Streszczenie rozprawy doktorskiej

Lek. WOJCIECH KLIMM
OCENA SYSTEMU CIĄGŁEGO MONITOROWANIA
STĘŻENIA GLUKOZY W PŁYNIE ŚRÓDTKANKOWYM
U CHORYCH ZE SCHYŁKOWĄ NIEWYDOLNOŚCIĄ NEREK
LECZONYCH POWTARZANYMI HEMODIALIZAMI
rozprawa na stopień doktora nauk medycznych
z Kliniki Chorób Wewnętrznych, Nefrologii i Dializoterapii
Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie
Centralnego Szpitala Klinicznego
Ministerstwa Obrony Narodowej
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Stanisław Niemczyk
Promotor: dr hab. med. Bożena Pietrzak
Projekt promotorski statutowy nr 89/2010
Warszawa 2016
STRESZCZENIE
Przewlekła choroba nerek (PChN) jest jedną z najczęstszych chorób cywilizacyjnych XXI
wieku. Cukrzyca z jej powikłaniami narządowymi stanowi najczęstszą przyczynę schyłkowej
postaci niewydolności nerek. W Polsce około 24% wszystkich chorych dializowanych
stanowią chorzy z nefropatią cukrzycową. Najczęstszą formą leczenia nerkozastępczego,
obejmującą około 90% chorych dializowanych z powodu powikłań cukrzycy, pozostaje
program powtarzanych hemodializ (HD) w systemie 3 zabiegów w tygodniu. Ścisła kontrola
glikemii odgrywa decydująca rolę w ograniczaniu postępu cukrzycy, redukcji przewlekłych
powikłań narządowych a przede wszystkim zapobieganiu zagrażających życiu epizodów
lub
hipoglikemii
hiperglikemii
międzydializacyjnym.
w
Zaburzenia
trakcie
glikemii
zabiegów
hemodializ
występują
zarówno
i
w
u
okresie
chorych
hemodializowanych z cukrzycą jak i bez cukrzycy. Etiologia jest złożona i wynika
z nakładania się na siebie takich czynników, jak dyfuzja cząsteczek glukozy przez błonę
dializatora
w
przypadku
stosowania
bezglukozowego
płynu
dializacyjnego
oraz
hiperinsulinemii.
Aktualnie u chorych hemodializowanych bez cukrzycy nie wykonuje się rutynowych
pomiarów glikemii podczas HD i pomiędzy nimi. Brak jest również wytycznych odnośnie
modyfikacji schematów leczenia farmakologicznego oraz monitorowania glikemii w grupie
chorych z cukrzycą. System ciągłego monitorowania glikemii nie jest rutynowo stosowany
w grupie chorych hemodializowanych, a jego wykorzystanie w badaniach naukowych było
ograniczone prawie wyłącznie do chorych na cukrzycę i dotyczyło zabiegu hemodializy.
Celem głównym pracy była ocena systemu ciągłego monitorowania stężenia glukozy
w płynie śródtkankowym (continuous glucose monitoring – CGM) u chorych ze schyłkową
niewydolnością nerek (SNN) leczonych powtarzanymi hemodializami. Celem szczegółowym
była analiza wpływu zabiegu dializy na kontrolę glikemii oraz ocena wpływu parametrów
adekwatności dializy na profil glikemii uzyskany w systemie CGM. Realizacja celów pracy
stanowiła
podstawę
próby
modyfikacji
kompleksowego
leczenia
chorych
hemodializowanych, w tym ambulatoryjnej opieki nad chorymi okresie między dializami.
Badania
zrealizowano
na
podstawie
projektu
statutowego
promotorskiego
Wojskowego Instytutu Medycznego (WIM) nr 89/2010, na realizację którego uzyskano zgodę
Komisji Bioetycznej (uchwała nr 26/WIM/2011 z dn. 18.05.2011).
Łączny okres realizacji projektu wynosił 25 miesięcy, to jest od marca 2012 do marca
2014 roku.
Rekrutacją objęto łącznie 108 chorych hemodializowanych przewlekle w Ośrodku
Dializ WIM. Z grupy tej wyłoniono i zakwalifikowano do udziału w projekcie 41 chorych
(38%), w tym 14 kobiet i 27 mężczyzn. Rozpoznanie cukrzycy stanowiło podstawę podziału
na grupę z cukrzycą (Diabetes Mellitus - DM) liczącą 20 chorych (7 kobiet, 13 mężczyzn)
oraz grupę bez cukrzycy (Non Diabetes Mellitus – NDM) liczącą 21 chorych (7 kobiet, 14
mężczyzn). W grupie DM przyczyną SNN była nefropatia cukrzycowa. W grupie NDM
przyczynę SNN stanowiła nefropatia nadciśnieniowa u 5 (23,8%) chorych, kłębkowe
zapalenie nerek u 3 (14,3%) chorych, wielotorbielowate zwyrodnienie nerek u 2 (9,5%)
chorych, nefropatia zaporowa u 2 (9,5%) chorych, choroby o podłożu hematologicznym u 2
(9,5%) chorych, nefropatia toczniowa u 1 (4,8%) chorego, zapalenie naczyń u 1 (4,8%)
chorego oraz nefropatia o nieustalonej etiologii u 5 (23,8%) chorych.
