować gorsze wchłanianie preparatów wapnia,
żelaza, kwasu foliowego, witaminy B1 i B12. Ponadto absorpcja może ulec modyfikacji w chorobach
układu pokarmowego oraz schorzeniach ogólnoustrojowych z manifestacją gastroenterologiczną,
np. w gastroparezie cukrzycowej, niedoczynności tarczycy, pod wpływem zmiany nawyków żywieniowych
czy w związku z przyjmowaniem suplementów diety i preparatów OTC (np. środków zobojętniających
kwaśną treść żołądkową, leków przeczyszczających, przeciwbiegunkowych, itp.).
Z powodu mniejszego ukrwienia skóry, tkanki podskórnej i mięśni w podeszłym wieku można oczekiwać upośledzonego wchłaniania leków podawanych tą drogą w porównaniu do młodszych grup wiekowych.
Rozmieszczenie
Zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej z 18 do 36% (M), 33 do 45% (K), utrata średnio 17% wody między 20 a 80 rż., zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała o 19% (M) i 12% (K) oraz objętości płynów
zewnątrzkomórkowych, podobnie jak zmniejszenie przepływów narządowych (rzut serca o 1%/rok
po 30 rż., przepływ mózgowy i wieńcowy o odpowiednio, 0,35-0,5%/rok i 0,5%/rok po 25 rż.) oraz
zmiany stężenia białek surowicy zmieniają dystrybucję leków w podeszłym wieku w zależności od ich
rozpuszczalności w wodzie/tłuszczach i wiązaniu z białkami. Wraz z wiekiem wzrasta stężenie globulin,
a zmniejsza się stężenie albumin, które w największym stopniu odpowiadają za transport leków we krwi.
Obniżenie ilości albumin zwiększa stężenie wolnej frakcji leków o charakterze kwaśnym, np. naproksenu,
fenytoiny, tolbutamidu, amiodaronu, warfaryny i digoksyny. Natomiast zwiększenie stężenia α1-kwaśnej
glikoproteiny transportującej leki zasadowe (lidokaina, β-adrenolityki, chinidyna, trójpierścieniowe
leki przeciwdepresyjne) wpływa przeciwnie, tzn. zmniejsza stężenie wolnej frakcji leku w surowicy.
W podeszłym wieku zmniejsza się objętość dystrybucji dla leków rozpuszczalnych w wodzie, a zwiększa
dla leków rozpuszczalnych w tłuszczach. W następstwie można oczekiwać wzrostu stężenia w surowicy
leków hydrofilnych, np. aminoglikozydów oraz przedłużonego działania leków lipofilnych, wśród których
jest wiele preparatów stosowanych w psychiatrii i neurologii, np. diazepam, chlorpromazyna i fenobarbital. W obu przypadkach wzrasta ryzyko działań niepożądanych i toksyczności.
Metabolizm
Wątroba jest głównym narządem odpowiedzialnym za metabolizm substancji endogennych i ksenobiotyków. Z wiekiem zwykle zmniejsza się wątrobowy przepływ krwi (1%/rok po 30 rż.), masa narządu
i zdolności regeneracyjne hepatocytów, szczególnie w przypadku niedoborów żywieniowych często
występujących u seniorów. O ile wydajność reakcji II fazy pozwalających na powstanie związków rozpuszczalnych w wodzie, np. sprzęgania z kwasem glukuronowym zwykle nie zmniejsza się wyraźnie
118
Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg: Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku
wraz z wiekiem, to reakcje I fazy, zwłaszcza utlenianie do mniej toksycznych metabolitów, mogą być
upośledzone. W konsekwencji można oczekiwać zmniejszenia metabolizmu wielu leków, np. neuroleptyków, leków przeciwdepresyjnych, benzodiazepin, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę
(ACEI), blokerów kanałów wapniowych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), opioidów,
leków przeciwastmatycznych czy wielu chemioterapeutyków, w tym antybiotyków.
Metabolizm niektórych leków odbywa się poza wątrobą, np. dzięki aktywności nieswoistych esteraz osoczowych. Ich obniżona aktywność, np. u osób niedożywionych i przewlekle niesprawnych
(po złamaniu szyjki kości udowej, po ciężkich udarach i operacjach itp.) również zwiększa stężenie
leku w osoczu i wydłuża T½.
Z drugiej strony można oczekiwać mniejszej konwersji proleku do postaci aktywnej, o ile jest ona
zależna od metabolizmu wątrobowego, a zwłaszcza reakcji I fazy.
Efekt pierwszego przejścia, który w przypadku leków podanych doustnie zależy głównie od przepływu
krwi i aktywności enzymów wątrobowych, jest indywidualnie zmienny i często trudny do oceny. Zmniejszenie efektu pierwszego przejścia zwiększa biodostępność i stężenie niektórych leków (propranolol,
nifedypina, werapamil, lidokaina, morfina, petydyna) w surowicy, mimo podania takiej samej dawki,
jak u młodszego chorego.
