Profilaktyka wydłużania odstępu QT - toksykologia

2012-09-13
Profilaktyka wydłużania
odstępu QT
ROTK w Lublinie
SPSzW im. Jana Bożego
Jarosław Szponar
Karolina Zapalska - Pożarowska
Elżbieta Szponar
Kierownik: dr n. med. Hanna Lewandowska - Stanek
Odstęp QT
Wydłużenie odstępu QT może być przyczyną groźnej
dla
życia
arytmii
komorowej
pod
postacią
polimorflicznego częstoskurczu komorowego typu
Torsade de pointes lub migotania komór, prowadząc
do utraty przytomności, nagłego zatrzymania krążenia
czy nagłego zgonu sercowego.
1
2012-09-13
Odstęp QT
Odstęp QT odpowiada czasowi trwania potencjałów czynnościowych w
roboczych włóknach mięśnia komór, obejmując czas trwania
1.depolaryzacji (czyli zespołu QRS)
2.repolaryzacji (odcinek ST i załamek T).
Potencjał czynnościowy komórki roboczej
mięśnia komór serca
0 - faza depolaryzacji
szybki dośrodkowy napływ jonów Na,
a następnie wolniejszy dośrodkowy
prąd Ca
1 - wstępna szybka repolaryzacja
nagła inaktywacja prądu Na i
aktywacja przejściowego
odśrodkowego prądu K i napływ Cl do
wnętrza komórki
2 - powolna repolaryzacja
plateau potencjału czynnościowego
zależna od słabnącego dośrodkowego
prądu Ca i odśrodkowych prądów K,
płynących przez kanały o różnych
właściwościach
3 - dominuje silny odśrodkowy prąd K i
wygasa powolny prąd Ca
(fazy 1,2,3 – repolaryzacja)
4 - spontaniczna powolna depolaryzacja
2
2012-09-13
Kanały jonowe
• Za dokomórkowe i
odkomórkowe ruchy
jonowe odpowiadają
kanały jonowe błony
komórkowej i związane z
nimi białka
• Nieprawidłowa funkcja
tych kanałów
(najczęściej wynik
patologii genowych),
powoduje wydłużenie
odstępu QT
Prawidłowe i wydłużone wartości skorygowanego
wg wzoru Bazetta odstępu QT
QTc (s)
Dzieci 1-15
lat
Kobiety
Mężczyźni
Prawidłowy
<0,44
<0,45
<0,43
Graniczny
0,44-0,46 0,45-0,46 0,43-0,45
Wydłużony
>0,46
>0,46
>0,45
3
2012-09-13
Pomiar odstępu QT
• Od początku najwcześniejszego załamka Q (lub r, gdy brak Q)
do najpóźniejszego końca załamka T
• W II odprowadzeniu kończynowym lub w odprowadzeniu z
najwyższymi załamkami T
• Przesuw papieru 25 mm/s
• Najwartościowszy pomiar w odprowadzeniu z najdłuższym
odstępem QT (maksymalny odstęp QT)
• W 3 odprowadzeniach – II, V5, V6 – i podawanie najwyższej z
wartości
• 12-odprowadzeniowy ekg, jednoczasowy pomiar z odprowadzeń
kończynowych i przedsercowych
Odstęp QT
4
2012-09-13
Jak wyznaczyć koniec załamka T?
