Przebieg ciąż u par nosicieli aberracji chromosomowych

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 3, zeszyt 3, 192-198, 2010
Przebieg ciąż u par nosicieli aberracji chromosomowych
BARBARA KWINECKA-DMITRIEW 1 , ANNA LATOS-BIELEŃSKA 2, JANA SKRZYPCZAK 1
Streszczenie
Wstęp: Ocenia się, iż wśród par doświadczających poronień nawracających średnio od 3,0 do 6,0% partnerów jest nosicielami aber-
racji struktury chromosomów, które dwa razy częściej występują w populacji kobiet niż mężczyzn. Celem pracy była próba odpowiedzi na pytanie: jak często występują aberracje chromosomowe wśród par z powtarzającymi się poronieniami oraz jaki jest przebieg
ciąży po wykonanej diagnostyce u tych pacjentów. Materiał i metodyka: Spośród 427 kobiet objętych analizą z powodu dwóch i więcej poronień badania genetyczne wykonano u 315 pacjentek i ich partnerów. Wyniki: Wśród tych par nieprawidłowy kariotyp stwierdzono u 20 (6,35%) osób, w tym u 14 (70%) kobiet i 6 (30%) mężczyzn. Dwadzieścia par, nosicieli aberracji chromosomowych, przed
wykonaniem diagnostyki i stwierdzeniem u jednego z partnerów nieprawidłowości genetycznej doświadczyło łącznie 50 ciąż, w tym
47 (94%) poronień oraz 3 (6%) porodów żywych, zdrowych dzieci. Po diagnostyce tylko jedna para nie zaszła w kolejną ciążę. Wśród
pozostałych 19 par obserwowano 33 ciąże. Dwadzieścia trzy (69,7%) (w tym jedna trojacza) zakończyły się urodzeniem 25 żywych
dzieci i jednego dziecka martwego, zaś 10 (30,3%) ciąż uległo poronieniu. Wnioski: 1) Pary doświadczające poronień nawracających,
u których stwierdzono nieprawidłowości chromosomowe mają szanse na urodzenie zdrowego dziecka, lecz powinny być poinformowane o wysokim ryzyku kolejnego poronienia. 2) Szansa na prawidłowy rozwój ciąży u par z nieprawidłowym kariotypem
zwiększa się istotnie po diagnostyce genetycznej.
Słowa kluczowe: aberracje chromosomowe, kariotyp, poronienie
Wstęp
Ocenia się, iż wśród par doświadczających poronień
nawracających średnio od 3,0 do 6,0% partnerów jest nosicielami aberracji struktury chromosomów [1, 7, 8], podczas gdy w ogólnej populacji częstość występowania tych
aberracji wynosi 0,7% [17]. Jeśli oprócz poronienia wystąpiła ciąża zakończona porodem martwym albo urodzeniem dziecka z wadami rozwojowymi, ryzyko nosicielstwa
aberracji chromosomowej u jednego z partnerów jest wyższe i sięga nawet 16% [9].
Po raz pierwszy nieprawidłowe struktury chromosomów wśród par doświadczających poronień nawracających zostały stwierdzone w 1967 roku przez Corta Browna
[4]. Od tego momentu badania cytogenetyczne par włączono do panelu diagnostycznego nawracających poronień.
Odsetek aberracji chromosomowych wśród par jest różny,
począwszy od 0 [6] do 21,4% [16]. Te różnice są spowodowane odmiennymi kryteriami włączenia do badań, technikami wykonywania badań oraz różnicami populacyjnymi.
Wśród par z poronieniami nawracającymi aberracje
chromosomowe występują dwa razy częściej w populacji
kobiet niż mężczyzn [12, 13]. Najczęstszymi aberracjami są
translokacje zrównoważone, w tym translokacje robertsonowskie oraz inwersje i mozaicyzm [7, 11]. Najrzadszymi
są aberracje liczby chromosomów płciowych, które występują rzadziej niż 1/1500 [4, 13].
Nosiciele aberracji zrównoważonych nie różnią się
fenotypowo od zdrowych osób. Nosicielstwo aberracji
chromosomowych, takich jak translokacje zrównoważone
lub inwersje, nie wpływa na długość życia ich nosiciela,
ani na jego stan zdrowia. Osoby te są jednak narażone na
ryzyko wytwarzania gamet z duplikacją lub delecją oraz
monosomią i trisomią podczas podziału mejotycznego.
Właśnie w tym ostatnim przypadku wystąpić mogą poronienia samoistne (jedno lub więcej), martwe urodzenia
oraz urodzenia żywych dzieci z mnogimi wadami rozwojowymi.