Wydalanie
Ze wszystkich procesów farmakokinetycznych największe zmiany w podeszłym wieku dotyczą wydalania przez nerki. Starzenie się przejawia się zmniejszeniem nerkowego przepływu krwi i filtracji
kłębuszkowej (do 1 ml/min/rok) [1]. Klirens kreatyniny jest obniżony u ok. 2/3 populacji powyżej
65 rż. Czynność nerek obniża się średnio o ok. 1%/rok po 40 rż.: zmniejsza się wielkość nerek i liczba
nefronów, przepływ nerkowy (o 1%/rok po 20 rż.) oraz filtracja kłębuszkowa (o 0,5%/rok po 20 rż.),
cewkowe wydzielanie i reabsorpcja (o 0,5%/rok po 20 rż.). W wyniku zmian w obrębie cewek nerkowych
zmniejsza się zdolność nerek do zagęszczania i rozcieńczania moczu oraz regulacji pH, a także zdolność
do zmian wydalania sodu z moczem. Dodatkowo wydolność nerek zmienia się dynamicznie w trakcie
zaostrzenia chorób przewlekłych wieku podeszłego, np. niewydolności krążenia. Nieuwzględnienie tego
w postaci modyfikacji dawki i/lub odstępu między dawkami wydłuża T½ i zwiększa ryzyko kumulacji
takich leków, jak np. lit, risperydon, oksazepam, amantadyna, aminoglikozydy, wankomycyna, cefalosporyny, penicyliny, sulfonamidy, tetracykliny, chinolony, digoksyna, ACEI, prokainamid, dizopyramid,
klonidyna, metyldopa, metformina, NLPZ czy ranitydyna.
Obliczenie klirensu kreatyniny ułatwia wzór Cockcrofta-Gaulta [6]:
CCr = (140-wiek) x mc. (kg) x (wskaźnik płci 0,85 dla kobiet lub 1,0 dla mężczyzn) /72 x SCr (mg/dl),
w którym CCr oznacza klirens kreatyniny, SCr - stężenie kreatyniny w surowicy, a wiek powinien być
wyrażony w latach.
Czynność płuc zmniejsza się wraz z wiekiem, co zmniejsza eliminację leków wydalanych tą drogą,
np. wziewnych środków znieczulenia ogólnego.
Farmakodynamika
Poza zmianą parametrów farmakokinetycznych w podeszłym wieku odmienna może być odpowiedź
na lek wskutek zmian liczby i wrażliwości receptorów oraz wtórnych przekaźników. Dotyczy to szczególnie
substancji wpływających na OUN, który u starszych osób jest mniej podatny na działanie leków pobudzających, a bardziej wrażliwy na leki nasenne, uspokajające i opioidowe leki przeciwbólowe. Mniejsza
jest również odpowiedź receptorów β-adrenergicznych na działanie antagonistów i agonistów.
Farmakoterapię pacjenta w podeszłym wieku utrudnia fakt, że ostateczny efekt podania danego leku
jest trudny do przewidzenia z powodu modyfikacji kilku procesów farmakokinetycznych i zmienionej farmakodynamiki, zwłaszcza, gdy zmiany te mają charakter wielokierunkowy i przeciwstawny
(np. propranolol – zwiększona objętość dystrybucji, zmniejszony efekt pierwszego przejścia, zwolniony
119
Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg: Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku
metabolizm wątrobowy, zmniejszenie wrażliwości receptorów), jest natomiast bardziej przewidywalny
w odniesieniu do leków podlegających jednokierunkowym zmianom (np. digoksyna).
Działania niepożądane, interakcje i niestosowanie się do zaleceń farmakoterapii
Działania niepożądane występują częściej w podeszłym wieku w porównaniu do osób młodszych,
a ryzyko ich wystąpienia wzrasta wraz z liczbą przyjmowanych preparatów (jeden lek - 10%,
10 – 100%). Często są one nieswoiste, trudne do rozpoznania i traktowane jako nowy problem kliniczny.
Szczególne zagrożenie stwarzają leki o małym współczynniku terapeutycznym i powodujące zespoły
z odstawienia. Prawdopodobieństwo pojawienia się działań niepożądanych zwiększają błędy popełnianie zarówno przez lekarza, np. niedocenianie znaczenia zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice
związanych ze starzeniem się i współistniejącymi chorobami czy nieświadomość liczby i rodzaju leków
przyjmowanych przez pacjenta (przepisanych przez innych lekarzy i dostępnych bez recepty), jak
i przez samego chorego. W tej grupie przyczyn występowania działań niepożądanych można wymienić
zjawisko samoleczenia, a więc przyjmowanie przez pacjenta preparatów ziołowych, OTC i suplementów
diety bez konsultacji z lekarzem.
