SARS

Rozdział 36 • Choroby wywołane przez wirusy DNA i RNA
Koronawirusy
Zespół ciężkiej ostrej niewydolności
oddechowej (SARS)
Anna Świątecka, Wojciech Dębiński, Józef Piotr Knap
Zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej (severe
acute respiratory syndrome – SARS) został po raz pierwszy rozpoznany w połowie marca 2003 roku w Hongkongu. Jednak pierwsze przypadki zachorowań pojawiły się
wcześniej – w listopadzie 2002 roku, w prowincji Guandong w Chinach. Nie zwróciły one jednak uwagi społeczności międzynarodowej.
Epidemia SARS trwała od 1.11.2002 do 30.07.2003, po
czym została opanowana. Wirus SARS w ciągu 6 miesięcy
rozprzestrzenił się do ponad 30 krajów. Ostatni zarejestrowany przypadek wystąpił w sierpniu 2003 roku u pracownika laboratorium w Singapurze. Według danych WHO, na
całym świecie wystąpiły łącznie 8422 przypadki SARS, 916
z nich zakończyło się zejściem śmiertelnym.
Epidemiologia. Z dochodzenia i analizy przeprowadzonej przez WHO i obejmującej pierwsze przypadki zakażeń w prowincji Guandong wynika, że wielu zakażonych
przebywało blisko targowisk, gdzie sprzedawano żywność
pochodzącą od zwierząt, które mogą być potencjalnym rezerwuarem wirusa. U osób pracujących na tych bazarach
stwierdzano przeciwciała skierowane przeciw wirusowi SARS. Nie wykazano jednak związku między zakażeniem wirusem SARS a spożywaniem szczególnego rodzaju
żywności. Po zidentyfikowaniu sekwencji genowej wirusa
nie można wykluczyć zarówno hipotezy mówiącej, że wirus wywodzi się od zwierząt domowych (świń, bydła, kurczaków), jak i tej, że pierwotnym rezerwuarem wirusa są
dzikie zwierzęta. Istnieją podejrzenia, że osoba, u której
stwierdzono zakażenie wirusem SARS w lipcu 2003 roku
miała kontakt z wirusem w laboratorium, gdzie prowadzono prace nad patogenami pochodzącymi od dzikich zwierząt.
Badania prowadzone na uniwersytetach w Hongkongu i w Shenzhen Center for Disease Control skoncentrowały się na zwierzętach egzotycznych, które również sprzedawano na bazarze w Guandong i u których stwierdzano
wirus SARS. Wykryto go u cywet (Paguma larvata) i jenotów (Nyctereutes procyonoides). Inne badania prowadzone
w Pekinie nie potwierdziły obecności wirusa SARS w próbkach pochodzących od cywet i innych gatunków zwierząt.
W związku z tym wzięto pod uwagę możliwość, że cywety mogą nie być pierwotnym rezerwuarem wirusa, ale mogły zostać nim zakażone poprzez kontakt z innymi zwierzętami zarówno dzikimi, jak i domowymi. Doświadczalnie zakażano wirusem SARS również fretki (Mustela furo)
oraz koty domowe (Felis domesticus) i stwierdzono, że zakażały one zwierzęta wcześniej niezainfekowane.
Pochodzenie i pierwotny rezerwuar wirusa SARS nie
zostały jeszcze do końca poznane. Najbardziej prawdopodobna jest hipoteza, że wirus ten wywodzi się ze świata
zwierząt, a zmiany w ekosystemie oraz zmiany w zachowa-
Ryc. 36.1. SARS associated Coronavirus – SARS-CoV – koronawirus zwią-
zany z SARS.
niu człowieka pozwoliły mu na przekroczenie bariery gatunkowej.