Badanie kariotypu partnerów wchodzi w skład panelu
diagnostycznego par doświadczających poronień nawracających. Jednakże badanie to może jedynie wykryć, że
jeden z rodziców jest nosicielem aberracji chromosomowej, co oznacza że para znajduje się w grupie podwyższonego ryzyka kolejnego niepowodzenia. Poronienia natomiast w około 50% są spowodowane nieprawidłowościami
chromosomowymi płodu przy prawidłowych kariotypach
rodziców. Związek między aberracjami chromosomowymi
rodziców a częstością występowania aberracji chromosomowych w poronionych zarodkach analizowano w wielu
pracach [2, 14, 24, 25].
Cel pracy
Nadal trwają dyskusje, jakie szanse na urodzenie zdrowego dziecka mają pary, u których stwierdzono nieprawidłowy kariotyp. Dlatego celem pracy była próba odpowiedzi na pytanie: jak często występują aberracje chromosomowe wśród par z powtarzającymi się poronieniami oraz
jaki jest przebieg ciąży po wykonanej diagnostyce u tych
pacjentów. W tym celu oznaczono kariotyp par z powtarzającymi się poronieniami, a następnie przeanalizowano
przebieg ciąż u par z nieprawidłowym kariotypem.
1
Klinika Rozrodczości, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
2
Klinika i Katedra Genetyki Klinicznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Przebieg ciąż u par nosicieli aberracji chromosomowych
Materiał i metoda
Spośród 427 par z dwoma lub więcej poronieniami,
u 315 par oznaczono kariotypy. W sumie wykonano oznaczenia kariotypów u 630 osób. Kobiety zakwalifikowane do
badań genetycznych rekrutowały się z pacjentek hospitalizowanych w Klinice Rozrodczości Katedry Ginekologii Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu w czasie od września 1999 roku do października 2008 roku z powodu powtarzających się poronień.
Średni wiek kobiet w momencie diagnostyki wynosił
31,8 (± 4,57), a mężczyzn 32,7 (± 5,13) lat. Najmłodsza pacjentka miała 20, a najstarsza 45 lat. Średnia liczba poronień
u analizowanych par wynosiła 2,88 (± 1,57).
Metoda
Materiałem do badań cytogenetycznych była krew pobrana jałowo z żyły odłokciowej. Zakładano 2 hodowle
limfocytów, które następnie były pozostawione w cieplarce w temperaturze 37EC przez 72 godziny. W celu zatrzymania podziałów w metafazie do każdego naczynia hodowlanego został dodany Kolcemid. Następnie do hodowli
dodawano hipotoniczny roztwór KCl. Kolejnym etapem
było zastosowanie utrwalacza, który dodawano do probówek trzykrotnie. Po zakończeniu procesu wykończeniowego, odwirowany osad rozkładano na szkiełka podstawowe. Otrzymane w ten sposób preparaty cytogenetyczne
umieszczano na płycie grzewczej (+84EC) na 24 godziny
w celu ich dojrzewania. Następnego dnia przystępowano
do rutynowego barwienia techniką GTG. Barwienie tą techniką pozwala na identyfikację poszczególnych prążków na
ramionach p i q chromosomów oraz na porównanie z prawidłowym wzorem prążkowym. Po zakończeniu oceny
mikroskopowej przeprowadzono komputerowe opracowanie wyniku i ułożenie kariogramu.
Badania cytogenetyczne zostały wykonane w Pracowni Cytogenetycznej Ginekologiczno-Położniczego Szpitala
Klinicznego w Poznaniu, w Katedrze i Zakładzie Genetyki
Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu oraz
w Centrum Genetyki Medycznej w Poznaniu.
Dalsze losy położnicze wśród par ze stwierdzonymi
nieprawidłowościami genetycznymi poznano na podstawie wywiadu przeprowadzonego podczas hospitalizacji
pacjentek w oddziale podczas kolejnych ciąż lub wywiadów przeprowadzanych telefonicznie.
Wyniki
Spośród 427 kobiet objętych analizą z powodu dwóch
i więcej poronień badania genetyczne obejmujące ocenę
kariotypu oraz wywiad genetyczny uwzględniający schorzenia rodzinne przeprowadzono u 315 pacjentek i ich partnerów, co stanowi 73,8% wszystkich badanych. W większości
przypadków (56,5%) były to pary po 2 poronieniach, 32,1%
par doświadczyło 3 poronień, 7,9 % 4 i 3,5% 5 poronień.
Wśród tych par nieprawidłowy kariotyp stwierdzono
u 20 (6,35%) osób, w tym u 14 (70%) kobiet i 6 (30%) męż-
193
czyzn. Najczęściej stwierdzaną aberracją chromosomową
była translokacja zrównoważona (n = 13); w dalszej kolejności występowały mozaikowość (n = 5) i inwersja (n = 2)
– tabela 1.