Ważnym problemem farmakoterapii jest również niestosowanie się chorego do zaleceń terapii
(ang. non-compliance), które dotyczy co drugiego pacjenta bez względu na wiek, przyczynia się do 125
tys. zgonów rocznie i wiąże się z kosztami w wysokości 7,5 mld USD (dane Agencji ds. Żywności i Leków
z 2008). Niestosowanie się pacjenta do zaleceń dotyczy 30-60% ordynacji leków i powinno być zawsze
brane pod uwagę w określaniu możliwych przyczyn braku oczekiwanej odpowiedzi na leczenie [7].
Non-compliance może mieć postać świadomych lub przypadkowych błędów w dawkowaniu lub stosowaniu leków, w tym m.in. nadużywania leków, przyjmowanie zbyt małej liczby lub dawek leków,
przedwczesnego zakończenia leczenia lub niezrealizowania recepty [8]. W kanadyjskim prospektywnym
badaniu (roczna obserwacja) obejmującym 319 pacjentów w podeszłym wieku niestosowanie się do
zaleceń stwierdzono u 38,2% mieszkańców wsi i 38,9% - miast [9]. Brak zdyscyplinowania zwiększał
ryzyko korzystania z pomocy doraźnej, hospitalizacji i zgonu, przy czym nieumyślne nieprzestrzeganie
zaleceń stanowiło większe zagrożenie dla pacjenta. Do głównym czynników ryzyka non-compliance
zaliczono depresję oraz skomplikowany schemat leczenia, do pozostałych zaburzenia widzenia, palenie
papierosów, zamieszkanie w prywatnym domu oraz brak pomocy podczas dawkowania leków.
Pacjenci zwykle są bardziej skłonni do stosowania się do zaleceń lekarza, kiedy uświadamiają sobie
znaczenie choroby, to, że schorzenie może mieć negatywny wpływ na ich zdrowie, jego leczenie będzie
skuteczne, a korzyści przeważą koszty [10]. Jednak w starszym wieku świadomość zasadności terapii
może być ograniczona przez współistniejące choroby, np. otępienie naczyniopochodne, bądź może
okazać się niewystarczająca, aby przestrzegać zasad.
Wśród nieumyślnych czynników niezdyscyplinowania wymienia się m.in. „chaos terapeutyczny” będący
skutkiem polifarmakoterapii z powodu wielochorobowości, pozostawania pod opieką licznych specjalistów, wielu recept, różnych schematów przyjmowania leków, braku zintegrowanego systemu opieki
czy niedoboru geriatrów. Ponadto ważna jest upośledzona percepcja zaleceń u starszego pacjenta, niepełnosprawność i trudności w poruszaniu się (brak możliwości zakupu leku), ubóstwo uniemożliwiające
wykupienie wszystkich zaleconych leków, brak pomocy podczas dawkowania, gorsza pamięć i trudności
z zapamiętaniem dawki, kłopotliwa częstość przyjmowania leków, niepełnosprawność (drżenie, zmiany
zwyrodnieniowe stawów rąk – rozlewanie kropli, syropu, zawiesin; trudności w stosowaniu czopków),
pogorszenie wzroku. Dla niepełnosprawnej osoby w podeszłym wieku opakowanie z zabezpieczeniem
przed małymi dziećmi może być barierą nie do pokonania, a związane z wiekiem, chorobą lub jatrogenne
zmniejszenie wytwarzania śliny utrudnia połykanie dużych tabletek i kapsułek. Starsi pacjenci cierpiący na zmiany miażdżycowe często odmawiają zażywania leków, a większość seniorów ma problemy
z utrzymaniem czopków i wlewek doodbytniczych.
Znaczenie mają również wcześniejsze niekorzystne doświadczenia związane z farmakoterapią, nieufność
wobec lekarza/zaleconego leczenia, cechy temperamentu, postawa wobec choroby, np. jej negowanie
120
Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg: Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku
lub wręcz przeciwnie, przekonanie o „konieczności” chorowania w pewnym wieku czy niepoprawna
interpretacja faktów (ustąpienie objawów = zaprzestanie leczenia w przypadku antybiotykoterapii, brak
objawów = brak konieczności leczenia/profilaktyki wtórnej, np. w nadciśnieniu tętniczym/po zawale
mięśnia sercowego). Częsta w podeszłym wieku społeczna izolacja jest postrzegana jako czynnik ryzyka
niestosowania się do zaleceń, chociaż z drugiej strony bliscy mogą zarówno wspierać pacjenta, jak
i zniechęć do terapii, np. podważając kompetencje lekarza. Stopień ciężkości choroby nie przesądza
o spolegliwym zachowaniu, a choroby psychiczne czy neurodegeneracyjne utrudniają lub wręcz uniemożliwiają współpracę w zakresie farmakoterapii.
