Rak trzustki, guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego i rak

Rak trzustki, guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego i rak

Rak trzustki, guzy neuroendokrynne
przewodu pokarmowego
i rak nadnerczy
11
Al B. Benson III, MD; Robert J. Myerson, MD, PhD; Aaron R. Sasson, MD
RAK TRZUSTKI
Rak trzustki zajmuje piąte miejsce wśród najczęstszych
przyczyn zgonów z powodu nowotworów złośliwych
w Stanach Zjednoczonych. Szacowano, że w 2010 roku
spodziewana liczba nowo rozpoznanych przypadków wyniesie 43 140, a spodziewana liczba zgonów –
36 800.
ZACHOROWALNOŚĆ I EPIDEMIOLOGIA
Płeć
Zachorowalność na raka trzustki jest nieco większa
u mężczyzn niż u kobiet. Różnice te są najbardziej widoczne w grupie osób młodszych.
Wiek
Szczyt zachorowalności na raka trzustki przypada na
7. dekadę życia. Dwie trzecie przypadków występuje
u osób powyżej 65. roku życia.
Rasa
Zachorowalność na raka trzustki jest większa w populacji rasy czarnej; zwiększenie ryzyka wynosi od 40%
do 50% w porównaniu z osobami rasy białej. Należy
podkreślić, że czarni mężczyźni należą do grupy o największym ryzyku zachorowania na raka trzustki w skali
całego świata.
Przeżywalność
procent (10-20%) chorych kwalifikuje się do leczenia chirurgicznego. Notowano przypadki wydłużenia
czasu przeżycia 5-letniego po radykalnej resekcji (21-25%), jednak 50% chorych umiera z powodu nawrotu
choroby w ciągu 2 lat.
W przeszłości resekcja chirurgiczna wiązała się
z dużą częstością powikłań i wysoką śmiertelnością.
Jednak w ciągu ostatnich 20 lat nastąpiła znaczna
poprawa wyników odległych u chorych po operacji
raka trzustki. W kilku seriach przypadków z pojedynczych ośrodków opisywane wskaźniki zgonów po
resekcji raka trzustki były mniejsze niż 3%. Wydaje
się, że ważną rolę w prognozowaniu długotrwałego
czasu przeżycia po resekcji odgrywają takie czynniki, jak wolne od zmian marginesy chirurgiczne,
niewielkie rozmiary guza (< 2 cm), brak przerzutów
w węzłach chłonnych i mała liczba powikłań okołooperacyjnych.
W przypadku gruczolakoraka trzustki (najczęściej spotykany typ histologiczny), średni czas przeżycia wynosi od 9 do 12 miesięcy, a całkowity 5-letni
czas przeżycia równy jest 3% we wszystkich stopniach zaawansowania choroby. W momencie rozpoznania u ponad 50% chorych z gruczolakorakiem
trzustki występują klinicznie jawne przerzuty odległe. W grupie chorych z guzem zakwalifikowanym
jako resekcyjny, 50% umiera w ciągu 2 lat z powodu
nawrotu nowotworu.
W wielu badaniach epidemiologicznych wykazano
niepokojące prognozy dotyczące raka trzustki. Niedawno przeprowadzona analiza bazy danych SEER
wykazała znaczne zwiększenie liczby przypadków
raka w nadchodzącym dwudziestoleciu. Przypisuje się
to wzrostowi liczby osób dorosłych w wieku powyżej
65 lat. Autorzy ocenili, że wzrost liczby przypadków
raka trzustki w ciągu następnych 20 lat wyniesie 55%,
co sprawi, że znajdzie się on na czwartym miejscu pod
względem częstości występowania, po raku żołądka
i wątroby oraz szpiczaku mnogim (Smith BD et al: J Clin
Oncol 27:2758-2765, 2009).
Rak trzustki to choroba o dużej śmiertelności, a najczęściej spotykanym typem histologicznym jest rak
gruczołowy z nabłonka przewodów trzustkowych.
Całkowity czas przeżycia 5-letniego nie uległ poprawie w ciągu ostatnich 30 lat i nadal wynosi < 5%. Średni czas przeżycia wynosi około 6 miesięcy u chorych
z przerzutami odległymi i 10 miesięcy u chorych z chorobą zaawansowaną miejscowo. U około 50% chorych
z rozpoznaniem raka gruczołowego trzustki występują
klinicznie jawne przerzuty odległe, a tylko niewielki
199
200
Rozdział 11
•
Rak trzustki, guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego i rak nadnerczy
ETIOLOGIA I CZYNNIKI RYZYKA
Swoiste czynniki ryzyka dla raka trzustki nie są tak jednoznacznie określone, jak w przypadku innych nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego, takich jak
rak przełyku lub rak żołądka. Pomimo to prawdopodobnie zachodzi istotna zależność między występowaniem raka trzustki a wpływem określonych czynników
rakotwórczych obecnych w środowisku.
