04 Jacek Juszczyk 01.10.2

ZAKAŻENIE HBV A RAK ZAKAŻENIE
HBV A RAK
WĄTROBOWOKOMÓRKOWY
Prof. Jacek Juszczyk
Przewodniczący Polskiej Grupy Ekspertów HBV
d
lk
k
ó
Historia naturalna zakażenia HBV
Historia naturalna przewlekłego
p
g
zapalenia wątroby typu B jest zróżnicowana:
od nieaktywnego nosicielstwa HBsAg
po postępującą chorobę z potencjalnym
rozwojem marskości i raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular
carcinoma HCC)
carcinoma,
2
Naturalna progresja zakażenia HBV
25–40% ryzyko zgonu
z powodu HCC
lub niewydolności wątroby
w ciągu życia
Rak wątroby
(HCC)
5–10%
10 15% w ciągu 5 lat
10–15%
Przewlekłe
zakażenie
30%
Marskość
Przeszczep
wątroby
23% w ciągu 5 lat
Zaostrzenie
choroby
Niewydolność
wątroby
Zaadaptowano z:, et al. Gastroenterology. 2004;127:S35-50. Torresi, et al. Gastroenterology. 2000;118:S83-103
Fattovich, et al. Hepatology. 1995;21:77-82. Perrillo, et al. Hepatology. 2001;33:424-32
Zgon
HCC: podstawowe dane epidemiologiczne





Rocznie na świecie rozpoznaje się > 500 000 przypadków
Jest ppiątym
y najczęstszym
j
y nowotworem u mężczyzn,
y a siódmym
y u kobiet
85% pochodzi z krajów rozwijających się z endemicznymi zakażeniami HBV [Azja
Poł.-Wsch. i Afryka Subsaharyjska
Najczęściej chorują osoby ok
ok. 70-letnie
70 letnie, rzadko przed 40 r.
r życia
Mężczyźni chorują 2 – 4 razy częściej niż kobiety
World Health Organization, International Agency for Research on Cancer.
GLOBOCON 2008 [http//globocon.iare.fr.
4
HCC: czynniki ryzyka






Zakażenie
k
i HBV i HCV
C
Alkoholowa choroba wątroby
Prawdopodobnie
p
: niealkoholowe stłuszczenie wątroby
y
Rzadziej: inne przyczyny marskości wątroby
Duża zależność od czynników regionalnych, rasowych i etnicznych
Marskość zwłaszcza niewyrównana,
Marskość,
niewyrównana jest podłożem 80-90%
80 90% HCC [ryzyko 5% 30% / 5 lat]
El-Serag HB & Rudolph KL: Gastroenterology 2007;132:2557-76
Fattovitch G et al.: Gastroenterology 2004; Suppl 1: S35-80
5
Wartość HBV DNA a marskość wątroby
6
Cz
zęstość wy
ystępowania marskoś
ści
0 .4
Wyjściowy poziom HBV DNA
≥1.0X106
1.0-9.9X105
1.0-9.9X104
300--9.9X103
300
<300
0.3
p<0.001
0.2
0.1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Lata
Chen CJ ea. JAMA,2006;295, No.1
6
Marskość wątroby a HCC
[średnio po 15-20 latach]
Marskość
Hepatitis chronica
Nosiciele bezobjawowi
j
HBV a HCC
•
•
HCC jest etiologicznie powiązany z zakażeniem HBV w 50%,
50% w tym w większości
przypadków u dzieci
Zakażenie HBV może powodować HCC również bez marskości [w ok. 20%-30%]
Chen CI ea: Hepatology 2009;49:Suppl:S72-S84
Y
Yang
HI ea:JJ N
Natl
tl C
Cancer IInstt 2008
2008:100:1134-43
100 1134 43
8
HBV a HCC
•
Ryzyko
k HCC
CC u osób
ób HBsAg
A jjest szczególnie
ól i wysokie
ki u:








