Suplement grudzień 2014

suplement  2014
Bioracef
– skuteczna broń
w walce z bakteriami
***
Auglavin
– nowa postać znanego
leku – amoksycylina
z kwasem klawulanowym
Suplement
Bioracef – skuteczna
broń w walce z bakteriami
dr n. med. Adam Rafał Poliwczak
adiunkt
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej,
Wydział Wojskowo-Lekarski Uniwersytet Medyczny w Łodzi,
91-347 Łódź, ul Kniaziewicza 1/5
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Marlena Broncel
W
Współczesne leczenie chorób, u podłoża których leży infekcja
bakteryjna, przypomina coraz bardziej wyścig z czasem. Obserwujemy pojawianie się szczepów bakterii odpornych na stosowane obecnie antybiotyki i środki biobójcze. Ponosimy coraz
większe nakłady na wynalezienie coraz to nowszych i skutecznych preparatów.
Niestety dzieje się tak często dlatego, że nadużywamy antybiotyków, stosujemy je tam, gdzie nie ma często dla niech
wskazania, na wszelki wypadek. Niektórzy wręcz domagają się
wypisania antybiotyku. Także pacjenci, gdy tylko poczują się lepiej czy ustąpią objawy infekcji, zaprzestają przyjmowania leku.
Dzieje się tak w trakcie leczenia wielu infekcji, jednak najczęściej
w przypadku chorób układu oddechowego. Od dawna wiado-
2
mo, że większość infekcji górnych dróg oddechowych ma tło
wirusowe. W przypadku zapalenia błony śluzowej gardła, nosa
i migdałków podniebiennych są to najczęściej rhinowirusy,
adenowirusy, coronawirusy, a także wirusy grypy, paragrypy.
Niestety wszystkie one usposabiają także do wtórnego nadkażenia bakteryjnego. Spośród bakterii najczęstszym patogenem wywołującym zapalenie gardła i migdałków podniebiennych jest Str. pyogenes (6-20%). Z kolei prawie 85% infekcji
ucha środkowego wywoływana jest przez bakterie – głównie
Str. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis.
Oporność na stosowane antybiotyki wiąże się z wieloma mechanizmami. W latach 70. XX w. zidentyfikowano β-laktamazy
bakteryjne powodujące rozerwanie pierścienia β-laktamowego
Suplement/2014
Suplement
warunkującego skuteczność przeciwbakteryjną antybiotyków
β-laktamowych – głównie pochodnych penicylin czy cefalosporyn. Do nieskuteczności antybiotyków prowadzą też zmiany
budowy PBP – białka wiążącego penicyliny, zmiany budowy
ściany komórkowej bakterii, a także modyfikacja rybosomów, co
utrudnia wiązanie się z nimi antybiotyków, np. makrolitów. Dochodzi także do selekcji szczepów posiadających zdolność aktywnego usuwania antybiotyku z wnętrza komórki. To wszystko
skłania nas do poszukiwania bardziej korzystnych form terapii.
Biorąc także pod uwagę tzw. compliance, czyli zdolność leczonych do przestrzegania zasad terapeutycznych, dochodzimy do
wniosku, że najlepiej, by stosowana terapia była jak najbardziej
skuteczna i trwała jak najkrócej. Nie bez znaczenia jest także
cena, jaką chory musi ponieść, by powrócić do zdrowia.
W leczeniu wielu infekcji o etiologii paciorkowcowej, a szczególnie zapalenia gardła i migdałków podniebiennych, powstała
jeszcze w latach 40. XX w. zasada stosowania przez 10 dni penicyliny. Wobec narastającej oporności bakterii na penicyliny,
obecnie coraz więcej badań wskazuje, że co najmniej równie
skuteczna jest 5-dniowa terapia cefuroksymem – cefalosopryną II generacji.
Cefuroksym należy do bardzo ciekawych cefalosopryn, która
pomimo tego, ze stosowana od wielu już lat w dalszym ciągu wykazuje wysoką skuteczność kliniczną i bakteriologiczną. Jest też jednym z najczęściej stosowanych antybiotyków
β-laktamowych. Dzieje się tak z kilku powodów. Do najważniejszych z niech należy to, że cefuroksym jest oporny na działanie
wielu β-laktamaz bakteryjnych, co warunkuje jego skuteczność
kliniczną. Stanowi alternatywę dla znacznej części pochodnych
penicylin, np. amoksycyliny. Chętnie wybieramy go w cięższych
postaciach infekcji. Cefuroksym w znacznie mniejszym stopniu
od innych cefalosopryn wpływa na zaburzenia syntezy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, gdyż pozbawiony jest bocznego łańcucha metylotiotetrazolowego. Kolejną
ważna cechą cefuroksymu jest jego duża zdolność penetracji
do poszczególnych przedziałów tkankowych. Cechuje się on
bardzo dobrą penetracją do opłucnej, tkanki kostnej, ucha środkowego, żółci, płynu stawowego (maziówkowego) oraz moczu.
Także w przypadku płynu mózgowo-rdzeniowego wykazuje
dobrą penetrację w stanie zapalnym, która spada w miarę jego
ustępowania.
Jak wiadomo od wieków, do prowadzenia wojny potrzebne są
trzy rzeczy: pieniądze, pieniądze i jeszcze raz pieniądze. Stwierdzenie to niesłusznie przypisywane Napoleonowi Bonaparte
pochodzi z jeszcze wcześniejszych czasów, a jego autorem jest
Gian-Jacopo Trivulzio, marszałek Francji żyjący w czasach Ludwika XII. Jest ono niezmiernie aktualne w walce z chorobami
infekcyjnymi. Także na tym polu cefuroksym charakteryzuje się
bardzo korzystnymi właściwościami farmakoekonomicznymi.
www.farmacjapraktyczna.pl
Występuje bowiem zarówno w postaciach parenteralych –
dożylnej i domięśniowej, jak i do stosowania doustnego. Z kolei
postać doustna będąca prolekiem – aksetylem cefuroksymu,
który uaktywniany jest dopiero w śluzówce jelita, charakteryzuje się bardzo dobrą tolerancją, jak podają niektórzy autorzy,
lepszą od amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Terapia
sekwencyjna polegająca zwykle na początkowym podawaniu przez 2-3 dni, do osiągnięcia istotnej poprawy klinicznej,
pozajelitowej formy leków, a następnie, w większości infekcji
5-, 7-dniowej terapii postacią doustną charakteryzuje się nie
tylko znacznym obniżeniem kosztów terapii, a także poprawia
compliance oraz zmniejsza potrzebę dodatkowego angażowania personelu medycznego. Skutkować to może między innymi
krótszym czasem hospitalizacji i kontynuacją antybiotykoterapii
w warunkach ambulatoryjnych.
Podstawowe wskazania do stosowania cefuroksymu:
 ostre paciorkowcowe zapalenie gardła i migdałków,
 bakteryjne zapalenie zatok przynosowych,
 ostre zapalenie ucha środkowego,
 zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli,
 zapalenie pęcherza moczowego,
 odmiedniczkowe zapalenie nerek,
 niepowikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich,
 leczenie wczesnej postaci choroby z Lyme (boreliozy).