Mimo, że lekarze mają świadomość, że cena leku jest ważnym czynnikiem związanym z realizacją
zaleceń przez pacjenta, ich aktualna wiedza na temat cen jest często niewielka [11]. Poza tym, nawet
otrzymywanie leków bezpłatnie nie gwarantuje ich odpowiedniego przyjmowania [12].
Im więcej leków, tym większe ryzyko interakcji. Przy liczbie preparatów ≥ 8 ryzyko interakcji wynosi
100% [13], przy czym większym zagrożeniem jest ilość przyjmowanych leków niż wiek [14]. Najczęściej
interakcje w podeszłym wieku dotyczą leków psychotropowych i stosowanych w chorobach układu krążenia [15]. W podeszłym wieku szczególnie istotne są interakcje lek-choroba, czyli pogorszenie przebiegu
schorzenia spowodowane farmakoterapią, np. agoniści receptorów β-adrenergicznych i teofilina nasilają
zaburzenia snu, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować arytmie, hipotonię, zaparcia, retencję moczu, napady jaskry; blokery kanałów wapniowych (diltiazem, werapamil) pogarszają
przebieg niewydolności serca; tiazydy i diuretyki pętlowe - hipokaliemii i zaburzeń rytmu, antagoniści
receptorów β-adrenergicznych - miażdżycy zarostowej, astmy/POChP i zaburzeń metabolicznych. Liczne
leki, np. antycholinergiczne, benzodiazepiny, np. nitrazepam, diazepam, temazepam; opioidowe leki
przeciwbólowe, neuroleptyki, leki stosowane w chorobie Parkinsona, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpadaczkowe, antagoniści receptora H1 i H2, NLPZ (indometacyna, ibuprofen), glukokortykosteroidy,
chemioterapeutyki (β-laktamy, chinolony), leki kardiologiczne (digoksyna, α-metyldopa, diuretyki,
lipofilne β-adrenolityki, ACEI) zaburzają funkcje poznawcze, zwłaszcza w warunkach ograniczonych
rezerw homeostazy w podeszłym wieku [16]. Leki, które powodują splątanie, zaburzenia psychiczne,
podobnie jak inne nieprzyjemne działania niepożądane, mogą zmniejszyć zdyscyplinowanie i ograniczyć
skuteczność terapii.
Leki wpływające na OUN
U osób starszych należy zachować daleko idącą ostrożność w wyborze leków wpływających na OUN.
Okres półtrwania wielu benzodiazepin i barbituranów zwiększa się o 50-150% między 30 a 70 rż.,
przy czym w największym stopniu ta zmiana dokonuje się między 60 a 70 rż. [4]. Związane z wiekiem
zmniejszenie wydalania nerkowego, zwłaszcza w razie współistniejącej choroby wątroby, zmniejsza
eliminację zarówno leku, jak i aktywnych metabolitów wielu środków uspokajających i nasennych.
Dodatkowo zwiększa się objętość dystrybucji dla lipofilnych benzodiazepin i barbituranów. Lorazepam
i oksazepam, które nie są przekształcane do aktywnych metabolitów, są mniej podatne na zaburzenia
eliminacji związane ze starzeniem się czy patologią wątroby i nerek niż inne benzodiazepiny. Wskutek
większej wrażliwości starszych osób na leki nasenne i uspokajające można oczekiwać częściej działań
niepożądanych, m. in. ataksji i obniżenia napięcia mięśni szkieletowych prowadzących do upadków,
zwłaszcza podczas stosowania innych preparatów zmniejszających stabilność postawy, jak diuretyki,
leki hipotensyjne, przeciwpsychotyczne, leki antyarytmiczne IA czy glikozydy nasercowe.
Klasyczne leki przeciwpsychotyczne (fenotiazyny, butyrofenony) są wciąż często stosowane (być może
nadużywane) w leczeniu chorób psychicznych u pacjentów w podeszłym wieku. Znajdują zastosowanie
zarówno w terapii schizofrenii, jak i leczeniu objawowym majaczenia, pobudzenia, agresji i zaburzeń
urojeniowych w podeszłym wieku. Nie zawsze w pełni eliminują objawy, a zwiększanie dawki celem
osiągnięcia lepszego efektu nie jest uzasadnione. Działanie antycholinergiczne pochodnych fenotiazyny
można pogarszać pamięć i zdolności intelektualne.
Gdy potrzebny jest lek przeciwpsychotyczny o działaniu uspokajającym dobrym wyborem (z farmakologicznego punktu widzenia) są piperydynowe pochodne fenotiazyny, jak tiorydazyna, jeśli zaś należy
121
Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg: Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku
Tabela 1. Zmiany związane ze starzeniem się, które wpływają na farmakokinetykę [4].