W czasie trwania epidemii, rezerwuarem wirusa, jak
i źródłem zakażenia byli ludzie. W większości przypadków
wirus szerzy się drogą kropelkową: podczas kaszlu, kichania, mówienia (może przenosić się nawet na odległość do
metra) i prawdopodobnie tylko w okresie, w którym występują objawy choroby. Jak dotąd nie stwierdzono nosicielstwa wirusa. Do zakażenia dochodzi najczęściej u osób
z bardzo bliskiego kontaktu – szczególnie dużo zachorowań stwierdzono u pracowników służby zdrowia. Sporadycznie do infekcji mogło dojść również przez przeniesienie wydzieliny dróg oddechowych osoby zakażonej na błony śluzowe osoby zdrowej, a także za pośrednictwem rąk
lub przedmiotów.
Z powodu niedostatecznego poznania natury wirusa i tego, że liczba osób zakażonych nie jest wystarczająca do wyciągnięcia ostatecznych wniosków, niewykluczone są również inne drogi jego przenoszenia. Pewne dowody
wskazują, że wirus SARS może rozprzestrzeniać się również przez aerozol utworzony ze ścieków lub wody zanieczyszczonej odchodami (ognisko w Hongkongu).
Etiologia. SARS jest chorobą wirusową, wywołaną
przez jeden z koronawirusów (SARS associated Coronavirus – SARS-CoV – koronawirus związany z SARS; ryc.
36.1) (rząd Nidovirales, rodzina Coronaviridae, rodzaj Coronavirus). Wirusy z rodzaju Coronavirus zaliczane są do
największych RNA wirusów. Na genom wirusa składa się
pojedyncza nić RNA (ssRNA), zbudowana z 29 727 zasad
(szczep Urbani*).
W genomie wirusa zakodowanych jest szereg białek
(23), w tym m.in.:
• RNA-zależna polimeraza (Pol).
*
Dr Carlo Urbani (1956-2003) – włoski mikrobiolog, wysłannik WHO
do walki z SARS, zmarł 29 marca 2003 r. w Hanoi. Jego śmierć stała się
symbolem poświęcenia w walce z chorobami zakaźnymi u progu XXI
wieku.
567
Część II • Choroby narządów i układów
•
•
•
•
Glikoproteina powierzchniowa wypustek (S), odpowiedzialna za przyłączenie wirusa do komórek gospodarza. Jest ona „celem” dla przeciwciał neutralizujących.
Białko otoczki E (wykazujące duże podobieństwo do
tego typu białek, występujących u innych koronawirusów).
Glikoproteina błony (M).
Białko nukleokapsydu (N), połączone z RNA wirusa,
mające wpływ na jego transkrypcję. Epitopy tego białka N1 i N2 są immunogenne.
zagęszczenie miąższu płucnego (przede wszystkim u podstawy). Dochodzi do złuszczania się komórek nabłonka
oskrzeli oraz utraty rzęsek. W okresie późniejszym pojawiają się pneumocyty olbrzymie z powiększonym jądrem
i ziarnistościami cytoplazmatycznymi.
Po 10 dniach choroby obraz zmian, obok zorganizowanych, rozsianych uszkodzeń pęcherzyków płucnych, charakteryzuje się nasilonym włóknieniem, metaplazją płaskonabłonkową oraz dużą ilością wielojądrowych komórek olbrzymich. Ponadto w płucach pojawiają się ogniska
zwyrodnienia i martwicy. Podobne zmiany stwierdzano
również w wątrobie, nerkach, sercu, nadnerczach, śledzionie i węzłach chłonnych. Dochodzi także do uogólnionego
zapalenia naczyń krwionośnych oraz zakrzepicy w małych
żyłach. We krwi i przestrzeni pęcherzykowej stwierdzono
podwyższone stężenie interleukiny 8.
Objawy kliniczne. Dane uzyskane z analizy przypadków SARS, które wystąpiły podczas epidemii, pozwalają na
wyróżnienie dwóch postaci tego zespołu:
• typowej – choroby o ostrym przebiegu, występującej
w większości przypadków zakażeń;
• atypowej (bezobjawowej) – występującej zwykle u osób
starszych i osób z obniżoną odpornością.