Spośród 20 osób z aberracjami chromosomowymi 13
doświadczyło dwóch, a 7 trzech kolejnych poronień. Dokładny wynik badania cytogenetycznego i dane z wywiadu
każdego z nosicieli aberracji chromosomowych przedstawiono w tabeli 2.
Dwadzieścia par nosicieli aberracji chromosomowych
przed wykonaniem diagnostyki i stwierdzeniem u jednego
z partnerów nieprawidłowości genetycznej, doświadczyło
łącznie 47 (94%) poronień oraz 3 (6%) porodów żywych,
zdrowych dzieci.
W dalszej obserwacji tylko jedna para spośród 20
z aberracjami chromosomowymi nie zaszła w kolejną ciążę. Wśród pozostałych 19 par obserwowano 33 ciąże. Dwadzieścia trzy (69,7%) (w tym jedna trojacza) zakończyły się
urodzeniem 25 żywych dzieci i jednego dziecka martwego,
zaś 10 (30,3%) ciąż uległo poronieniu. Średni tydzień porodu wynosił 37,4 ± 3,2, a średni wiek ciążowy, w którym doszło do poronienia, wynosił 8,8 ± 2,65 tygodni.
Poniżej przedstawiono losy ciąż u par z poszczególnymi rodzajami aberracji chromosomowych.
Translokacja
Przed przeprowadzeniem diagnostyki genetycznej
w grupie 13 par z translokacją 2 ciąże zakończyły się porodem, a 28 poronieniem. Po diagnostyce u 12 kobiet, stwierdzono w sumie 22 kolejne ciąże, z których 16 (72,7%) zakończyło się porodem 18 dzieci (jedna ciąża trojacza), a 6
(27,7%) poronieniem. Cztery pacjentki po przeprowadzeniu diagnostyki genetycznej rodziły dwukrotnie (tabela 3).
Pięć par z rozpoznaną translokacją robertsonowską
doświadczyło 7 porodów. Spośród 8 par, u których rozpoznano translokację wzajemną, 7 par doczekało się kolejnych ciąż, z których 10 (62,5%) zakończyło się porodami,
a 6 (37,5%) poronieniami. Dwie pacjentki doświadczyły poronień dwukrotnie.
Porównano liczbę porodów i poronień przed i po diagnostyce cytogenetycznej. Stwierdzono istotnie wyższą
liczbę porodów (P # 0,001), a statystycznie niższą liczbę
poronień po diagnostyce (P # 0,001).
Trzynaście ciąż zakończyło się porodem o czasie,
a trzy porodem przedwczesnym. Średnia masa noworodków u par z translokacją zrównoważoną wynosiła 2891,67
± 949,9 gramów. Czworo dzieci nie osiągnęło masy 2,0 kg,
w tym jedno ważyło 750 g.
Spośród dzieci urodzonych o czasie tylko cztery przebywały w oddziale noworodkowym z powodu zaburzeń
oddychania, objawów zakażenia, a raz z powodu podejrzenia wady serca, która po diagnostyce została wykluczona.
Dziewięć kobiet spośród dwunastu par, u których
w diagnostyce genetycznej po poronieniach stwierdzono
translokację wzajemną przebyło w kolejnych ciążach amnio-
194
B. Kwinecka-Dmitriew, A. Latos-Bieleńska, J. Skrzypczak
Tabela 1. Rodzaj aberracji chromosomowych wśród par z powtarzającymi się poronieniami
w odniesieniu do wieku nosicieli, średni czas trwania ciąż i średniej liczby poronień
Rodzaj aberracji
chromosomowych
Liczba
%
Liczba aberracji
chromosomowych
kobiety
mężczyźni
kobiety
mężczyźni
Średni czas
trwania ciąż
(tydzień)
Wiek średni
Średnia liczba
poronień
Translokacje
13
65,0
9
4
31,2 ± 5,16
28,25 ± 3,77
7,97 ± 2,24
2,81 ± 0,72
Mozaikowość
5
25,0
5
–
32,4 ± 4,33
–
8,89 ± 2,71
2,17 ± 0,40
Inwersja
2
10,0
–
2
–
29,5 ± 6,36
7,80 ± 0,44
2,5 ± 0,70
Tabela 2. Charakterystyka par z aberracjami chromosomowymi
Nr
pacjenta
Wynik badania cytogenetycznego
Wiek kobiety/
mężczyzny
w trakcie
diagnostyki
(lata)
1
46,XX,der(5;14)(q11.2;q32.3)
29
3
10,5
0
2
45,XX,der(13;14)(q10;q10)
32
2
8
0
3
45,XX,der(13;14)(q10;q10)
25
