nagroda nobla w 2013 roku za odkrycie mechanizmu transportu

Listy do redakcji / Letters to Editor
NAGRODA NOBLA W 2013 ROKU ZA ODKRYCIE
MECHANIZMU TRANSPORTU PĘCHERZYKOWEGO
THE NOBEL PRIZE IN 2013 FOR THE DISCOVERY
OF MACHINERY OF VESICULAR TRANSPORT
Daria Głogocka*
Politechnika Wrocławska, Wydział Podstawowych Problemów Techniki,
Katedra Inżynierii Biomedycznej, 50-370 Wrocław, Wybrzeże Wyspiańskiego 27
* e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Wyjaśnienie przebiegu transportu pęcherzykowego, jako podstawowego procesu wewnątrzkomórkowego,
zostało nagrodzone przez komitet noblowski w 2013 roku. Nagrodę w dziedzinie medycyny i fizjologii
za odkrycie sposobu transport białek w komórkach otrzymało trzech amerykańskich naukowców:
Randy W. Schekman, James E. Rothman oraz Thomas C. Südhof. Substancje w komórce przenoszone są przez
pęcherzyki lipidowe, które są w stanie dostarczyć ładunek do ściśle określonego miejsca, w ściśle określonym
czasie. Każdy z badaczy, prowadząc niezależne od siebie badania, przyczynił się do wyjaśnienia sposobu
transport substancji w organizmach jedno- i wielokomórkowych. Prowadzone prace wyjaśniły molekularne
podstawy procesu, takie jak wysoka specyficzność, oraz warunkujące go czynniki.
Słowa kluczowe: transport pęcherzykowy, Nagroda Nobla medycyna, liposomy, przekazywanie sygnałów
ABSTRACT
Explanation of vesicular transport as an essential intracellular process was awarded in 2013 by the Nobel
committee. Prize in Physiology or Medicine was handed to three American scientists: Randy W. Schekman,
James E. Rothman, and Thomas C. Südhof, for the discovery of how proteins are transported in the cells. Matter
in the cell is carried by lipid vesicles which are able to deliver substances to a specific place at a specified time.
Each of the researchers, conducting independent study, has contributed to clarify how the transport of matter in
uni- and multicellular organisms is held. Awarded achievement explained molecular basis of the process, such as
high specificity, and factors conditioning it.
Keywords: vesicular transport, Nobel Price medicine, liposomes, signal transduction
1. Wstęp
Głównym zadaniem kompartmentowej budowy organizmów wielokomórkowych jest utrudnienie ich
penetracji przez elementy obce (np. bakterie, wirusy). Jednak taka struktura komplikuje również
przesyłanie sygnałów i transport substancji niezbędnych do przeżycia organizmu. U człowieka
wybrane narządy produkują substancje takie jak hormony czy enzymy, które muszą być
rozprowadzane po całym ciele. W zatłoczonym środowisku fizjologicznym precyzyjne systemy
Acta Bio-Optica et Informatica Medica Inżynieria Biomedyczna, vol. 21, nr 1, 2015
64
Listy do redakcji / Letters to Editor
transportu substancji w odpowiednim miejscu i czasie są kluczowe dla zapewnienia prawidłowego
przebiegu procesów życiowych. W tym celu w organizmach wielokomórkowych wykorzystywane są
pęcherzyki, które przenoszą ładunek zamknięty w ich wnętrzu pomiędzy organellami lub usuwają
swoją zawartość na zewnątrz komórki na drodze fuzji z błoną komórkową. Ostatni z procesów jest
możliwy dzięki specyficznej budowie pęcherzyków. Głównym ich składnikiem są lipidy, które
wchodzą również w skład błony komórkowej [1].
