Niedotlenienie wątroby Hypoxic liver injury

Niedotlenienie wątroby Hypoxic liver injury

Niedotlenienie wątroby
Hypoxic liver injury
Danuta Dudzik1, Małgorzata Knaś1, Róża Wiśniewska2,
Małgorzata Borzym-Kluczyk1, Krzysztof Raczkowski2,
Marek Niczyporuk3, Alina Kępka4, Ewa Dutkiewicz5,
Katarzyna Knaś-Karaszewska6, Sławomir Szajda1,
Maciej Sadowski7, Joanna Jakimowicz-Rudy1, Krzysztof Zwierz1,3
1
Zakład Biochemii Farmaceutycznej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
3
Wyższa Szkoła Kosmetologii i Ochrony Zdrowia, Białystok
4
Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”
w Warszawie
5
Wojewódzki Szpital Zespolony, Oddział Obserwacyjno Zakaźny, Akademia
Świętokrzyska, Wydział Nauk o Zdrowiu, Kielce
6
NZOZ Stomatologia dr Knaś, Białystok
7
Oddział Chirurgii Ogólnej i Naczyniowej, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny
w Olsztynie
2
Summary: Hypoxic liver injury (HLI), also known as hypoxic hepatitis, is due to inadequate
oxygen uptake by the centrilobular hepatocytes, resulting in apoposis or necrosis. The pathophysiology of hepatic ischemia includes a decrease in ATP production and increase in activity of intra- and extracellular proteases. Hypoxia inducible factor (HIF-1) adapts liver cells to
hypoxia by increase in expression of glycolytic enzymes, glucose transporters and proteins
responsible for long life span of the liver cells. HIF-1 also increases expression of factors stimulating maturation of erythrocytes and angiogenesis. Hypoxia influence on many organs,
including heart muscle and skin.
Słowa kluczowe: wątroba • niedotlenienie wątroby • hipoksja
Key words: liver • hypoxic liver injury • hypoxia
Adres do korespondecji: Danuta Dudzik, Zakład Biochemii Farmaceutycznej, Uniwersytet Medyczny
w Białymstoku, ul. Mickiewicza 2a, 15-089 Białystok, Polska, e-mail: [email protected]
Niedotlenienie powoduje uszkodzenie wątroby określane
jako hypoxic liver injury (HLI), ischemic liver, lub shock liver [1]. Brak tlenu w hepatocytach może być spowodowany: niedokrwieniem, przekrwieniem (zwolnieniem szybkości
przepływu krwi wskutek utrudnionego odpływu krwi z wątroby), zmniejszeniem ilości tlenu w przepływającej krwi,
zmniejszonym wychwytem lub zwiększonym zużyciem tlenu
przez hepatocyty [2]. Niedokrwienie wątroby może być spowodowane zmniejszeniem podaży krwi z krążenia ogólnego,
z tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej. Niewydolność krążenia
ogólnego towarzyszy zawałom mięśnia sercowego i udarom
cieplnym [3]. Zator tętnicy wątrobowej jest rzadki [4], częściej występuje zator żyły wrotnej, czyli zespół Budd-Chiari
[5]. Zwolnienie szybkości krwi przepływającej przez wątrobę następuje podczas zastoju krwi w czasie przekrwienia wątroby, wskutek utrudnionego odpływu [1]. Niedotlenienie
-
-
-
-
-
Etiologia niedokrwiennego uszkodzenia
wątroby
44
wątroby może być spowodowane zmniejszeniem ilości tlenu
w przepływającej krwi wskutek: niewydolności oddechowej
[6], bezdechów sennych [7], anemii [8], zatrucia tlenkiem
węgla [9] lub ksenobiotykami [10]. W czasie sepsy zwiększa się zapotrzebowanie wątroby na tlen [11], przy zmniejszeniu pobierania tlenu z krwi wskutek tworzenia się mikro
zakrzepów [12].
Tlen w wątrobie
Tlen jest potrzebny w wątrobie głównie do spalania pokarmów, hydroksylacji pierścieni węglowodorowych substancji
endogennych i ksenobiotyków, syntezy prostaglandyn i tromboksanów, oraz produkcji wolnych rodników.