Tak jak w przypadku innych RNA wirusów, również
w genomie koronawirusów, częstym zjawiskiem są mutacje, a w przypadku zakażenia jednej komórki przez dwa
różne koronawirusy, możliwa jest rekombinacja genetyczna. Pozwala to wirusom na „ucieczkę” przed układem odpornościowym gospodarza. Według doniesień wielu autorów, podczas epidemii SARS w genomie wirusa takie zjawisko nie wystąpiło.
Zarówno zwierzęce, jak i ludzkie koronawirusy sklasyfikowano w trzy odrębne serologicznie grupy. Do pierwszej
i drugiej grupy zaliczono wirusy ssaków (w tym również
człowieka), natomiast do grupy trzeciej – wirusy ptasie.
Koronawirusy występujące u ludzi są najczęściej przyczyną zakażeń górnych dróg oddechowych, rzadziej wywołują
zakażenia dolnych dróg oddechowych i są przyczyną biegunek.
Właściwości wirusa. Wirus może przetrwać w kale
i w moczu, w temperaturze pokojowej, przez co najmniej
1-2 dni, a dłużej – nawet do 4 dni – u pacjentów z biegunką,
których kał ma wyższe pH. Obecność wirusa w kale oraz
stwierdzenie jego dużej ilości w ślinie nie wyklucza możliwości transmisji zakażenia drogą fekalno-oralną. Wirusa
SARS wykryto również w surowicy, nawet w późnym okresie choroby. Wskazuje to na długą fazę wiremii i sugeruje,
że jego replikacja może odbywać się również poza drogami oddechowymi. Na wysuszonej powierzchni wirus może
przetrwać około 48 godzin. Jest wrażliwy na większość stosowanych środków dezynfekcyjnych.
Patogeneza. W przebiegu SARS wyróżniono 3 fazy
choroby:
• faza początkowej replikacji wirusa;
• faza hiperaktywności układu immunologicznego
(w około 25% przypadków);
• faza uszkodzenia płuc (w 8-15% przypadków).
Okres wylęgania SARS wynosi średnio 5 dni (od 2 do 10
dni), u osób starszych może przedłużać się nawet do dwóch
tygodni. Nie stwierdzono przeniesienia wirusa SARS przez
osobę, która nie wykazywała objawów klinicznych. Dlatego WHO nie uwzględnia postaci atypowej (bezobjawowej)
SARS, uzasadniając to tym, że osoby bez objawów klinicznych nie mogą przenosić wirusa na inne osoby, a tym samym nie stanowią zagrożenia dla zdrowia publicznego.
Postać typowa SARS zwykle rozpoczyna się objawami „grypopodobnymi”, czyli wysoką gorączką (powyżej
38°C), bólem głowy, mięśni, stawów, dreszczami oraz ogólnym rozbiciem. W pierwszej fazie choroby (trwającej przeciętnie około tygodnia), objawy ze strony układu oddechowego są niewielkie (np. suchy kaszel).
Zazwyczaj w drugim tygodniu choroby, u większości
osób zakażonych rozwija się atypowe zapalenie płuc, objawiające się kaszlem (najczęściej suchym) oraz dusznością.
W około 20% przypadków dochodzi do niewydolności oddechowej (powstania ARDS – adults respiratory distress
syndrome), która u niektórych chorych (5-7%) jest przyczyną zgonu. U 10-20% pacjentów występuje, trwająca 2-4
dni, wodnista biegunka (bardzo często o dużej objętości),
zwykle bez krwi i śluzu. Mogą również pojawić się nudności, wymioty i bóle brzucha. Opisane powyżej objawy,
występujące zazwyczaj w drugim tygodniu choroby, w niektórych przypadkach mogą pojawić się wcześniej. Objawy
choroby, szczególnie te wynikające z uszkodzenia układu oddechowego, postępują szybko. W tej fazie około 20%
chorych wymaga leczenia na oddziale intensywnej terapii.