Kolejną ważną kwestią prowadzącą do ograniczenia kosztów
terapii jest zastosowanie leków generycznych. Ich wprowadzenie na rynek przyczynia się nie tylko do zmniejszania cen samych preparatów generycznych, ale i na zasadzie konkurencyjności, także leku referencyjnego. Ważne jest w tym przypadku,
by leki odtwórcze spełniały przewidziane w warunkach rejestracji warunki, były produkowane przy zachowaniu najwyższych
standardów, a najlepiej poprawiały drobne niedogodności,
jakimi może charakteryzować się lek innowacyjny. Można tu
wymienić np. kształt tabletki, jej wielkość, kolor czy smak, co
może mieć wpływ na powodzenie terapii – zwłaszcza przy
podawaniu doustnym. Te drobne różnice mogą skutkować
wcześniejszym zaprzestaniem terapii, trudnościami w połykaniu czy zwiększeniem negatywnych odczuć pacjenta w trakcie
leczenia.
Na polskim rynku farmaceutycznym, poza preparatem referencyjnym, występuje wiele postaci odtwórczych. Kilka
z nich wytwarzają producenci znani i o ugruntowanej renomie. Jednym z najczęściej przepisywanych w Polsce preparatów aksetylu cefuroksymu jest Bioracef firmy ZF Polpharma
S.A. Występuje on w formie powlekanych tabletek o masie
125 mg, 250 mg i 500 mg. W jednym z badań dokonano porównania kilku właściwości wybranych preparatów aksetylu
cefuroksymu. Badaniu poddano tabletki 500 mg. W przypadku Zinnat firmy GlaxoSmithKline Ltd. (lek nr 2) całkowita masa
3
preparatów w postaci tabletek.2
Suplement
Ryc. 1. Profil uwalniania substancji czynnej z badanych preparatów w postaci tabletek
120.0
100.0
Q (%)
80.0
60.0
Bioracef
Zamur (lek nr 1)
Zinnat (lek nr 2)
40.0
20.0
0.0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
czas (min)
tabletki wyniosła 928 mg, nieznacznie więcej, bo 960 mg
ważyła tabletka Bioracefu. Najwyższa wagą charakteryzowała się tabletka Zamuru firmy Mepha Lda (lek nr 1) – wynosiła
ona aż 1210 mg. Jak widać większa masa całkowita tabletki
przy równoważnej zawartości substancji czynnej świadczy
o zwiększonej ilości substancji pomocniczych, co może mieć
odzwierciedlenie we właściwościach preparatu, w tym farmakokinetyce oraz wpływać na łatwość połykania leku. Kształt
i wielkość badanych tabletek nie odbiegała znamiennie od siebie. W przypadku np. Bioracefu owalno-połużny kształt tabletki
sprzyjał jej łatwiejszemu połykaniu.
Kolejnym badanym parametrem był czas rozpadu tabletki
w rożnych mediach, zarówno w wodzie destylowanej, jak
i w roztworze imitującym kwaśną treść żołądkową. W obydwu
tych roztworach czas rozpadu Bioracefu – 38 sekund dla wody
destylowanej i 36 sekund dla 0,1 m HCl, był prawie identyczny jak
dla leku nr 2 – odpowiednio 39 i 51 sekund. Z kolei w przypadku
leku nr 1 czasy były znacznie wydłużone i wynosiły odpowiednio
393 i 424 sekundy. Podobnie przedstawiały się czasy rozpoczęcia rozpadu w płynie symulującym pH i siłę jonową śliny. Także
i tutaj Bioracef i lek nr 2 wykazywały niemal identyczne czasy
rozpoczęcia rozpadu tabletek – odpowiednio 10 i 9 sekund.
Natomiast dla leku nr 1 czas ten wynosił powyżej 120 sekund.
Na ryc. 1 przedstawiono profil dostępności farmaceutycznej badanych preparatów.
Jak wydać na rycinie krzywe dostępności farmaceutycznej Bioracefu i leku nr 2 maja zbliżony profil z nieznacznie
szybszym występowaniem maksymalnego stężenia dla
4
Bioracefu. Obydwie z kolei różnią się istotnie od profilu dostępności farmaceutycznej leku nr 1, który osiąga maksymalne stężenie znacznie później. Może to przekładać się na
skuteczność kliniczną, która zależy bezpośrednio od czasu,
w którym stężenie antybiotyku przekracza MBC (minimalne
stężenie bakteriobójcze).
Jak więc widać, nawet niewielkie zmiany składu, kształtu i budowy preparatu w trakcie przygotowania formy generycznej
mogą mieć istotne znaczenie dla powodzenia terapii. Takie modyfikacje mogą w sposób odczuwalny dla pacjenta poprawić
np. właściwości smakowe i łatwość połykania, czy skrócić czas
odczuwania nieprzyjemnego bądź gorzkiego smaku. Zależy to
między innymi od szybkości inicjacji i czasu rozpadu danej formy leku. Czasem zmiany (np. zwiększenie substancji pomocniczych) mogą przynieść mniej pożądany efekt, tworząc tabletkę
większą, trudniejszą do połknięcia przez chorych, co ma szczególne znaczenie w przypadku infekcji gardła.
Cefuroksym jest antybiotykiem o jednej z większych ilości postaci generycznych. Świadczy to miedzy innymi o jego pozycji
w leczeniu infekcji bakteryjnych. Pozostaje niezmiennie skuteczny, dobrze tolerowany i lubiany zarówno przez lekarzy, jak
i pacjentów. Musimy jednak pamiętać, że formy generyczne nie
są ze sobą identyczne. Przecież także w farmakoterapii trzeba
zasłużyć sobie na zaufanie.
Piśmiennictwo – str. 10.
Suplement/2014
Suplement
Auglavin
– nowa postać znanego
leku – amoksycylina
z kwasem klawulanowym
dr n. med. Adam Rafał Poliwczak
adiunkt
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej,
Wydział Wojskowo-Lekarski Uniwersytet Medyczny w Łodzi,
91-347 Łódź, ul Kniaziewicza 1/5
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Marlena Broncel
A
Amoksycylina jest organicznym związkiem chemicznym, należącym do grupy antybiotyków zawierających w swojej cząsteczce
pierścień β-laktamowy. Zaliczana jest do półsyntetycznych aminopenicylin. Obecność w cząsteczce pierścienia laktamowego
warunkuje działanie bakteriobójcze, które odbywa się poprzez
przyłączenie cząsteczki do PBP (ang. penicillin-binding proteins – białka wiążącego penicyliny), co skutkuje zahamowaniem
aktywności transpeptydaz biorących udział w tworzeniu wiązań
pomiędzy pentapeptydami mukopolisacharydu ściany komórkowej bakterii. W dalszej kolejności na skutek uczynnienia hydrolaz następuje liza komórek bakterii.
Amoksycylina charakteryzuje się szerokim spektrum działania
zarówno dla bakterii Gram dodatnich, jak i Gram – ujemnych.