Cukry, tłuszcze, białka i inne składniki pokarmu (np. etanol) wchłonięte w przewodzie pokarmowym, dostają się
do wątroby z krwią żyły wrotnej. Wątroba częściowo rozkłada i wstępnie przetwarza składniki pokarmowe do prost-
Białka
(alanina)
Skrobia
(glukoza)
Tłuszcz
(kwas stearynowy)
−2+10=8 ATP
O2
NADH H+ Pirogronian
NAD+
beta-oksydacja (8×O2) = 8 O2
(8×O5) = 40 ATP
½ O2
3ATP
Mleczan
AcetyloCoA
ciało ketonowe
Cykl Krebsa
2 O2 12 ATP
Rycina 1. Rola tlenu w spalaniu pokarmu.
szych związków. Cukry proste (głównie glukoza) są rozkładane w cytoplazmie hepatocyta do kwasu pirogronowego
(Rycina 1). Kwas pirogronowy przechodzi do mitochondrium gdzie jest dekarboksylowany, utleniany do acetylokoenzymu A i spalany w cyklu kwasów trikarboksylowych
do ditlenku węgla i wody. Do spalenia 1 mola glukozy
w wątrobie, potrzeba 6 moli tlenu [1 mol 02 (glikoliza) +
2×½ mola 02 (oksydacyjna dekarboksylacja dwu moli kwasu kwasu pirogronowego) + 2×2 mole 02 (utlenienie dwu
moli acetylokoenzymu A w cyklu Krebsa)]. W czasie spalania 1 mola glukozy powstaje 36 moli ATP [6 moli ATP
(glikoliza) + 2×3 moli ATP (oksydacyjna dekarboksylacja
dwu moli kwasu kwasu pirogronowego) + 12×2 moli ATP
(utlenienie dwu moli acetylokoenzymu A w cyklu Krebsa)].
Spalenie 1 mola kwasu stearynowego (Rycina 1) wymaga 26
moli tlenu [8 moli 02 (8 powtórzeń b-oksydacji) + 9×2 moli
02 (utlenienie 9 moli acetylokoenzymu A w cyklu Krebsa)]
i dostarcza 146 moli ATP [-2 mole ATP (aktywacja = tworzenie stearylokoenzymu A) + 8×5 moli ATP (8 powtórzeń
b-oksydacji) + 9×12 moli ATP (utlenienie 9 moli acetylokoenzymu A w cyklu Krebsa)]. Tlen jest niezbędny do hy-
droksylacji: pierścieni węglowodorowych cholesterolu (np.
podczas syntezy kwasów żółciowych [13]) (Tabela 1) i hormonów sterydowych, ksenobiotyków (węglowodory aromatyczne, leki np. kofeina, ibuprofen, po hydroksylacji
łączą się z kwasem glukuronowym i są łatwiej rozpuszczalne w wodzie oraz usuwane z organizmu). Synteza prostaglandyn [14] także wymaga dostarczenia tlenu (Tabela 1).
Synteza wolnych rodników, potrzebnych do zabijania przez
fagocyty wchłoniętych bakterii, zużywa 3–10% dostarczonego tlenu do wątroby [15]. Głównymi procesami zużywającymi tlen w wątrobie są: synteza mocznika (35%), bezwartościowe krążenie substratów (22%), glukoneogeneza
(19%) [16], synteza białka (11%), Na+/K+ ATP-aza (6%)
i ketogeneza (4%)[17].