3
12
1
4
46,XX,der(4;6)(q31,2;q12)
38
2
11,5
0
5
45,XX,der(13;14)(q10;q10)
20
2
10
0
6
46,XY,der(5;12)(q11.2;q32.3)
38
3
6
1
7
46,XY,der(8;15)(p23,1;q24)
32
2
8
0
8
mos 45,X[2]/47,XXX[1]/48,XXXX[1]/46,XX[44]
32
2
10,5
0
9
46,XY,inv(3)(p11.1q11.2)
29
2
10,3
0
10
46,XY,der(7;18)(q11.23;q12.2)
23
2
8,3
0
11
46,XX,t(5;14)(q11.2;q32.3)
37
3
6,5
0
12
46,XY,der(6,8)(q22.2;q2.1)
33
2
8
1
Liczba poronień Średni czas
w momencie
trwania ciąż
diagnostyki
(tydzień)
Liczba dzieci
zdolnych do życia
przed diagnostyką
13
45,XX,der(13;14)(q10;q10)
31
2
9
0
14
mos 45,X[2]/47,XXX[1]/48,XXXX[1]/46,XX[46]
31
2
12,5
0
15
46,XY,inv(5)(p11.1q13.2)
34
3
10
0
16
45,XX,der(13;14) (q10;q10)
28
3
7
0
17
mos 47,XX,+21[2]/46,XX[98]
30
2
7
0
18
mos 47,XXX[1]/48,XXXX[1]/46,XX[48]
30
3
9
0
19
45,XY,der(21;22)(q10;q10)
29
2
8,5
0
20
mos 47,XX,+21[6]/46,XX[94]
40
2
8
0
punkcję genetyczną, w tym u jednej pacjentki procedurę
wykonano dwukrotnie. W jednej tylko sytuacji stwierdzono przeniesienie translokacji z matki na dziecko. Jedna pacjentka ze stwierdzoną translokacją wzajemną między
chromosomem 4 a 6 urodziła w 27. tygodniu ciąży dziecko,
u którego po porodzie rozpoznano zespół Downa. Noworodek zmarł w pierwszej dobie życia.
Mozaikowość chromosomowa
U 5 par, u których po poronieniach rozpoznano mozaikowość chromosomową w dalszej obserwacji stwierdzono 5 (62,5%) ciąż zakończonych porodem w tym jednym przed czasem oraz 3 (37,5%) ciąże zakończone poronieniem (tabela 4). Żadna z tych pacjentek nie donosiła
ciąży przed rozpoznaniem aberracji genetycznej. Porównano liczbę porodów oraz poronień przed i po przeprowadzonej diagnostyce. W grupie par z mozaikowością stwierdzono znamienną statystycznie wyższą liczbę porodów
(P # 0,001), a niższą liczbę poronień po przeprowadzonej
diagnostyce (P # 0,001).
Średni tydzień zakończenia ciąż wynosił 38,4 ± 2,2. Jeden noworodek tuż po porodzie został przekazany do oddziału intensywnej terapii ze względu na wcześniactwo,
zaburzenia oddychania oraz objawy zakażenia. Średnia
masa noworodków wynosiła 3078 ± 469,1 gramów.
Dwie kobiety, nosicielki mozaikowości chromosomu
21 poddały się diagnostyce inwazyjnej w kolejnej ciąży,
podczas której potwierdzono prawidłowy kariotyp pło-
195
Przebieg ciąż u par nosicieli aberracji chromosomowych
Tabela 3. Losy ciąż u par z translokacjami przed i po diagnostyce cytogenetycznej
Nr
Lp.
pacjenta
Nosiciel
Rodzaj
aberracji
Liczba
Liczba
porodów
poronień
przed
przed
diagnostyką diagnostyką
Liczba
Liczba
Kariotyp dziecka
porodów
poronień
(amniopunkcja
po diagnostyce po diagnostyce
genetyczna)
1
1
kobieta
translokacja
wzajemna
0
3
1
2
2
kobieta
translokacja
robertsonowska
0
2
1
3
3
kobieta
translokacja
robertsonowska
1
3
1
ciąża trojacza
46,XY;
46,XY;46,XY
4
4
kobieta
translokacja
wzajemna
0
2
2
46,XX
5
6
mężczyzna
translokacja
robertsonowska
0
3
1
46,XY
6
7
mężczyzna
translokacja
wzajemna
1
2
2
1
46,XY
7
10
mężczyzna
translokacja
wzajemna
0
2
1
2
nie oznaczano
8
11
kobieta
translokacja
wzajemna
0
3
1
9
12
mężczyzna
translokacja
wzajemna
0
2
1
10
13
kobieta
translokacja
robertsonowska
0
2
2
46,XY
11
16
kobieta
translokacja
robertsonowska
0
3
2
46,XY,der(13;14)
(q10;q10); 46,XY
12
19
mężczyzna
translokacja
wzajemna
0
2
1
46,XY
nie oznaczano
1
46,XY
nie oznaczano
2
46,XY
Tabela 4. Losy ciąż wśród par z mozaikowością chromosomową przed i po diagnostyce cytogenetycznej
Lp.