•
Pomiar powinien kończyć sie w miejscu, gdzie ramię zstępujace załamka T
dochodzi do linii izoelektrycznej zapisu
•
Często załamki T maja morfologie utrudniajacą znalezienie odpowiedniego
miejsca pomiaru (dwugarbne, spłaszczone, nakładają sie na fale U lub
załamek P następnego pobudzenia)
•
Jezeli załamek T nakłada się na falę U, to za koniec odstepu QT
przyjmuje się punkt przecięcia stycznej do końcowego ramienia załamka T
z linią izoelektryczną
•
Gdy fala U zaczyna się po załamku T dochodzącym do linii izoelektrycznej
zapisu, mierzy się odstep QT (do pomiaru nie dolicza się fali U o
niewielkiej amplitudzie lub wyraźnie oddzielonej od załamka T)
•
Dwugarbne załamki T – wgłobienie między szczytami o zblizonej
amplitudzie nie dochodzi do linii izoelektrycznej – pomiar do końca T
W warunkach fizjologicznych
czas trwania odstępu QT zależy
przede wszystkim od
częstotliwości rytmu serca
5
2012-09-13
Korekcja wg Bazetta
•
Żeby uniknąć każdorazowego porównywania odstepu QT z wartosciami
właściwymi dla aktualnej częstosci rytmu stosuje się wzory korygujące
odstęp QT wzgledem czasu trwania odstepu RR
•
Najpopularniejszy wzór Bazetta – oparty na założeniu, że odstęp QT jest
wprost proporcjonalny do pierwiastka kwadratowego ze zmierzonego w
sekundach odstępu RR
•
T= k pierwiastek kwadratowy z RR (k- 0,37 dla M 0,40 dla K)
•
Gdy 60/min, czyli RR 1 s, to prawidłowy odstęp QT równy k
•
Aby skorygować czas trwania odstępu QT podczas rytmu o jakiejkolwiek
częstotliwosci do wartosci właściwej dla rytmu 60/min (Qtc) korzystamy
z równania: Qtc = QT/pierwiastek kwadratowy z RR
•
Lepsza korekcja – wzory opierąjce się na liniowej zależności między
odstępami QT i RR, np. Wzór Hodgesa: QTc = QT + 1,75 x (częstotliwość
rytmu - 60)
Korekcja QT w zależności od częstotliwości
rytmu serca
Częstotliwość rytmu
na minutę
Odstęp QT (s)
<50
0,40-0,48
50-59
0,38-0,47
60-69
0,35-0,44
70-79
0,34-0,43
80-89
0,33-0,41
90-99
032-0,39
100-120
0,30-0,35
6
2012-09-13
Dyspersja odstępu QT
• Odstęp QT nie jest jednakowy we wszystkich odprowadzeniach
• Różnica między najdłuższym i najkrótszym w jednym badaniu
odstępem QT to DYSPERSJA ODSTĘPU QT
• Przestrzenna – na podstawie pomiarów odstepów QT w
poszczególnych odprowadzeniach ekg
• Czasowa – dłuższe QT w nocy niż w ciągu dnia oraz spontaniczne,
nieoczekiwane pojawianie się długich QT w różnych porach doby
• Zależy od niejednakowego czasu trwania repolaryzacji w
poszczególnych obszarach mięśnia komór
• U zdrowych 20-60 ms, po zawale serca 40-100 ms, w zespole
długiego QT 60-180 ms
Odstęp QT
Odstęp QT jest klinicznym wskaźnikiem czasu trwania repolaryzacji
komór.