Pomimo dostępności wiedzy na temat transportu pęcherzykowego, do czasu odkryć naukowców
wyróżnionych Nagrodą Nobla, mechanizm jego działania był nieznany. Nagrodzone prace badawcze,
mimo że dotyczyły tego samego tematu, prowadzone były w różnym czasie, w różnych ośrodkach
badawczych i nad różnymi aspektami zagadnienia. Naukowcy w momencie przyznania Nagrody
Nobla mieli 63 (Rothman), 65 (Schekman) i 68 (Südhof) lat, a ich udział w odkryciu został oceniony
jako równorzędny. Pierwszy z wymienionych naukowców pracuje obecnie na Yale University w New
Haven, drugi na University of California w Berkeley, a trzeci na Stanford University i nadal prowadzą
prace badawcze nad transportem komórkowym
2. Odkrycie mechanizmu transportu pęcherzykowego
Pomimo tego, że wszyscy trzej naukowcy byli obywatelami tego samego kraju i zajmowali się tym
samym tematem, nigdy ze sobą nie współpracowali.
Pierwszy z naukowców, Randy Schekman, opisał podstawy genetyczne procesu. Badania nad
komórkami drożdży z zaburzeniami transport wewnątrzkomórkowego pozwoliły na powiązanie
powstałych nieprawidłowości z mutacją kodu genetycznego. W komórkach z zaburzeniami,
pęcherzyki transportujące białka, gromadziły się w określonych miejscach komórki, która nie była
w stanie ich usunąć. Identyfikacja trzech grup genów odpowiedzialnych za te zaburzenia dała nowe
spojrzenie na cały proces [2, 3].
James Rothman prowadząc badania na komórkach ssaków odkrył kompleks białkowy
umożliwiający dokowanie i fuzję pęcherzyków w docelowej błonie. Obecność specjalnych białek na
powierzchni liposomu i błony komórkowej umożliwia wiązanie tych dwóch elementów na zasadzie
zamka błyskawicznego. Dzięki ogromnej różnorodności tego typu białek uzyskiwana jest duża
specyficzność transportu molekuł do miejsc docelowych. Prace obu naukowców pozwoliły na
określenie niezbędnych elementów transportu wewnątrzkomórkowego. O zbieżności uzyskanych
wyników świadczy fakt, że niektóre geny opisane przez Schekmana kodują białka zidentyfikowane
przez Rothmana [4, 5].
Thomas Südhof skupił się na badaniu komunikacji pomiędzy komórkami nerwowymi. Sposób
fuzji pęcherzyków zawierających neurotransmitery z błoną komórkową zachodzi zgodnie z zasadami
przedstawionymi przez dwóch poprzednich naukowców. Do czasu publikacji Südhofa niezrozumiałe
było, w jaki sposób zawartość liposomów jest uwalniana jedynie w czasie trwania impulsu
nerwowego. Wiadome było jednak, że w procesie przekazywania sygnałów nerwowych biorą udział
jony wapnia. Z tego powodu Südhof zajął się poszukiwaniem białek, które byłyby wrażliwe na Ca2+.
Opisał molekularny mechanizm odpowiedzi na napływ jonów wapnia do komórki nerwowej
i okoliczności, w jakich neurotransmitery są uwalniane na zewnątrz błony komórkowej. Udzielił
odpowiedzi na nurtujące pytanie dotyczące czasowej precyzji transportu komórkowego [6, 7].
3. Sylwetki noblistów
Naukowcem, który najwcześniej rozpoczął badania w nagrodzonej dziedzinie był urodzony w 1948
roku Randy Schekman. Tytuł doktora uzyskał w dziedzinie biochemii na Uniwersytecie Stanforda,
a następnie przeniósł się na University of California w Berkeley, gdzie pracuje do dzisiaj nad
zaburzeniami transportu pęcherzykowego w różnego rodzaju chorobach. Badania, za które otrzymał
Nagrodę Nobla, opisane są w dwóch publikacjach [2, 3]. Naukowiec jest laureatem wielu nagród m.in.
nagrody im. Alberta Laskera, którą otrzymał również James Rothman [8, 9].