Przez zdrową wątrobę, która stanowi ok. 4% wagi ciała
przepływa ok. 30% krwi wyrzucanej z serca, z której wątroba pobiera ok. 20% tlenu zużywanego przez cały organizm [18]. Prawdopodobnie około 90% pobieranego
przez wątrobę tlenu zużywają mitochondria, a resztę siateczka plazmatyczna i peroksyzomy [19,20]. Mitochondria
wątroby zużywają tlen głównie do b-oksydacji kwasów tłuszczowych, a znacznie mniej do utleniania pirogronianu,
gdyż glukoza, aminokwasy (i ciała ketonowe) są utleniane głównie poza wątrobą [21,22]. Do wątroby człowieka
35% krwi i ok. 50% tlenu dostarcza tętnica wątrobowa,
a pozostałe 65% krwi i 50% tlenu, żyła wrotna [23]. Krew
i tlen dostarczane przez tętnicę wątrobową w pierwszym
rzędzie utrzymują na stałym poziomie stężenie we krwi
składników pokarmowych i hormonów, a w drugiej kolejności zapewniają potrzeby energetyczne komórek wątrobowych. Ilość krwi przepływającej przez tętnicę wątrobową
wzrasta w marskości (w zależności od stopnia utrudnienia
przepływu krwi przez żyłę wrotną) oraz przy spadku ogólnego ciśnienia krwi [24].
Patogeneza uszkodzenia wątroby wskutek
niedotlenienia
Pomimo przeprowadzenia licznych doświadczeń, mechanizmy zachodzące w niedotlenionej wątrobie nie zostały w pełni
poznane. Wiadomo, że niedobór tlenu w hepatocycie zmniejsza ilość ATP produkowanego w mitochondrium w wyniku
oksydacyjnej fosforylacji. Niedobór ATP osłabia procesy zużywające energię, np. utrudnia pracę pompy sodowo/potasowej [25], co powoduje zmniejszenie stężenia Na+ poza
komórką, a zwiększenie w komórce [26,27]. Niedobór ATP
utrudnia wypompowywanie Ca++ z cytoplazmy do siateczki
endoplazmatycznej i mitochondriów i powoduje zwiększenie
stężenia Ca++ w cytoplazmie [28]. Zwiększenie stężenia Ca++
7 O2
a) cholesterolpkwas cholowy
O2
b) RH + O2 + NADPH + H+p
ROH + H2O + NADP+
R-barbitan, wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, kofeina, ibuprofen
O2
2 O2
c) fenyloalanina p
tyrozyna p
acetoctan + fumaran
2 O2
d) kwas arachidonowy p
prostaglandyna G2 (PGG2), tromboksan (TXA2)
-
-
-
-
-
Tabela 1. Tlen w metabolizmie wątroby.
45
w cytoplazmie aktywuje pozakomórkowe metaloproteinazy
[29], szczególnie żelatynazy [25,30,31], oraz pozalizosomalne wewnątrzkomórkowe proteinazy [32]. Zwiększone aktywności pozakomórkowych metaloproteinaz powodują uwolnienie sinusoidalnych komórek śródbłonkowych z połączeń
z substancją pozakomórkową [30]. Uwolnienie komórek śródbłonka jest krytycznym (zasadniczym) powodem uszkodzenia
wątroby w czasie hipoksji i częściowo określa żywotność całego narządu [33]. Zwiększenie aktywności wewnątrzkomórkowych pozalizosomalnych proteaz cysteinowych zwiększa degradację białek cytoszkieletu (np. spektryny) [34] i białek
biorących udział w przenoszeniu sygnału (np. kinazy białkowej C) [35]. Uszkodzenie komórek wątrobowych powoduje
wyrzut transaminaz [36] do surowicy krwi.
Na niedotlenienie w temperaturze ciała najbardziej wrażliwe są hepatocyty, natomiast „zimne” niedotlenienie (np.
podczas transplantacji) powoduje większe uszkodzenie komórek śródbłonka naczyń i dróg żółciowych, aniżeli hepatocytów [32]. “ Zimne “ niedotlenienie poważnie uszkadza
komórki śródbłonka, ale pozostają one żywe, i zabija je dopiero reperfuzja [37,38].