Table 1. Aging-related changes that affect pharmacokinetics [4].
20-30 lat
60-80 lat
Woda w organizmie (% mc.)
61
53
Beztłuszczowa masa ciała (% mc.)
19
12
26-33 (K)18-20 (M)
38-45 (K)36-38 (M)
4,7
3,8
Wątrobowy przepływ krwi
(% u młodego dorosłego)
(100)
55-60
Masa nerek
(% u młodego dorosłego)
(100)
80
Tłuszcz (% mc.)
Stężenie albumin (g/dl)
mc. – masa ciała; K - kobiety; M - mężczyźn
unikać sedacji, można zastosować haloperidol, którego z kolei nie należy stosować w przypadku współistnienia chorób układu pozapiramidowego. Pochodne fenotiazyny, szczególnie starsze leki jak chlorpromazyna, a przede wszystkim haloperidol, mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne (antagonizm
wobec receptorów α-adrenergicznych). Z powodu większej wrażliwości na te leki, należy rozpoczynać
terapię od mniejszej dawki. Nawet jeśli dawka leków jest zmniejszona adekwatnie do związanych
z wiekiem zaburzeń farmakokinetyki, to utrata rezerw homeostazy może prowadzić do zwiększenia
wrażliwości na działania niepożądane, szczególnie niedociśnienie po lekach przeciwpsychotycznych.
W leczeniu stanów maniakalnych stosuje się lit wydalany przez nerki, więc dawka musi uwzględniać
wydolność nerek, a lek wymaga monitorowania stężenia we krwi. Równoczesne przyjmowanie diuretyków tiazydowych zmniejsza klirens litu, co wymaga dodatkowego zmniejszenia dawek i częstszego
monitorowania terapii.
Depresja uchodzi za „niedodiagnozowane” i „niedoleczone” schorzenie w podeszłym wieku. Apatia i inne
zaburzenia afektu, podobnie jak wycofanie społeczne typowe dla depresji, mogą być błędnie diagnozowane jako otępienie starcze. Starsi pacjenci reagują na wszystkie typy leków przeciwdepresyjnych,
ale ryzyko działań niepożądanych jest u nich większe. Ten czynnik w połączeniu ze zmniejszoną eliminacją niektórych preparatów oznacza konieczność ostrożnego wyboru dawki i monitorowania efektów
ubocznych. Jeśli ma być zastosowany trójcykliczny lek przeciwdepresyjny, należy wybrać substancję
o mniejszym działaniu antycholinergicznym, np. nortryptylinę lub dezimipraminę. Aby ograniczyć
niekorzystny wpływ na autonomiczny układ nerwowy, można wybrać selektywny inhibitor wychwytu
zwrotnego serotoniny (SSRI).
Farmakokinetyka opioidowych leków przeciwbólowych wykazuje zróżnicowane zmiany związane ze starzeniem się organizmu. U pacjentów w podeszłym wieku częściej dochodzi do depresji oddychania niż
w młodszych grupach wiekowych, dlatego leki te należy stosować ostrożnie przy nieznanej wrażliwości
osobniczej na opioidy, a dawkę odpowiednio dobrać, aby uzyskać efekt terapeutyczny.
Błędy farmakoterapii geriatrycznej
Znanym pojęciem w geriatrii jest jatrogenny zespół geriatryczny definiowany jako nowa dolegliwość,
choroba lub nieprawidłowości biochemiczne, które u osoby starszej wystąpiły w związku z niewłaściwie
zaleconym leczeniem, a w szerszym kontekście problemy kliniczne związane ze stosowaniem leków przez
osoby starsze. Stanowią one do 30% problemów geriatrii klinicznej i częstą przyczynę hospitalizacji
pacjentów w podeszłym wieku (12%, >70 rż.; 20%, >80 rż.) [17]. Do najczęstszych działań niepo-
122
Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg: Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku
żądanych leków będących przyczyną hospitalizacji pacjentów w podeszłym wieku należą bóle głowy,
wysypka, wymioty, biegunka, odwodnienie, zapalenie żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego,
kaszel, hipokaliemia i hiperkaliemia, hipo- i hiperglikemia, blok A-V, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, zatrucie glikozydami nasercowymi oraz ostra niewydolność nerek.
Do najczęstszych błędów farmakoterapii geriatrycznej należy nieodpowiednie stosowanie leków (przepisywanie leków, których stosowanie niesie większe ryzyko niż potencjalne korzyści i leczenie niezgodne
z obowiązującymi standardami medycznymi), polipragmazja (stosowanie większej liczby leków niż jest
to klinicznie wskazane) i niedostateczne stosowanie leków (niewłączanie terapii, która jest zalecana
do leczenia lub prewencji określonej choroby) [18].