Drugi z nagrodzonych, James E. Rothman, urodził się w 1950 roku. Studiował fizykę na Yale
University. Następnie kontynuował karierę naukową w dziedzinie biochemii na Harvard Medical
School, gdzie otrzymał stopień doktora. W latach 1976–1978 związany był z Massachusetts Institute
Acta Bio-Optica et Informatica Medica Inżynieria Biomedyczna, vol. 21, nr 1, 2015
65
Listy do redakcji / Letters to Editor
of Technology. Przez kolejne dziesięć lat pełnił funkcję profesora na Stanford University, a przez
następne trzy na Princeton University. W kolejnych latach założył i przewodniczył Wydziałowi
Biochemii i Biofizyki Komórki w Memorial Sloan Kettering Cancer Center. W międzyczasie
pracował na Uniwersytecie Kolumbijskim oraz przewodniczył Columbia Genome Center. Od 2008
roku związany jest z Yale University. Naukowiec był laureatem ponad trzydziestu prestiżowych
nagród, wśród których najważniejszą jest Nagroda Nobla [10, 11]. Dorobek naukowy, za który
przyznano Jamesowi Rothmanowi tę nagrodę, zawiera publikacje definiujące elementy komórki
biorące udział w transporcie pęcherzykowym [4, 5].
Ostatni z nagrodzonych, Thomas C. Südhof, urodził się w Niemczech w 1955 roku. Stopień
doktora uzyskał na Gottingen University w 1982 roku. Następnie wyjechał do USA na UT
Southwestern w Dallas, gdzie od 1986 rozpoczął samodzielną ścieżkę kariery naukowej. W 2008 roku
Südhof przeniósł się do Stanford i pracuje tam do dzisiaj na stanowisku profesora. Badania nad
transportem neuroprzekaźników opublikowane zostały na przestrzeni trzech lat w dwóch artykułach
[6, 7]. Podobnie jak dwaj pozostali naukowcy, Südhof był wielokrotnie nagradzany i jest członkiem
kilku organizacji naukowych [12].
4. Podsumowanie
Odkrycia naukowców, pomimo tego, że są badaniami podstawowymi, zasłużyły na uznanie ze
względu na istotność procesu transportu komórkowego i jego zaburzeń w przebiegu różnego rodzaju
chorób neurologicznych czy immunologicznych. Dzięki wkładowi badaczy w zrozumienie mechanizmów kierujących przemieszczaniem substancji w komórce, możliwe jest rozwijanie takich
obszarów jak medycyna czy farmacja.
W farmacji szeroko wykorzystywane są pęcherzyki lipidowe (liposomy) jako kierowane nośniki
leków. Ich stosowanie pozwala na ograniczenie toksyczności leków stosowanych w terapiach
antynowotworowych poprzez sterowane uwalnianie w miejscach docelowych np. poprzez różnicę
w wartości pH w tkankach zdrowych i zmienionych nowotworowo [13, 14]. Dodatkowo liposomy
pozwalają na stopniowe uwalnianie substancji czynnej w organizmie, dzięki czemu możliwe jest
zmniejszenie ilości porcji przyjmowanego leku, co ma szczególne znaczenie przy iniekcyjnej podaży
(np. insulina) [15]. Ponadto, liposomy są wykorzystywane jako rozpuszczalnik dla substancji
niepolarnych, dzięki czemu możliwa jest bezinwazyjna aplikacja leków i dostarczanie ich w formie
niezagregowanej. Perspektywą dla zastosowania liposomów jest również terapia genowa, gdzie
pęcherzyki lipidowe mogą pełnić rolę nośników fragmentów DNA [16]. Ponadto, znajomość
przebiegu zaburzeń transportu pęcherzykowego w różnego rodzaju chorobach i zrozumienie
mechanizmów je powodujących mogą przyczynić się do ustalenia skutecznej strategii leczenia
w wielu dotąd nieuleczalnych schorzeniach.
Laureaci Nagrody Nobla z 2013 roku w dziedzinie medycyny lub fizjologii w sposób istotny
przyczynili się do postępu badań nad podstawami molekularnymi chorób związanych z zaburzeniami
transportu komórkowego. Wyniki ich badań zaowocowały rozwojem nowych terapii i postaci leków,
a te znacząco podwyższyły skuteczność leczenia i dały szansę na walkę z bardzo złożonymi schorzeniami.