Mechanizmy obronne organizmu przed
niedotlenieniem
Zmniejszenie perfuzji tlenu nie jest jedynym czynnikiem na
podstawie, którego diagnozowane jest HLI. Powszechnie akceptowane kryterium rozpoznania HLI jest trójstopniowe:
1° występowanie typowych klinicznych objawów niedotlenienia mięśnia sercowego, 2° masywny, ale szybko ustępujący
wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy krwi oraz 3°,
wykluczenie innych przyczyn uszkodzenia wątroby. Aktywność
transaminaz wzrasta ponad 20-krotnie w stosunku do wartości prawidłowych. W odniesieniu do innych przyczyn uszkodzenia wątroby, należy stwierdzić, że wielu pacjentów ma
uszkodzenie wątroby o nieznanej etiologii, przez co można
podejrzewać istniejące HLI [1]. Henrion i wsp. uważają, że
w przypadku pacjentów z niskim poziomem aminotransferaz, HLI może zostać zdiagnozowane wyłączne przez wykonanie biopsji, co w przypadku pacjentów będących w stanie
krytycznym, może okazać się zbyt ryzykowne [56].
HLI dotyczy przeważnie pacjentów starszych (>60 lat) z licznymi schorzeniami współistniejącymi. W ponad 80% przypadków
obserwujemy dodatkowo chorobę serca, u większości niewydolność prawo komorową oraz nadciśnienie tętnicze [56].
Objawami klinicznymi HLI jest osłabienie, płytki oddech, prawostronny ból brzucha z powiększoną niewydolną wątrobą [1].
W badaniach laboratoryjnych, obok zwiększonych aktywności aminotransferaz w surowicy, można zaobserwować zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i kwasu
mlekowego w surowicy krwi, spowodowane niewystarczającym usuwaniem krążącego mleczanu przez uszkodzoną i źle
ukrwioną wątrobę.
Może dochodzić do wydłużenia czasu protrombinowego
(INR), prawdopodobnie wskutek zmniejszonej produkcji
protrombiny. Poziom kreatyniny jest często podwyższony.
Bilirubina może być nieco podwyższona [56], chociaż zażółcenie skóry zazwyczaj nie występuje [1].
Podsumowanie
Mechanizm zmian zachodzących w niedokrwionej wątrobie
nie jest w pełni poznany. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych, antagonistów receptora adenozynowego, egzogennej bądź endogennej adenozyny, bosentanu, zwiększenie dostępności tlenku azotu poprzez zastosowanie donorów
(L-arginina), i prekursorów (Fk409) tlenku azotu może korzystnie wpływać na stopień ukrwienia wątroby. Istnieją również próby farmakologicznej ochrony przed niedokrwieniem wątroby z wykorzystaniem doksyrubicyny [57] oraz
natriuretycznego peptydu przedsionkowego (ANP) [58].
Niedotlenienie działa szkodliwie na wszystkie narządy ze
skórą włącznie. Zejście niedotlenienia wątroby zależy głównie od choroby podstawowej, która je wywołała.
-
Na obniżoną podaż tlenu organizm reaguje aktywacją dróg
metabolicznych, które nie wymagają tlenu cząsteczkowego,
zwiększeniem ilości erytrocytów i angiogenezą. Dostosowanie
organizmu i poszczególnych komórek do obniżonej podaży
tlenu następuje na poziomie transkrypcji i jest regulowane
przez czynnik indukowany przez niedotlenienie (hypoxiainducible factor, HIF-1) [39]. HIF-1 w pierwszym rzędzie indukuje transkrypcję enzymów glikolitycznych: heksokinazy,
aldolazy, fosfofruktokinazy, aldolazy, kinazy pirogronianowej, enolazy [40,41], dehydrogenazy aldehydu 3 fosfoglicerynowego [41,42] i transporterów glukozy [43,44], oraz
zwiększa produkcję białek odpowiedzialnych za opóźnienie śmierci i wydłużenie przeżycia komórek takich jak: p21
(które zatrzymują cykl komórkowy) [45], białko Bcl2/EIB
interacting protein 3 (hamujące apoptozę poprzez blokowanie uwalniania cytochromu C z mitochiondrów i hamowanie aktywacji kaspaz) [46], czy insulinopodobnych
czynników wzrostu [47]. W drugim rzędzie HIF-1 indukuje produkcję białek zwiększających podaż tlenu do tkanek
takich jak erytropoetyna (przyspieszająca dojrzewanie erytrocytów) [48], transferyna [49] i jej receptor [50] oraz ceruloplazmina [51] (zwiększające podaż żelaza i miedzi potrzebnych do dojrzewania erytrocytów). HIF-1 indukuje
produkcję czynników stymulujących angiogenezę takich jak
czynnik wzrostowy śródbłonka (vascular endothelial growth
factor –VEGF) [52] oraz jego receptor [53] i czynnik transformujący wzrostu (TGF-b) [54]. HIF-1 stymuluje także produkcję anhydrazy węglanowej, która bierze udział w regulacji pH wewnątrz komórek wątrobowych [55].