Zaliczamy tu przede wszystkim (G+) szczepy Streptococcus
pyogenes i paciorkowce beta-hemolizujące, metycylinowrażliwe szczepy S. aures oraz inne gronkowce, dwoinki zapalenia
płuc, laseczki wąglika, maczugowce błonicy oraz (G–) szczepy
Salmonella, Shigella, E. coli, Haemophilus influenzae, Bortadella
pertussis, Proteus mirabilis. Amoksycylina nie przenika do wnętrza zainfekowanych komórek człowieka, co warunkuje brak
działania na patogeny wewnątrzkomórkowe. Dobrze penetruje
do większości tkanek oraz płynów śródmiąższowych, w tym do
skóry, otrzewnej, płynu maziówkowego, opłucnowego, do kości i błon śluzowych oraz moczu. Słabo przenika do mleka matki
oraz płynu mózgowo-rdzeniowego. Niestety amoksycylina jest
stosunkowo wrażliwa na bakteryjne β-laktamazy wywołujące
rozkład pierścienia β-laktamowego, co powoduje oporność na
stosowaną terapię.
www.farmacjapraktyczna.pl
Z tego też powodu w celu ochrony cząsteczki amoksycyliny
przed unieczynnieniem stosuje się połączenie amoksycyliny
z kwasem klawulanowym.
Kwas klawulanowy jest to substancja organiczna, będąca inhibitorem wielu β-laktamaz bakteryjnych. Została odkryta w latach 70.
XX w. przez brytyjskich naukowców. W swojej budowie zawiera
pierścień β-laktamowy, co upodabnia ją do antybiotyków. Sam
kwas klawulanowy w stosowanych w terapii stężeniach nie ma
właściwości przeciwbakteryjnych. Jego mechanizm działania polega na łączeniu się z miejscem aktywnym β-laktamaz bakteryjnych, przez co uniemożliwia rozerwanie pierścienia laktamowego
antybiotyku. Takie wiązanie klawulanianu podlega bardzo wolnej
hydrolizie, z tego też powodu uznaje się, jest prawie nieodwracalne. Zakres działania obejmuje różne rodzaje β-laktamaz, szczególnie te kodowane plazmidowo, a w mniejszym stopniu kodowane
chromosomalnie. Dzięki oddziaływaniu klawulanianu, spektrum
amoksycyliny ulega, przy łącznym stosowaniu znacznemu poszerzeniu, w tym na wytwarzające β-laktamazy szczepy H. influenzae,
M. catarrhalis, metycylinowrażliwe szczepy S. ureus.
Obecnie preparaty stanowiące połączenie amoksycyliny
z kwasem klawulanowym należą do antybiotyków najczęściej
stosowanych w terapii chorób bakteryjnych. Występują one
w wielu postaciach farmaceutycznych, poczynając od zawiesiny
do stosowania doustnego u dzieci, poprzez tabletki o różnych
dawkach, do form podawanych pozajelitowo. Dotyczy to zarówno postaci oryginalnej – Augmentin firmy GlaxoSmithKline, jak
i całej gamy preparatów generycznych dostępnych na rytmu
farmaceutycznym w Polsce.
5
Suplement
Tabela 1. Charakterystyka grupy (n=48)
uczestniczącej w badaniu biorównoważności
Wiek (lata)
28,23 (19-49)
BMI (kg/m2)
21,03 (18,34-24,74)
Wzrost (cm)
164,77 (156-181)
Waga (kg)
57,13 (50-69)
Liczba leków odtwórczych (generycznych) stale się zwiększa. Obejmuje to także preparaty amoksycyliny z klawulanianem. Proces ten przynosi pozytywne efekty w postaci spadku cen leków, co szczególnie odczuwalnej jest
w leczeniu ambulatoryjnym. Istnieje jednak warunek, który musi postać spełniony, by w pełni bezpiecznie można je było wykorzystywać w terapii. Preparaty te muszą
charakteryzować się najwyższą jakością nie odbiegającą
od leku referencyjnego, a także być tak samo skuteczne
klinicznie. Zgodnie z obowiązującym w Polsce i całej UE
prawodawstwem, by móc zarejestrować lek generyczny,
musi on przejść badania biorównoważności. Im wyższa
jest biorównoważność takiego preparatu w porównaniu
z lekiem oryginalnym, tym bardziej możemy być pewni jego skuteczności i bezpieczeństwa. Jak dotychczas
jednak, granice biorównoważności, a szczególnie parametru AUC (jest to pole pod krzywą zmian stężenia leku
w czasie), może wahać się w granicach 80-125%. Jest to
dość szeroki zakres, zważywszy że poszczególne generyki mogą różnić się od siebie o ponad 40%. Tak więc zamiana leku referencyjnego na generyk powinna być bezpieczna, jednak poszczególnych generyków między sobą
może już taka nie być. Podejście firm farmaceutycznych
powinno cechować się otwartością i jawnością. Niestety,
nie wszystkie firmy regularnie udostępniają i publikują
wyniki badań biorównoważności wytwarzanych przez
siebie leków generycznych. Do chlubnych wyjątków
w tym zakresie należy Polpharma S.A. Jest ona producentem leku Auglavin, będącego generyczną formą amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Występuje on w postaci
zarówno proszku do sporządzania doustnej zawiesiny,
zawierającej odpowiednio 400 mg + 57 mg mieszaniny
amoksycyliny i kwasu klawulanowego w 5 ml roztworu oraz tabletek o masie 500 mg i 875 mg amoksycyliny
z dodatkiem 125 mg kwasu klawulanowego.
6
Wskazania do stosowania Auglavinu nie odbiegają od innych
tego typu preparatów i obejmują leczenie infekcji bakteriami
wrażliwymi, a w szczególności:
 ostre bakteryjne zapalenie zatok,
 ostre zapalenie ucha środkowego,
 zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli,
 pozaszpitalne zapalenie płuc,
 zapalenie pęcherza moczowego,
 odmiedniczkowe zapalenie nerek,
 zakażenia skóry i tkanek miękkich szczególnie zapalenie
tkanki łącznej, ukąszenia przez zwierzęta, ciężki ropień
okołozębowy z szerzącym się zapaleniem tkanki łącznej,
 zakażenia kości i stawów, w szczególności zapalenie kości
i szpiku.
Leczenie Auglavinem jest bezpieczne, a działania niepożądane są takie same, jak w pozostałych preparatach zawierających
amoksycylinę z kwasem klawulanowym.
Parametry uzyskane w badaniu, porównujące poszczególne
postaci Auglavinu z lekiem referencyjnym dowodzą jego wysokiej biorównoważności. Badanie to zostało przeprowadzone dla wszystkich postaci leku wytwarzanych przez firmę ZF
Polpharma S.A. Porównywało właściwości farmakokinetyczne
z preparatem referencyjnym. Schemat badania był typowy dla
tego rodzaju porównań. Populacją badaną byli zdrowi ochotnicy, którym naprzemiennie, z okresem wypłukiwania podawano
preparaty badany i referencyjny.
W przypadku zawiesiny Auglavinu, charakterystykę populacji
badanej liczącej 48 zdrowych osób (badanie ukończyło 47
osób) przedstawiono w tabeli nr 1. Bardzo ważnym kryterium
wykonania badania było bezpieczeństwo biorących w nim
udział ochotników. Z tego tez względu stosowano szczególnie ostre kryteria wykluczenia z badania, obejmujące miedzy
innymi choroby układowe, zaburzenia neurologiczne, czy
alergie. Należy też podkreślić, że w żadnym z przeprowadzonych badań nie odnotowano poważnych działań niepożądanych, zarówno w przypadku badanych, jak i referencyjnych
postaci leków.