„Kaskadą farmakologiczną” określa się leczenie dolegliwości wynikających z działań niepożądanych
leków stanowiących przyczynę włączenia kolejnego leku bez kontroli stanu zdrowia i okresowych badań laboratoryjnych (działanie niepożądane – dekompensacja – kolejny objaw – kolejny lek). Typowe
przykłady to obrzęki po blokerach kanałów wapniowych (diuretyk - dna moczanowa – NLPZ – dyspepsja
– inhibitor pompy protonowej) czy nudności po glikozydach nasercowych (przewlekle metoklopramid
– parkinsonizm – leki przeciwparkinsonowskie). Jest to klasyczna „spirala chorób i terapii”, podczas
gdy najlepszym rozwiązaniem byłoby odstawienie leku, który wygenerował działanie niepożądane lub
zmniejszenie jego dawki.
Zjawisko przepisywania nieodpowiednich leków starszym pacjentom jest powszechne [19]. Aby uniknąć tych błędów, amerykański panel ekspertów z zakresu geriatrii i farmakologii opracował kryteria
potencjalnej niepoprawności farmakoterapii chorych w podeszłym wieku, znane jako kryteria Beers’a
[20]. Ich ostatnia, trzecia już aktualizacja, wyróżnia trzy kategorie leków: I – leki, których stosowanie jest potencjalnie niewłaściwe u pacjentów w podeszłym wieku bez względu na sytuację kliniczną,
II – leki, których stosowanie jest niewłaściwe w przypadku występowania konkretnych sytuacji klinicznych oraz III - leki, które należy stosować ostrożnie w podeszłym wieku [21]. Przykładowe leki należące
do każdej z tych kategorii przedstawiono w tabeli 2.
Częstym zjawiskiem w podeszłym wieku jest polipragmazja, czyli stosowanie większej liczby leków niż
jest to klinicznie uzasadnione, co niestety dotyczy także leków o małym współczynniku terapeutycznym, jak digoksyna, która bywa przepisywana bez udokumentowanej niewydolności serca. Oczywiście
zwiększa to nie tylko koszty terapii, ale przede wszystkim ryzyko objawów ubocznych, jatrogennych
zespołów geriatrycznych, niepełnosprawności, chorobowości, hospitalizacji, przyjęcia do domu opieki
długoterminowej czy wreszcie śmiertelności.
Na przeciwległym biegunie znajduje się inne zjawisko - niedostateczne leczenie, czyli niepodawanie leków
koniecznych w terapii lub profilaktyce albo stosowanie zbyt małych dawek. Dotyczy to tak istotnych
chorób jak astma, cukrzyca, choroba Parkinsona czy niewydolność serca. Okazuje się, że ok. 30% osób
≥ 85 rż. nie otrzymuje leków przeciwbólowych, mimo że zgłasza ból w przebiegu choroby nowotworowej,
co jest postępowaniem niehumanitarnym i medycznie nieuzasadnionym [22]. Podobny odsetek starszych
pacjentów nie otrzymuje leków w ramach wtórnej prewencji udarów niedokrwiennych mózgu. Pokutuje
stereotyp, że niektórzy pacjenci są „za starzy” lub „zbyt chorzy, aby zastosować u nich farmakoterapię.
Tymczasem dane na temat interwencji farmakologicznych w chorobach przewlekłych (dyslipidemia,
nadciśnienie) dowodzą, że osoby starsze często odnoszą większe korzyści z farmakoterapii niż młodsze
grupy wiekowe [23]. W rzeczywistości rezygnacja z profilaktyki jest usprawiedliwiona tylko u chorych
z licznymi schorzeniami o krótkiej przewidywanej długości życia, u których stosowanie leków wymagających długotrwałego podawania celem wywołania efektu prewencyjnego nie ma uzasadnienia.
Inne zjawisko to uzależnienie od farmakoterapii, trudne do wykrycia w podeszłym wieku, gdy granica
między koniecznym stosowaniem leków a ich nadużywaniem jest płynna. Najczęściej dotyczy to preparatów stosowanych w zaburzeniach psychicznych, chorobie zwyrodnieniowej stawów, przewlekłych
zespołach bólowych i zaburzeniach wegetatywnych. Do czynników ryzyka uzależnienia należą m.in.
śmierć współmałżonka, nieradzenie sobie z codziennymi problemami, poczucie osamotnienia, przygnębienie czy strach przed zbliżającą się śmiercią. Najczęściej nadużywane są leki uspokajające i nasenne,
123
Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg: Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku
przeciwbólowe i przeczyszczające. Nieracjonalne stosowanie tych leków lub zjawisko tolerancji prowadzi
do błędnego koła chorobowego, którego przykładem są bóle głowy „z odbicia” (leki przeciwbólowe) czy
biegunka rzekoma (środki przeczyszczające).
