nowotwory trzustki

NOWOTWORY TRZUSTKI
lek.Rafał Wiśniowski
lek. Błażej Gasiński
Beskidzkie Centrum Onkologii
Bielsko-Biała
Oddział Onkologiczny
Bielsko-Biała 2014
Spis treści:
1.Wstęp
2.Epidemiologia
3. Podłoże molekularne
4.Objawy kliniczne
5.Diagnostyka
6.Klasyfikacje nowotworów trzustki
7.Leczenie
8. Rokowanie
9.Piśmiennictwo
Wstęp
Rak trzustki jest jednym z nowotworów o bardzo złym rokowaniu. We wczesnym okresie
choroba przebiega bezobjawowo i dlatego u większości chorych jest rozpoznawana późno,
gdy nie ma już możliwości zastosowania jedynej skutecznej metody leczenia, jaką jest
resekcja trzustki. Niestety, rokowanie u pacjentów, u których wykonano radykalne zabiegi
operacyjne, jest również niepomyślne, ponieważ u około 80% operowanych dochodzi do
nawrotu choroby. Wszystko to sprawia, że 5 lat od chwili rozpoznania przeżywa nie więcej
niż 5% chorych, a współczynniki śmiertelności są zbliżone do współczynników
zachorowalności. W ostatnich latach do terapii raka trzustki wprowadza się nowe leki oraz ich
kombinacje które stwarzają nadzieję na poprawę w niedalekiej przyszłości.
Epidemiologia
Nowotwory złośliwe trzustki stanowią 3–5% nowotworów złośliwych występujących u ludzi.
Na świecie stwierdza się rocznie ponad 130 000 zachorowań na raka trzustki. W Polsce w
2007 roku odnotowano ponad 3000 nowych zachorowań. Rak trzustki staje się 4 przyczyną
zgonów z powodu nowotworów u mężczyzn i kobiet na świecie.
W krajach wysoko uprzemysłowionych obserwuje się stały wzrost zapadalności na raka
trzustki, który dotyczy przede wszystkim kobiet. Dawniej nowotwór ten częściej stwierdzano
u mężczyzn, obecnie w niektórych rejonach jest częstszy u kobiet, co najprawdopodobniej
wiąże się ze wzrostem częstości palenia tytoniu u kobiet.
Czynniki ryzyka (tab. 1)
Stopień ryzyka
(ryzyko
względne)
Niski (<5)
Pośredni (5-10)
Czynniki
-Płeć /rasa
Mężczyźni
Rasa czarna
Pochodzenie aszkenazyjskie
- Espozycja
Palenie tytoniu
Otyłość
Cukrzyca
Infekcja Helicobacter pylori
- Wywiad rodzinny
Rak u krewnych I stopnia
Rak u 1 krewnego I stopnia
- Geny i zespoły wrodzone
HNPCC
FAP
Nosicielstwo mutacji BRCA1
-Wywiad rodzinny
Rak trzustki u 2 krewnych I stopnia
- Geny i choroby wrodzone
Mukowiscydoza
Wysoki (>10)
Nosicielstwo mutacji BRCA2
-Choroby współistniejące
Przewlekłe zapalenie trzustki
- Geny i zespoły wrodzone
Dziedziczne zapalenie trzustki
Zespół Peutza-Jeghersa
FAMMM i mutacja CDKN2a orza przynajmniej jeden krewny I lub II stopnia
z rakiem trzustki
Nosicielstwo mutacji BRCA1 lub BRCA2 oraz przynajmniej 1 krewny I lub
II stopnia z rakiem trzustki
- Wywiad rodzinny
Trzech lub więcej krewnych z rakiem trzustki I, II lub III stopnia
Wiek
Zachorowalność na raka trzustki wzrasta z wiekiem. Ryzyko zachorowania jest małe w
pierwszych 4 dekadach życia i gwałtownie rośnie po ukończeniu 50 lat. W chwili rozpoznania
choroby ponad 80% pacjentów jest w wieku 60−80 lat.
Palenie tytoniu
Palenie tytoniu jest czynnikiem ryzyka o jednoznacznie udowodnionym znaczeniu. Powoduje
2–5-krotne zwiększenie ryzyka zachorowania na raka trzustki. Jest to spowodowane
rakotwórczymi właściwościami nitrozoamin, które znajdują się w dymie tytoniowym. Ryzyko
zależy od czasu ekspozycji i liczby wypalanych papierosów. Zwiększone ryzyko utrzymuje
się również przez 10−20 lat po zaprzestaniu palenia tytoniu.
Przewlekłe zapalenie trzustki
Schorzenie to 15– 25-krotnie zwiększa ryzyko wystąpienia raka. Jeszcze bardziej, bo 50–70krotnie, zwiększa to ryzyko dziedziczna postać zapalenia trzustki.
Cukrzyca
Związek cukrzycy z rakiem trzustki jest znany od dawna. Cukrzyca może być zarówno
pierwszym objawem raka, jak i czynnikiem predysponującym do jego powstania. W
metaanalizie obejmującej badania z lat 1975−1994 stwierdzono częstsze występowanie raka
trzustki u pacjentów z cukrzycą zdiagnozowaną 5 i więcej lat przed rozpoznaniem raka
trzustki. Wydaje się, że zjawisko to wiąże się z nieprawidłowym metabolizmem glukozy,
insulinoopornością i wtórną hiperinsulinemią. Zwiększona koncentracja insuliny w
mikrośrodowisku komórek przewodowych trzustki przyczynia się do złośliwej transformacji
komórek nabłonka gruczołowego przewodów trzustkowych.
Dieta
Na ryzyko raka trzustki wpływają także nawyki żywieniowe. Duże spożycie tłuszczu i mięsa
zwiększa, zaś spożywanie dużej ilości świeżych owoców i warzyw zmniejsza ryzyko
wystąpienia raka trzustki.
Otyłość
Ostatnie badania epidemiologiczne wskazują na wzrost ryzyka raka trzustki u osób z
podwyższonym wskaźnikiem masy ciała. Najprawdopodobniej wiąże się to z częstą u osób
otyłych hiperinsulinemią.
Alkohol i kawa
Nie ma jednoznacznych powiązań między piciem alkoholu a rakiem trzustki. Tylko w jednym
z 30 przeanalizowanych badań stwierdzono, że picie kawy zwiększa ryzyko wystąpienia raka
trzustki.
Przebyte zabiegi gastrochirurgiczne
Wyniki niektórych badań wskazują na wzrost ryzyka raka trzustki po przebytej
cholecystektomii i gastrektomii, za czynnik sprawczy uważa się podwyższone stężenia
cholecystokininy i gastryny.