Palenie papierosów
Dym tytoniowy jest jednym z czynników rakotwórczych
wykazujących bezpośredni związek przyczynowy z nowotworami złośliwymi trzustki. U nałogowych palaczy
ryzyko zachorowania na raka trzustki jest co najmniej
2-krotnie większe niż u osób niepalących. W Japonii
ryzyko związane z paleniem tytoniu jest jeszcze większe
i może wzrastać nawet 10-krotnie u mężczyzn palących
od jednej do dwóch paczek papierosów dziennie.
obecność aktywujących mutacji punktowych w genie
KRAS. Ponadto w rakach tego typu często dochodzi
do inaktywacji genów supresorowych CDKN2A, TP53
i DPCA.
Badania naukowe koncentrują się również na nieprawidłowej metylacji genów w raku trzustki. Punktami uchwytu w metodach detekcji są swoista dla metylacji reakcja łańcuchowa polimerazy oraz identyfikacja
microRNA.
Rodzinnie występujący rak trzustki powiązany
jest z następującymi zespołami zaburzeń uwarunkowanych genetycznie: dziedziczne zapalenie trzustki,
zespół ataksji-teleangiektazji, dziedziczny rak jelita
grubego niezwiązany z polipowatością, zespół FAMM
(familial atypical mole melanoma syndrome), zespół
Peutza-Jeghersa i rodzinny rak piersi. Rodziny, w których występują mutacje germinalne CDKN2A mogą
być narażone na większe ryzyko zachorowania na raka
trzustki w porównaniu z osobami, u których nie stwierdza się mutacji tego typu.
Związki N-nitrozowe
Związki te, obecne przede wszystkim w przetworzonych produktach mięsnych, w sposób powtarzalny wywołują raka trzustki u zwierząt laboratoryjnych. Żadne
z badań nie wykazało bezpośredniego związku między
karcynogenami występującymi w diecie a nowotworami złośliwymi trzustki u ludzi.
Kofeina
Wpływ spożycia kofeiny na rozwój raka trzustki jest
dyskusyjny. Badanie kliniczno-kontrolne wykazało
korelację między spożyciem kofeiny a rakiem trzustki.
Jednak w innych badaniach nie udało się potwierdzić
tej zależności.
Alkohol
Nie wykazano jednoznacznego związku między spożywaniem alkoholu a rakiem trzustki.
Raport American Institute for Cancer Research ocenia,
że 28% raków trzustki może mieć związek z otyłością. W miarę narastania problemu otyłości w Stanach Zjednoczonych odsetek ten może się zwiększać
(WCRF/AICR report, Policy and Action for Cancer Prevention, 2009).
Cukrzyca
Nie wydaje się, aby hiperglikemia była czynnikiem ryzyka dla rozwoju raka trzustki, ale u 10% wszystkich
chorych z rakiem trzustki stwierdza się świeżo wykrytą
cukrzycę.
Czynniki genetyczne
Rak trzustki jest chorobą genetyczną. Obecnie w ponad
80% przypadków operowanych raków trzustki wykryto
OBJAWY PRZEDMIOTOWE
I PODMIOTOWE
Do wczesnych objawów klinicznych raka trzustki zalicza się brak łaknienia, utratę masy ciała, dyskomfort
lub ból w jamie brzusznej oraz świeżo wykrytą cukrzycę lub zakrzepowe zapalenie żył. Nieokreślony charakter tych dolegliwości może opóźnić rozpoznanie o kilka miesięcy.
Ból
Specyficzne objawy zazwyczaj wiążą się z miejscowym
naciekaniem struktur położonych w okolicy trzustki.
Najczęstszym objawem jest ból grzbietu, który jest
spowodowany naciekaniem przez nowotwór splotu
trzewnego i przestrzeni zaotrzewnowej lub zapaleniem trzustki. Ból ten opisywany jest jako intensywny,
przeszywający i promieniujący do środkowej części
grzbietu. Ból może być również zlokalizowany w nadbrzuszu lub w prawym podżebrzu (w przypadku niedrożności przewodu żółciowego wspólnego).
Żółtaczka
W większości przypadków może także występować
żółtaczka. Żółtaczka przebiegająca bezbólowo lub z towarzyszącym bólem pojawia się wówczas, gdy zmiany
obejmują odcinek trzustkowy przewodu żółciowego
wspólnego.
Dolegliwości żołądkowo-jelitowe
Naciekanie przez nowotwór dwunastnicy lub okolicy
odźwiernika może powodować, że dominującym elementem obrazu klinicznego będą nudności lub wymioty. Objawy te rzadko występują na wczesnym etapie
Rak trzustki
choroby. Możliwe są też zmiany w częstotliwości oddawania stolca związane z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki, jak również stolce tłuszczowe.
Nietolerancja glukozy
Świeżo wykryte zaburzenia tolerancji glukozy z towarzyszącymi objawami żołądkowo-jelitowymi u chorego
w podeszłym wieku powinny być sygnałem alarmowym skłaniającym lekarza do rozważenia rozpoznania
raka trzustki.