Podstawowe zasady bezpiecznej farmakoterapii
Skuteczne i bezpieczne leczenie farmakologiczne pacjenta w podeszłym wieku wymaga w pierwszej
kolejności określenia celów terapii, do których zalicza się: eliminację lub zmniejszenie objawów,
ograniczenie niepożądanych efektów leczenia pogarszających jakość życia, dążenie do uzyskania
jak największej sprawności, zapewnienia możliwego komfortu i poprawę jakości życia oraz, w miarę
możliwości, jego wydłużenie. Warto podkreślić, że nie każda dolegliwość powinna być leczona i nie
wszystkie objawy można wyeliminować za pomocą farmakoterapii. Należy dążyć do ograniczenia
samoleczenia i polipragmazji. Ważne jest nawiązanie dobrego kontaktu z pacjentem i zmotywowanie
go do leczenia, co może być trudne w przypadku starszych osób z zaburzeniami psychicznymi. Zarówno
przed, jak i w trakcie terapii należy ocenić sprawność fizyczną, umysłową i sytuację socjalną chorego,
a w szczególności wydolność narządów ważnych z punktu widzenia farmakokinetyki (wątroba, nerki,
serce). Należy zebrać dokładny wywiad dotyczący już rozpoznanych chorób i przyjmowanych leków,
również OTC i suplementów diety. Wytyczne farmakoterapii należy wdrażać rozsądnie z uwzględnieniem
indywidualnej tolerancji. Warto stosować tylko niezbędne leki, optymalnie o dużym współczynniku
terapeutycznym, w dawkach dobranych dla konkretnego pacjenta. Leki obarczone szczególnie dużym
ryzykiem działań niepożądanych, np. wpływające depresyjnie na OUN czy glikozydy nasercowe, zwykle
początkowo stosuje się w dawkach o 1/3-1/2 mniejszych niż w młodszych grupach wiekowych, przez
możliwie najkrótszy okres i pod nadzorem innych osób. W przypadku polifarmakoterapii należy wybierać
leki o wielu punktach uchwytu, najlepiej takie, które można przyjmować o tej samej porze dnia, w tym
formy o przedłużonym uwalnianiu, aby uprościć dawkowanie. Pacjent i/lub opiekun powinni otrzymać
dokładne objaśnienie i pisemne zalecenia dotyczące schematu dawkowania, który powinien być możliwe
jak najprostszy. Znajomość nawyków pacjenta pozwala zaproponować rozwiązania ułatwiające systematyczne przyjmowaniu leku, np. bisfosfoniany stosowane doustnie raz w tygodniu przed wyjściem
na niedzielną mszę czy przechowywanie leku obok pojemnika z herbatą, którą pacjent pije codziennie rano. Należy również konkretnie określić długość leczenia. Farmakoterapia często wymaga wizyt
kontrolnych i monitorowania, zwłaszcza w przypadku leków o małym współczynniku terapeutycznym.
Tabela 2. Wybrane leki w farmakoterapii geriatrycznej według kryteriów Beersa’a [21]
Table 2. Selected drugs in geriatric pharmacotherapy according to Beers criteria [21]
I
Atropina
Barbiturany
Butylobromek hioscyny
Digoksyna (>0,125 mg/d)
Pentazocyna
Petydyna
II
Niewydolność serca - NLPZ,
koksyby, diltiazem, werapamil,
rozyglitazon, pioglitazon
Padaczka - bupropion,
chlorpromazyna, klozapina,
tiorydazyna, tramadol
Zespół otępienny
- benzodiazepiny, leki
przeciwpsychotyczne
III
Cisplatyna
Karbamazepina
Leki przeciwpsychotyczne
SSRI
SNRI
TLPD
Wazodilatatory
Bezsenność - metylfenidat,
pseudoefedryna, teofilina,
kofeina
NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne; SSRI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny;
SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny; TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
124
Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg: Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku
W razie braku oczekiwanej odpowiedzi można m.in. oznaczyć stężenie leku we krwi, a przy braku efektu
mimo stężenia terapeutycznego rozważyć zmianę preparatu.
Podsumowując, bezpieczne i skuteczne leczenie farmakologiczne pacjentów w podeszłym wieku jest
trudniejsze niż młodszych, ale możliwe po uwzględnieniu specyfiki farmakoterapii geriatrycznej. Podeszły
wiek jest czynnikiem, który może utrudniać leczenie, ale nie usprawiedliwia ani bierności terapeutycznej
ani błędów farmakoterapii.
Piśmiennictwo
[1] Wieczorowska-Tobis K Zmiany narządowe w procesie starzenia. Pol Arch Med Wewn 2008; 118
(Suppl): 63-69.
[2] Anderson G, Kerluke J Distribution of prescription drug exposures in the elderly: description
and implications. J Clin Epidemiol 1996; 49: 929-935.