Czynniki genetyczne
Wrodzone predyspozycje są odpowiedzialne za 5–10% przypadków raka trzustki. Tak
zwanego rodzinnego raka trzustki rozpoznaje się u pacjentów, u których rak trzustki wystąpił
przed 50 rokiem życia u dwóch krewnych pierwszej linii. W takich rodzinach ryzyko jest 10–
20-krotnie większe niż w całej populacji. Bardzo duże ryzyko stwierdza się również u
chorych z dziedzicznym zapaleniem trzustki. W tej grupie osób ryzyko wystąpienia raka
trzustki do 70. roku życia wynosi 40%, a co ważne, średni wiek w chwili diagnozy (57 lat)
jest znacznie niższy niż w niedziedzicznej postaci raka. Choroba jest najprawdopodobniej
spowodowana mutacją w genie PRSS1 kodującym trypsynogen i zwiększoną aktywnością
proteolityczną. Rak trzustki występuje ze zwiększoną częstością w wielu zespołach
dziedzicznych, do których należą:
— zespół Peutza i Jeghersa;
— rodzinny rak piersi i jajnika;
— rodzinny nietypowy wieloznamionowy zespół czerniaka (FAMMM);
— dziedziczny rak jelita grubego i odbytnicy niezwiązany z polipowatością (HNPCC);
— rodzinna polipowatość jelita grubego (FAP);
— ataksja–teleangiektazja.
Objawy i naturalny przebieg
We wczesnym okresie choroba przebiega bezobjawowo. Później pojawiają się
niecharakterystyczne symptomy, takie jak: wzdęcia brzucha, biegunki, nudności, uczucie
dyskomfortu w jamie brzusznej i brak łaknienia. Bardziej charakterystyczne objawy to:
— żółtaczka — często (80%) towarzyszy zmianom położonym w okolicy okołobrodawkowej;
— zmniejszenie masy ciała — występuje u około 60–90% osób już w chwili rozpoznania
choroby; etiologia utraty masy ciała nie jest w pełni wyjaśniona, najprawdopodobniej wynika
ze zmniejszenia apetytu i zaburzeń wchłaniania;
— ból — występuje często — u 80% pacjentów jest zlokalizowany w nadbrzuszu, zazwyczaj
promieniuje do pleców;
— objaw Courvoisiera (powiększony, wyczuwalny przez powłoki brzuszne i niebolesny
pęcherzyk żółciowy) — stwierdza się go u 10–30% chorych;
— ostre zapalenie trzustki, cukrzyca lub nietolerancja glukozy u niektórych chorych stanowią
pierwszą manifestację raka trzustki;
— niecharakterystyczne objawy, takie jak gorączka, nudności, wymioty, krwawienia z
przewodu pokarmowego, występują u części pacjentów;
— zespół Trousseau (wędrujące zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych);
— powiększony węzeł Virchowa (lewy węzeł nadobojczykowy);
— depresja i problemy ze snem — są najprawdopodobniej wtórne w stosunku do
utrzymujących się dolegliwości bólowych, utraty masy ciała, osłabienia i dyskomfortu w
jamie brzusznej.
W badaniu przedmiotowym, w początkowym okresie choroby zwykle nie stwierdza się
żadnych nieprawidłowości. W zaawansowanej postaci choroby występują żółtaczka,
kacheksja, wodobrzusze, powiększenie wątroby i opór lub guz w nadbrzuszu. Objawy
kliniczne w znacznym stopniu zależą od lokalizacji guza.
Rak trzustki najczęściej występuje w głowie (70%), rzadziej w trzonie (20%) i ogonie (10%)
tego narządu. W rakach głowy trzustki dominującym objawem jest żółtaczka mechaniczna.
W guzach trzonu i ogona trzustki pierwszym objawem jest najczęściej ból i utrata masy ciała.
Żółtaczka jest objawem późnym i świadczy o znacznym zaawansowaniu miejscowym.
Rak trzustki jest nowotworem o wysokiej złośliwości, szerzy się przez naciekanie sąsiednich
narządów i splotów nerwowych, tworzenie przerzutów w otrzewnej, drogą krwi (najczęściej
przerzuty do wątroby i płuc) i drogą chłonki (węzły chłonne okołotrzustkowe, tętnicy
wątrobowej, pnia trzewnego i aorty brzusznej).
Badania obrazowe
Ultrasonografia
W przypadku podejrzenia raka trzustki w pierwszej kolejności wykonuje się badanie
ultrasonograficzne (USG) jamy brzusznej, ponieważ jest to badanie powszechnie dostępne i
tanie. Czułość USG w wykrywaniu guzów powyżej 2 cm wynosi 80–90%. Metoda ta jest
mniej przydatna w wykrywaniu zmian mniejszych niż 2 cm. Prawidłowy wynik badania USG
nie wyklucza obecności raka trzustki.
Pod kontrolą USG wykonuje się biopsję aspiracyjną cienkoigłową. Rak trzustki w obrazie
USG ma postać litego guza, hipoechogenicznego w stosunku do pozostałego miąższu
gruczołu.
Badanie ultrasonograficzne umożliwia wstępną ocenę zaawansowania. Pozwala na przykład
na wykrycie zmian w wątrobie, jednak w ocenie możliwości leczenia operacyjnego bardziej
przydatne są inne metody, takie jak tomografia komputerowa i endosonografia.
Tomografia komputerowa
Tomografia komputerowa jest podstawową metodą w wykrywaniu guzów trzustki. Cechuje
się znaczną czułością (92–97%), pozwala ocenić wielkość guza, ewentualne naciekanie
przyległych struktur i obecność przerzutów. Różnicowanie guzów nowotworowych i zmian
zapalnych nie zawsze jest łatwe. Małe guzy nie są widoczne w tomografii komputerowej (ryc.
1, 2).
Rezonans magnetyczny
Rezonans magnetyczny nie wykazuje przewagi nad tomografią komputerową w diagnostyce i
ocenie stopnia zaawansowania raka trzustki. W szczególnych sytuacjach klinicznych może
być przydatna cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego, która pozwala
uwidocznić przewód trzustkowy.
Endosonografia
Liczne badania wskazują, że endosonografia jest lepszą metodą we wczesnym wykrywaniu
nowotworów i w ocenie miejscowego rozprzestrzeniania się raka niż ultrasonografia i
tomografia komputerowa. Endosonografia umożliwia wykrycie guzków poniżej 2 cm i
pozwala na wykonanie biopsji cienkoigłowej bardzo małych zmian. Te zalety spowodowały,
że endosonografię uważa się za metodę z wyboru w badaniach przesiewowych pacjentów z
grup dużego ryzyka. Tacy pacjenci stanowią jednak tylko 10% chorych z rakiem trzustki.