osób starszych
y [dłużejj zakażonych]
y
obciążonych rodzinnie
eksponowanych na aflatoksynę [mykotoksyna]
palaczy tytoniu
nadużywających alkoholu
współzakażonych HCV lub HDV
zakażonych genotypem D
z wysoką replikacją HBV
Chen CI ea: Hepatology 2009;49:Suppl:S72-S84
Yang HI ea:J Natl Cancer Inst 2008:100:1134-43
9
HCC u niezakażonych HBV lub HCV
•
•
•
•
Ryzyko
k rozwoju
j HCC
CC u zakażonych
k
h HCV
C jest
j 15%-20%
1 % 20% > aniżeli
i li u niezakażonych
i k
h
30%-40% osób z HCC nie jest zakażonych ww. wirusami
Wielu z tych
y ppacjentów
j
jest
j otyłych
y y i/lub mają
j inne przejawy
p j y zaburzeń
metabolicznych, np. cukrzycę typu 2
Liczne badania: ryzyko HCC 1.5 – 2.0 razy wyższe u otyłych
DonatoF ea: Am J Epidemiol 2002;155:323-31; Calle FE ea: N Engl J Med 2003;348:1625-38;
Neuschwander-Tetri BA ea: Hepatology 2003;37:1202-19 [Erratum Hepatology 2003;38:536];
10
HCC u niezakażonych HBV lub HCV
•
•
•
Ryzyko
y y HCC jjest 2 razyy > w cukrzycy
y y typu2
yp
Czynniki ryzyka HCC to także: niealkoholowe stłuszczenie wątroby[ obecne u 90%
u otyłych i do 70% - z cukrzycą typu 2
Zmniejszenie ryzyka HCC: picie kawy
Calle FE ea: N Engl J Med 2003;348:1625-38;
Neuschwander-Tetri BA ea: Hepatology 2003;37:1202-19 [Erratum Hepatology 2003;38:536];
Larsson SC & Wolk A:Gastroenterology
gy 2007;132:1740-5
;
11
Patogeneza HCC
•
•
•
Jest determinowana pprzez czynniki
y
wirusowe i zależne od gospodarza
g p
Gospodarz: polimorfizm genów cytokin i genów regulacyjnych
Wirus: wieloletni wpływ replikacji HBV na strukturę hepatocytów:




akumulacja nienaprawialnych błędów transkrypcji
interferencja genu HBx z ekspresją 39 genów komórkowych
w tym z elementami transkrypcyjnymi
oraz z układem przepływu sygnałów komórkowych
Chan HL, Sung JJ: Semin Liver Dis 2006;26:153-161
Lee AT ea: J Biol Chem 2005;280:33255-35
Zhang X ea: Hepatitis B viral replication, Nova Biomedical Books, New York, 2008
12
Zapobieganie HCC
•
•
•

Od lat 80. ub. w. dostępna jest bezpieczna i efektywna szczepionka anty-HBV
Powinna być
y stosowana u wszystkich
y
noworodków i u nieodpornych
p y osób z
wysokim ryzykiem zakażenia
Wprowadzenie powszechnych szczepień doprowadziło do wysokiego stopnia
zmniejszenia
j
częstości
ę
zakażeń HBV i rozwoju
j HCC:
Tajwan: program masowych szczepień noworodków wprowadzony 20 lat temu (+
HBIg [anty-HBs] dla dzieci z matek HBsAg-dodatnich ) = zmniejszenie częstości
HCC w ppopulacji
p
j osób 6-14 letnich w pprzedziale 65%
% - 75%
%
Wg Zanetti AR ea: Vaccine 2008;26;6266-73
13
Przypomnienie historyczne (anty
(anty-HBV)
HBV)
•
•
•
•
Pierwsze szczepienia w Polsce: 1 poł. lat 80. XX w.
Rok 1996: obowiązkowe szczepienia wszystkich noworodków
Rok 2000: początek szczepień 14-latków
Do roku 2011 zaszczepiono prawie 100% osób do 25 roku życia
14
Metodyka szczepień i konsekwencje
•
•
•
•
•
Szczepień nie poprzedzano [w większości przypadków] badaniami stanu
serologicznego
Wśród zaszczepionych są osoby już uprzednio zakażone
Dowód: obecność u niektórych szczepionych HBsAg i/lub anty-HBc
Kobiety obecnie rodzące,
rodzące uprzednio zaszczepione,
zaszczepione mogły być wcześniej zakażone
HBV; ryzyko dla noworodka
Od r. 2011 zalecono rutynową kontrolę HBsAg u wszystkich ciężarnych
15
Kwalifikacja do szczepień anty
anty-HBV
HBV
•
•
•
•
Wszyscy dotychczas nieszczepieni
Zaszczepienie osoby zakażonej jest nieszkodliwe
Ciąża nie jest przeciwwskazaniem do szczepienia
Przewlekłe zakaźne i niezakaźne choroby wątroby nie są przeciwwskazaniem do
szczepienia (nie pogarsza choroby podstawowej
i nie daje ryzyka autoimmunizacji)
16
Postępowanie w szczególnych sytuacjach
•
Należy zaszczepić zwłaszcza:








Zawodowo narażonych
Osoby z otoczenia nosicieli i chorych
Przewlekle chorych
Będących w stanie immunosupresji, w tym z powodu HIV [podwójne dawki]
Przygotowywanych do krążenia pozaustrojowego
Promiskuitów
Uzależnionych od dożylnych preparatów narkotycznych
Więźniów
17
Schemat postępowania po szczepieniu podstawowym anty-HBV w przypadku
stwierdzenia niskiego stężenia przeciwciał anty HBs (< 10 IU/ml).
Szczepienie podstawowe
> 4 tyg.
anty‐HBs < 10 IU/mL
Ponowny cykl szczepień
4‐12 tyg.
anty‐HBs ≥ 10 IU/mL
Uzyskano odpowiedź
anty‐HBs < 10 IU/mL
Trwały brak odpowiedzi
W przypadku kontaktu
z HBV wdrożyć postępowanie poekspozycyjne
Polska Grupa Ekspertów HBV: wrzesień 2011, nieopubl.
Przeciwwirusowe leczenie zakażeń HBV a HCC
•
•
•
•
Umiarkowanie
i k
i silne
il argumenty o wpływie
ł i ww. leczenia
l
i [analogi
[ l i nukleoz(t)ydowe
kl ( ) d
lub interferon-alfa] na zmniejszenie występowania HCC u zakażonych HBV
Można głęboko zmniejszyć replikację HBV, lecz nie jest to jednoznaczne z
całkowitym brakiem ryzyka HCC
Zakażenia utajone: znaczenie cccDNA HBV, nieusuwalnego z hepatocytów mimo
leczenia
5-letnie stosowanie lamiwudyny w przewleklym zakażeniu HBV [w tym marskość
wątroby] = zmniejszenie ryzyka HCC do 3,9% versus 7,4% [placebo]; podobne
dane dla IFN-alfa
Sung JJ ea: Aliment Pharmacol Ther 2008;28:1067-77
Singal AG ea:Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:280-8
Si l AG ea: Clin
Singal
Cli G
Gastroenterol
t
t lH
Hepatol
t l 2010;8:192-9
2010 8 192 9
19
Wczesne rozpoznawanie HCC
•
•
•
Wg zaleceń
l ń różnych
ó
h towarzystw naukowych,
k
h w tym AASLD,
AAS
podstawowe
d
znaczenie ma oznaczanie stężenia AFP połączone z USG – co 6 miesięcy u każdego
pacjenta HBsAg-dodatniego
Randomizowane, kontrolowane badanie u 19 tys. Chińczyków: zmniejszenie o 37%
śmiertelności z powodu HCC
Samo oznaczanie AFP jest niewystarczające: czułość 25% - 65%; za krytyczną
przyjmuje się wartość > 20 ng/ml
Bruix J ea: Hepatology 2005;42:1208-36
Zhang BH ea: J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417-22
El-Serag HB: N Engl J Med. 2011;365:1118-1127
20
Wczesne rozpoznawanie HCC
•
•
•
W wykrywaniu wczesnych zmian typu HCC, USG ma czułość ok. 65% a swoistość
powyżej 90%
Oznaczanie AFP z innymi markerami [np.
[np des
des-gamma-karboksyprotrombina
gamma karboksyprotrombina i
zmodyfikowany test AFP] nie wykazało przewagi nad metodami
konwencjonalnymi
W przypadku wykrycia zmiany ogniskowej należy wykonać trójfazowe badanie
kontrastowe CT, rezonans z kontrastem lub USG z kontrastem
Sherman M: Clin Liver Dis 2007;11:817-37; Singal A ea: Aliment Pharmacol Ther 2009;30:37-47
Sherman M: J Hepatol 2010;52:614-5; El-Serag HB: N Engl J Med. 2011;365:1118-1127
Polska Grupa Ekspertów HBV, w J. Juszczyk: „Hepatitis B”, Poznań, 2010
21
Podsumowanie
•
•
•
•
•
Przewlekłe zakażenie HBV stanowi ryzyko rozwoju HCC
Istnieje ono także u osób z małą ekspresją infekcji (nosiciele bezobjawowi)
Podstawowe znaczenie w zapobieganiu zakażeniu HBV mają szczepienia
szczepienia, w tym
powszechne – noworodków
Leczenie przeciwwirusowe wpływa na zmniejszenie ryzyka rozwoju HCC
U nosicieli HBV konieczne jest wykonywanie co pół roku badań kontrolnych w
kierunku wykrywania wczesnych zmian HCC (USG + AFP)
22