in full window

ARTYKUŁ REDAKCYJNY/EDITORIAL ARTICLE
Glikokortykoidy w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne’a – standard
postępowania
Glucocorticoids for treatment of Duchenne muscular dystrophy – standards of care
Anna Kostera-Pruszczyk
Klinika Neurologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
STRESZCZENIE
ABSTRACT
Dystrofia typu Duchenne’a jest chorobą dziedziczoną
w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X. Delecje, duplikacje lub mutacje punktowe genu dystrofiny
(Xp21) naruszające ramkę odczytu uniemożliwiają syntezę
ważnego białka błonowego komórki mięśniowej – dystrofiny [1]. Szacuje się, że choruje 1 na 3500 żywo urodzonych
chłopców [2]. Brak dystrofiny prowadzi do postępującej
degeneracji mięśnia, zmniejszenia liczby włókien mięśniowych i przerostu tkanki łącznej. Klinicznie zaburzenia
chodu wynikające z niedowładu mięśni obręczy biodrowej
widoczne są przed 5 r.ż., a z reguły od początku: już wtedy,
gdy chłopiec zaczyna chodzić samodzielnie. Pierwszymi
objawami są trudności z wchodzeniem po schodach, wstawaniem z podłogi (charakterystyczny objaw Gowersa),
przerost łydek, czasem chód na palcach. Choroba przebiega u większości chłopców w sposób typowy. W pierwszych latach życia obserwowane są zaburzenia chodu,
jednak sprawność ruchowa dziecka poprawia się. Między
3 a 6 r.ż. zazwyczaj osiąga ona swój najwyższy pułap,
aby po 6 r.ż. stopniowo pogarszać się, aż chłopiec utraci
możliwość samodzielnego chodzenia �����������������
[3]��������������
. Celem leczenia jest wobec tego poprawa stanu funkcjonalnego dzieci
między 3 a 6 r.ż., zaś po 6 r.ż. utrzymanie stanu funkcjonalnego dzieci i wydłużenie okresu, kiedy chłopiec porusza
się samodzielnie. Innym ważnym celem leczenia będzie
minimalizacja powikłań ze strony układu kostno-szkieletowego, w tym redukcja ryzyka wystąpienie skrzywienia
kręgosłupa, które wymagałoby leczenia operacyjnego,
a także zapobieganie kardiomiopatii. Poprawa siły mięśni
szkieletowych oraz mniejsze zniekształcenie kręgosłupa
będą miały wpływ na funkcję oddechową [4].
U chłopców z DMD w badaniach laboratoryjnych
stwierdza się bardzo znacznie podwyższoną aktywność
aminotransferaz oraz kinazy kreatyniny, wynoszącą
z reguły od kilku do ponad 20 000 IU/ml. Kolejnym badaniem diagnostycznym powinna być analiza DNA w poszukiwaniu mutacji w genie dystrofiny. Dzięki zastosowaniu
metody MLPA możliwe jest wykazanie w badaniu genetycznym delecji lub duplikacji w genie dystrofiny u około
70% chłopców z DMD [5,6]. U pozostałych choroba jest
wynikiem mutacji punktowych. Biopsja mięśnia i określenie obecności w nim dystrofiny jest zalecana tylko u tych
chłopców, u których analiza DNA nie potwierdziła choroby. Badanie elektromiograficzne nie ma już współcześnie
Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) jest najczęstszą spośród uwarunkowanych genetycznie dystrofii mięśniowych.
Powodowany mutacjami genu dystrofiny (Xp21) brak dystrofiny w mięśniach szkieletowych powoduje postępujący już
w pierwszych latach życia dziecka niedowład mięśni ksobnych
kończyn górnych i dolnych. Bez leczenia choroba powoduje
utratę umiejętności samodzielnego chodzenia chłopców z DMD
około 10 r.ż. oraz niewydolność oddechową ok. 20 r.ż. Wprowadzenie terapii glikokortykoidami oraz opieka wielodyscyplinarna
przyczyniają się do wydłużenia okresu, kiedy chłopcy poruszają
się samodzielnie o kilka lat oraz przedłużenia życia chorym.