Należy również pamiętać, że endosonografia jest metodą inwazyjną.
Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna
Jest to badanie o dużej czułości, jednak trudne technicznie i ostatnio rzadziej wykonywane w
związku z rozwojem mniej inwazyjnej endosonografii. Bywa pomocna w poszukiwaniu
przyczynżółtaczki mechanicznej, gdy w tomografii komputerowej nie uwidoczniono
ewidentnego guza.
Pozytonowa tomografia emisyjna
Metoda ta umożliwia wykrycie przerzutów niestwierdzonych w innych badaniach
obrazowych, nie jest jednak bardziej przydatna od spiralnej tomografii komputerowej w
ocenie resekcyjności zmian.
Badania laboratoryjne
We wczesnym okresie choroby wyniki badań laboratoryjnych są prawidłowe lub
niecharakterystyczne, natomiast później mogą się pojawić hiperbilirubinemia, zwiększona
aktywność fosfatazy zasadowej (ALP) i gamma-glutamylotransferazy (GGTP) jak również
hipoalbuminemia.
Nie ma markerów surowiczych swoistych dla raka trzustki. W diagnostyce różnicowej i
monitorowaniu leczenia przydatne jest oznaczanie CA 19-9. Początkowo sądzono, że marker
ten będzie użyteczny również we wczesnej diagnostyce raka trzustki, jednak jego czułość w
przypadku raka w I stopniu zaawansowania klinicznego nie jest duża (20%).
Trwają badania określające przydatność innych markerów raka trzustki, obecnych we krwi i
soku trzustkowym. Być może takimi biomarkerami okażą się dwa białka — aneksyna A2 i
IGFBP-1 (białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostowy 1).
Typy histopatologiczne
Około 95% nowotworów trzustki powstaje w jej części egzokrynnej, pozostałe guzy
wywodzą się z komórek części endokrynnej. Rak trzustki (gruczolakorak) odpowiada za 8590% wszystkich przypadków, nowotwory torbielowate SA znacznie rzadsze (<10%). Ponad
85% nowotworów złośliwych trzustki stanowi gruczolakorak przewodowy
(ductaladenocarcinoma) o różnym stopniu zróżnicowania. Inne typy histologiczne
(gruczolakorak surowiczy, śluzotwórczy, raki mieszane i niezróżnicowane) występują rzadko.
Rak pochodzenia zarodkowego (pancreatoblastoma) pojawia się głównie u dzieci i cechuje
się relatywnie dobrym rokowaniem. Nowotwory wywodzące się z tkanek nienabłonkowych
(mięsaki, chłoniaki) występują bardzo rzadko.
Trzustka może być również miejscem przerzutowania innych nowotworów. W badaniach
autopsyjnych przerzuty stanowią 3–12% guzów. Przerzuty do trzustki powstają najczęściej w
przebiegu raka płuca, raka piersi i jasnokomórkowego raka nerki. Trzustka może być również
miejscem przerzutowania czerniaka, raków przewodu pokarmowego i raka prostaty.
Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa potwierdzająca histologicznie nowotworowy charakter
zmian, jest niezbędna u pacjentów niezakwalifikowanych do leczenia operacyjnego,
szczególnie przed planowaną chemioterapią paliatywną. Nie jest natomiast konieczna przed
zabiegiem operacyjnym.
Zmiany molekularne
Rak trzustki jest chorobą, w której mutacje w genach supresorowych, onkogenach i genach
mutatorowych prowadzą do nowotworowej transformacji komórek nabłonka gruczołowego
przewodów trzustkowych. Mutacje i inaktywacja genów supresorowych powodują
niestabilność genetyczną i zwiększoną proliferację. U pacjentów z rakiem trzustki stwierdza
się nieprawidłowości w następujących genach supresorowych:
— gen p16 (CDKN2A) — jest nieaktywny w 95% przypadków; w warunkach
fizjologicznych gen ten koduje białko, które hamuje cykl komórkowy i chroni komórkę przed
szybkim wzrostem; najczęściej stwierdza się homo- i heterozygotyczne delecje, mutacje
punktowe, a także zmiany epigenetyczne (hipermetylacje wysp CpG w odcinkach
promotorowych genu);
— gen p53 — utrata funkcji tego genu należy do najczęstszych uszkodzeń genetycznych
stwierdzanych w ludzkich nowotworach; w raku trzustki stwierdza się mutacje p53 w 50–
70% guzów;
— gen DPC4 (deleted in pancreaticcancer) — znany też jako SMAD4 — jest nieaktywny w
50% raków trzustki, jego rola nie jest jednoznacznie wyjaśniona, reguluje proliferacje
komórki;
— gen BRCA2 — związany z rakiem piersi i jajnika jest uszkodzony w 7–10% raków
trzustki.
Mutacjom w genach supresorowych towarzyszą uszkodzenia onkogenów. W raku trzustki
bardzo często obserwuje się mutacje w genach rodziny ras. Występują z niespotykaną w
innych nowotworach częstością, stwierdza się je w 75–95% guzów.
Rodzina ras obejmuje 3 geny: H(arvey), K(irsten) i N(euroblastoma)-ras. Mutacje stwierdza
się we wszystkich tych genach, najczęściej w genie K-ras, najrzadziej w H-ras. Produktem
genów ras jest białko RAS uczestniczące w przekazywaniu sygnałów i regulacji procesów
wzrostu oraz różnicowania komórek. Białko RAS produkowane przez zmutowane geny jest
ciągle aktywne, co w konsekwencji powoduje nieprawidłową proliferację, migrację,
naciekanie zrębu, nasilenie angiogenezy. Mutacje w genach K-ras uniemożliwiają także
prawidłowe pobudzenie genów mutatorowych odpowiedzialnych za naprawę uszkodzonych
fragmentów DNA.
W raku trzustki stwierdza się również nadekspresję lub nieprawidłową aktywację receptora
naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, epidermalgrowthfactor receptor). Raki z
nadekspresją EGFR cechują się większą agresywnością i opornością na leczenie.
W guzach trzustki występuje wiele innych nieprawidłowości genetycznych, które dotyczą
między innymi genów: FANCC, FANCG, rb1, FBXW7, BAX, genów transformującego
czynnika wzrostu beta i innych.
Ocena stopnia zaawansowania
W celu wyboru najlepszej metody leczenia konieczne jest określenie stopnia zaawansowania choroby.
Obecnie zalecana klasyfikacja to TNM — UICC/AJCC.
Klasyfikacja TNM opiera się na ocenie guza pierwotnego (T, tumor), regionalnych węzłów chłonnych
(N, node) i przerzutów do odległych narządów (M, metastases). Klasyfikacja ta jest ciągle
modyfikowana; obowiązującą wersję przedstawiono w tabelach 2-5.