Średni wiek chorych w grupie DM wynosił 68,5 (± 9,5) lat i był znamiennie dłuższy
niż wiek grupy NDM 59,3 (± 14,8) lat (p=0,029). Średnia masa ciała chorych w grupie DM
wyniosła 73,36 (±15,22) kg, a w grupie NDM 68, 34 (±12,17) kg (różnice nieistotne
statystycznie). Średnia wielkość parametru Body Mass Indeks ( BMI) wynosiła w grupie DM
26,22 (±6,07) kg/m2, a w grupie NDM 23,65 (±4,31) kg/m2 (różnice nieistotne statystycznie).
Średni czas od rozpoczęcia dializoterapii do rozpoczęcia udziału w projekcie wynosił
w grupie DM 1095 (± 828) dni i był znamiennie dłuższy w porównaniu z grupą NDM 591
(±638) dni (p=0,034)
Wszystkich chorych leczono zabiegiem standardowej powtarzanej hemodializy.
Z badania dyskwalifikowano chorych w początkowym, dwumiesięcznym adaptacyjnym
okresie dializoterapii, a także chorych niewspółpracujących, w ciężkim stanie klinicznym,
wyniszczonych, z chorobą nowotworową w staniu uogólnienia lub z aktywnym zakażeniem.
Wszyscy chorzy podpisali zgodę na udział w projekcie i proponowany protokół
badania. Zgodnie z założeniami projektu obserwacja kliniczna każdego chorego wynosiła
6 miesięcy i była podzielona na trzy fazy: fazę wstępną, fazę monitorowania glikemii i fazę
końcową.
Okres wstępny polegał na analizie zarejestrowanych przez chorego informacji
odnośnie występowania zaburzeń glikemii w trakcie zabiegów hemodializ w okresie
międzydializacyjnym ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do projektu. Do potrzeb
tej fazy projektu opracowano kwestionariusz zawierający pytania odnośnie typu i częstości
występowania epizodów hipo i/lub hiperglikemii.
Bezpośrednio po zakończeniu okresu wstępnego realizowano fazę ciągłego
monitorowania glikemii podczas 2-dniowej hospitalizacji w klinice. Do monitorowania
wykorzystano system CGM Guardian RealTime Medtronic® z elektrodami dokonującymi
pomiaru stężenia glukozy w płynie śródskórnym co 5 minut. Okres monitorowania glikemii
obejmował 2 następujące po sobie zabiegi hemodializy (HD) oraz 42-godzinnyprzedział
czasowy pomiędzy nimi. Do analizy okres każdej hemodializy podzielono na połowy, a czas
monitorowania międzydializacyjnego na 7 równych 6-godzinnych przedziałów.
Zabiegi hemodializy wykonywano w przyklinicznym Ośrodku Dializ WIM. Zgodnie z
założeniami projektu przyjęto system dializacyjny zakładający wykonywanie 3 zabiegów HD
w ciągu każdego tygodnia (poniedziałek – środa – piątek lub wtorek – czwartek – sobota).
Każda sesja monitorowania obejmowała
dwa pierwsze następujące po sobie w cyklu
tygodniowym zabiegi hemodializy (poniedziałek-środa lub wtorek-czwartek) oraz okres
pomiędzy nimi. Czas trwania hemodializ wynosił między od 3 do 4 godzin, w grupie DM
średnio 255,8 (±20,9) minut, w grupie NDM średnio 220 (±23,9) minut. W celu ujednolicenia
warunków badania zabiegi hemodializy wykonywano zawsze w pierwszej, rannej, zmianie
dializacyjnej. W związku z powyższym zabiegi hemodializy rozpoczynały się od godziny 7
rano i kończyły się między godziną 10 a 11 rano w zależności od długości czasu hemodializy
u każdego chorego. Sesję monitorowania rozpoczynano razem z początkiem pierwszej
hemodializy w cyklu tygodniowym a kończono wraz z zakończeniem drugiej dializy w cyklu
tygodniowym.
Do HD wykorzystywano dializatory polisulfonowe, o średniej powierzchni błony
dializacyjnej w grupie DM 1,59(±0,27) m2, a w grupie NDM 159(±0,22) m
2
(p=n.s.)..