Po podaniu jednorazowej dawki 5 ml zawiesiny lekowej oznaczano kolejne stężenia zarówno amoksycyliny, jak i kwasu klawulanowego w surowicy krwi. Wyniki zmian stężenia przedstawiono na ryc. 1 i 2. Jak widać na wykresach, krzywe stężenia w czasie
zarówno dla amoksycyliny, jak i dla kwasu klawulanowego dla
Auglavinu i leku referencyjnego praktycznie pokrywają się.
W tabeli 2 przedstawiono parametry biorównoważności. Szczególnie interesujące są dla amoksycyliny, w przypadku której
biodostępność względna wynosi 98,57%, a dla kwasu klawulanowego 102,53%. Tak więc w przypadku Auglavinu w postaci
proszku do wykonania zawiesiny można mówić o pełnej biorównoważności z preparatem referencyjnym.
Suplement/2014
(w postaci zawiesiny).
Suplement
Średnie stężenie amoksycyliny
Średnie
w osoczu
stężenie
(µg/ml)
amoksycyliny w osoczu (µg/ml)
Profil zmian stężenia amoksycyliny
lek referencyjny
w czasie dla Auglavinu i leku referencyjnego
Auglavin
1
(w postaci
zawiesiny).
Ryc. 1. Profil zmian stężenia amoksycyliny
w czasie dla Auglavinu
i leku referencyjnego (w postaci zawiesiny).
9
8
7
6
Biodostpność względna dla Auglavinu to 98,57%.
5
9
4
lek referencyjny
3
8
Auglavin
2
7
61
0
5
4
0
2
4
6
8
10
12
14
16
czas (godz.)
3
Biodostępność
względna dla Auglavinu to 98,57%
2
1
0
Profil zmian stężeniaczaskwasu
klawulanowego
(godz.)
w czasie dla Auglavinu i leku referencyjnego
Biodostępność względna dla Auglavinu
to 98,57%
1
Ryc. 2. Profil zmian stężenia kwasu klawulanowego
w czasiezawiesiny).
dla Auglavinu i leku referencyjnego
(w postaci zawiesiny).
(w
postaci
Biodostępność względna dla Auglavinu to 102,53%.
Średnie stężenie kwasu klawulanowego
Średnie stężenie
w osoczu
kwasu (µg/ml)
klawulanowego w osoczu (µg/ml)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Profil zmian stężenia kwasu klawulanowego
lek referencyjny
w czasie dla Auglavinu i leku referencyjnego
Auglavin
(w postaci zawiesiny). 1
1400
1200
1000
800
1400
600
lek referencyjny
1200
400
Auglavin
1000
200
800
0
0
2
600
400
4
6
8
10
12
14
16
czas (godz.)
Biodostępność względna dla Auglavinu to 102,53%
Kolejnym było badanie nad postaciami tabletkowymi Auglavi- (50-79) kg i średnim BMI 21,78 ± 2,08 (19,00-25,85) kg/m2.
nu. Podobnie200
jak dla poprzedniej postaci wykonano je w spo- Także i w tym przypadku podawano 1 dawkę leku w postaci
sób typowy dla tego rodzaju porównań, metodą naprzemienną, tabletki zawierającej 500 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu
0
z 8-dniowym okresem
wypłukiwania substancji czynnej.
klawulanowego. Lek podawano w godzinach porannych,
2 mg/1254mg, 48 zdrowe
6
12 oznaczano
14 stężenie
16 leku w surowicy
0 tabletek 500
W przypadku badania
oso- 8 na czczo,10a następnie
by biorące w nim udział były w wieku 25,54 ± 5,61 (19-39) lat,
krwi w zadanych odstępach czasu. Na tej postawie uzyskano
czas (godz.)
o wzroście 166,02 ± 5,55 (155-180) cm i wadze 60,08 ± 7,04 wszystkie podstawowe parametry farmakokinetyczne. Nie
Biodostępność względna dla Auglavinu to 102,53%
www.farmacjapraktyczna.pl
7
Suplement
Tabela 2. Parametry biorównoważności dla amoksycyliny (a) i kwasu klawulanowego (b).
Wyniki przedstawiono w postaci średnich
a. amoksycylina
Próba badana
(T) (n=48)
Próba referencyjna
(R) (n=48)
Stosunek (T/R) %
90% przedział ufności
Cmax (µg/ml)
9,1054
9,0937
100,13
95,59-104,89
AUC(0-t) (h x µg/ml)
25,1590
25,5252
98,57
96,05-101,14
AUC0(0-∞) (h x µg/ml)
25,4389
25,8369
98,46
95,99-101,00
Próba badana
(T) (n=48)
Próba referencyjna
(R) (n=48)
Stosunek (T/R) %
90% przedział ufności
Cmax (µg/ml)
1522,02
9,1429,65
106,46
95,54-118,64
AUC(0-t) (h x µg/ml)
3161,92
3083,89
102,53
93,36-112,61
AUC0(0-∞) (h x µg/ml)
3190,80
3110,02
102,60
93,51-112,56
b. kwas klawulanowy
Tabela 3. Parametry biorównoważności dla amoksycyliny (a) i kwasu klawulanowego (b).
Wyniki przedstawiono w postaci średnich
a. amoksycylina
Próba badana (T) Próba referencyjna (R)
Stosunek (T/R) %
(n=47)
(n=48)
90% przedział ufności
Cmax (µg/ml)
7,90
8,39
94,14
89,50-99,03
AUC(0-t) (h x µg/ml)
24,25
25,76
94,14
91,56-96,78
AUC0(0-∞) (h x µg/ml)
24,81
26,24
94,54
92,01-97,14
b. kwas klawulanowy
Próba badana (T) Próba referencyjna (R)
Stosunek (T/R) %
(n=47)
(n=48)
8
90% przedział ufności
Cmax (µg/ml)
2,42
2,53
95,69
88,59-103,37
AUC(0-t) (h x µg/ml)
5,87
6,29
93,37
86,63-100,63
AUC0(0-∞) (h x µg/ml)
6,12
6,55
93,49
87,11-100,32
Suplement/2014
Suplement
Tabela 4. Parametry biorównoważności dla amoksycyliny (a) i kwasu klawulanowego (b).
Wyniki przedstawiono w postaci średnich
a. amoksycylina
Próba badana (T) Próba referencyjna (R)
Stosunek (T/R) %
(n=41)
(n=41)
90% przedział ufności
Cmax (µg/ml)
15,22
14,92
102,00
96,45-107,86
AUC(0-t) (h x µg/ml)
49,71
48,10
103,36
100,22-106,60
AUC0(0-∞) (h x µg/ml)
50,43
48,76
103,43
100,32-106,65
b. kwas klawulanowy
Próba badana (T) Próba referencyjna (R)
Stosunek (T/R) %
(n=43)
(n=43)
90% przedział ufności
Cmax (µg/ml)
1,59
1,54
103,68
92,44-116,29
AUC(0-t) (h x µg/ml)
3,43
3,38
101,31
90,79-113,06
AUC0(0-∞) (h x µg/ml)
3,98
3,95
100,67
88,35-114,70
różniły się one w sposób istotnych miedzy badanymi grupami, a biorównoważność zarówno dla amoksycyliny, jak i dla
kwasu klawulanowego, była na bardzo wysokim poziomie
(tab. 3). Wyniosła ona odpowiednio 94,14% i 93,37%.