W raku trzustki system TNM wydaje się mniej przydatny niż w innych nowotworach litych. W
codziennej praktyce klinicznej wyróżnia się 3 grupy chorych: pacjenci z potencjalnie operacyjnymi
zmianami, pacjenci z lokalnie zaawansowaną chorobą niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego
i pacjenci z chorobą przerzutową.
Ocena stopnia zaawansowania raka trzustki wg. Klasyfikacji UICC/AJCC
Tabela 2:
TX
Nie można ocenić guza pierwotnego.
T0
Nie stwierdza się guza pierwotnego.
Tis
rak nienaciekający (in situ)a
T1
guz ograniczony do trzustki, o największym wymiarze =<2
cm
T2
guz ograniczony do trzustki, o największym wymiarze >2
cm
T3
guz wykraczający poza trzustkę, ale nienaciekający pnia
trzewnego ani tętnicy krezkowej górnej
T4
guz naciekający pień trzewny lub tętnicę krezkową górną
(nieresekcyjny guz pierwotny)
Do tej kategorii zalicza się także zmiany o charakterze
śródnabłonkowej neoplazji trzustkowej - PanIN III (pancreatic
intraepithelial neoplasia).
a
Tabela 3. Regionalne węzły chłonne - cecha N (do regionalnych węzłów chłonnych zalicza
się następujące grupy w zależności od lokalizacji guza: górne –powyżej głowy i trzonu
trzustki; dolne-poniżej głowy i trzonu trzustki; przednie- trzustkowo-dwunastnicze przednie;
odźwiernikowe –tylko dla raka głowy trzustki, w sąsiedztwie proksymalnego odcinka tętniczy
krezkowej górnej; tylne- trzustkowo-dwunastnicze tylne, w sąsiedztwie przewodu żółciowego
wspólnego; śledzionowe- wneki śledziony i przylegające do ogona trzustki (tylko dla raków
trzonu i ogona trzustki); trzewne- w sąsiedztwie pnia trzewnego (tylko dla raka głowy
trzustki)
NX Nie można ocenić regionalnych węzłów chłonnych.
N0
Nie stwierdza się przerzutów w regionalnych węzłach
chłonnych.
N1 Stwierdza się przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych.
Tabela 4. Przerzuty odległe - cecha M
M0
Nie stwierdza się przerzutów odległych.
M1
Stwierdza się przerzuty odległe.
Tabela 5. Stopnie zaawansowania nowotworu wg.klasyfikacji UICC/AJCC
Stopień zaawansowania
Cecha T
Cecha N
Cecha M
0
Tis
N0
M0
IA
T1
N0
M0
IB
T2
N0
M0
IIA
T3
N0
M0
T1
N1
M0
T2
N1
M0
T3
N1
M0
III
T4
dowolne N
M0
IV
dowolne T dowolne N
M1
IIB
Profilaktyka.
W chwili obecnej brak jednolitych programów profilaktyki raka trzustki. Istnieją programy
badań kontrolnych u pacjentów z torbielami i/lub przewlekłym zapaleniem trzustki. Do badań
kontrolnych (profilaktycznych) należą przede wszystkim badania obrazowe, takie jak TK,
MRI oraz badania laboratoryjne np. pozom CA 19.9. Należy zaznaczyć, że poziom w/w
markera nie stanowi samoistnego kryterium diagnostycznego i jest tylko kryterium
wspomagającym.
Leczenie raka trzustki
Leczenie chirurgiczne
Radykalne leczenie chirurgiczne jest jedyną metodą umożliwiającą całkowite wyleczenie.
Niestety, u większości pacjentów choroba jest wykrywana późno i dlatego leczenie
operacyjne jest możliwe u mniej niż 20% chorych.
Przedoperacyjna laparoskopia pozwala na wykrycie przerzutów u 10–15% pacjentów, których
po badaniach obrazowych uznano za kandydatów do radykalnego leczenia operacyjnego.
Szczególnym wskazaniem do laparoskopii są zaawansowane miejscowo guzy trzonu i ogona
trzustki. Zgodnie z rekomendacjami Polskiej Unii Onkologii nie zaleca się jednak rutynowego
wykonywania laparoskopii diagnostycznej.
Największe szanse na radykalne leczenie operacyjne istnieją w przypadku niedużych guzów
głowy trzustki. Raki ogona trzustki bardzo wcześnie powodują przerzuty do otrzewnej, a raki
trzonu bardzo często są nieoperacyjne już w chwili rozpoznania.
W zależności od lokalizacji guza wykonuje się następujące zabiegi:
— rak głowy trzustki — wycięcie głowy trzustki z dwunastnicą (pancreatoduodenectomia);
zabieg wykonuje się techniką Whipple’a, która polega na wycięciu głowy trzustki z
dwunastnicą, pęcherzykiem żółciowym, częścią przewodu żółciowego wspólnego,
fragmentem żołądka z odźwiernikiem, lub sposobem Traverso, z oszczędzeniem odźwiernika;
— rak trzonu i/lub ogona trzustki — obwodowa resekcja trzustki, zwykle ze śledzioną
(pancreatectomia subtotalis);
— rak wieloogniskowy — całkowita resekcja trzustki (pancreatectomia totalis), która polega
na resekcji trzustki z dwunastnicą i regionalnymi węzłami chłonnymi.
Do lat 70. ubiegłego wieku operacje trzustki wiązały się z dużym ryzykiem powikłań
pooperacyjnych i z dużą śmiertelnością okołooperacyjną (do 25%). Po 2000 roku
śmiertelność okołooperacyjna w ośrodkach referencyjnych spadła do poniżej 4%. Wynika to z
krótszego czasu trwania zabiegów, mniejszej utraty krwi i większego doświadczenia
chirurgów. Jak ważny jest ten ostatni czynnik, pokazało badanie Sosy i wsp., w którym
stwierdzono, że ryzyko śmierci okołooperacyjnej w szpitalach wykonujących mniej niż 5
resekcji trzustki rocznie jest 20-krotnie większe niż w ośrodkach przeprowadzających wiele
takich zabiegów. Również wyniki odległe są lepsze, gdy operacje są wykonywane w
wyspecjalizowanych oddziałach, co najprawdopodobniej wynika z lepszego doboru chorych.
Niestety, u większości operowanych pacjentów dochodzi do nawrotu choroby. Średnie
przeżycie po resekcji trzustki wynosi około 20 miesięcy, a średnie 5-letnie przeżycie po
zabiegach przeprowadzonych w wyspecjalizowanych ośrodkach sięga 17–32%. Wyniki są
lepsze u nielicznych pacjentów z małymi guzami i niezajętymi węzłami chłonnymi.