Wykorzystywano dializatory wysokoprzepływowe w grupie DM u 6 (30%) chorych, w grupie
NDM u 9(42,9%) chorych(p=n.s.) oraz niskoprzepływowe w grupie DM u 14 (70%) chorych,
w grupie NDM u 12(57,1%) chorych (p=n.s.). Średnia szybkość przepływu krwi przez
dializator wynosiła w grupie DM 237 (±33,9) ml/min, w grupie NDM 256,2 (±30,2)
ml/min(p=n.s.). Całkowita objętość przepływającej krwi podczas HD wynosiła średnio w
grupie DM 52(±9,5) litra, a w grupie NDM 55 (±12,1) litra(p=n.s.). Wielkość ultrafiltracji
podczas HD wynosiła w grupie DM 1,98(±0,95) litra a w grupie NDM 2,03(±1,0)
litra(p=n.s.). Nie potwierdzono różnic istotnych statystycznie w parametrach HD między
grupami.
Dodatkowo wyliczano parametry adekwatności hemodializoterapii w postaci
współczynnika Kt/V oraz współczynnika redukcji procentowej mocznika URR. Analiza
współczynnika
Kt/V
stwierdziła
występowanie
w
grupie
DM
50%
chorych
niedodializowanych ,średni Kt/V wynosił 1,15(±0,22), a grupie NDM 55% chorych
niedodializowanych, średni Kt/V 1,18(±0,22) (p=n.s.). Analiza współczynnika URR
stwierdziła występowanie w grupie DM 55% chorych z nieadekwatną hemodializą, średni
URR wynosił 63(±7,36)%, a w grupie NDM 52,4% chorych z nieadekwatną hemodializą,
średni URR wynosił 63,02(±6,76)% (p=n.s.). Nie potwierdzono istotnych różnic
w parametrach adekwatności HD między grupami.
Bezpośrednio po zakończeniu fazy monitorowania glikemii realizowano 6-miesięczną
końcowa fazę badania polegającą na ambulatoryjnym monitorowaniu chorego podczas
kolejnych zabiegów HD w ośrodku hemodializ. W protokołach zabiegów HD rejestrowano
informacje odnośnie występowania typów i częstości zaburzeń glikemii w trakcie HD oraz
pomiędzy nimi zgłaszanych przez chorego lub personel medyczny. Realizacja tej fazy
kończyła badanie. Zarejestrowane i zarchiwizowane wyniki poddawano analizom.
Uzyskane wyniki projektu potwierdziły bezpieczeństwo stosowania i przydatność
kliniczną systemu CGM u chorych hemodializowanych. Wyniki uzyskane w trakcie ciągłego
monitorowania pozwoliły na szczegółowa analizę wahań glikemii w trakcie HD oraz
w okresie międzydializacyjnym. Występowanie zaburzeń glikemii pod postacią hipoglikemii
i hiperglikemii wykazano w obu grupach badanych zarówno podczas zabiegów hemodializ,
jak również w okresie międzydializacyjnym, przy czym czas ich występowania jest podobny.
Okresy zwiększonego ryzyka hipoglikemii mają miejsce w drugiej połowie hemodializy oraz
w ciągu 24 godzin po jej zakończeniu. Natomiast hiperglikemie występują częściej w drugiej
dobie po zabiegu hemodializy i w pierwszej połowie hemodializy. Wykazano znaczne
odchylenia w detekcji częstości zaburzeń glikemii podczas ciągłego monitorowania glikemii
a kontrolą glikemii opartą na objawach klinicznych realizowaną zarówno samodzielnie przez
chorego jak i personel medyczny.
Nie potwierdzono występowania istotnej statystycznie korelacji pomiędzy stopniem
adekwatności zabiegu a częstością generowania zaburzeń glikemii, zarówno hipoglikemii jak
i hiperglikemii.
Nowatorskim efektem pracy było wykorzystanie przewagi systemu CGM w stosunku
do kontroli glikemii opartej na analizie objawów klinicznych do oceny zaburzeń glikemii
podczas zabiegu hemodializy oraz w okresie międzydializacyjnym.
Efektem
utylitarnym
zrealizowanego
projektu
była
propozycja
modyfikacji
insulinoterapii u chorych hemodializowanych z cukrzycą wynikająca z wykazanymi
zaburzeniami glikemii w trakcie hemodializ oraz w okresie międzydializacyjnym. Kolejnym
efektem utylitarnym była propozycja rewizji systemu opieki ambulatoryjnej nad chorymi
hemodializowanymi z cukrzycą i bez cukrzycy związana z występowaniem zaburzeń glikemii
w okresie między zabiegami hemodializ. W związku z występowaniem okresów
sprzyjających hipoglikemii w ciągu pierwszej doby po zabiegu hemodializy i koniecznością
zapewnienia maksimum bezpieczeństwa chorym również w warunkach ambulatoryjnych
wysunięto propozycję intensyfikacji opieki i monitorowania chorych gdy pozostają w tym
czasie poza terenem stacji dializ.