rivaroxaban

Uwaga! Pojawiły się nowe
doustne antykoagulanty
Beata Średniawa
Katedra Kardiologii, Wrodzonych Wad Serca i
Elektroterapii, SUM
Śląskie Centrum Chorób Serca,
Zabrze
Grupa nowych doustnych antykoagulantów
(NOACs)
VKA
Vitamin K Antagonist
Novel Oral
Anticoagulants
NOACs
J ournal of Cardiol 2011;58:1-5 Atheroscler Thromb 2011;18:257-273
Zastosowanie NOACs w praktyce klinicznej
NOACs
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
Kardiologia
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
Leczenie przeciwzakrzepowe w AF
Ortopedia
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
Profilaktyka ŻChZZ
Choroby naczyniowe
rivaroxaban
Leczenie ZŻG i profilaktyka ZŻG i ZP
Zatorowość płucna
rivaroxaban
Leczenie ZP oraz profilaktyka ZŻG i ZP
AF – migotanie przedsionków, ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowp-zatorowa
ZŻG – zapalenie żył głębokich, ZP – zatorowość płucna
NOACs - skuteczność leczenia
przeciwzakrzepowego u chorych z AF
Badania
Porównanie
Co
najmniej
równy
DTI
RE-LY
warfaryna
√
Dabigatran
2x150 mg
DTI
RE-LY
warfaryna
√
Rivaroxaban
1x20 mg
anty Xa
ROCKET-AF
warfaryna
√
Apixaban
2x5 mg
anty Xa
ARISTOTLE
warfaryna
√
Antykoagulant
Działanie
Dabigatran
2x110 mg
DTI – bezpośredni inhibitor trombiny
Lepszy
√
√
anty Xa – inhibitor czynnika Xa
NEJM 2009;361:1138 NEJM 2011;365:98 NEJM 2011;365:883 NEJM 2011;364:806
NOACs – ryzyko powikłań krwotocznych u
chorych z AF
Redukcja
krwotoków
wewnatrzcza
szkowych
Antykoagulant
Badania
Porównanie
Redukcja
dużych
krwawień
Dabigatran 110
RE-LY
warfaryna
√
√
Dabigatran 150
RE-LY
warfaryna
-
√
Rivaroxaban
ROCKET-AF
warfaryna
-
√
Apixaban
ARISTOTLE
warfaryna
√
√
NEJM 2009;361:1138 NEJM 2011;365:98 NEJM 2011;365:883 NEJM 2011;364:806
NOACs - skuteczność profilaktyki przeciwzakrzepowej po operacjach
ortopedycznych, zapaleniu żył głębokich i zatorowości płucnej.
Badania
Porównanie
Co
najmniej
równy
Lepszy
Dabigatran
2x110 mg
RE-NOVATE (biodro)*
RE-MODEL (kolano)**
enoxaparyna
40mg/dobę
√
√
Dabigatran
2x75 mg
RE-NOVATE (biodro)*
RE-MODEL (kolano)**
enoxaparyna
40 mg/dobę
√
Rivaroxaban
1x10 mg
RECORD
(biodro/kolano)*/**
enoxaparyna
40 mg/dobe
Rivaroxaban
2x15 1x20 mg
EINSTEIN DVT***
EINSTEIN EXTENSION
enoxap/VKA
placebo
Rivaroxaban
2x15 1x20mg
EINSTEIN PE***
noxap/VKA
Apixaban
2x2,5 mg
ADVANCE-2/3
(biodro/lkolano)*/**
enoxaparyna
40 mg/dobę
Antykoagulant
√
√
√
√
√
Stosować: *5 tygodni **10-14 dni ***ostra DVT i PE 3 tygodnie a następnie 3-12 miesięcy
Thromb Haemost 2011;105:721-9
N Engl J Med. 2010;363:2499-510 J Bone Joint Surg Br 2012;94:257-64
Stosowanie NOACs w warunkach
klinicznych
Kardiologia
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u
dorosłych pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków z co najmniej jednym
czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar
mózgu lub TIA, wiek ≥ 75 lat, nadciśnienie
tętnicze, cukrzyca, zastoinowa niewydolność
serca.