Objawy kliniczne i diagnostyka
1. Ebert EC: Hypoxic liver injury. Mayo Clin Proc, 2006; 81: 1232–36
2. Gibson PR, Dudley FJ: Ischemic hepatitis: clinical features, diagnosis
and prognosis. Aust NZ J Med,1984; 14: 822–25
3. Kew M, Bersohn I, Seftel H, Kent G: Liver damage in heatstroke. Am J
Med, 1970; 49: 192–202
4. Sherlock S, Dooley J: Diseases of the liver and biliary system. Wyd. X,
Blackwell Science, Oxford, 1997; 182
-
-
-
-
Piśmiennictwo:
46
5. Sherlock S, Dooley J: Diseases of the liver and biliary system. Wyd. X,
Blackwell Science, Oxford, 1997; 186
6. Henrion J, Minette P, Colin L i wsp: Hypoxic hepatitis caused by acute exacerbation of chronic respiratory failure: a case-controlled, hemodynamic study of 17 consecutive cases. Hepatology, 1999; 29(2): 427–33
7. Henrion J, Colin L, Schapira M, Heller FR: Hypoxic hepatitis caused by
severe hypoxemia from obstructive sleep apnea. J Clin Gastroenterol,
1997; 24(4): 245–49
-
35. Saido TC, Sorimachi H, Suzuki K: Calpain: new perspectives in molecular diversity and physiological-pathological involvement. FASEB J, 1994;
8(11): 814–22
36. Zwierz K, Borzym-Kluczyk M: Badania biochemiczne stosowane w chorobach wątroby. Hepatologia. Kompendium pod red. Jerzego A. Polańskiego.
Warszawa, Wydawca Medical Tribune, 2004; 47–49
37. Caldwell-Kenkel JC, Thurman RG, Lemasters JJ: Selective loss of nonparenchymal cell viability after cold ischemic storage of rat livers.
Transplantation, 1988; 45(4): 834–37
38. Holloway CM, Harvey PR, Strasberg SM: Viability of sinusoidal lining
cells in cold-preserved rat liver allografts. Transplantation, 1990; 49(1):
225–29
39. Zagorska A, DulakJ: HIF-1: the knowns and unknowns of hypoxia sensing. Acta Biochem Pol, 2004; 51(3): 563–85
40. Semenza GL, Roth PH, Fang HM, Wang GL: Transcriptional regulation of
genes encoding glycolytic enzymes by hypoxia-inducible factor 1. J Biol
Chem, 1994; 269(38): 23757–63
41. Iyer NV, Leung SW, Semenza GL: The human hypoxia-inducible factor 1alpha gene: HIF1A structure and evolutionary conservation. Genomics,
1998; 52(2): 159–65
42. Lu S, Gu X, Hoestje S, Epner DE: Identification of an additional hypoxia
responsive element in the glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase gene promoter. Biochim Biophys Acta, 2002; 1574(2): 152–56
43. Gleadle JM, Ratcliffe PJ: Induction of hypoxia-inducible factor-1, erythropoietin, vascular endothelial growth factor, and glucose transporter1 by hypoxia: evidence against a regulatory role for Src kinase. Blood,
1997; 89(2): 503–9
44. O’Rourke JF, Pugh CW, Bartlett SM, Ratcliffe PJ: Identification of hypoxically inducible mRNAs in HeLa cells using differential-display PCR. Role
of hypoxia-inducible factor-1. Eur J Biochem, 1996; 241(2): 403–10
45. Carmeliet P, Dor Y, Herbert JM i wsp: Role of HIF-1alpha in hypoxia-mediated apoptosis, cell proliferation and tumour angiogenesis. Nature, 1998;
394(6692): 485–90, Erratum in: Nature, 1998; 395(6701): 525