Ostatnim przedstawionym badaniem, jest test wykonany
dla tabl. 875/125 mg. Tak, jak w poprzednich przypadkach
badanie wykonano w identyczny typowy sposób. Biorący
w nim udział ochotnicy (n=43) byli w wieku 23,71 (19-40)
lat, o wzroście 166,80 (156-186) cm i wadze 58,06 (50-86) kg
i średnim BMI 20,85 (19,00-25,91) kg/m2.
Na czczo, w godzinach porannych, badani otrzymywali po
1 tabl. badanej lub referencyjnej zawierającej 875 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego. Następnie w zadanych odstępach czasowych pobierano z żył przedramienia
próbki krwi celem oznaczania stężenia substancji czynnych.
Uzyskane dane posłużyły do określenia parametrów farmakokinetycznych niezbędnych do wyliczenia biorownoważności. Profil stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego
w czasie przedstawiał się w sposób zbliżonych dla obydwu
badanych grup. Wyliczone parametry biorównoważności
ujęto w tabl. 4. Dla tej formy leku biorównoważność wyniosła
odpowiednio 103,36% i 101,31%, a więc była bardzo wysoka.
Przytoczone powyżej wyniki badania biorównoważności pokazują, że Auglavin we wszystkich dostępnych for-
www.farmacjapraktyczna.pl
mach cechuje się znakomitą biorównoważnością z lekiem
referencyjnym. Tak więc spełnia warunek rejestracyjny,
a także warunek takiej samej skuteczności, jaką cechuje się
lek referencyjny. W tym przypadku zmiana leku referencyjnego na Auglavin nie będzie wiązała sie z możliwym
niepowodzeniem terapii, a do tego koszty leczenia w przypadku zawiesiny do samodzielnego sporządzenia roztworu
(400 + 57 mg/5 ml) będą znamiennie niższe. Koszty te ponoszą nie tylko bezpośrednio chorzy, ale także cały system
opieki zdrowotnej. Dobry, skuteczny i o korzystnym profilu bezpieczeństwa lek generyczny jest tak samo dobry,
jak oryginalny. Należy też pamiętać, że zamiana preparatu referencyjnego na generyk jest w pełni bezpieczna.
Nie dotyczy to zamiany różnych generyków miedzy sobą.
Lekarze, jak i pacjenci muszą mieć świadomość, by wybierać tylko leki sprawdzone, sprawdzonych i godnych zaufania
producentów. Godnym polecenia w tym wypadku wydaje
się Auglavin.
Piśmiennictwo – str. 10.
9
Suplement
Piśmiennictwo do pracy
„Bioracef – skuteczna broń w walce
z bakteriami”:
Piśmiennictwo do pracy
„Auglavin – nowa postać znanego leku
– amoksycylina z kwasem klawulanowym”:
1. Charakterystyka produktu leczniczego Bioracef 2013 r. Zakłady
Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
2. Sołtysek R. Wierzę w moc pierścienia... Cefuroksym w chorobach
układu oddechowego. Świat medycyny i farmacji. 2008; 4:1-5;
3. Gryczyńska D, Łapienis M. Miejsce cefuroksymu w terapii
zakażeń górnych dróg oddechowych u dzieci. Otolaryngologia.
2006, 5:13-16;
4. Scott LJ, Ormrod D, Goa KL. Cefuroxime Axetil. An Updated
Reviev of its Use in the Management of Bacterial Infectons. Drugs
2001; 61:1455-1500;
5. Jakoniuk D. Biorównoważność w ocenie skuteczności terapeutycznej leków generycznych. Farm Pol, 2009, 65: 834-838;
6. Charakterystyka produktu leczniczego Zinnat 2012. GlaxoSmithKline Export Ltd;
7. Charakterystyka produktu leczniczego Zamur 2009. Mepha Lda.
8. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Garau J, Huchon G, Ieven M,
Ortqvist A, Schaberg T, Torres A, van der Heijden G, Read R,
Verheij TJM. Joint Taskforce of the European Respiratory Society and European Society for Clinical Microbiology and Infectious
Diseases. Guidelines for the management of adult lower respiratory
tract infections – full version. Clinical Microbiology and Infection,
2011; 17 (suppl. 6): E1–E59;
9. Porównanie wybranych właściwości tabletek z aksetylem
cefuroksymu. Materiały własne Polpharma S.A. 2014r.
1. Jakoniuk D. Biorównoważność w ocenie skuteczności terapeutycznej
leków generycznych. Farm Pol, 2009, 65: 834-838;
2. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Garau J, Huchon G, Ieven M,
Ortqvist A, Schaberg T, Torres A, van der Heijden G, Read R,
Verheij TJM. Joint Taskforce of the European Respiratory Society and European Society for Clinical Microbiology and Infectious
Diseases. Guidelines for the management of adult lower respiratory
tract infections – full version. Clinical Microbiology and Infection,
2011; 17 (suppl. 6): E1–E59;
3. Franco GCN, Baglie S, Ruenis APB, Franco LM, Cogo K,
Oshima-Franco Y, Silva P, Groppo FC, Rosalen PL. Bioequivalence
study of two commercial amoxicillin suspension formulations in
healthy human volunteers. International Journal of Clinical
Pharmacology and Therapeutics, 2014; 52:425-430;
4. Zhang J, Wang Y, Xie H, Wang R, Jia Z, Men X, Xu L,
Zhang Q. Pharmacokinetics Study of Amoxycillin and Clavulanic
acid (8:1) – A New Combination in Healthy Chinese Adult Male
Volunteers Using the LC–MS/MS Method. Cell Biochem Biophys
2013; 65:363-372;
5. Alburyhi MM, Siaf AA, Noman MA. Stability study of six brands of
amoxicillin trihydrate and clavulanic acid oral suspension present in
Yemen markets. Journal of Chemical and Pharmaceutical Research,
2013; 5:293-296;
6. Krysta K, Sułowicz S, Piotrowska-Seget Z. Białkowe systemy
eksportu warunkujące oporność bakterii na antybiotyki. Postępy
Biologii Komórki. 2011; 38:297-312;
7. Charakterystyka produktu leczniczego Auglavin 875 mg + 125 mg,
tabletki powlekane. Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
2013 r.;
8. Charakterystyka produktu leczniczego Auglavin 500 mg + 125 mg,
tabletki powlekane. Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
2013 r.;
9. Charakterystyka produktu leczniczego Auglavin (400 mg + 57 mg)
/5 ml, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zakłady
Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. 2013 r.;
10. Raport z badania: porównania biorównoważności Auglavin i leku
referencyjnego – materiały firmy Polfarma S.A.
Farmacja Praktyczna®
Redaktor Merytoryczna: Barbara Misiewicz-Jagielak
Redaguje zespół: Dominika Bandurska, Lilianna Bartowska-Lewicka,
Michał Borysiuk, Anna Cielemęcka, Marta Gawrylik, Justyna Grudniak,
Monika Jasłowska, Magdalena Kochańska, Marcin Lewandowski,
Barbara Misiewicz-Jagielak, Joanna Ordańska-Kucińska, Paulina Pol,
Bożenna Płatos, Anna Robak-Reczek, Wiktor Zajchowski.