dabigatran, rivaroxaban, apixaban
Eur Heart J 2012;33:2719-2747 Kardiol Pol 2012;70:979-988
Wybór
antykoagulacji
u chorych z AF
według zaleceń
ESC/EHRA
z 2012 roku
linie ciągłe najlepsze opcje
linie przerywane opcje alternatywne
Eur Heart J 2012;33:2719-2747
Stosowanie NOACs w warunkach
klinicznych
ORTOPEDIA
Zapobieganie epizodom żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej u dorosłych
pacjentów (ŻChZZ) po planowej operacji
protezoplastyki stawu biodrowego lub
kolanowego.
dabigatran, rivaroxaban, apixaban
Charakterystki produktów leczniczych.
Stosowanie NOACs w warunkach
klinicznych.
CHOROBY NACZYNIOWE
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz profilaktyka
nawrotowej ZŻG i zatorowości płucnej po ostrej ZŻG u
dorosłych.
ZATOROWOŚĆ PŁUCNA
Leczenie zatorowości płucnej (z wyłączeniem pacjentów
niestabilnych hemodynamicznie, w tym wymagających
fibrynolizy lub embolektomii) oraz profilaktyka
nawrotowej ZŻG i PE.
rivaroxaban
Charakterystki produktów leczniczych.
Thromb Haemost 2011;105:444-53
NEJM 2012;366:1287-97
Właściwości farmakologiczne NOACs
Antykoagulant
Dawka
/dobę
Dawka
zależna od
wieku
Dabigatran
2x
tak
Rivaroxaban
Apixaban
1x
2x
nie
nie
Cmax
0,5-2
2-4
3-4
Okres
półtrwania
(h)
Interakcje
lekowe
Wydalanie przez
nerki
Niewydolność
nerek
(CCr
ml/min)
11-14
niskie
(P-gp)
85%
<30
30-50
zaburzenia
czynności**
-
7-11
niskie
(CYP3A4,
P-gp)
<15
<30*
ciężka
niewydolność z
koagulopatią
-
12
niskie
(CYP3A4,
P-gp)
<15
<30*
ciężka
niewydolność z
koagulopatią
33%
27%
Niewydolność
wątroby
(p-wsk)
Rutynow
emonitorowanie
krzepliwości
* według wytycznych ESC nie należy stosować
** dwukrotnie podwyższone próby wątrobowe
Circulation 2012;121:1523-1532
Atheroscler Thromb 2011;18:257-273 Kardiol Pol 2012;70:979-988
-
Zasady przerywania leczenia dabigatranem
przed zabiegiem inwazyjnym lub
chirurgicznym
Zabieg planowy
Zabieg pilny
Doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu
Zabieg w miarę możliwości opóźnić o 12 godzin
W przypadku niemożności opóźnienia zabiegu rozważyć ryzyko krwawienia
w stosunku do pilności zabiegu
Powrót do stosowania dabigatranu nie wcześniej niż 12 godzin po zabiegu
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Badania wskazujące na zwiększone ryzyko
krwawienia lub przedawkowanie
dabigatranu
dTT – (diluted Thrombin Time) czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym
osoczu (stężenie dabigatranu w osoczu)
ECT – (ecarin clotting time) ekarynowy czas krzepnięcia (potencjalnie zalecany
do monitorowania działania dabigatranu)
aPTT – (activated partial thromboplastin time) czas kaolinowo-kefalinowy
(wydłużenie aPTT > 65-80 s bezpośrednio przed kolejną dawką wskazuje na
nadmierną antykoagulację)
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Postępowanie w przypadku powikłań
krwotocznych podczas stosowania dabigatranu
 brak swoistego preparatu odwracającego działanie
 przy przedawkowaniu doustnie węgiel aktywowany
do 1-2 godzin od zażycia dabigatranu
 przerwać leczenie dabigatranem i ustalić źródło
krwawienia z zastosowaniem hemostazy chirurgicznej
 utrzymywać należytą diurezę
 rozważyć hemodializę lub hemofiltrację
 przetoczyć osocze
 w przypadku ciężkiego krwawienia rozważyć
zastosowanie:
- rekombinowanego czynnika VII (rVIIa) (NovoSeven)
- aktywowanego koncentratu czynników zespołu
protrombiny (aPCC) (FEIBA) skuteczność ograniczona lub