Zakażenie wirusem SARS może również przebiegać w postaci ostrej, o łagodnym przebiegu oraz atypowej
– bezobjawowej. W postaci atypowej nie występuje gorączka, a w badaniu RTG płuc nie stwierdza się zmian o charakterze nacieków. Podczas epidemii, pacjenci z tą postacią
Wirus SARS po wniknięciu do organizmu, namnaża
się w nabłonku tchawicy, błonie śluzowej nosa oraz w komórkach pęcherzyków płucnych, wywołując stan zapalny
w drogach oddechowych. Podstawowym miejscem jego lokalizacji jest nabłonek pęcherzyków płucnych oraz makrofagi. Do replikacji dochodzi podczas dwóch pierwszych tygodni choroby.
W czasie pierwszych 10 dni od zakażenia, obraz histopatologiczny płuc charakteryzuje się wystąpieniem rozsianych uszkodzeń pęcherzyków płucnych oraz naciekiem,
obrzękiem i tworzeniem się błon szklistych. Ponadto występuje proliferacja pneumocytów. Stwierdzano również
568
Rozdział 36 • Choroby wywołane przez wirusy DNA i RNA
SARS byli przyjmowani do szpitala z innym rozpoznaniem,
a zakażenie wirusem stwierdzano dzięki wnikliwemu dochodzeniu epidemiologicznemu i testom laboratoryjnym.
Nie ustalono, dlaczego choroba może mieć różny przebieg. Istnieje przypuszczenie, że w postaci atypowej objawy mogą być maskowane przez towarzyszące choroby lub
wcześniej przyjmowane leki. Objawy kliniczne towarzyszące SARS są nieswoiste. Z danych zebranych podczas epidemii w 2003 roku wynika również, że większą zachorowalność stwierdzano wśród osób dorosłych. Dzieci chorowały
rzadziej, a przebieg choroby był u nich łagodniejszy. Przypadki SARS u kobiet ciężarnych były przyczyną wzrostu
liczby poronień we wczesnej ciąży i śmiertelności u matek,
w późniejszym okresie ciąży.
Na podstawie danych z krajów, w których podczas epidemii w 2003 roku wystąpiły przypadki zachorowań na
SARS, wskaźnik śmiertelności wahał się od 0 do 50%, zależnie od wieku chorych. Średni światowy wskaźnik wyniósł 9,6%. Większą śmiertelność stwierdzono wśród mężczyzn. Rokowanie zależało m.in. od stanu zdrowia chorego przed zakażeniem, czasu rozpoczęcia hospitalizacji oraz
samego przebiegu choroby. Przyczyny różnego przebiegu
SARS w zależności od wieku i płci nie zostały wyjaśnione.
Diagnostyka. Ze względu na niespecyficzne objawy, diagnozy SARS nie można ustalić na podstawie badania klinicznego. W diagnostyce różnicowej powinno
się uwzględniać choroby, w których występują podobne
objawy chorobowe, spowodowane m.in. przez wirus grypy, paragrypy, RSV, Haemophilus influenzae, Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydia sp., Legionella sp. i Coxiella burnetti. Według zaleceń CDC z maja 2003 roku, w celu rozpoznania SARS, w pierwszej weryfikacji diagnozy należy
stosować kryterium epidemiologiczne potwierdzające pobyt w rejonie występowania choroby, w tym także na lotnisku (nawet jeśli jest to pobyt tranzytowy) w czasie ostatnich
10 dni oraz bliski kontakt w ciągu 10 dni z osobą chorą na
SARS lub jedynie podejrzaną o tę chorobę.
Podczas epidemii SARS w 2003 roku, dużą pomocą
w rozpoznaniu było badanie RTG klatki piersiowej. Już
w 3.-4. dniu od zakażenia (nawet przy braku objawów ze
strony układu oddechowego) w obrazie RTG pojawiają się
charakterystyczne pojedyncze zmiany ogniskowe w obwodowych i dolnych częściach płuc. W późniejszej fazie choroby przekształcają się one w zmiany rozlane, niejednolite,
mniej wysycone, później wieloogniskowe. Zmiany w płucach mogą być zarówno jedno-, jak i obustronne. Mogą
wystąpić odma opłucnowa, odma śródpiersia, zwłóknienia
podopłucnowe i/lub zmiany torbielowate. Nie stwierdza się
powiększenia węzłów chłonnych. Tomografia komputerowa klatki piersiowej wykazuje obustronne, nieostro odgraniczone zmiany, zlokalizowane obwodowo, podopłucnowo.