Stosowanie opracowanych przez grono ekspertów standardów
leczenia może przyczynić się także do istotnej poprawy jakości
życia chorujących na DMD.
Słowa kluczowe: dystrofia Duchenne’a, leczenie, glikokortykoidy, standardy
Vol . 20/2011, nr 40
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most frequent of
genetic muscular dystrophies. Mutations of the dystrophin gene
(Xp21) lead to lack of dystrophin in the skeletal muscle. Limbgirdle muscle weakness is progressing since early childhood, in
untreated cases leading to loss of independent ambulation by
10 years of age, and respiratory insufficiency at the end of 2nd
decade of life. Pharmacotherapy with corticosteroids prolongs
ambulation and survival up to several years. Implementation of
multidisciplinary standards of care may also improve the quality
of life of DMD patients.
Keywords: Duchenne muscular dystrophy, treamtment, glucocorticoids, standards
11
ARTYKUŁ REDAKCYJNY/EDITORIAL ARTICLE
znaczenia w rozpoznawaniu dystrofii typu Duchenne’a.
Szczegółowe zasady diagnostyki są przedmiotem odrębnych opracowań [3].
Gen dystrofiny jest największym genem ludzkiego
genomu. Mimo wieloletnich badań nie udało się uzyskać
dotychczas leku o działaniu przyczynowym. Obecnie
trwają pierwsze badania kliniczne leków mających szansę
odtworzenia ramki odczytu genu dystrofiny i doprowadzenia do syntezy tego białka w komórkach mięśniowych.
Wyniki tych badań poznamy za kilka lat. Tymczasem
celem leczenia jest łagodzenie objawów DMD, zapobieganie niektórym powikłaniom ze strony układu kostno-szkieletowego, oddechowego, krążenia, oraz poprawa jakości
życia chłopców. Rola neurologa dziecięcego w opiece nad
chorym na dystrofię Duchenne’a polega nie tylko na właściwym rozpoznaniu choroby, ale także na zaplanowaniu
i koordynacji długofalowej opieki zgodnej z aktualnymi
zaleceniami. W 2010 r międzynarodowa grupa ekspertów
opublikowała wyczerpujący dokument poświęcony standardom opieki wielodyscyplinarnej w DMD. Podkreśla
on m. in. znaczenie przewlekłej terapii glikokortykoidami
w poprawie stanu funkcjonalnego, a pośrednio również
rokowania chłopców z DMD [3]. Leczenie takie stanowi
„złoty standard” postępowania, jednak nadal nie jest proponowane przez wszystkich lekarzy chorym na DMD [7]
oraz w badania grupy CARE-NMD (dane niepublikowane).
Od wielu lat prowadzone są poszukiwania leków,
które mogą modyfikować przebieg DMD i innych chorób
mięśni. Mimo licznych badań otwartych oraz badań kontrolowanych oceniających różne substancje, dotychczas
wykazano jedynie skuteczność glikokortykoidów [8].
Niniejsze opracowanie ma na celu przedstawienie przesłanek do farmakoterapii DMD glikokortykoidami oraz
zasady ich stosowania.
MECHANIZM DZIAŁANIA GLIKOKORTYKOIDÓW W DMD
Mechanizm działania glikokortykoidów w DMD nie został
w pełni wyjaśniony. Glikokortykoidy mają działanie wielokierunkowe. Wiadomo m.in., że ich podanie pacjentom
z DMD wpływa na ekspresję wielu genów we krwi pacjentów z DMD. Wykazano, że modyfikują mRNA 524 genów
(biorących udział w metabolizmie adipocytów, żelaza,
chondroityny i innych) [9]. Prednizolon zwiększa liczbę
regenerujących włókien mięśniowych u chłopców z DMD,
zmniejsza liczbę komórek dendrytycznych i fibroblastów,
a zwiększa liczbę komórek satelitarnych [10].