46. Bruick RK: Expression of the gene encoding the proapoptotic Nip3
protein is induced by hypoxia. Proc Natl Acad Sci USA, 2000; 97(16):
9082–87
47. Feldser D, Agani F, Iyer NV i wsp: Reciprocal positive regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha and insulin-like growth factor 2. Cancer
Res, 1999; 59(16): 3915–18
48. Jiang BH, Semenza GL, Bauer C, Marti HH: Hypoxia-inducible factor 1
levels vary exponentially over a physiologically relevant range of O2 tension. Am J Physiol, 1996; 271(4 Pt 1): C1172–80
49. Rolfs A, Kvietikova I, Gassmann M, Wenger RH: Oxygen-regulated transferrin expression is mediated by hypoxia-inducible factor-1. J Biol Chem,
1997; 272(32): 20055–62
50. Lok CN, Ponka P: Identification of a hypoxia response element in the
transferrin receptor gene. J Biol Chem, 1999; 274(34): 24147–52
51. Mukhopadhyay CK, Mazumder B, Fox PL: Role of hypoxia-inducible factor-1 in transcriptional activation of ceruloplasmin by iron deficiency. J
Biol Chem, 2000; 275(28): 21048–54
52. Forsythe JA, Jiang BH, Iyer NV i wsp: Activation of vascular endothelial
growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1. Mol Cell
Biol, 1996; 16(9): 4604–13
53. Gerber HP, Condorelli F, Park J, Ferrara N: Differential transcriptional regulation of the two vascular endothelial growth factor receptor genes.
Flt-1, but not Flk-1/KDR, is up-regulated by hypoxia. J Biol Chem, 1997;
272(38): 23659–67
54. Caniggia I, Mostachfi H, Winter J i wsp: Hypoxia-inducible factor-1 mediates the biological effects of oxygen on human trophoblast differentiation through TGFbeta(3). J Clin Invest, 2000; 105(5): 577–87
55. Wykoff CC, Beasley NJ, Watson PH i wsp: Hypoxia-inducible expression
of tumor-associated carbonic anhydrases. Cancer Res, 2000; 60(24):
7075–83
56. Sherlock S, Dooley J: Diseases of the liver and biliary system. Wyd. X,
Blackwell Science, Oxford, 1997; 194
57. Ito K, Ozasa H, Sanada K, Horikawa S: Doxorubicin preconditioning:
a protection against rat hepatic ischemia-reperfusion injury. Hepatology,
2000; 31(2): 416–19
58. Gerbes AL, Vollmar AM, Kiemer AK, Bilzer M: The guanylate cyclase-coupled natriuretic peptide receptor: a new target for prevention of cold
ischemia-reperfusion damage of the rat liver. Hepatology, 1998; 28(5):
1309–17
-
8. Okas A, Kowalczyk J, Stein R i wsp: Hypoxic hepatitis related to profound anemia: how low can you go? Am J Gastroenterol, 2001; 96(12):
3445–47
9. Watson A, Williams R: Anoxic hepatic and intestinal injury from carbon
monoxide poisoning. Br Med J (Clin Res Ed), 1984; 289(6452): 1113
10. Selim K, Kaplowitz N: Hepatotoxicity of psychotropic drugs. Hepatology,
1999; 29(5): 1347–51
11. Dahn MS, Wilson RF, Lange P i wsp: Hepatic parenchymal oxygen tension following injury and sepsis. Arch Surg, 1990; 125(4): 441–43
12. Asaka S, Shibayama Y, Nakata K: Pathogenesis of focal and random hepatocellular necrosis in endotoxemia: microscopic observation in vivo.