Nr
pacjentki
Liczba
porodów
przed
diagnostyką
Liczba
poronień
przed
diagnostyką
1
8
0
2
1
1
nie oznaczono
2
14
0
2
1
1
nie oznaczono
3
17
0
2
1
4
18
0
3
1
1
nie oznaczono
5
20
0
2
1
Liczba
Liczba
Kariotyp dziecka
porodów
poronień
(amniopunkcja genetyczna)
po diagnostyce po diagnostyce
46,XX
46,XX
Tabela 5. Losy ciąż wśród par z inwersją przed i po diagnostyce cytogenetycznej
Lp.
Nr
pacjentki
Liczba
porodów
przed
diagnostyką
Liczba
poronień
przed
diagnostyką
1
9
0
2
1
2
15
0
3
1
Liczba
Liczba
Kariotyp dziecka
porodów
poronień
(amniopunkcja genetyczna)
po diagnostyce po diagnostyce
1
nie oznaczono
nie oznaczono
Tabela 6. Dalsze losy położnicze a płeć nosiciela aberracji chromosomowych
Liczba osób
Liczba
z nieprawidłowym
porodów
kariotypem
po diagnostyce
Liczba
poronień
po diagnostyce
Kobieta
13
16
4
Mężczyzna
6
7
6
196
B. Kwinecka-Dmitriew, A. Latos-Bieleńska, J. Skrzypczak
dów. U dzieci pochodzących z ciąż, podczas których nie
wykonano inwazyjnej diagnostyki genetycznej, nie stwierdzono morfologicznych wykładników wad genetycznych.
Trzy pacjentki z mozaikowością chromosomu X po raz
kolejny doświadczyły poronień.
Inwersja
Wśród 2 par z rozpoznaną inwersją stwierdzono dwie
(66,7%) ciąże zakończone porodem i jedną poronieniem
(tabela 5). Przed stwierdzeniem nieprawidłowości genetycznej w tej grupie jedna ciąża zakończyła się porodem
natomiast 5 poronieniem. U tych par nie stwierdzono różnicy statystycznej w liczbie porodów i poronień przed i po
diagnostyce (P # 0,464).
U par, u których w czasie diagnostyki po poronieniach
stwierdzono inwersje, w kolejnych ciążach nie przeprowadzono genetycznej diagnostyki inwazyjnej. Noworodki
urodziły się zdrowe, bez morfologicznych wykładników
wad genetycznych.
Wykonano badanie mające na celu ustalenia związku
pomiędzy płcią nosiciela aberracji chromosomowej a szansą na urodzenie zdrowego dziecka w kolejnej ciąży. Nie uzyskano takiej zależności (p = 0,231) – tabela 6.
Dyskusja
Ocena kariotypu partnerów jest jednym z podstawowych badań wykonywanych w ramach diagnostyki poronień nawracających. Najczęściej wynik potwierdza prawidłowy kariotyp obojga rodziców, a w rzadkich przypadkach wskazuje na nosicielstwo aberracji chromosomowej
przez jednego z nich [20].
W materiale własnym na 315 par, wśród których przeprowadzono badanie cytogenetyczne, nieprawidłowości
w budowie kariotypu stwierdzono u 20 (6,3%) osób. W dostępnej literaturze częstość nosicielstwa aberracji chromosomowych wśród par doświadczających poronień nawracających waha się od 3,2 [8] do 10,8% [1]. Rozbieżności w odsetku par z nosicielstwem aberracji chromosomowych mogą
wynikać z różnic w badanej populacji, kwalifikacji do badań
oraz metody stosowanej do badań cytogenetycznych.
Często u par po rozpoznaniu nieprawidłowego kariotypu u jednego z partnerów, odstępuje się od dalszych badań uważając, iż aberracja chromosomowa jest przyczyną
przekazania niezrównoważonego materiału genetycznego
potomstwu i jednocześnie poronienia. Jednak Carp i wsp.
w 2006 roku [2] przedstawili wyniki badań materiału z poronień od par z aberracjami chromosomowymi, gdzie w 26%
stwierdzono prawidłowy kariotyp zarodka, w 26% rozpoznano kariotyp taki sam, jak u rodziców i tylko w 13% zdiagnozowano niezrównoważony kariotyp zarodka, który mógł
być przyczyną poronienia. Ponadto w 18% rozpoznano
aberracje liczby chromosomów, które powstały de novo
i nie były związane z występowaniem aberracji stwierdzanych u rodziców. Dlatego według Carpa [3] w przypadku
par z aberracjami chromosomowymi w rozpoznaniu przy-
czyn poronień oraz rokowaniu, co do powodzenia kolejnej
ciąży, bardzo istotny jest kariotyp poronionych zarodków.