ZASTOSOWANIE GLIKOKORTYKOIDÓW W LECZENIU DMD
Pierwsze próby zastosowania glikokortykoidów w DMD
rozpoczęły się 35 lat temu ����������������������������
[11]������������������������
. W bazie PubMed dostępnych jest ponad 160 publikacji nt. dystrofia Duchenne’a+glikokortykoidy. Zestawienie najważniejszych badań
opublikowanych w ostatnich latach przedstawia tabela I.
W badaniach tych, zarówno randomizowanych, jak i porównujących efekt leczenia z tzw. grupą historyczną, okres
obserwacji nie był krótszy niż 3 miesiące. Autorzy stosowali
różne dawki leków i oceniali różne parametry funkcjonalne.
Punktami końcowymi badań były ocena funkcjonalna,
12
A. Kostera-Pruszczyk
zmiana pojemności życiowej płuc (VC) chorych, siły mięśni
w ocenie manometrycznej, funkcja lewej komory serca i in.
Zakres stosowanych dawek glikokortykoidów waha się
w dużym zakresie. Zalecana obecnie dawka prednizonu to
0,75 mg/kg mc podawana codziennie, lub 0,75–1,25 mg/
kg mc podawana co drugi dzień. Skuteczne są również
dawki niższe, wynoszące 0,3 mg/kg mc. Zalecana dawka
deflazocortu to 0,9 mg/kg mc. U pacjentów, którzy chodzą
samodzielnie, dawka jest zwykle zwiększana ze wzrostem
dziecka do osiągnięcia dawki prednizonu około 30 mg/
dobę, zaś deflazacortu 36 mg/dobę. U chłopców, którzy już
nie chodzą, można obniżyć dawki prednizonu do 0,3–0,6
mg/kg/dobę. Uważa się obecnie, że najlepszy efekt udaje
się uzyskać, jeżeli leczenie rozpoczyna się w wieku 4–6
lat. Leczenie jest mniej skuteczne, jeśli rozpoczynane
jest w zaawansowanym okresie choroby, tuż przed utratą
możliwości samodzielnego chodzenia. Nie zaleca się natomiast rozpoczynania steroidoterapii przed ukończeniem 3
r. ż. Obecnie istnieją dowody na to, że uzasadnione jest
kontynuowanie podawania glikokortykoidów po okresie unieruchomienia ze względu na ochronny wpływ na
rozwój kardiomiopatii, skoliozy, oraz poprawę funkcji
oddechowej [3]. Natomiast nie wykazano skuteczności
leczenia rozpoczętego po unieruchomieniu chłopca, co
nie wyklucza jednak takiego postępowania. U chłopców
otrzymujących stosunkowo niską dawkę steroidów, których sprawność wyraźnie się pogarsza, wskazane jest rozważenie modyfikacji „ratującej sprawność” i zwiększenie
dawki prednizonu lub deflazocortu [3,12].
Oczywiście leczenie glikokortykoidami wymaga
monitorowania, zarówno przez neurologa dziecięcego, jak
i pediatrę. Zapobieganie osteopenii powinno w pierwszym
rzędzie polegać na prawidłowej podaży w diecie wapnia
i wit. D oraz ich suplementacji. Bifosfoniany zalecane są
tylko do leczenia złamań. Należy poinformować rodziców pacjenta o konieczności stosowania zrównoważonej
diety, z ograniczeniem „pustych kalorii”, oraz okresowej
kontroli masy ciała chłopca. Rozważyć należy szczepienie
przeciwko wirusowi ospy wietrznej przed rozpoczęciem
steroidoterapii chłopców, którzy jeszcze nie przebyli tej
choroby zakaźnej. Generalnie zasady przewlekłej steroidoterapii nie różnią się od zasad leczenia tą grupą leków
z innych wskazań. Decydowanie o utrzymaniu danej dawki
sterydów wymaga wzięcia pod uwagę wzrostu, odpowiedzi na sterydy oraz obciążenia działaniami ubocznymi.