brak skuteczności
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia dabigatranem na pozajelitowe
leki przeciwkrzepliwe (PLP) i odwrotnie
Dabigatran
PLP
ostatnia dawka
profilaktyka ŻChZZ odczekać 24 h
leczenie przeciwzakrzepowe w AF odczekać 12 h
Dabigatran
podać 2 godziny przed
podać w momencie przerwania
zastosować PLP
PLP
planowana dawka PLP
przerwanie wlewu dożylnego
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia VKA na dabigatran i
odwrotnie
VKA
odstawić VKA
i podać
dabigatran gdy
INR<2
DABIGATRAN
GFR ≥ 50 ml/min
3 doby łącznie z VKA
potem odstawić
GFR ≥ 30 - < 50ml/min
VKA
2 doby łącznie z VKA
potem odstawić
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zasady przerywania leczenia rivaroxabanem
przed zabiegiem inwazyjnym lub
chirurgicznym
• W miarę możliwości przerwać leczenie co
najmniej 24 h przed interwencją
• Jeśli nie jest możliwe opóźnienie zabiegu
ocenić zwiększone ryzyko krwawienia
wobec konieczności interwencji
Leczenie ponownie rozpocząć jak najszybciej, jeśli tylko
pozwala na to sytuacja kliniczna i jest osiągnięta właściwa
hemostaza.
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Badania wskazujące na zwiększone ryzyko
krwawienia lub przedawkowanie
rivaroxabanu
aPTT – czas kaolinowo kefalinowy, PT –
czas protrombinowy – ulegają wydłużeniu
bezpośrednio po podaniu leku, ale ich
wartości są zmienne (nie zalecane do
monitorowania działania)
skalibrowany anty Xa – stężenie
rivaroxabanu w surowicy (może służyć do
monitorowania działania rivaroxabanu)
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych
podczas stosowania rivaroxabanu
 nie ma swoistego preparatu odwracającego działanie
 przy przedawkowaniu rozważyć zastosowanie doustne
węgla aktywowanego
 opóźnić kolejną dawkę lub przerwać leczenie
 zastosować leczenie objawowe lub hemostazę
chirurgiczną
 przetoczyć świeżo mrożone osocze
 W przypadku braku skuteczności powyższych rozważyć
zastosowanie:
- koncentratu czynników zespołu protrombiny (PCC)
(Prothromplex cz. II, VII, IX, X) (Octaplex cz. II, VII, IX, X)
- aktywowanego koncentratu czynników zespołu
protrombiny (aPCC)
- rekombinowanego czynnika VII (rVIIa) (NovoSeven)
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia rivaroxabanem na pozajelitowe
leki przeciwkrzepliwe (PLP) i odwrotnie
Rivaroxaban
PLP
zastosować PLP w czasie gdy powinna być przyjęta kolejna dawka rivaroxabanu
Rivaroxaban
PLP
Rivaroxaban podać 0-2 godziny przed czasem następnej zaplanowanej dawki
PLP lub w czasie przerwania ciągłego wlewu dożylnego
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia VKA na rivaroxaban i
odwrotnie
leczenie przeciwzakrzepowe w AF
odstawić VKA i podać
rivaroxaban gdy INR ≤ 3
VKA
ZŻG i ZP
odstawić VKA i podać
rivaroxaban gdy INR ≤ 2,5
Rivaroxaban
podawać łącznie z VKA
aż INR ≥ 2
(pierwsze 2 dni dawki standardowe,
a kolejne według INR)
VKA
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zasady przerywania leczenia apixabanem
przed zabiegiem inwazyjnym lub
chirurgicznym
• W przypadku interwencji niskiego ryzyka
krwawień przerwać 24 h przed i 48 h przed
zabiegiem umiarkowanego i wysokiego ryzyka.
• Jeśli nie ma możliwości odroczenia zabiegu
ocenić zwiększone ryzyko krwawienia w
stosunku do pilności zabiegu.
Leczenie wznowić jak najszybciej, jeśli tylko pozwala na to
sytuacja kliniczna i osiągnięta właściwa hemostaza.