W przedstawionym materiale wśród par ze stwierdzonymi
aberracjami genetycznymi w czasie kolejnej ciąży zalecaliśmy wykonanie prenatalnych badań genetycznych, z których skorzystało 11 pacjentek w tym jedna dwukrotnie.
U pacjentki z translokacją robertsonowską taką samą aberrację stwierdzono u płodu.
Zatem powstaje pytanie, jakie są szanse na urodzenie
zdrowego dziecka u pary, u której jeden z partnerów jest
nosicielem aberracji chromosomowej oraz na jakiej podstawie można ją szacować? W dostępnej literaturze w pięciu pracach podjęto ten problem. Według Franssen i wsp.
[8-10] pary, u których stwierdzono nieprawidłowości w kariotypie jednego z partnerów, mają duże szanse na urodzenie zdrowego dziecka, ale jednocześnie muszą być poinformowane o wysokim ryzyku ponownego poronienia.
Wspomniani autorzy oszacowali szanse na urodzenie zdrowego potomstwa w pierwszej ciąży po identyfikacji aberracji chromosomowej na 59%. Wśród par doświadczających poronień nawracających z prawidłowym kariotypem,
to prawdopodobieństwo wynosi 72%. Natomiast Carp i wsp.
[1] stwierdzili, iż pary ze stwierdzonymi aberracjami chromosomowymi mają 44% szans na urodzenie zdrowego dziecka w kolejnej ciąży, podczas gdy wśród par z prawidłowym
kariotypem szanse te wynoszą 55%. Według Sugiura-Ogasawara i wsp. [24] szanse na zdrowe dziecko w ciąży po
rozpoznaniu aberracji chromosomowej u jednego z partnerów, wynoszą tylko 32%; zależą one od: płci nosiciela aberracji, wieku matki, liczby poprzednich poronień oraz miejsca pęknięć chromosomów uczestniczących w aberracjach genetycznych. Goddijn i wsp. [15] na podstawie swoich badań wyliczyli te szanse na 70%, a Stephenson i Sierra
[31] na 71%. Zatem, na podstawie cytowanych prac, szanse
na urodzenie zdrowego dziecka wśród par z aberracjami
chromosomowymi po średnio 3,7 poronieniach wynoszą
47,5% [4]. W materiale własnym po średnio 2,35 poronieniach i przeprowadzonej diagnostyce genetycznej odsetek
ciąż zakończonych porodem wyniósł 69,7% i różnił się
w zależności od rodzaju nieprawidłowości genetycznej.
Najwyższy odsetek ciąż zakończonych urodzeniem zdrowego dziecka stwierdzono wśród par z translokacją zrównoważoną (72,7%).
W pracy Sugiura-Ogasawara i wsp. [27] udowodniono,
iż odsetek porodów w grupie par z translokacją wzajemną
u jednego z partnerów jest niższy (63,0%) w pierwszej
ciąży po przeprowadzonej diagnostyce, w porównaniu
z 78,7% porodami stwierdzonymi w grupie par doświadczających poronień z prawidłowym kariotypem partnerów. Różnica była statystycznie znamienna.
Należy również zastanowić się, dlaczego po wykonaniu diagnostyki genetycznej tak istotnie wzrasta liczba ciąż
zakończonych urodzeniem zdrowego dziecka? Co powoduje taką zmianę? W literaturze przedmiotu [1, 10, 25] po
przeprowadzonej diagnostyce genetycznej, mimo stwier-
Przebieg ciąż u par nosicieli aberracji chromosomowych
dzenia u jednego z rodziców nosicielstwa aberracji genetycznej odsetek porodów jest wysoki, wyższy niż przed
stwierdzeniem nieprawidłowości, podobnie jak w materiale własnym. Na pewno mimo stwierdzenia u pary z nawracającymi poronieniami aberracji genetycznej należy
dalej poszukiwać innych pozagenetycznych przyczyn
(anatomicznych, immunologicznych) utrat ciąż, które powinny być leczone bądź wyeliminowane przed kolejnymi
ciążami. Ponadto podczas kolejnej ciąży po kilku poronieniach taką parę otacza się większą opieką i troską. W nielicznych, jak dotychczas pracach, udowodniono, iż psychologiczne wsparcie oraz troskliwa opieka w pierwszych tygodniach ciąży zmniejszają odsetek poronień wśród par
doświadczających tego powikłania.