Ważną rolę odgrywają zabiegi paliatywne. W ich zakresie wykonuje się zespolenia dróg
żółciowych z jelitem i zespolenia żołądkowo-jelitowe. U pacjentów z żółtaczką i w gorszym
stanie ogólnym pomocne bywa protezowanie dróg żółciowych. W przypadku dużych
dolegliwości bólowych wykonuje się blokadę splotu trzewnego lub przecięcie współczulnych
włókien nerwowych.
Leczenie systemowe raka trzustki
Rak trzustki z powodu skrytego i agresywnego przebiegu w 85–90% przypadków jest
rozpoznawany w nieoperacyjnym zaawansowaniu regionalnym lub stadium uogólnienia
choroby. Wyniki leczenia niewielkiego odsetka pacjentów kwalifikujących się do
radykalnego postępowania operacyjnego są niezadowalające ze względu na wczesne
występowanie nawrotów lokalnych lub przerzutów. Dlatego też rak trzustki od wielu lat
stanowi wielkie wyzwanie dla onkologów klinicznych poszukujących skutecznych form
terapii systemowej.
Leczenie systemowe zaawansowanego raka trzustki
Odsetek pacjentów odnoszących korzyść kliniczną był pierwszorzędowym punktem
końcowym badań klinicznych drugiej i trzeciej fazy oceniających aktywność gemcytabiny w
leczeniu raka trzustki. Przełomowe okazało się badanie Burrisa i wsp. porównujące
skuteczność monoterapii 5-fluorouracylem podawanym w bolusie z gemcytabiną. Poza
stwierdzeniem znacząco wyższej skuteczności klinicznej u pacjentów leczonych gemcytabiną
wykazano większy odsetek odpowiedzi na korzyść gemcytabiny, wydłużenie średniego czasu
przeżycia z 4,4 miesiąca do 5,7 miesiąca oraz przeżyć rocznych z 2% do 18%. Niezwykle
istotny był wniosek, że pacjenci, u których stwierdzono korzyść kliniczną, charakteryzowali
się znamiennie dłuższym średnim czasem przeżycia (10,7 v. 4,8 miesiąca) w porównaniu z
chorymi, u których parametry składające się na korzyść kliniczną się nie poprawiły. Ponadto
toksyczność spowodowana stosowaniem gemcytabiny była akceptowalna i w niewielkim
stopniu przewyższała objawy niepożądane wywoływane przez 5-fluorouracyl.
Wyniki pracy Burrisa i wsp. sprawiły, że do dzisiaj stosowanie gemcytabiny stało się
postępowaniem z wyboru w pierwszej linii terapii paliatywnej raka trzustki u pacjentów,
których stan ogólny pozwalał na włączenie chemioterapii.
Mimo potwierdzonej skuteczności przeciwnowotworowej gemcytabiny mierzonej poprawą
odsetka przeżyć rocznych oraz korzyścią kliniczną wciąż prowadzono badania nad
skutecznością 5-fluorouracylu w połączeniu z innymi cytostatykami. Istotne klinicznie wyniki
uzyskali w 2002 roku Ducreux i wsp.
W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym obejmującym 207 pacjentów
porównano skuteczność monoterapii 5-fluorouracylem ze schematem 5-fluorouracyl +
cisplatyna. Wyniki tego badania potwierdziły, że w leczeniu pierwszego rzutu powinno się
stosować gemcytabinę, natomiast w przypadku progresji nowotworu, przy utrzymującym się
dobrym stanie ogólnym można rozważyć zastosowanie schematu 5-fluorouracyl + cisplatyna
jako terapii drugiego rzutu.
Skuteczność i dobra tolerancja gemcytabiny stały się podstawą do kolejnych badań nad
możliwością łączenia tego antymetabolitu z innymi lekami cytostatycznymi, takimi jak
cisplatyna, oksaliplatyna, irinotekan czy kapecytabina. Szczególnie obiecujące wydawały się
schematy łączące gemcytabinę z pochodnymi platyny. W badaniach in vitro stwierdzono
synergizm działania tych dwóch preparatów. Uszkodzenia materiału genetycznego komórki
wywołane cisplatyną nie mogą być usuwane przez mechanizmy naprawcze DNA w sytuacji
wbudowania do odtwarzanej nici metabolitów gemcytabiny, skutecznie blokujących
możliwość inkorporacji kolejnych nukleotydów.
Bardziej obiecujące były wyniki badania Louveta i wsp. porównujące stosowanie
gemcytabiny w monoterapii z gemcytabiną skojarzoną z oksaliplatyną (GEMOX). U
pacjentów otrzymujących GEMOX stwierdzono o 2,1 miesiąca dłuższy czas wolny od
progresji, o prawie 10% wyższy odsetek odpowiedzi klinicznych oraz znacząco większą
korzyść kliniczną (38,2% v. 26,9%) w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie gemcytabiną.
Niestety, zgodnie z przewidywaniami, zaobserwowano znacząco wyższą toksyczność wśród
osób w ramieniu leczonym schematem GEMOX (głównie mielotoksyczność i
neurotoksyczność w 3. i 4. stopniu w skali WHO).
W ostatniej dekadzie doszło do znaczącej poprawy wyników leczenia wielu nowotworów
dzięki wprowadzeniu terapii celowanych zarówno z grupy przeciwciał monoklonalnych, jak i
drobnych cząsteczek hamujących przekazywanie sygnałów mitogennych. Rak trzustki, który
nadal jest uznawany za nowotwór względnie oporny na klasyczne chemioterapeutyki, ze
względu na kumulację aktywowanych protoonkogenów, zaburzeń funkcji genów
supresorowych oraz mechanizmów apoptozy, stał się obiektem licznych badań poszukujących
potencjalnych celów dla nowych form terapii.
Szczególne ważna dla komórki raka trzustki jest aktywność szlaku mitogennego zależnego od
receptorów z rodziny EGF. Przyczyną tego jest fakt, że w 30–60% komórek raka trzustki
obserwuje się nadekspresję EGFR, w tym głównie typu pierwszego tego receptora —
HER1/ErbB1. Jednak dołączenie cetuksymabu (bloker receptora EGFR) do gemcytabiny ani
blokerów kinaz tyrozynowych do gemcytabiny nie poprawiło odsetka odpowiedzi klinicznej,
ani nie wydłużyło znacząco zarówno czasu do progresji, jak i całkowitego czasu przeżycia.