Liver, 1996; 16(3): 183–87
13. Zwierz K, Knaś M: Biosynteza i transport kwasów żółciowych. Hepatol,
2002; 5–18
14. Dobryniewski J, Szajda SD, Waszkiewicz N, Zwierz K: Biologia niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych (NNKT). Przegl Lek, 2007;
64(2): 91–99
15. Chance B, Sies H, Boveris A: Hydroperoxide metabolism in mammalian
organs. Physiol Rev, 1979; 59(3): 527–605
16. Kępka A, Szajda SD, Zwierz K: Fruktozo-1,6-bisfosfataza – marker uszkodzenia cewek nerkowych bliższych. Pol Merk Lek, 2008; 24: 125–30
17. Müller MJ: Energy metabolism in patients with liver cirrhosis – implications for nutritional and metabolic support. Med Sci Monit, 2000; 6(1):
26–32
18. Jéquier E, Acheson K, Schutz Y: Assessment of energy expenditure and
fuel utilization in man. Annu Rev Nutr, 1987; 7: 187–208
19. Seifer S, Englard S: Energy metabolism w. The Liver Biology and
Pathobiology Wyd.3. Wyd. Arias IM, Boyer JL, Rausto N i wsp: (red.),
323–64
20. Tolbert NE: Metabolic pathways in peroxisomes and glyoxysomes. Annu
Rev Biochem, 1981; 50: 133–57
21. Lebensztein DM, Borzym-Kluczyk M, Zwierz K: Biochemical consequences
of malnutrition in liver diseases. Med Sci Monit, 2000; 6(1): 37–40
22. Massip-Salcedo M, Roselló-Catafau J, Prieto J i wsp: The response of
the hepatocyte to ischemia. Liver Int, 2007; 27(1): 6–16
23. Tygstrup N, Winkler K, Mellemgaard K, Andreassen M: Determination of
the hepatic arterial blood flow and oxygen supply in man by clamping
the hepatic artery during surgery. J Clin Invest, 1962; 41: 447–54
24. Lautt WW, Greenway CV: Conceptual review of the hepatic vascular bed.
Hepatology, 1987; 7(5): 952–63
25. Zwierz K, Wielgat P, Borzym-Kluczyk M: Molekularne mechanizmy regulacji transportu substancji drobnocząsteczkowych w obrębie hepatocyta. Post Hig Med Dośw, 2003; 57: 91–116
26. Takei Y, Marzi I, Kauffman FC i wsp: Increase in survival time of liver transplants by protease inhibitors and a calcium channel blocker, nisoldipine. Transplantation, 1990; 50(1): 14–20
27. Clavien PA, Harvey PR, Strasberg SM: Preservation and reperfusion injuries in liver allografts. An overview and synthesis of current studies.
Transplantation, 1992; 53(5): 957–78
28. Alberts B, Johnson A, Lewis J i wsp: Molecular Biology of the Cell Wyd.4.
Garland Science, NY, 2002; 1313–62; 862
29. Alberts B, Johnson A, Lewis J i wsp: Molecular Biology of the Cell Garland
Science, NY, 2002; 1313–62; 1111
30. Upadhya GA, Harvey PRC, Howard TK i wsp: Evidence for a role of matrix metalloproteinases (MMPs) in cold preservation injury of the liver in
humans and rat. Hepatology, 1997; 26: 922–26
31. Calmus Y, Cynober L, Dousset B i wsp: Evidence for detrimental role of
proteolysis during liver preservation in humans. Gastroenterology, 1995;
108(5): 1594–96
32. Noack K, Bronk SF, Kato A, Gores GJ: The greater vulnerability of bile duct
cells to reoxygenation injury than to anoxia. Implications for the pathogenesis of biliary strictures after liver transplantation. Transplantation,
1993; 56(3): 495–500
33. McKeown CM, Edwards V, Phillips MJ i wsp: Sinusoidal lining cell damage: the critical injury in cold preservation of liver allografts in the rat.
Transplantation, 1988; 46(2): 178–91
34. Nichols JC, Bronk SF, Mellgren RL, Gores GJ: Inhibition of nonlysosomal
calcium-dependent proteolysis by glycine during anoxic injury of rat hepatocytes. Gastroenterology, 1994; 106(1): 168–76
47