Pozostaje pytanie, jakie są możliwości terapeutyczne,
które możemy zaproponować parom z poronieniami nawracającymi i nosicielstwem aberracji chromosomowej?
Wiele nadziei wiązano z diagnostyką przedimplantacyjną,
dzisiaj już wiadomo, że ta metoda nie spełniła oczekiwań.
Wykluczenie zarodków z nieprawidłowym kariotypem
z cykli zapłodnienia pozaustrojowego na podstawie przedimplantacyjnej diagnostyki genetycznej jedynie w niewielkim stopniu zwiększa wskaźnik żywych urodzeń [18, 19,
21, 24]. Według Christiansena i wsp. [5] para po czterech
poronieniach ma nadal 50% szans na urodzenie zdrowego
dziecka, podczas gdy po przedimplantacyjnej diagnostyce
genetycznej tylko 33% kobiet zachodzi w ciążę.
Według badań Goodjin i zespołu przedstawionych na
kongresie ESHRE w Rzymie w czerwcu 2010 roku, pary,
które są nosicielami aberracji genetycznych mają duże
szanse na urodzenie zdrowego dziecka, a jednocześnie
niskie ryzyko urodzenia niepełnosprawnego dziecka. Według wspomnianej autorki znajomość kariotypów zarówno
rodziców, jak i materiału z poronienia niewiele wnosi do
postępowania w kolejnej ciąży.
W przypadkach nierokujących na urodzenie zdrowego
dziecka, można parze przedstawić metody rozrodu wspomaganego z wykorzystaniem na przykład dawców oocytów czy nasienia; w ostateczności pozostaje adopcja.
Wnioski
Pary doświadczające poronień nawracających, u których stwierdzono nieprawidłowości chromosomowe, mają
duże szanse na urodzenie zdrowego dziecka, ale powinny
być poinformowane o wysokim ryzyku kolejnego poronienia.
Liczba ciąż zakończonych urodzeniem zdrowego dziecka wśród par z nieprawidłowym kariotypem zwiększa się
istotnie po diagnostyce genetycznej.
Praca powstała w ramach KBN nr N407 105 32/4201
i Grantu Unii Europejskiej 162/E-392-CD-DFS-4/2004
Piśmiennictwo
[1] Carp H.J.A., Feldman B., Oelsner G. Schiff E. (2004) Parental
kariotype and subsequent live births in recurrent miscarriage. Fertil. Steril. 81: 1296-1301.
197
[2] Carp H.J.A., Guetta E., Dorf H. (2006) Embryonic kariotype
in recurrent miscarriage with parental kariotypic aberrations. Fertil. Steril. 85: 446-450.
[3] Carp H.J. (2008) Recurrent miscarriage: genetic factors and
assessment of the embryo. IMAJ 10: 229-231.
[4] Court Brown W.M (1968) Human population cytogenetics.
Amsterdam. Int. Rev. Exp. Path.
[5] Christiansen O.B., Pedersen B., Nielsen H.S., Nybo Andersen A.M. (2004) Impact of the sex of first child on the prognosis in secondary recurrent miscarriage. Hum. Reprod. 19:
2946-2951.
[6] Dutrillaux B., Lejeune J.(1970) Study of progeny of individuals bearing a t(DqDq) translocation. Ann. Genet.13: 11-18.
[7] Egozcue J., Blanco J., Vidal F. (1997) Chromosome studies
in human sperm nuclei using fluorescence in-situ hybridization (FISH). Hum. Reprod. Update. 3: 441-452.
[8] The ESHRE Carpi Workshop Group (2008) Genetic aspects
of female reproductive. Hum. Reprod. Update. 14: 293-307.
[9] Franssen M.T.M., Korevaar V.C., Leschot N.J., Bossuyt P.M. et
al. (2005) Selective chromosome analysis in couples with two
or more miscarriages: case-control study. BMJ 331: 137-141.
[10] Franssen M.T.M., Korevaar V.C., van der Veen F., Leschot N.T.
et al. (2006) Reproductive outcome after chromosome analy-
sis in couples with two or more miscarriages; case-control
study. BMJ 332: 759-762.
[11] Fryns J.P., Kleczkowska A., Petit P. (1982) Fertility in patients with X chromosome deletions. Clin. Genet. 22: 76-79.
[12] Fryns J.P., Buggenhout G. (1988) Structural chromosome rearrangements in couples with recurrent fetal wastage. Eur.
J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 81: 171-176.
[13] Gardner R.J.M., Korevaarr J.C., van der Veen F. et al. (2004)
Chromosome abnormalities and genetic counseling. 3rd edn.
Oxford University Press, Oxford: 34-56.