W 2010 r opublikowano badanie PRODIGE, w którym porównano skuteczność
standardowego leczenia gemcytabiną ze schematem FOLFIRINOX (bolus 5-FU 400 mg/m2 +
leukoworyna 400 mg.m2 + oksaliplatyna 85 mg/m2 + irinotekan 180 mg/m2, następnie 46godzinny wlew 5-FU w dawce 2400 mg/m2 – co 2 tygodnie) u 342 chorych na przerzutowego
raka trzustki w dobrym stanie ogólnym (WHO ≤ 1) i stężeniem bilirubiny w zakresie normy
laboratoryjnej. Leczenie schematem FOLFIRINOX wiązało się z wyższym odsetkiem
toksyczności ale pozwoliło znacznie poprawić całkowity czas przeżycia z 6,8 miesiaca do
11,1 miesiąca oraz uzyskać wyższy odsetek odpowiedzi klinicznych na leczenie (31 vs 9,4%)
i znamienne wydłużyć przeżycia wolne od progresji (PFS) (6.4 vs 3.3 miesiąca) Zachęcające
wyniki tego badania sprawiły, że FOLFIRINOX stał się zalecanym schematem u
wyselekcjonowanych chorych na przerzutowego raka trzustki w dobrym stanie ogólnym.
W 2013r opublikowano wyniki badania (MPACT – Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma
Clinical Trial) w który porównano skuteczność gemcytabiny do połaczenia gemcytabiny z
nab-paklitakselem. U badanych poddanych terapii nab-paklitakselem zaobserwowano
wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych zaobserwowano dłuższą medianę
całkowitego przeżycia chorych - 8.5 vs. 6.7 miesięcy. Co istotne w grupie tej zaobserwowano
stosunkowo niewielka ilość powikłań w stosunku do schematu FOLFIRINOX. Wydaje się
więc, że w przyszłości w/w schemat może się stać alternatywą dla pacjentów w średnim
stanie ogólnym.
Autorzy, rok
Burris i wsp.,
Van Cutsem i wsp.,
Bramhall i wsp.,
Moore i wsp.,
Kindler i wsp.,
Philip i wsp.,
Ychou i wsp.
Von Hoff i wsp.,
n
1997
2004
2002
2007
2007
2007
2010
2013
126
688
239
569
602
735
88
Schemat leczenia
Mediana OS
(miesiące)
Gem v. 5-FU
5,65 v. 4.41
Gem v. gem/tipifarnib
6,10 v. 6,40
Gem v. gem/marimastat
5,5 v. 5,5
Gem v. gem/erlotynib
5,91 v. 6,24
Gem v. gem/bevacizumab
5,7 v. 6,0
Gem v. gem/cetuximab
5,9 v. 6,4
Gem v. FOLFIRINOX
11,1 v. 6,8
Gem v. Gem + nabPaklitaksel
8,5 v. 6.8
Leczenie adiuwantowe i neoadiuwantowe raka trzustki
Doświadczenia uzyskane w czasie wieloletnich prób poprawy wyników terapii
zaawansowanego raka trzustki próbuje się przenieść na etap leczenia okołooperacyjnego
pacjentów, u których zaawansowanie miejscowe choroby pozwala na wykonanie radykalnego
zabiegu operacyjnego. Konieczność ta wynika z faktu, że rezultaty radykalnego leczenia
operacyjnego są nadal bardzo niezadowalające. U 80% chorych w ciągu roku od wykonanego
zabiegu stwierdza się nawrót lokalny lub obecność przerzutów odległych.
Pierwszym badaniem, w którym wykazano skuteczność chemioterapii uzupełniającej
radykalny zabieg operacyjny, było CONCO-001 — randomizowane badane trzeciej fazy; w
jednym ramieniu pacjenci otrzymywali przez 6 miesięcy gemcytabinę, a w drugim chorych
poddano obserwacji. Średni czas wolny od choroby był znamiennie dłuższy wśród osób
otrzymujących gemcytabinę — 13,4 miesiąca w porównaniu z 6,9 miesiąca u pacjentów
poddanych jedynie obserwacji. Również średnie całkowite przeżycie dla pierwszego ramienia
było wyższe — odpowiednio 22,1 v. 20,2 miesiąca.
Podobne wyniki uzyskano w badaniu ESPAC-3. Porównywano w nim skuteczność terapii
uzupełniającej 5-fluorouracylem i leukoworyną z leczeniem uzupełniającym gemcytabiną. W
obu ramionach uzyskano wydłużenie średniego całkowitego przeżycia do odpowiednio 23,0 i
23,6 miesiąca. Badanie to w pewnym stopniu przywróciło do łask 5-flurouracyl. Jednak
zastosowanie gemcytabiny wiązało się ze zmniejszoną toksycznością, co pozwoliło u
większości pacjentów na podanie zaplanowanej dawki (utrzymanie intensywności dawki).
Ponadto, w badaniu tym potwierdzono znaczenie prognostyczne takich czynników, jak
stopień złośliwości nowotworu, zakres resekcji, stopień zajęcia węzłów chłonnych i stopień
zaawansowania klinicznego według TNM.
Obecnie trwają badania nad zastosowaniem w terapii uzupełniającej nowych leków, takich
jak erlotynib, a także intensywne prace nad zastosowaniem przedoperacyjnej chemioterapii
lub chemioradioterapii. Przesłanką dla badań nad skutecznością leczenia neoadiuwantowego
jest fakt, że w przypadku procesu o wysokiej agresywności w trakcie terapii przedoperacyjnej
dojdzie do progresji choroby, co dyskwalifikuje tę część chorych z rozległego i obciążającego
zabiegu operacyjnego, który i tak nie poprawiłby ich rokowania. U części pacjentów ze
zmianami na granicy operacyjności zastosowanie indukcyjnej chemioterapii zwiększa szanse
na przeprowadzenie resekcji w granicach zdrowych tkanek.
Radioterapia raka trzustki
Rokowanie w przebiegu raka trzustki jest bardzo złe, a wartość skojarzonego leczenia z
zastosowaniem radio- i chemioterapii nie jest jednoznacznie udowodniona. Radioterapia ma
na celu zniszczenie komórek nowotworowych trzustki za pomocą promieniowania
skierowanego bezpośrednio na okolicę guza trzustki. Promieniowanie może być efektem
zastosowania wiązek zewnętrznych (teleradioterapia) lub pochodzić z implantowanych
miejscowo źródeł radioaktywnych (brachyterapia). W leczeniu raka trzustki dominuje
radioterapia zewnętrzna, a w ostatnich latach dynamicznie rozwija się radioterapia
śródoperacyjna. Radioterapię zewnętrzną i śródoperacyjną stosuje się w no wotworach
nieoperacyjnych lub po resekcjach paliatywnych. W przypadku radioterapii śródoperacyjnej
jednorazowo podaje się dużą dawkę promieniowania. Analiza czasu przeżycia komórki
sugeruje, że śródoperacyjne zastosowanie dawki 20 Gy jest równorzędne z napromienianiem
zewnętrznym w dawce 40–60 Gy, które podaje się w sposób frakcjonowany przez 5–6
tygodni. Skuteczność radioterapii próbuje się zwiększyć, łącząc ją z chemioterapią.