Wydłużenie QT świadczy o spowolnieniu procesu repolaryzacji, czyli
oznacza, żę opóźniony jest powrót do spoczynkowej (wyjściowej) wartosci
potencjału błonowego po zakończeniu depolaryzacji kardiomiocytów
Jest zależny od wielu czynników fizjologicznych i patofizjologicznych
tj. pora dnia, napięcie układu autonomicznego, stężenie hormonów, wiek,
podawane leki, zaburzenia jonowe, niewydolność serca, choroby serca
7
2012-09-13
Zespół długiego QT
Jest stanem chorobowym, który cechuje się stałym
lub okresowym wydłużeniem odstepu QT w zapisie
ekg oraz napadami częstoskurczu komorowego typu
torsade de pointes
1.Wrodzony zespół długiego QT (LQTS)
mutacje genów odpowiedzialnych za funkcje kanałów jonowych
2.Nabyty zespół długiego QT (acLQTS)
jest zwykle wynikiem stosowania leków oraz zaburzeń równowagi
elektrolitowej
Wrodzony zespół długiego QT
• Uwarunkowana genetycznie choroba kanałów jonowych, dziedziczona
recesywnie w skojarzeniu z głuchoniemotą (zespół Jervella i LangeNielsena) lub dominująco bez głuchoniemoty (zespół Romano i Warda)
• Defekty genów regulujacych czynność kanałów jonowych w błonie
komórkowej – odpowiedzialnych za kształt potencjału czynnościowego
• Zaburzona czynność kanałów kanałów jonowych lub białek
związanych z wewnątrzkomórkowym transportem jonów prowadzi do
wydłużenia czasu trwania potencjału czynnościowego, niejednorodnosci
repolaryzacji i tachyarytmii wywołanej mechanizmem reentry
• 11 odmian LQTS uwarunkowanych ponad 300 mutacjami
8
2012-09-13
Wrodzony zespół długiego QT
Występowanie omdleń i nagłej śmierci sercowej w sytuacjach
związanych z wyrzutem katecholamin:
•
w czasie silnych emocji
•
wysiłku fizycznego (szczególnie pływanie - LQTS1)
•
prowokowane przez nagłe dźwięki np. alarm budzika, dzwonek do
drzwi (LQTS2)
Już w dzieciństwie u pozornie zdrowych osób
niebezpieczny okres połogu
zależność między rodzajem mutacji a obrazem klinicznym
Najczęstsze typy LQTS
cecha
LQTS1
LQTS2
LQTS3
chromosom
11
7
3
Mutacja genu
KvLQT1 (KCNQ1)
HERG (KCNH2)
SCN5A
Kanał jonowy
I ks
I kr
Na
(wolny prąd K)
(szybki prąd K)
Odcinek ST
krótki
prawidłowy
długi
Załamek T
szeroki
Niski, często
rozdwojony
wąski
Odstęp QTc w
nocy
Krótszy lub bez
zmian
Okoliczności
sprzyjające
arytmii
Głównie w dzień,
przeważnie
wysiłek fizyczny
dłuższy
Bodźce dźwiękowe,
stres (wysiłek
fizyczny, emocje)
Częściej w nocy,
rzadko stres
9
2012-09-13
Najczęstsze typy LQTS
Kryteria diagnostyczne LQTS
Zmienne elektrokardiograficzne
Punkty
QT >480 ms
3
>460-470 ms
2
>450 ms u mężczyzn
1
Torsade de pointes
2
Naprzemienność załamków T
1
„wcięte” załamki T w 3 odprowadzeniach
1
Bradykardia
0,5
Dane z wywiadu chorobowego
Omdlenia w czasie stresu
2
Omdlenia bez stresu
1
Wrodzona głuchota
0,5
Wywiad rodzinny
LQTS w rodzinie
1
Lub nagła śmierć sercowa wśród krewnych I stopnia <30 rż
0,5
10
2012-09-13
Kryteria diagnostyczne LQTS
• od 0,5 do 1 – małe prawdopodobieństwo LQTS
• od 1,5 do 3,5 – umiarkowane prawdopodobieństwo LQTS
• 4 i więcej – wysokie prawdopodobieństwo LQTS
Czułość tylko 38%
Wydłużenie odstępu QT nie jest niezbędne do rozpoznania
Zmienne ukształtowanie załamków T i U
Naprzemienność załamków T – duża niestabilność elektryczna
mięśnia sercowego