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Badania wskazujące na zwiększone ryzyko
krwawienia lub przedawkowanie
rivaroxabanu
aPTT – czas kaolinowo kefalinowy, PT – czas
protrombinowy – ulegają wydłużeniu
bezpośrednio po podaniu leku, ale ich wartości
są zmienne (nie zalecane do monitorowania
działania)
test anty Xa Rotachrom – zahamowanie
czyności cz. Xa koreluje ze stężeniem
apixabanu w surowicy (może służyć do
monitorowania działania apixabanu w
sytuacjach szczególnych – przedawkowanie
nagła operacja)
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych
podczas stosowania apixabanu
 nie ma swoistego preparatu odwracającego działanie
 przy przedawkowaniu rozważyć zastosowanie doustne
węgla aktywowanego najpóźniej 3 h od spożycia
 przerwać leczenie
 zlokalizować miejsce krwawienia, zastosować hemostazę
chirurgiczną
 przetoczyć świeżo mrożone osocze
 W przypadku braku skuteczności powyższych rozważyć
zastosowanie:
- rekombinowanego czynnika VII (rVIIa) (NovoSeven)
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia apixabanem na pozajelitowe
leki przeciwkrzepliwe (PLP) i odwrotnie
Apixaban
PLP
Apixaban
PLP
Zmianę przeprowadzić po kolejnej planowanej dawce.
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Zamiana leczenia VKA na apixaban i
odwrotnie
VKA
odstawić VKA
włączyć apixaban gdy
INR < 2,0
Apixaban
podawać łącznie z VKA, co najmniej
2 dni, aż INR ≥ 2
(pierwsze 2 dni dawki standardowe,
a kolejne według INR)
VKA
Charakterystyka produktu leczniczego Kardiol Pol 2012;70:979-988
Podsumowanie zasad postępowania w przypadku
krwawienia u pacjentów przyjmujących NOACs
Eur Heart J 2012;33:2719-2747 Kardiol Pol 2012;70:979-988
Kardiowersja
1983 kardiowersje u 1270 chorych z badania RE-LY
stroke and systematic embolic events
NS
NS
Circulation 2011;123:131-136
Kardiowersja – zalecenia ESC
W przypadku czasu trwania AF > 48 h lub o
nieznanym czasie trwania zaleca się
leczenie doustnym antykoagulantem (INR
2,0-3,0 lub dabigatranem) przez co najmniej
3 tygodnie przed kardiowersją oraz przez co
najmniej 4 tygodnie po kardiowersji,
niezależnie od metody przywrócenia rytmu
zatokowego (kardiowersja elektryczna lub
farmakologiczna).
I
B
•w przypadku pobierania leku przed kardiowersją krócej niż
3 tygodnie wykonać TEE
•nie zaleca się NOAC do 3 miesięcy po ablacji AF
Eur Heart J 2012;33:2719-2747 Kardiol Pol 2012;70:979-988
Znieczulenie podpajęczynówkowe/
zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe a NOACs
• Dabigatran – podać co najmniej 2 h po
usunięciu cewnika zewnątrzoponowego
• Rivaroxaban- cewnik usunąć nie wcześniej
niż 18 h od ostatniej dawki, podać dawkę
kolejną nie wcześniej niż 6 h od usunięcia
cewnika, jeżeli nakłucie było urazowe
opóźnić dawkę do 24 h
• Apixaban – podać co najmniej 5 h od
usunięcia cewnika
Charakterystyki produktu leczniczego
Posumowanie
 NOACs to grupa nowych doustnych antykoagulantów o
korzystnym profilu farmakologiczym, w tym co najmniej
tak skutecznych jak VKA, lecz bezpieczniejszych pod
względem powikłań krwotocznych.
 Ze względu na dużą populację osób kwalifikujących się
do takiego leczenie, w praktyce klinicznej będzie coraz
więcej chorych pobierających NOACs.
 Standaryzacji dla NOACs wymagają badania układu
krzepnięcia, jak również konieczna jest rejestracja
preparatów, które mogą być stosowane w przypadku
ciężkich krwawień w przebiegu ich stosowania.