W pewnych sytuacja wskazane będzie zmniejszenie dawki
glikokortykoidów. Będą to m.in. zaburzenia zachowania,
wyraźne zwiększenie masy ciała (o 25% lub trzy przedziały centylowe w porównaniu ze stanem sprzed leczenia) oraz istotne zahamowanie wzrostu. Konieczne jest
oczywiście monitorowanie gospodarki węglowodanowej,
a także okresowe kontrole okulistycznie, a w razie wystąpienia dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego
odpowiednie leki osłonowe.
Podsumowując, wprowadzenie glikokortykoidów do
standardu leczenie dystrofii Duchenne’a istotnie wydłużyło czas, kiedy chłopcy chodzą samodzielnie, zmniejszyło
odsetek chłopców, u których konieczne jest operacyjne
leczenie skoliozy, a także może mieć pozytywny wpływ
na stan serca w DMD [13,14]. Terapia glikokortykoidami
N eu rol ogi a D zie cię ca
Glikokortykoidy w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne’a – standard postępowania
jest wobec tego zalecana w DMD [3,13]. Rodzice pacjenta
mogą uzyskać więcej informacji na temat wielodyscyplinarnego leczenia DMD, w tym zasad prowadzenia stero-
idoterapii, w dostępnym bezpłatnie na stronie internetowej
CARE NMD Poradniku dla Rodzin chorujących na DMD:
http://pl.care-nmd.eu/.
Tabela I. Skuteczność glikokortykoidów w leczeniu dystrofii typu Duchenne’a Efficacy of glucocorticoids in the treatment of
Duchenne muscular dystrophy
Badanie
Study
Liczba (wiek)
badanych
Number of
patients (age)
Lek stosowany
Drug
Czas obserwacji
Time of follow-up
Punkt końcowy
End point
Wniosek
Conclusion
Escolar i wsp. 2011
[15]
64
(4-10 lat)
Prednison 0.75 mg/
kg/dzień vs. dawka
weekendowa 10
mg/kg/tydz
12 miesięcy
ocena ilościowa
siły mięśni,
częstości działań
niepożądanych
równa skuteczność
Straathof i wsp.
2009 [16]
35
(3,5-9,7 lat)
prednizon 0,75 mg/
kg/dz przez 10 dni,
10 dni przerwy
vs. kontrola
historyczna
6-24 miesięcy
wiek utraty
umiejętności
chodzenia
prednizon przedłuża
okres chodzenia
o 1 rok
Beenakker i ws.
2005 [17]
17
(5-8 lat)
prednizon 0,75 mg/
kg/dz vs. placebo
6 miesięcy dla
każdego sposobu
leczenia
testy funkcjonalne:
czas wejścia na 4
schodki, wstawania
z podłogi
prednizon
znamiennie zwalnia
tempo pogarszania
się sprawności
Biggar i wsp. 2004
[18]
37
deflazocort 0,6
mg/kg/dz 20 dni
w m-cu vs.
deflazocort 0,9 mg/
kg/mc/dz
min 4 lata
obserwacji
wiek utraty
umiejętności
chodzenia
deflazocort
znamiennie wydłuża
czas samodzielnego
chodzenia, dawka
wyższa bardziej
skuteczna
funkcja ruchowa
i oddechowa
w grupie leczonej
znamiennie lepsza
funkcja ruchowa
i oddechowa
ocena
echokardiograficzna
steroidy opóźniają
dysfunkcję serca
32
Biggar i wsp. 2001
[19]
30
(7-15)
24
(7-15)
Markham i wsp.
2008 [20]
14 leczonych
24 nieleczonych
deflazocort
bez leczenia
PIŚMIENNICTWO
[1] Hoffman E.P., Brown R.H., JR., Kunkel L.M.: Dystrophin: the protein
product of the Duchenne muscular dystrophy locus. Cell 1987; 51: 919928.
[8] Manzur A.Y., Kuntzer T., Pike M., et al.: Glucocorticoid corticosteroids
for Duchenne muscular dystrophy. Cochrane Database Syst Rev
2008;CD003725.
[2] Emery A.E.: Population frequencies of inherited neuromuscular
diseases--a world survey. Neuromuscul Disord 1991; 1: 19-29.