Leczenie skojarzone z zabiegiem chirurgicznym
Leczenie wstępne (neoadiuwantowe)
Obecnie nie ma danych potwierdzających wpływ wstępnego leczenia przedoperacyjnego na
przeżycie odległe. Rozpoczęcie chemioterapii lub chemioradioterapii przed definitywnym
zabiegiem operacyjnym wiąże się z kilkoma potencjalnymi korzyściami, które uzasadniają
stosowanie terapii neoadiuwantowej u chorych na raka trzustki. Jednym z podstawowych
wskazań do tego typu leczenia jest uzyskanie częściowej regresji miejscowo
zaawansowanego guza naciekającego naczynia przestrzeni zaotrzewnowej.
Atutem radioterapii jest również lepsze utlenowanie tkanek nowotworowych przed zabiegiem
operacyjnym, co może zwiększać skuteczność tej metody leczenia. Kolejnymi istotnymi
elementami przemawiającym za stosowaniem wstępnej terapii w przypadku raka trzustki jest
częstość powikłań pooperacyjnych i ich charakter uniemożliwiający rozpoczęcie właściwej
terapii uzupełniającej po zabiegu — radio lub chemioterapii.
Około 25–33% chorych nie może otrzymać chemio- lub radioterapii po zabiegu
chirurgicznym. Ponadto, u wielu pacjentów następuje szybka wznowa miejscowa po zabiegu.
U chorych, u których uzyskuje się remisję po leczeniu neoadiuwantowym, częściej można
całkowicie usunąć guz.
Dotychczasowe wyniki uzyskane w grupie chorych z guzami nieresekcyjnymi wydają się
potwierdzać zasadność tej metody leczenia skojarzonego. Natomiast dotychczas nie
przeprowadzono prospektywnych badań randomizowanych, w których porównywano by rolę
wstępnego leczenia u chorych z potencjalnie resekcyjnym rakiem trzustki. Dlatego też nie ma
właściwych podstaw do jednoznacznej oceny proponowanego schematu terapii w tej grupie
chorych.
Leczenie uzupełniające (adiuwantowe)
Dotychczas opublikowano wyniki 7 randomizowanych badań klinicznych porównujących
wyniki leczenia skojarzonego — adiuwantowej chemio i/ lub radioterapii z samodzielnym
leczeniem chirurgicznym. W 5 spośród tych 7 metaanaliz nie ujawniono przewagi skojarzonej
radiochemioterapii, lecz jedynie tendencję do uzyskania lepszych wyników po samodzielnej
chemioterapii adiuwantowej opartej na schematach z 5-fluorouracylem bądź gemcytabiną:
— badanie The German Charité Onkologie (CONKO)-001 — stwierdzono znaczący wzrost
w przeżyciach bezobjawowych w grupie chorych otrzymujących gemcytabinę w porównaniu
z grupą pacjentów poddanych jedynie obserwacji;
— badanie japońskie (Kosuge i wsp.) — nie stwierdzono różnic w przeżyciach między grupą,
w której zastosowano adiuwantowo 5-FU+ cisplatynę, a grupą leczoną jedynie operacyjnie.
Radioterapia śródoperacyjna
Współcześnie pojawia się coraz więcej opcji terapeutycznych dla chorych na raka trzustki.
Jedną z nich jest z pewnością radioterapia śródoperacyjna z użyciem wiązki elektronów
(IORT, intraoperativeradiationtherapy), której stosowanie w skojarzeniu z
radiochemioterapią pooperacyjną może znamiennie poprawić wyniki leczenia.
Radioterapia śródoperacyjna polega na podaniu jednorazowej wysokiej dawki
promieniowania w trakcie zabiegu operacyjnego na okolicę odsłoniętego lub usuniętego guza
trzustki. Radioterapia śródoperacyjna wymaga specjalnie przygotowanej sali zabiegowej, w
której można stosować napromienianie. Metoda ta umożliwia dokładne określenie pola do
napromienienia pod kontrolą wzroku, co zwiększa jej dokładność. Ponadto można skuteczniej
osłonić wrażliwe narządy zdrowe, których nie można uszkodzić (np. jelita). Niektóre wstępne
wyniki sugerują poprawę wyleczeń miejscowych po zastosowaniu radioterapii
śródoperacyjnej.
Przykładowy schemat chemioradioterapii
Skojarzenie chemio- i radioterapii jest stosowane zarówno u chorych po paliatywnych
resekcjach, jak i u pacjentów z nieresekcyjnym rakiem trzustki. Leczenie składa się z
napromieniania do dawki całkowitej 45–55 Gy oraz jednoczesnego podania 2 kursów
monoterapii 5-fluorouracylu w dawce 500 mg/m2 przez 3 dni, a następnie 5-fluorouracylu w
dawce 500 mg/m2 przez 5 dni co 4 miesiące.
Rola radioterapii w leczeniu raka trzustki
W stopniu 1. (T1–2, N0, M0) stosuje się leczenie chirurgiczne. W stopniu 2. i 3. wykorzystuje
się:
— leczenie chirurgiczne samodzielne lub w skojarzeniu z radioterapią śródoperacyjną;
— radiochemioterapię + brachyterapię (szczególnie przypadki nieresekcyjne T3);
— radioterapię lub radiochemioterapię — leczenie przed- lub pooperacyjne w ramach
kontrolowanych badań klinicznych.
Brachyterapia raka trzustki
W pobliżu trzustki znajduje się wiele zdrowych narządów źle tolerujących promieniowanie —
jelito cienkie, żołądek, wątroba, nerki, rdzeń kręgowy. Z tego powodu zastosowanie wysokich
dawek podanych techniką teleradioterapii jest utrudnione — należy się starać nie
napromieniać wysokimi dawkami zdrowych narządów. Brachyterapia umożliwia bardziej
konformalne skoncentrowanie dawki promieniowania w trzustce, ponieważ źródło
promieniowania znajduje się w samym guzie. Stosuje się różne metody implantacji cewników
do brachyterapii — implantację przez chirurga cewników do guza nieoperacyjnego (średnica
guza ograniczona do 6–7 cm, kwalifikacja indywidualna), implantację przez chirurga
cewników do pozostałości guza (makroskopowej).