[3] Rajska-Neumann A Leczenie farmakologiczne osób starszych – badania ankietowe. Rozprawa
doktorska, Poznań 2004.
[4] Katzung BG Special aspects of geriatric pharmacology. W: Katzung BG, Masters SB, Trevor
AJ (red.) Basic and clinical pharmacology. Nowy York: McGrawHill Lange; 2009. s. 1037-1045.
[5] Filip R, Huk J Starzenie się układu pokarmowego – część II: zaburzenia funkcji wydzielniczych,
trawienia i wchłaniania. Geriatria 2008; 2: 224-230.
[6] Cockroft DW, Gault MH Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 31.
[7] Zyczynski TM, Coyne KS Hypertension and current issues in compliance and patient outcomes.
Curr Hypertens Rep 2000; 2: 510-514.
[8] Hagstrom B, Mattsson B, Rost IM, Gunnarsson RK What happened to the prescriptions?
A single, short, standardized telephone call may increase compliance. Fam Pract 2004; 21: 46-50.
[9] Vik SA, Hogan DB, Patten SB, Johnson JA, Romonko-Slack L, Maxwell CJ Medication nonadherence and subsequent risk of hospitalization and mortality among older adults. Drugs Aging
2006; 23: 345-356.
[10] Buckalew LW, Buckalew NM Survey of the nature and prevalence of patients’ noncomliance
and implications for intervention. Psychol Rep 1995; 76: 315-321.
[11] Reichert S, Simon T, Halm EA Physicians’ attitudes about prescribing and knowledge of the
costs of common medications. Arch Intern Med 2000; 160: 2799-2803.
[12] Chrisholm MA, Vollenweider LJ, Mulloy LL, Jagadeesan M, Wynn JJ, Rogers HE, Wade
WE, Di Piro JT Renal transplant patient compliance with free immunosuppressive medications.
Transplantation 2000; 70: 1240-1244.
[13] Abrams WB, Beers MH, Berkow R MSD Podręcznik geriatrii. Wrocław: Urban & Partner; 1999.
[14] Gurwitz JH, Avorn J The ambiguous relation between aging and adverse drug relations. Ann
Intern Med 1991; 114: 956-966.
[15] Abernethy DR, Flockhart DA Molecular basis of cardiovascular drug metabolism: implications
for predicting clinically important drug interactions. Circulation 2000; 101: 1749-1753.
[16] Moore AR, O’Keeffe ST Drug-induced cognitive impairment in the elderly. Drugs Aging 1999;
15: 15-28.
[17] Wieczorkowska-Tobis K, Grześkowiak E Farmakoterapia geriatryczna. Czas Aptek 2008; 170: 12-15.
[18] Gryglewska B Farmakoterapia geriatryczna. W: Grodzicki T, Kocemba J, Skalska A (red.)
Geriatria z elementami gerontologii ogólnej: podręcznik dla lekarzy i studentów. Gdańsk: Via
Medica; 2007. s. 76-84.
[19] Curtis LH, Ostbye T, Sendersky V, Hutchinson S, Dans PE, Wright A, Woosley RL, Schulman KA Inappropriate prescribing for elderly Americans in a large outpatient population. Arch
125
Dorota Ksiądzyna, Adam Szeląg: Specyfika farmakoterapii pacjentów w podeszłym wieku
Intern Med 2004; 164: 1621-1625.
[20] Beers MH, Ouslander JG, Rollingher I, Reuben DB, Brooks J, Beck JC Explicit criteria for
determining inappropriate medication use in nursing home residents. Arch Intern Med 1991; 151:
1825-1832.
[21] Fick DM, Semla TP 2012 American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc 2012; 60: 616-631.
[22] Morrison LJ, Morrison RS Palliative care and pain management. Med Clin North Am 2006; 90:
983-1004.
[23] La Rosa JC, He J, Vupputuri S Effect of statins on risk of coronary disease: A meta-analysis of
randomized controlled trials. JAMA 1999: 282: 2340-2346.
Revieved/Zrecenzowano 19.01.2014
Accepted/Zatwierdzono do druku 7.02.2014
KOMUNIKAT REDAKCJI
Zaproszenie do publikacji
Redakcja uprzejmie zaprasza
do nadsyłania
pełnotekstowych artykułów oryginalnych
i krótkich doniesień badawczych
mieszczących się w tematyce czasopisma,
wcześniej niepublikowanych
oraz nieprzedłożonych do innych wydawnictw,
celem rozważenia Publikacji w Psychogeriatrii Polskiej
Wszystkie przedłożone artykuły
zostaną niezależnie zrecenzowane.
Wydawca Psychogeriatrii Polskiej
Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
50-119 Wrocław, ul. Nożownicza 4/8
http://www.fozp.org.pl
e-mail: [email protected]