Najczulsza metoda diagnostyki to badanie genetyczne (penetracja
LQTS tylko 25% - u większości przebieg bezobjawowy)
Nabyty zespół długiego QT
Występowanie częstoskurczu typu Torsade de pointes lub
migotania komór u osoby z wydłużeniem odstępu QT wskutek
różnych stanów chorobowych lub sytuacji klinicznych
Przyczyny:
Wpływ leków (antyarytmiczne i niekardiologiczne)
Zaburzenia elektrolitowe ( hipomagnezemia, hipokaliemia)
Ostre naczyniopochodne choroby OUN
Znaczna bradykardia
Guz chromochłonny
Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia odżywiania (głodzenie, jadłowstręt psychiczny, płynne
diety białkowe)
• Zatrucie arsenem, związkami fosforoorganicznymi
• Inne
•
•
•
•
•
•
•
11
2012-09-13
Leki
• Leki antyarytmiczne, zwłaszcza klasy IA i III
• Neuroleptyki z grupy pochodnych fenotiazyny
• Trój- i czteropierścieniowe leki antydepresyjne
• Leki antybakteryjne (erytromycyna, biseptol)
• Leki przeciwgrzybicze (ketokonazol)
• Leki przeciwzimnicze (chinina, chlorochin)
• Leki antyhistaminowe (astemizol, terfenadyna)
• Blokery kanału wapniowego wydłużające repolaryzację
(prenylamina, bepridil)
• Preparaty cieniujace i papaweryna podawane do tętnic wieńcowych
• inne
www.qtdrugs.org
12
2012-09-13
Torsade de pointes
• Niemiarowy, szybki rytm komór o częstotliwości 150-300/min
• Szerokie, zniekształcone zespoły QRS ze zmieniającą się w
kolejnych ewolucjach morfologią, o stopniowo zmieniającym sie
kierunku
• Wywoływane przez przedwczesne pobudzenia komorowe o długim
czasie sprzężenia, które ze wzgledu na wydłużenie QT trafiają na
zstępujące ramie załamka T lub na załamek U poprzedzajacej
ewolucji serca
• Pojawia się w trakcie bradyarytmii lub w układzie sprzężeń
„krótki (PVC) - długi (przerwa po PVC) - krótki (kolejne PVC)” i
częstoskurcz
Torsade de pointes
13
2012-09-13
Leczenie LQTS
• Unikanie sytuacji wywołujących arytmie
• Unikanie przyjmowania leków wydłużających odstęp QT i
obniżających poziom potasu i magnezu w surowicy
• Utrzymanie stężenia potasu >4 mmol/l
• Unikanie głośnych bodźców dźwiękowych i zmniejszenie głośności
budzika, telefonu, dzwonka do drzwi
• Unikanie udziału w sportach wyczynowych (głównie LQTS1, też
LQTS3)
• Powinni być pod opieką kardiologa
Leczenie LQTS
•
Podstawą leczenia są leki beta-adrenergiczne stosowane w maksymalnej
tolerowanej dawce, preferowane nieselektywne – nadolol, propranolol,
ew. metoprolol, atenolol (zmniejszają liczbę zaburzeń rytmu serca, ale
nie chronią przed nagłym zgonem sercowym)
Należy podawać leki beta-andrenergiczne pacjentom z LQTS z QT>460 ms dla K i >440 ms dla M
(klasa II/A)
•
Leki blokujące kanał sodowy (lidokaina,meksyletyna, flekainamid) ???
•
Implantacja ICD najskuteczniej zapobiega nagłej śmierci sercowej
ICD powinno się implantować osobom po przebyciu zatrzymania krążenia (klasa I/A) oraz tym, którzy
podczas stosowania leków beta-adrenergicznych mieli epizody omdleń i VT (klasa IIa/B)
Rozważyć implantację ICD jako leczenie I rzutu u pacjentów wysokiego ryzyka, LQTS2, LQTS3, gdy
odstęp QT>500 ms (klasa IIb/B)
•
Nie ustalono powszechnie akceptowalnych wskazań do implantacji ICD w
ramach prewencji pierwotnej
•
Zniszczenie lewego zwoju gwiaździstego ???
•
Stymulacja? Próba ablacji?