10
Na zlecenie: Polpharma Biuro Handlowe Sp. z o.o.,
ul. Bobrowiecka 6, 00-728 Warszawa
Wydawca: Valkea Media S.A., ul. Elbląska 15/17, 01-747 Warszawa
Redaktor naczelny: Łukasz Kuźmiński
Dyrektor projektu: Tomasz Opiela
Projekt graficzny: Wojciech Jastrzębski
Suplement/2014
NAJNIŻSZA CENA DLA PACJENTA*
400 mg+57 mg/5 ml x 35 ml
400 mg+57 mg/5 ml x 70 ml
400 mg+57 mg/5 ml x 140 ml
500 mg + 125 mg x 14 tabl.
875 mg + 125 mg x 14 tabl.
Auglavin (Amoxicillinum, Acidum clavulanicum) Skład i postać: 5 ml sporządzonej zawiesiny doustnej zawiera 400 mg amoksycyliny (w postaci amoksycyliny trójwodnej) oraz 57 mg kwasu klawulanowego (w postaci potasu klawulanianu) lub 1 tabletka powlekana zawiera
amoksycylinę trójwodną w ilości odpowiadającej 500 mg lub 875 mg amoksycyliny i klawulanian potasu w ilości odpowiadającej 125 mg kwasu klawulanowego. Wskazania: Auglavin wskazany jest do leczenia następujących zakażeń bakteryjnych u dzieci i dorosłych: ostre bakteryjne
zapalenie zatok (właściwie rozpoznane); ostre zapalenie ucha środkowego; zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (właściwie rozpoznane); pozaszpitalne zapalenie płuc; zapalenie pęcherza moczowego; odmiedniczkowe zapalenie nerek; zakażenia skóry i tkanek miękkich,
szczególnie zapalenie tkanki łącznej, ukąszenia przez zwierzęta, ciężki ropień okołozębowy z szerzącym się zapaleniem tkanki łącznej; zakażenia kości i stawów, w szczególności zapalenie kości i szpiku. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania
leków przeciwbakteryjnych. Dawkowanie i sposób podawania: Dawki są wyrażone w odniesieniu do zawartości amoksycyliny z kwasem klawulanowym z wyjątkiem określenia dawek w odniesieniu do pojedynczego składnika. Określając dawkę produktu Auglavin do stosowania
w leczeniu poszczególnych zakażeń należy brać pod uwagę: spodziewane patogeny i ich prawdopodobną wrażliwość na leki przeciwbakteryjne; ciężkość i umiejscowienie zakażenia; wiek, masę ciała, czynności nerek pacjenta jak podano poniżej. W razie konieczności należy rozważyć
zastosowanie innych postaci lub mocy produktu Auglavin, tj. takich, które dostarczają większą dawkę amoksycyliny i (lub) zawierają amoksycylinę i kwas klawulanowy w innej proporcji. Czas trwania leczenia powinien być określany na podstawie odpowiedzi pacjenta na leczenie.
Niektóre zakażenia (np. zapalenie szpiku kostnego) wymaga dłuższego okresu leczenia. Nie należy przedłużać leczenia ponad 14 dni bez powtórnej kontroli stanu zdrowia pacjenta. Dawkowanie zawiesiny doustnej. Dorośli i dzieci o masie ciała ≥40 kg Zalecane dawki: dawka
standardowa: (we wszystkich wskazaniach) 875 mg/125 mg, dwa razy na dobę; większa dawka – (szczególnie w zakażeniach takich, jak zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zakażenia dolnych dróg oddechowych i zakażenia dróg moczowych): 875 mg/125 mg, trzy razy na
dobę. Dzieci o masie ciała <40 kg. Leczenie dzieci może być prowadzone z zastosowaniem produktu Auglavin w postaci zawiesiny. Zalecane dawki: (25 mg/3,6 mg)/kg mc./dobę do (45 mg/6,4 mg)/kg mc./dobę podawane w dwóch dawkach podzielonych; dawki do (70 mg/10 mg)/
kg mc./dobę podawane w dwóch dawkach podzielonych można rozważać w zakażeniach takich, jak zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat dawek
większych niż (45 mg/6,4 mg)/kg mc. na dobę produktu Auglavin zawierającego amoksycylinę i kwas klawulanowy w proporcji 7:1. Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących stosowania dawek produktu Auglavin zawierających amoksycylinę i kwas klawulanowy w proporcji
7:1 u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy, nie jest możliwe przedstawienie zaleceń w tej populacji. Pacjenci w podeszłym wieku. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenie czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny (Clkr)
większym niż 30 ml/min. U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min, nie jest zalecane stosowanie produktu Auglavin zawierającego amoksycylinę i kwas klawulanowy w proporcji 7:1, ze względu na brak zaleceń dotyczących możliwości dostosowania dawki.
Zaburzenie czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas dawkowania, kontrolując regularnie czynność wątroby. Sposób podawania. Produkt Auglavin jest przeznaczony do podawania doustnego. Sporządzona zawiesina jest koloru białego do bladożółtego o smaku
truskawkowym. Aby zminimalizować występowanie możliwej nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego i zoptymalizować wchłanianie amoksycyliny z kwasem klawulanowym produkt Auglavin należy zażywać na początku posiłku. Leczenie można rozpocząć produktem do
stosowania pozajelitowego zgodnie z ChPL postaci i.v., a następnie kontynuować produktem doustnym. Dawkowanie tabletek Auglavin, 500 mg + 125 mg. Dorośli i dzieci o masie ciała ≥40 kg. Zalecane dawki: jedna dawka 500 mg + 125 mg podawana trzy razy na dobę. Dzieci
o masie ciała <40 kg; od 20 mg + 5 mg/kg mc./dobę do 60 mg + 15 mg/kg mc./dobę podawane w trzech dawkach podzielonych. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat, dawek większych niż (40 mg + 10 mg)/kg mc. na dobę produktów
Auglavin zawierających amoksycylinę i kwas klawulanowy w proporcji 4:1. Pacjenci w podeszłym wieku. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenie czynności nerek. Dawkowanie ustala się na podstawie maksymalnego zalecanego stężenia amoksycyliny. Nie ma konieczności
zmiany dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) większym niż 30 ml/min. Dorośli i dzieci o masie ciała ≥40 kg. CrCl: 10-30 ml/min - jedna dawka 500 mg + 125 mg podawana 2 razy na dobę. CrCl <10 ml /min - jedna dawka 500 mg + 125 mg podawana raz na dobę.
Hemodializa - jedna dawka 500 mg + 125 mg co 24 godziny, dodatkowo jedna dawka 500 mg + 125 mg w czasie dializy, powtórzone na koniec dializy (ze względu na zmniejszenie się w surowicy stężeń zarówno amoksycyliny i kwasu klawulanowego). Dzieci o masie ciała <40 kg.
