Nr wniosku: 153156, nr raportu: 13536. Kierownik (z rap.): prof. dr

Nr wniosku: 153156, nr raportu: 13536. Kierownik (z rap.): prof. dr hab. Jacek Antoni Stawiński
AIDS należy do stosunkowo nielicznej grupy chorób wymagających leczenia metodą terapii multilekowej. Chorobę
wywołuje wirus HIV, którego naturalną właściwością jest zdolność do wyjątkowo szybkiego namnażania się (108
kopii/dobę), w trakcie którego pojawia się wiele mutantów, z których niektóre są odporne na działanie podawanych
leków. Skutek jest taki, że nie jest możliwa całkowita eliminacja wirusa z zainfekowanego organizmu, ale dzięki terapii
wielolekowej utrzymuje się populacje HIV na poziomie nie wywołującym AIDS. Taki stan rzeczy powoduje ciągłą
potrzebę dysponowania nowymi lekami, na które infekująca populacja HIV nie jest odporna. Niniejszy projekt wpisuje się
właśnie w taki zapotrzebowanie, które przy obecnym stanie wiedzy o HIV będzie aktualne również w przyszłości. Projekt
obejmował badania nad potencjalnymi lekami anty-HIV drugiej generacji, tzw. pro-nukleotydów, które to związki są
bardziej zaawansowane strukturalnie na szlaku bioaktywacji w porównaniu z dotychczas stosowanymi w terapii AIDS
nukleozydami. Chodzi o to, że nukleozydy stosowane dotąd w zwalczaniu HIV (AZT = retrovir = zidovudine; 3TC =
lamivudine, Epivir; ddI = didanosine = videx) po to by uzyskać aktywność anty-HIV wymagają kaskadowej fosforylacji
do odpowiednich nukleozydo tri-fosforanów i dopiero wtedy stają się inhibitorami namnażania wirusa. Przedmiotem
badań była synteza już ufosforylowanych nukleozydów zwanych nukleotydami, które odpowiednio maskowane (pronukleotydy), mogły w komórce wygenerować nukleotydy zdolne do efektywnego przekształcenia w ww. tri-fosforany.
Jako pro-nukleotydy anty-HIV badane były nowe nukleozydo amidofosforany, dotąd nie znane i nie badane biologicznie.
Opracowane zostały skuteczne metody syntezy tych pro-nukleotydów o różnych cechach strukturalnych, z których mogły
być generowane pożądane nukleotydy, bezpośrednie prekursory inhibitorów namnażania wirusa. Zostały przebadane
wybrane właściwości tych związków takie jak ich oddziaływania z modelowymi błonami komórkowymi metodą
skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC) i szlaki metaboliczne w środowisku hodowli komórkowych (analiza HPLC),
które w dużym stopniu umożliwiają prognozowanie aktywności anty-HIV tych związków. Dla wszystkich otrzymanych
pochodnych oznaczono aktywności antywirusowe (EC50) i ich cytotoksyczność (CC50) metodą MTT według aktualnych
standardów światowych. Powyższe badania, prowadzone zgodnie z harmonogramem i tematyką projektu, dostarczyły
nowej wiedzy o właściwościach chemicznych i fizykochemicznych nukleozydo amidofosforanów, użytecznej nie tylko w
obszarze chemii nukleotydów, ale także w chemii bioorganicznej i chemii fosforoorganicznej. Wiedza ta może być
przydatna na etapie projektowania nowych pro-nukleotydów w kontekście prognozowania ich aktywności biologicznych.
Indeksy terapeutyczne (SI) kilku spośród przebadanych związków znacznie przewyższały parametry stosowanych dotąd
nukleozydowych „inhibitorów” HIV i jeżeli nie znajdą one zastosowania w terapii AIDS, to z pewnością mogą stanowić
cenny materiał wyjściowy w poszukiwaniach nowych nukleotydowych leków w terapii innych infekcji wirusowych.