LITERATURA
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
G.M. Cooper: The Cell. Molecular Approach, Boston University, Sunderland 2000.
P. Novick, R. Schekman: Secretion and cell-surface growth are blocked in a temperature-sensitive mutant of
Saccharomyces cerevisiae, Proceedings of the National Academy of Sciences USA, vol. 76, 1979, s. 1858–1862.
C.A. Kaiser, R. Schekman: Distinct sets of SEC genes govern transport vesicle formation and fusion early in the
secretory pathway, Cell, vol. 61, 1990, s. 723–733.
W.E. Balch, W.G. Dunphy, W.A. Braell, J.E. Rothman: Reconstitution of the transport of protein between successive
compartments of the Golgi measured by the coupled incorporation of N-acetylglucosamine, Cell, vol. 39, 1984,
s. 405–416.
T. Sollner, W. Whiteheart, M. Brunner, H. Erdjument-Bromage, S. Geromanos, P. Tempst, J.E. Rothman: SNAP
Acta Bio-Optica et Informatica Medica Inżynieria Biomedyczna, vol. 21, nr 1, 2015
66
Listy do redakcji / Letters to Editor
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
receptor implicated in vesicle targeting and fusion, Nature, vol. 362, 1993, s. 318–324.
M.S. Perin, V.A. Fried, G.A. Mignery, T.C. Südhof: Phospholipid binding by a synaptic vesicle protein homologous to
the regulatory region of protein kinase C, Nature, vol. 345, 1990, s. 260–263.
Y. Hata, C.A. Slaughter, T.C. Südhof: Synaptic vesicle fusion complex contains unc-18 homologue bound to syntaxin,
Nature, vol. 366, 1993, s. 347–351.
Randy W. Schekman, PhD Investigator / 1991–Present: http://www.hhmi.org/scientists/randy-w-schekman
C.A. Kaiser, R. Schekman: Distinct sets of SEC genes govern transport vesicle formation and fusion early in the
secretory pathway, Cell, vol. 61, 1990, s.723–733.
James E Rothman PhD: http://www.cellbiology.yale.edu/people/james_rothman-2.profile.
James Edward Rothman: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2013/rothman-bio.pdf.
Thomas Südhof: https://med.stanford.edu/profiles/thomas-sudhof.
X.J. Zhou, J. Wang, J.H. Wu, X.J. Yang, B.C. Yung, L.J. Lee, R.J. Lee: Preparation and evaluation of a novel
liposomal formulation of cisplatin, vol. 66, 2015, s. 90–95.
Q.Y. Zhang, R. Ran, L. Zhang, Y.Y. Liu, L. Mei, Z.R. Zhang, H.L. Gao, Q. He: Simultaneous delivery of therapeutic
antagomirs with paclitaxel for the management of metastatic tumors by a pH-responsive anti-microbial peptidemediated liposomal delivery system, vol. 197, 2015, s. 208–218.
S.F. Pantze, J. Parmentier, G. Hofhaus, G. Fricker, Matrix liposomes: A solid liposomal formulation for oral
administration, vol. 116(9), 2014, s. 1145–1154.
L. Stewart, M. Manvell, E. Hillery, C.J. Etheridge, R.G. Cooper, H. Stark, M. van-Heel, M. Preuss, E.W.F.W. Alton,
A.D. Miller: Cationic lipids for gene therapy part 4 - Physico-chemical analysis of cationic liposome-DNA complexes
(lipoplexes) with respect to in vitro and in vivo gene delivery efficiency, Journal of the Chemical Society-Perkin
Transactions 2, vol. 4, 2001, s. 624–632.
otrzymano / submitted: 09.02.2015
zaakceptowano / accepted: 20.03.2015
Acta Bio-Optica et Informatica Medica Inżynieria Biomedyczna, vol. 21, nr 1, 2015
67