CrCl: 10-30 ml/min - jedna dawka (15 mg + 3,75 mg)/kg mc. podawana 2 razy na dobę (maksymalnie 500 mg + 125 mg 2 razy na dobę). CrCl <10 ml /min - jedna dawka (15 mg + 3,75 mg)/kg mc. podawana raz na dobę (maksymalnie 500 mg +125 mg). Hemodializa - jedna
dawka (15 mg + 3,75 mg)/kg mc. podawana raz na dobę. Przed hemodializą należy podać dodatkowo jedną dawkę (15 mg + 3,75 mg)/kg mc. W celu przywrócenia odpowiedniego stężenia leku w krwiobiegu, po hemodializie należy podać następną dawkę (15 mg + 3,75 mg)/kg
mc. Zaburzenie czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas dawkowania, kontrolując regularnie czynność wątroby. Sposób podawania. Produkt Auglavin jest przeznaczony do podawania doustnego. Aby zminimalizować występowanie możliwej nietolerancji ze strony
przewodu pokarmowego i zoptymalizować wchłanianie amoksycyliny z kwasem klawulanowym produkt Auglavin należy zażywać na początku posiłku. Dawkowanie tabletki Auglavin, 875 mg + 125 mg. Dorośli i dzieci o masie ciała ≥40 kg. Zalecane dawki: dawka standardowa:
(we wszystkich wskazaniach) jedna tabletka 875 mg + 125 mg podawana dwa razy na dobę; większa dawka – (szczególnie w zakażeniach takich, jak zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zakażenia dolnych dróg oddechowych i zakażenia dróg moczowych): jedna tabletka
875 mg + 125 mg podawana trzy razy na dobę. Dzieci o masie ciała <40 kg. Zalecane dawki: (25 mg + 3,6 mg)/kg mc./dobę do (45 mg + 6,4 mg)/kg mc./dobę podawane w dwóch dawkach podzielonych; dawki do (70 mg + 10 mg)/kg mc./dobę podawane w dwóch dawkach
podzielonych można rozważać w zakażeniach takich, jak zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat dawek większych niż (45 mg + 6,4 mg)/kg mc. na dobę
produktów Auglavin zawierających amoksycylinę i kwas klawulanowy w proporcji 7:1. Ze względu na brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawek produktów Auglavin zawierających amoksycylinę i kwas klawulanowy w proporcji 7:1 u dzieci poniżej 2 miesięcy,
nie jest możliwe przedstawienie zaleceń w tej populacji. Osoby w podeszłym wieku. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenie czynności nerek. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) większym niż 30 ml/min. U pacjentów
z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min, nie jest zalecane stosowanie postaci farmaceutycznych produktu Auglavin zawierających amoksycylinę i kwas klawulanowy w proporcji 7:1, ze względu na brak zaleceń dotyczących możliwości dostosowania dawki. Zaburzenie
czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas dawkowania, kontrolując regularnie czynność wątroby. Sposób podawania. Produkt Auglavin jest przeznaczony do podawania doustnego. Aby zminimalizować występowanie możliwej nietolerancji ze strony przewodu
pokarmowego i zoptymalizować wchłanianie amoksycyliny z kwasem klawulanowym produkt Auglavin należy zażywać na początku posiłku. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancje czynne, na którąkolwiek z penicylin lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Wystąpienie w przeszłości ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości (tj. anafilaksji) na inny lek beta-laktamowy (tj. cefalosporynę, karbapenem lub monobaktam). Wystąpienie w przeszłości żółtaczki i (lub) zaburzeń czynności wątroby spowodowanych przez amoksycylinę lub
kwas klawulanowy. Ostrzeżenia i zalecane środki ostrożności: Przed rozpoczęciem leczenia amoksycyliną z kwasem klawulanowym niezbędne jest zebranie dokładnego wywiadu, dotyczącego uprzednio występujących reakcji nadwrażliwości na penicyliny lub cefalosporyny
lub inne leki beta-laktamowe. Notowano występowanie ciężkich reakcji uczuleniowych (rzekomoanafilaktycznych), w sporadycznych przypadkach zakończonych zgonem, u pacjentów leczonych penicylinami. Możliwość wystąpienia takich reakcji jest większa u osób, u których
w przeszłości wystąpiła nadwrażliwość na penicyliny oraz u osób z chorobami atopowymi. Jeśli wystąpi reakcja alergiczna należy przerwać leczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym i wdrożyć inny odpowiedni sposób leczenia. Jeśli jest pewne, że przyczyną zakażenia są
drobnoustroje wrażliwe na amoksycylinę, należy rozważyć zamianę stosowanego leku złożonego zawierającego amoksycyliny z kwasem klawulanowym na samą amoksycylinę, zgodnie z oficjalnymi wytycznymi. Zastosowanie tej postaci leku Auglavin nie jest właściwe w przypadku
wysokiego ryzyka, że zmniejszona wrażliwość lub oporność przypuszczalnego drobnoustroju na antybiotyki beta-laktamowe nie jest wywołana przez beta-laktamazy wrażliwe na hamujące działanie kwasu klawulanowego. Tego produktu nie należy stosować w leczeniu zakażeń
wywołanych S. pneumoniae opornego na penicylinę. Drgawki mogą wystąpić u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub otrzymujących duże dawki. Należy unikać stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym, jeśli podejrzewa się mononukleozę zakaźną, ponieważ
u pacjentów z mononukleozą zakaźną stwierdzono związek pomiędzy występowaniem odropodobnej wysypki, a zastosowaniem amoksycyliny. Podawanie allopurynolu w czasie leczenia amoksycyliną może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia skórnych reakcji alergicznych.