[14] Godard B., Kate L., Evers-Kiebooms G., Segolene Ayme
(2003) Population genetic screening programmes: principles,
techniques, practices, and policies. Eur. J. Hum. Genet. sup.
2: s49-s89.
[15] Goddijn M., Joosten J.H., Knegt A.C. et al. (2004) Clinical
relevance of diagnosing structural chromosome abnormalities in couples with repeated miscarriage. Hum. Reprod.
19: 1013-1017.
[16] Hassold T.J. (1980) A cytogenetic study of repeated spontaneous abortions. Am. J. Hum. Gen. 32: 723-730.
[17] Khudr G. (1974) Cytogenetics of habitual abortion: a review.
Obstet. Gynecol. Surv. 29: 299-310.
[18] Simon C., Rubio C., Vidal F. et al. (1998) Increased chromoso-
me abnormalities in human preimplantation embryos after invitro fertilization in patients with recurrent miscarriage. Re-
prod. Fertile. Develop. 2: 99-106.
[19] Simopoulou M., Harper J.C., Fragouli E. et al. (2003) Pre-
implantation genetic diagnosis of chromosome abnormalities: implications from the outcome for couples with chromosomal rearrangements. Prenat. Diagn. 23(8): 52-62.
[20] Skołożdrzy J., Zając M., Simon D., Łabędzka A., MazurekGrząbka M. et al. (2008) Nosicielstwo aberracji chromosomo-
wych u par z poronieniami nawracającymi – analiza 49 przypadków. Gin. Pol. 4: 40.
[21] Stasiewicz-Jarocka B., Haus O., Van Assche E., Kostyk E. et
al. (2004) Genetic counseling in carriers of reciprocal chro-
mosomal translocations involving long arm of chromosome
16. Clin. Genet. 66: 189-207.
[22] Stray Pederson B., Stray Pederson S. (1984) Etiological factor
and subsequent reproductive performance in 195 couples
with a prior history of habitual abortion. Am. J. Obstet. Gy-
necol. 148: 140-146.
[23] Stephenson M.D., Sierra S. (2006) Reproductive outcome in
recurrent pregnancy loss associated with a parental carrier
198
B. Kwinecka-Dmitriew, A. Latos-Bieleńska, J. Skrzypczak
of a structural chromosome rearrangement. Hum. Reprod.
21: 1076-1082.
[24] Strom C.M. (1992) Preimplantation genetics-two first steps.
J. Assist. Reprod. Genet. 9: 422.
[25] Sugiura-Ogasawara M., Ozaki Y., Sato T., Suzumori K. (2004)
Poor prognosis of recurrent abortes with either maternal or
parental translocations. Fertil. Steril. 81: 367-373.
[26] Sugiura-Ogasawara M., Suzumori K. (2005) Can preimplantation genetic diagnosis improve success rate in recurrent
aborters with translocations? Hum. Reprod. 12: 3267-3270.
[27] Sugiura-Ogasawara M., Aoki. K., Tomoyuki F. et al. (2008)
Subsequent pregnancy outcomes in recurrent miscarriage
patients with a parental or maternal carrier of a structural
chromosome rearrangement. J. Hum. Genet. 53: 622-628.
J Barbara Kwinecka-Dmitriew
Klinika Rozrodczości
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego
60-535 Poznań, ul. Polna 33
Pregnancy among couples that carry chromosomal aberration
Introduction: 3,0-6,0% couples with recurrent pregnancy loss are carrier of structure aberration of chromosomes. Male are has twice
more chances for having abnormal kariotype comparing to the female. The aim of this paper was answering the question how often
couples experienced recurrent pregnancy loss are carrier of abnormal kariotype and what are their chances for the next baby after
genetic diagnostic. Material and methods: Among 426 patients that we diagnosed because of 2 or more pregnancy loss, genetic examination were perform in 315 women and their partners. Results. We diagnosed 20 (6,35%) abnormalities of the kariotype; 14 (70%)
female and 6 (30%) male. Twenty couples with chromosomal aberration before genetic diagnostic experience 50 pregnancies 47 (94%)
miscarriages and 3 (6%) labors. In follow up among 20 couples with chromosomal aberration one did not become pregnant. Among
19 couples we observe 33 pregnancies. Twenty tree (69,7%) (with one triplets) ends as a labor of 25 live-born children and one death
and ten (30,3%) pregnancies submit as miscarriages. Conclusions: 1) Couples with recurrent pregnancy loss which carry chromosomal
aberration have chances for labor of child but must be inform about high risk of the next miscarriage. 2) Chances for proper
development of pregnancy among couples with chromosomal aberration are growing after diagnostic.
Key words: chromosomal aberration, kariotyp, miscarriage