Aplikacja jest zawsze poprzedzona bardzo dokładną lokalizacją i trójwymiarową
rekonstrukcją loży po guzie na podstawie następujących danych klinicznych —
przedoperacyjnego badania obrazowego danej okolicy (tomografia komputerowa, rezonans
magnetyczny); śródoperacyjnego określenia rozległości guza, z uwzględnieniem
ewentualnego naciekania struktur otaczających. Zabieg śródtkankowej aplikacji
przeprowadza się podczas operacji. Liczba aplikatorów oraz ich położenie zależą od kształtu i
wielkości obszaru do napromieniania. Stosuje się aplikatory elastyczne lub igły metalowe
(wyłącznie podczas brachyterapii śródoperacyjnej).
Leczenie objawowe raka trzustki
Miejscowo zaawansowany lub uogólniony rak trzustki wiąże się zawsze z nasilonymi
dolegliwościami i skutkami ogólnoustrojowymi, wymagającymi bezwzględnie zastosowania
odpowiedniego leczenia objawowego. Jakość życia chorych w największym stopniu
pogarszają dolegliwości bólowe. Leczenie bólu wywołanego przez raka trzustki jest bardzo
trudne ze względu na jego złożony nocyceptywny i neuropatyczny charakter. Konieczne jest
zatem łączenie leków przeciwbólowych i wspomagających zgodnie z zasadami drabiny
analgetycznej WHO. Często występują również wskazania do neurolizy lub zabiegowego
przerwania dróg przewodzenia bólu w obrębie splotu trzewnego. Rak trzustki ze względu na
produkcję cytokin (takich jak TNF czy IL1 i IL2) szybko prowadzi do wyniszczenia
nowotworowego. Zastosowanie octanu megesterolu wpływa korzystnie na metabolizm,
zmniejszając nasilenie procesów katabolicznych.
Rak trzustki, który najczęściej ma charakter gruczołowy, zwiększa ryzyko epizodów
zakrzepowo- zatorowych, stanowiących bezpośrednie zagrożenie życia. Dlatego też celowe
jest profilaktyczne podanie heparyn drobnocząsteczkowych. Postępujący rak trzustki zaburza
funkcje zewnątrz- i wewnątrzwydzielnicze. Szczególnie zaburzenia regulacji glikemii
wymagają odpowiedniej interwencji. W toku progresji miejscowej guza, zwłaszcza w obrębie
głowy trzustki, może dojść do zaburzenia odpływu żółci do dwunastnicy. W zależności od
stanu ogólnego pacjenta wykonuje się wówczas operacyjnie zespolenia omijające bądź
endoskopowe protezowanie dróg żółciowych.
Rokowanie
Zarówno w Polsce, jak na świecie wyniki leczenia raka trzustki pozostają złe — odsetek
5-letnich przeżyć wynosi około 5%, a wskaźnik umieralności ma zbliżoną wartość do
wskaźnika zachorowalności. Tylko w około 20–30% przypadków jest możliwe
podjęcie próby radykalnego leczenia operacyjnego, a 5-letnie przeżycia w tej grupie nie
przekraczają 20%. Uzupełniająca chemioterapia (CTH) u chorych po resekcjach R0 oraz CHT
zastosowana po resekcjach R1 przynajmniej 2-krotnie zwiększa odsetek przeżyć 5-letnich.
Średni czas przeżycia w przypadkach nie leczonych to ok. 6 miesięcy.
Piśmiennictwo
Dąbrowski A., Jurkowska G., Wereszyńska-Siemiątkowska U. Choroby trzustki. W: Szczeklik A.
(red.). Interna Szczeklika. Medycyna Praktyczna, Kraków 2012: 973–996.
Herrmann R., Bodoky G., Ruhstaller T. iwsp. Gemcitabine plus capecytabine compared with
gemcytabine alone in advanced pancreatic cancer: a randomized, multicenter, phase III trial of the
Swiss Group for Clinical Cancer Research the Central European Cooperative Oncology Group. J. Clin.
Oncol. 2007; 25: 2212–2217.
Jurkowska G. Rak trzustki. W: Dabrowski A. (red.). Gastroenterologia część I. Wielka Interna
Warszawa 2010 334-356.
Litwiniuk M i wsp. Rak trzustki .W: Krzakowski M (red.).Wybrane zagadnienia współczesnej
onkologii. Viamedica Gdańsk 2010
Louvet C., Andre T., Lledo G. iwsp. Gemcitabine combined with oxaliplatin in advanced pancreatic
adenocarcinoma. Final results of a GERCOR multicenter Phase II study. J. Clin. Oncol. 2002; 20:
1512–1518.
Moore M.J., Goldstein D., Hamm J. iwsp. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine
alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1960–1966.
Nakamori S., Nakahira S., Miyamoto A., Marubashi S., Nagano H., Dono K. Long-term outcomes of
preoperative chemoradiation therapy with gemcitabine and accelerated hyperfractionated radiation for
resectable pancreatic cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2006; A14004.
Neoptolemos J., Büchler M., Stocken D.D. iwsp. A multicenter, international, open-label, randomized,
controlled phase III trial of adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA) versus gemcitabine (GEM)
in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. J. Clin. Oncol. 2009; 27: LBA4505.
Philip P.A., Benedetti J., Fenoglio-Preiser C. iwsp. Phase III study of gemcitabine [G] plus cetuximab
[C] versus gemcitabine in patients [pts] with locally advanced or metastatic pancreatic
adenocarcinoma [PC]: SWOG S0205 study. J. Clin. Oncol. 2007; 25: LBA4509.
Popiela T., Drews M., Jeziorski A. i wsp. Nowotwory żołądka, brodawki Vatera, jelita cienkiego,
trzustki, wątroby, przewodów żółciowych i pęcherzyka żółciowego. W: Zalecenia postępowania
diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych — 2011 r. Via Medica, Gdańsk 2011: 97–
194.
Skowronek J., Sowier A., Skrzywanek P. Trans-hepatic technique and intraluminal pulsed dose rate
(PDR) brachytherapy in treatment of locally advanced bile ducts and pancreas cancer. J. Contemp.
Brachyther. 2009; 1: 97–104.
Van Cutsem E., Vervenne W.L., Bennouna J. iwsp. Phase III trial of bevacizumab in combination with
gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. J. Clin. Oncol. 2009; 27:
2231–2237.
Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2006 roku. Centrum
Onkologii, Warszawa 2008.
M. Ychou i wsp. Final results of a randomized phase III trial comparing folfirinox (F: 5FU/leucovorin
[LV], irinotecan [I] and oxaliplatin [O]) vs gemcitabine (G) as first-line treatment for metastatic
pancreatic adenocarcinoma (MPA). The Prodige 4 / ACCORD 11 trial. ESMO 2010;