Długotrwałe stosowanie może czasami powodować rozwój drobnoustrojów niewrażliwych na ten lek. Uogólniony rumień z krostkami i gorączką, występujący na początku leczenia, może być objawem ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP, ang. acute generalised exanthemous
pustulosis). Jeśli taka reakcja wystąpi, konieczne jest odstawienie produktu Auglavin i jest przeciwwskazane wszelkie dalsze podawanie amoksycyliny. Amoksycylinę z kwasem klawulanowym należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zdarzenia
dotyczące wątroby notowano przeważnie u pacjentów płci męskiej i w podeszłym wieku i mogą być związane z przedłużającym się leczeniem. Te zdarzenia bardzo rzadko notowano u dzieci. We wszystkich grupach pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe zwykle pojawiają
się podczas lub tuż po zakończeniu leczenia, ale w niektórych przypadkach mogą nie być widoczne przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia. Są one zwykle przemijające. Zdarzenia dotyczące wątroby mogą być ciężkie, w skrajnie rzadkich przypadkach notowano zgony. Prawie
zawsze występowały one u pacjentów z ciężkim schorzeniem podstawowym lub jednocześnie przyjmujących inne leki o znanym możliwym działaniu na wątrobę. Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, opisywano występowanie związanego
z antybiotykiem zapalenia jelita grubego, o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest wzięcie pod uwagę tego rozpoznania u pacjentów, u których wystąpiła biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania jakiegokolwiek antybiotyku. Jeśli wystąpi zapalenie
jelita grubego związane z antybiotykiem, należy natychmiast odstawić amoksycylinę z kwasem klawulanowym, przeprowadzić badanie lekarskie pacjenta i wdrożyć odpowiednie leczenie. W tej sytuacji przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit. W czasie
długotrwałego leczenia zaleca się okresowe badania czynności narządów wewnętrznych, w tym nerek, wątroby i układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym rzadko notowano wydłużanie czasu protrombinowego. Podczas
jednoczesnego stosowania leków zmniejszających krzepliwość krwi należy prowadzić odpowiednie kontrole. Może być konieczna modyfikacja dawek leków przeciwzakrzepowych w celu utrzymania właściwego zmniejszenia krzepliwości krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek dawkę należy dostosować do stopnia niewydolności. U pacjentów ze zmniejszoną objętością wydalanego moczu bardzo rzadko obserwowano krystalurię, szczególnie podczas leczenia parenteralnego. Podczas podawania dużych dawek amoksycyliny, zaleca się zapewnienie
odpowiedniej podaży płynów i wydalania moczu, aby zminimalizować możliwość wytrącania kryształów amoksycyliny w moczu. U pacjentów z cewnikiem w pęcherzu moczowym, należy regularnie sprawdzać drożność cewnika. Jeśli w czasie leczenia amoksycyliną oznacza się
glukozę w moczu, zaleca się użycie metody enzymatycznej z zastosowaniem oksydazy glukozowej, ponieważ zastosowanie nieenzymatycznych metod oznaczania glukozy może prowadzić do występowania fałszywie dodatnich wyników. Zawartość kwasu klawulanowego
w produkcie Auglavin może powodować niespecyficzne wiązanie IgG i albumin przez błony komórkowe krwinek czerwonych, prowadząc do fałszywie dodatnich wyników testu Coombsa. Odnotowywano pozytywne wyniki testu Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA,
wykrywającego grzyby z rodzaju kropidlaków (Aspergillus) u pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym, u których nie stwierdzono później zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus. Stwierdzono reakcje krzyżowe polisacharydów nie pochodzących z grzybów
Aspergillus i polifuranozami z testem Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Z tego względu interpretację pozytywnych wyników testu u pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym należy dokonywać uważnie i potwierdzić innymi metodami
diagnostycznymi. Dotyczy preparatu Auglavin (400 mg+57 mg)/5 ml, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 2,26 mg aspartamu (E951) w jednym ml, który jest źródłem fenyloalaniny. Tę postać leku należy stosować ostrożnie u pacjentów z fenyloketonurią. Ten produkt
leczniczy zawiera maltodekstrynę (glukozę). Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu. Działania niepożądane: Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi są biegunka, nudności i wymioty. Działania niepożądane
opisane w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu na rynek są przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i według częstości występowania. Następujące zasady zostały przyjęte do sporządzenia klasyfikacji częstości działań
niepożądanych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze.
Kandydoza skóry i błon śluzowych: Często; Nadmierny wzrost niewrażliwych bakterii: Częstość nieznana. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Przemijająca leukopenia (w tym neutropenia): Rzadko; Trombocytopenia: Rzadko; Przemijająca agranulocytoza: Częstość nieznana;
Niedokrwistość hemolityczna: Częstość nieznana; Wydłużony czas krwawienia i czas protrombinowy [1]: Częstość nieznana. Zaburzenia układu immunologicznego [10]. Obrzęk naczynioruchowy: Częstość nieznana; Reakcja anafilaktyczna: Częstość nieznana; Choroba posurowicza:
Częstość nieznana; Alergiczne zapalenie naczyń; Częstość nieznana. Zaburzenia układu nerwowego. Zawroty głowy: Niezbyt często; Ból głowy: Niezbyt często; Przemijająca nadmierna ruchliwość: Częstość nieznana; Drgawki [2] : Częstość nieznana. Zaburzenia żołądka i jelit. Biegunka:
Często; Nudności [3]: Często; Wymioty: Często; Niestrawność: Niezbyt często; Związane z antybiotykiem zapalenie jelita grubego [4]: Częstość nieznana; Czarny język włochaty: Częstość nieznana; Przebarwienia zębów [11]: Częstość nieznana. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych.
Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT [5]: Niezbyt często; Zapalenie wątroby [6]: Częstość nieznana; Żółtaczka zastoinowa [6]: Częstość nieznana. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej [7]. Wysypka skórna: Niezbyt często; Świąd: Niezbyt często; Pokrzywka: Niezbyt często; Rumień
wielopostaciowy: Rzadko; Zespół Stevensa-Johnsona: Częstość nieznana; Martwica toksyczno-rozpływna naskórka: Częstość nieznana; Pęcherzowe złuszczające zapalenie skóry: Częstość nieznana; Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) [9]: Częstość nieznana. Zaburzenia nerek
i dróg moczowych. Śródmiąższowe zapalenie nerek: Częstość nieznana; Krystaluria [8]: Częstość nieznana. 1) Patrz punkt Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. 2) Patrz punkt Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. 3) Nudności są
częściej związane ze stosowaniem większych dawek doustnych. Jeśli objawy żołądkowo-jelitowe są znaczące, mogą być zmniejszone poprzez stosowanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym na początku posiłku. 4) W tym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego i krwotoczne
zapalenie jelita grubego (patrz punkt Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). 5) Umiarkowane zwiększenie AspAT i (lub) AlAT obserwowano u pacjentów leczonych antybiotykami beta-laktamowymi, ale znaczenie tych obserwacji nie jest znane. 6) Te zdarzenia
zauważono podczas stosowania innych penicylin i cefalosporyn (patrz punkt Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). 7) Leczenie należy przerwać w razie wystąpienia jakiejkolwiek skórnej reakcji nadwrażliwości (patrz punkt Specjalne ostrzeżenia i środki
ostrożności dotyczące stosowania). 8) Patrz punkt ChPL Przedawkowanie. 9) Patrz punkt Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. 10) Patrz punkty Przeciwwskazania i Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. 11) Bardzo rzadko opisywano
powierzchowne przebarwienia zębów u dzieci. Odpowiednia higiena jamy ustnej może pomóc zapobiec wystąpieniu przebarwień, które zwykle można usunąć podczas szczotkowania. Podmiot odpowiedzialny: ZF Polpharma S.A. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
odpowiednio dla Auglavin, (400 mg+57 mg)/5 ml, Auglavin 500 mg + 125 mg, Auglavin, 875 mg + 125 mg, nr: 21007, 17491, 17492 wydane przez MZ. Dodatkowych informacji o leku udziela: Polpharma Biuro Handlowe Sp. z o.o., ul. Bobrowiecka 6, 00-728 Warszawa, tel. +48 22
364 61 00; fax. +48 22 364 61 02; www.polpharma.pl. Lek wydawany na podstawie recepty. Cena urzędowa detaliczna odpowiednio dla dawek 400 mg+57 mg/5 ml x 35 ml, 400 mg+57 mg/5 ml x 70 ml, 400 mg+57 mg/5 ml x 140 ml, 500 mg + 125 mg x 14 tabl., 875 mg + 125
mg x 14 tabl. wynosi w (PLN): 7,22; 13,89; 26,27; 19,21; 32,18. Kwota dopłaty pacjenta odpowiednio dla dawek wynosi (PLN): 3,97; 7,38; 13,26; 9,96; 16,7.
* Na podstawie Obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 22 października 2014 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów
medycznych na dzień 1 listopada 2014 r. Dotyczy leków refundowanych: amoksycylina z kwasem klawulanowym w formie proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 400 mg + 57 mg/5 ml.
AUG/013/07-2014