[9] Lit L., Sharp F.R., Apperson M., et al.: Corticosteroid effects on blood
gene expression in Duchenne muscular dystrophy. Pharmacogenomics
J 2009; 9: 411-418.
[3] Bushby K., Finkel R., Birnkrant D.J., et al.: Diagnosis and management of
Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological
and psychosocial management. Lancet Neurol 2010; 9: 77-93.
[4] Bushby K., Finkel R., Birnkrant D.J., et al.: Diagnosis and management
of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of
multidisciplinary care. Lancet Neurol 2010; 9: 177-189.
[5] Zimowski J.G., Holding M., Fidzianska E., et al.: [Detection of rare
mutations in the dystrophin gene]. Med Wieku Rozwoj 2009; 13: 140145.
[6] Janssen B., Hartmann C., Scholz V., et al.: MLPA analysis for the
detection of deletions, duplications and complex rearrangements in the
dystrophin gene: potential and pitfalls. Neurogenetics 2005; 6: 29-35.
[7] Mcmillan H.J., Campbell C., Mah J.K.: Duchenne muscular dystrophy:
Canadian paediatric neuromuscular physicians survey. Can J Neurol Sci
2010; 37: 195-205.
Vol . 20/2011, nr 40
[10] Hussein M.R., Abu-Dief E.E., Kamel N.F., et al.: Steroid therapy is
associated with decreased numbers of dendritic cells and fibroblasts,
and increased numbers of satellite cells, in the dystrophic skeletal
muscle. J Clin Pathol 2010; 63: 805-813.
[11] Drachman D.B., Toyka KV., Myer E.: Prednisone in Duchenne muscular
dystrophy. Lancet 1974; 2: 1409-1412.
[12] Biggar W.D., Harris V.A., Eliasoph L., et al.: Long-term benefits of
deflazacort treatment for boys with Duchenne muscular dystrophy in
their second decade. Neuromuscul Disord 2006; 16: 249-255.
[13] Moxley R.T., III, Ashwal S., Pandya S., et al.: Practice parameter:
corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy: report of the Quality
Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and
the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 2005;
64: 13-20.
13
A. Kostera-Pruszczyk
ARTYKUŁ REDAKCYJNY/EDITORIAL ARTICLE
[14] Moxley R.T., III, Pandya S., Ciafaloni E., et al.: Change in natural history of
Duchenne muscular dystrophy with long-term corticosteroid treatment:
implications for management. J Child Neurol 2010; 25: 1116-1129.
[18] Biggar W.D., Politano L., Harris V.A., et al.: Deflazacort in Duchenne
muscular dystrophy: a comparison of two different protocols.
Neuromuscul Disord 2004; 14: 476-482.
[15] Escolar D.M., Hache L.P., Clemens P.R., et al.: Randomized, blinded
trial of weekend vs daily prednisone in Duchenne muscular dystrophy.
Neurology 2011; 77: 444-452.
[19] Biggar W.D., Gingras M., Fehlings D.L., et al.: Deflazacort treatment of
Duchenne muscular dystrophy. J Pediatr 2001; 138: 45-50.
[16] Straathof C.S., Overweg-Plandsoen W.C., Van Den Burg G.J., et al.:
Prednisone 10 days on/10 days off in patients with Duchenne muscular
dystrophy. J Neurol 2009; 256: 768-773.
[20] Markham L.W., Kinnett K., Wong B.L., et al.: Corticosteroid treatment
retards development of ventricular dysfunction in Duchenne muscular
dystrophy. Neuromuscul Disord 2008; 18: 365-370.
[17] Beenakker E.A., Fock J.M., Van Tol M.J., et al.: Intermittent prednisone
therapy in Duchenne muscular dystrophy: a randomized controlled trial.
Arch Neurol 2005; 62: 128-132.
Adres do korespondencji:
Klinika Neurologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. Banacha 1a, 02 097 Warszawa, [email protected]
14
N eu rol ogi a D zie cię ca