Wyczuwalny w badaniu palpacyjnym
pęcherzyk żółciowy
Przy braku zapalenia pęcherzyka lub dróg żółciowych,
wyczuwalny palpacyjnie pęcherzyk żółciowy sugeruje
niedrożność przewodu żółciowego wspólnego wywołaną procesem nowotworowym, o ile nie zostanie wykryta inna przyczyna tego stanu. Jest to tak zwany objaw
Courvoisiera, który występuje u około 25% wszystkich
chorych z rakiem trzustki.
Inne objawy obecne w badaniu przedmiotowym to zespół Trousseau (wędrujące zapalenie żył powierzchownych), wodobrzusze, węzeł Virchowa (węzeł chłonny
nadobojczykowy po stronie lewej) lub guz w okolicy
pępka (guzki siostry Mary Joseph).
BADANIA PRZESIEWOWE
I DIAGNOSTYCZNE
Wczesne rozpoznanie raka trzustki jest trudne, ale ma
ono zasadnicze znaczenie dla poprawy wyników resekcji i wyleczalności. Wykrywanie wczesnych zmian
w stopniu nadającym się do radykalnego leczenia operacyjnego pozostaje trudnym zadaniem diagnostycznym. Obecnie organizacje medyczne nie zalecają przeprowadzania rutynowych badań przesiewowych pod
kątem raka trzustki u osób bez objawów klinicznych.
Markery nowotworowe w surowicy krwi
Początkowo uważano, że zastosowanie serologicznych
markerów nowotworowych, takich jak CA19-9, będzie
odpowiednim narzędziem do badań przesiewowych
w raku trzustki. Jednak, ponieważ rozpowszechnienie
raka trzustki w populacji ogólnej jest niezwykle małe
(0,01%), badania przesiewowe generują dużą liczbę
wyników fałszywie dodatnich. Ponadto czułość oznaczeń CA19-9 nie jest duża (20%) w przypadku raków
o I stopniu zaawansowania. Tym niemniej jednak,
CA19-9 może być przydatnym markerem diagnostycznym u chorych z grupy wysokiego ryzyka, u których
występują określone objawy; do osób takich należą palacze tytoniu, chorzy z niedawno rozpoznaną cukrzycą,
osoby z rodzinnym rakiem trzustki oraz osoby z niewyjaśniona utratą masy ciała lub biegunką. Marker ten
201
koreluje z liczbą komórek nowotworowych, jest zatem
przydatny w monitorowaniu choroby oraz w ocenie
radykalności leczenia chirurgicznego lub skuteczności
farmakoterapii. Interpretacja oznaczeń CA19-9 powinna być ostrożna u chorych z żółtaczką, ponieważ w tej
grupie chorych stężenia tego markera są fałszywie zawyżone. Ponadto należy pamiętać, że 5-15% osób w populacji ogólnej nie wykazuje zdolności syntetyzowania
CA19-9; u tych chorych stężenia markera są fałszywie
zaniżone nawet w obecności znacznej liczby komórek
nowotworowych.
Żadne z dostępnych obecnie oznaczeń markerów
serologicznych nie jest dostatecznie dokładne i nie
może służyć jako wiarygodne narzędzie badań przesiewowych u chorych niewykazujących objawów klinicznych.
Laparoskopia
Ta metoda diagnostyczna jest przydatna w ocenie stopnia zaawansowania raka trzustki oraz w formułowaniu
planów leczenia. U około 10-15% chorych z guzem
ocenianym wstępnie jako resekcyjny, badanie laparoskopowe stwierdza obecność przerzutów odległych.
Odsetek wyników fałszywie ujemnych dla tej metody
wynosi < 10%. Głównymi wskazaniami do laparoskopii
są choroba miejscowo zaawansowana oraz guzy trzonu
i ogona trzustki.
Badanie cytologiczne płynu
otrzewnowego
Metoda ta jest obecnie oceniana jako badanie uzupełniające w określaniu stopnia zaawansowania raka
trzustki. Wyniki badania cytologicznego są dodatnie
u 5-10% chorych z chorobą uznawaną pierwotnie za
miejscowo zaawansowaną. Istnieją pojedyncze opisy
długotrwałego przeżycia po resekcji guza u chorych
z dodatnim wynikiem badania cytologicznego popłuczyn otrzewnowych, ale wartość kliniczna i/lub prognostyczna tego badania nie jest jeszcze znana. Coraz
więcej danych sugeruje jednak, że dodatni wynik cytologii otrzewnowej jest wskaźnikiem zaawansowanej
choroby, charakteryzującej się niewielkim prawdopodobieństwem wyleczenia po resekcji radykalnej.
Techniki obrazowe
Badania obrazowe w raku trzustki najlepiej jest przeprowadzać za pomocą konwencjonalnej ultrasonografii
i tomografii komputerowej (TK).
Ultrasonografia
Granice rozdzielczości obrazowania ultrasonograficznego we wczesnym raku trzustki to 1,0-1,5 cm. Zmiana
zlokalizowana w głowie trzustki powoduje poszerzenie
przewodu żółciowego wspólnego i przewodu trzustkowego. Rzeczywista czułość ultrasonografii w diagnostyce raka trzustki wynosi ~70%.