14
2012-09-13
Postępowanie w nabytym acLQTS
• Polekowe wydłużenie QT jest zmienne indywidualnie, zależy od
wielu czynników (wiek, podawane leki, stan mięśnia sercowego –
istniejące uszkodzenie, bradyarytmia, predyspozycja genetyczna,
płeć - częściej dotyczy kobiet, zaburzenia elektrolitowe,
niewydolność wątroby i nerek, nieprawidłowy metabolizm,
właściwości leku)
• Konieczność wykonywania ekg z pomiarem czasu trwania odstępu
QT i QTc przed rozpoczęciem farmakoterapii i w czasie jej
prowadzenia
• W większości przypadków zaprzestanie działania czynnika
wywołującego, odstawienie leku, wyrównanie zaburzeń
elektrolitowych, powoduje normalizacje odstępu QT
Postępowanie w nabytym acLQTS
• Terapia lekami wydłużającymi QT konieczna u pacjenta?
• Zatrucie lekami wydłużającymi QT – czy towarzyszą stany
sprzyjające niedoborom elektrolitów – wymioty, alkohol?
• Monitorowanie ekg
• Utrzymanie prawidłowego poziomu potasu i magnezu w surowicy
• Beta-blokery o działaniu „stabilizującym błony komórkowe”
• Implantacja ICD u osób zTdP lub VF w przebiegu acLQTS
pozostaje kwestią dyskusyjną – potencjalnie odwracalny, brak
długoterminowych obserwacji, poszczególnym pacjentom może
przynieść korzyść
• Alternatywna farmakoterapia
15
2012-09-13
U kogo wystąpi arytmia?
Nie każdy lek w takim samym stopniu i u każdego pacjenta spowoduje
wystąpienie zagrażającej życiu arytmii
TdP może pojawić się nawet po miesiącach leczenia i tylko u niewielkiego
odsetka pacjentów otrzymujących dany lek
Klasyfikacja leków w zależności od ryzyka TdP:
1.
Leki antyarytmiczne klasy IA i III – związane z dużym, ale
akceptowalnym ryzykiem TdP (wydłużenie QT stanowi tu oczywiste i
oczekiwane następstwo leczenia, jednak ze względu na zagrożenie TdP,
QTc podczas leczenia powinien być mniejszy niż 520 ms)
2.
Leki wycofane ze sprzedaży z powodu nieakceptowalnego ryzyka TdP
3.
Leki, które często bywają przyczyną TdP
4.
Leki, dla których użycia opisano pojedyncze przypadki wystąpienia TdP
5.
Leki, dla których użycia nie opisano wystąpienia TdP
16
2012-09-13
U kogo wystąpi arytmia?
• Właściwości związku chemicznego (leku) – powinowactwo do
kanałów jonowych i stężenie
• IC50 (50% stężenie hamujące), EFTPC (stężenie wolnego związku
w osoczu krwi, kiedy lek był podany w dawce terapeutycznej),
[hERG IC50]/[EFTPC max] – wczesne wskaźniki ryzyka wywołania
arytmii przez lek w procesie wytwarzania związków
farmakologicznych
• Efekt wielokanałowy
• Nie ma ostatecznych dowodów na to, ze indukowane lekami
wydłużenie odstępu QT nieuchronnie prowadzi do TdP !!!
• Związek między wydłużeniem odstępu QT i TdP jest złożony i
zależny od wielu czynników !!!
Podsumowanie
Indukowane lekami wydłużenie odstępu QT i wystąpienie zagrażającej
życiu arytmii torsade de pointes stanowią potencjalne zagrożenie
podczas terapii wieloma różnymi lekami, zarówno antyarytmicznymi, jak i
niekardiologicznymi.
Dlatego też kardiotoksyczne działania niepożądane leków
niekardiologicznych są często przyczyną wycofywania ich ze sprzedaży.
Przy stosowaniu leku wydłużającego odstęp QT warto rozważyć
profilaktyczną terapię betaadrenolitykiem.
Obecnie prowadzone są badania nad mechanizmem działania leków na
kanały jonowe oraz nad bezpieczeństwem nowych substancji
dopuszczanych do stosowania. Wszystko po to, aby zmniejszać ryzyko
acLQTS i poprawić skuteczność leczenia w przypadku jego wystąpienia.
17
2012-09-13
Dziękuję za uwagę!
18