W badaniu krwi nie stwierdzono hematologicznych
ani biochemicznych nieprawidłowości, które można byłoby uznać za charakterystyczne dla SARS. Często występuje
limfopenia (głównie limfocytów T), która niekiedy pogłębia się w czasie trwania choroby. U części chorych stwierdzano leukopenię i trombocytopenię (w okresie nasilonych
objawów). Aktywność LDH jest często wysoka – nieprawidłowość ta jest przez niektórych autorów uważana za zły
wskaźnik prognostyczny. Podwyższona aktywność aminotransferaz i kinazy fosfokreatynowej jest obserwowana
rzadko – może to wskazywać na replikację wirusa w innych narządach niż płuca. U części chorych stwierdzano
również zaburzenia elektrolitowe, w tym: hiponatremię,
hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię. Wartości
białka C-reaktywnego są zwykle bardzo wysokie. Nie ma
specyficznego testu biochemicznego, który pozwalałby na
rozpoznanie SARS podczas pierwszych dni choroby. W celach diagnostycznych należy wykonywać testy laboratoryjne rekomendowane przez WHO, uwzględnione w obowiązującej definicji przypadku WHO:
Test RT- PCR – na zakażenie SARS wskazują:
• wynik pozytywny, uzyskany przy badaniu co najmniej
dwóch różnych próbek (np. z nosogardzieli i kału) lub
• wynik pozytywny, uzyskany przy badaniu tego samego
rodzaju próbek, ale pobranych w czasie dwóch lub więcej okresów choroby (np. pobierane w regularnych odstępach czasu wymazy z nosogardzieli) lub
• wynik pozytywny uzyskany w dwóch różnych testach
lub w trakcie powtórzenia RT-PCR przy użyciu nowego ekstraktu RNA z oryginalnych próbek, przy każdej
wykonywanej próbie. Za pomocą testu RT-PCR obecność wirusa można stwierdzić zarówno w wydzielinie
z układu oddechowego, kału, a także (rzadziej) w moczu. Poziom wiremii w pierwszych dniach choroby jest
niski, co może mieć znaczenie przy ocenie wyników testu RT-PCR. Najwyższe wartości wiremii stwierdzano
około 11. dnia od zakażenia.
Test ELISA lub immunofluorescencji – wynik wskazujący na zakażenie wirusem SARS to:
• stwierdzenie serokonwersji – pojawienie się swoistych
przeciwciał lub
• czterokrotny lub większy wzrost miana przeciwciał
w surowicy pobranej w fazie ostrej i w czasie powrotu
do zdrowia.
Neutralizacja wirusa powinna przebiegać tak, aby wykluczyć reakcje krzyżowe z innymi ludzkimi lub zwierzęcymi koronawirusami. Neutralizacja wirusa jest bardzo
przydatna, gdy wyniki RT-PCR i serologii są trudne do zinterpretowania. Nie jest ona zawsze wymagana.
Izolacja wirusa – przeprowadza się ją przez izolację
w hodowli komórkowej z materiału klinicznego i identyfikację wirusa SARS przy użyciu innej metody, tj. RT-PCR.
Wiarygodność wyników uzyskanych podczas badań laboratoryjnych w kierunku SARS zależy w dużej mierze od
rodzaju zgromadzonych próbek, czasu i metody ich pobrania. Badania laboratoryjne w kierunku wirusa SARS powinny być przeprowadzane w wyspecjalizowanym laboratorium o odpowiednim poziomie bezpieczeństwa biologicznego (BSL 3).
Postępowanie. SARS stanowi szczególne zagrożenie
dla osób z bliskiego kontaktu, w tym również dla personelu służby zdrowia. Dlatego przy podejrzeniu zachoro569