Biologiczne i psychologiczne mechanizmy uzale¿nienia od

Transkrypt

Biologiczne i psychologiczne mechanizmy uzale¿nienia od
Nrjako
2/2007
Witaminy
leki
Wysi³ek fizyczny – lek bez recepty
Biologiczne i psychologiczne mechanizmy
uzale¿nienia od benzodiazepin
Biological and psychological mechanisms of benzodiazepines dependency.
mgr Aleksandra Musia³
lek.med. Jaros³aw Szczygie³
Zak³ad Genetyki Medycznej, Œl¹ska Akademia Medyczna w Katowicach
Kierownik zak³adu: prof. dr hab. Jan Kowalski
Streszczenie
Celem niniejszej pracy było przedstawienie podstawowych zagadnień i mechanizmów związanych z rozwojem uzależnienia od benzodiazepin BZD. W ostatnim dziesięcioleciu obserwuje się wzrost liczy osób
poszukujących pomocy z powodu zaburzeń lękowych
i bezsenności. Najczęściej zlecane są leki z grupy benzodiazepin. Stosowane są w zaburzeniach lękowych,
zaburzeniach obsesyjno-kompulsyjnych, napadach padaczkowych, niektórych zaburzeniach świadomości
i zachowania, zaburzeniach adaptacyjnych, stanach spastycznych mięśni i bezsenności. Chemiczna budowa
związku opiera się na połączeniu pierścienia 1,4-diazepinowego i benzoesowego. Działanie wiąże się z kompleksem GABA-benzodiazepinowo- chlorkowym, pobudzającym inhibitor GABA, a tym samym hamującym aktywność katecholoamin, w szczególności dopaminy, co wywołuje spadek w sferze emocji, motywacji
i napędu. Dużą rolę w rozwoju uzależnienia przypisuje się mezolimbicznemu układowi dopaminergicznemu, będącemu integralną częścią układu kary i nagrody. Wśród licznych skutków ubocznych stosowania BZD
najpoważniejszym wydaje się wysokie ryzyko uzależnienia obejmującego zależność fizyczną, łączącą się
z rozwojem tolerancji, objawów abstynencyjnych i tolerancji krzyżowej. Szybkość rozwoju zależności fizycznej zależy od cech farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Zależność psychiczna powstaje w skutek
pierwotnego euforyzującego, uspokajającego działania
BZD, chęci poprawy złego samopoczucia poprzez zażywane leki nie zaś konfrontacje z realnymi trudnościami. Podtrzymywana jest przez mechanizmy obronne:
nałogowe regulowanie emocji, system iluzji i zaprzeczeń. Uzależnienie od BDZ koreluje z wiekiem, płcią,
środowiskiem, cechami osobowości i innymi uzależnieniami. Leczenie powinno obejmować detoksykację
i psychoterapię. Do rozwoju uzależnienia przyczynia
się łatwość dostępu środków i społeczna akceptacja osób
zażywających BZD.
Abstract
The purpose of this article is to present the basic
issues and mechanisms associated with the
benzodiazepine dependency developement. In the past
ten years an increase of the numer of people searching
for help because of anxiety disorders and sleeplessness
has been observed. Benzodiazepines are the most
frequently suggested medicaments. They can be applied
in anxiety disorders, obsessive- compulsive disorders,
epileptic fits, some conciousness and behaviour
disorders, adaptation disorders, spastic muscle states
and insomnia. The chemical structure of the compound
is based on the connection of 1,4 diazepine and benzoic
rings. The activity is connected with GABAbenzodiazepine chloride complex stimulating GABA
complex , inhibiting catecholamines activity,
particularly dopamine, which causes the decrease in
the area of emotions, motivation and propulsion. Huge
role in the developement of dependency is ascribed to
mezolimbic dopaminergic complex, which is the integral
part of penalty- award system. Among many side effects
of using of BZD the high risk of dependency covering
physical dependency connected with the developement
of tolerancy, withdrawal effects and cross tolerancy seem
to be the most serious. The speed of physical dependency
developement depends on the pharmacodynamic and
pharmacokinetic features. Psychical dependency is
caused by primary euphoric, sedative BZD action, the
wish of mood improvement by taking medicines but
not by confrontation with real difficulties. It is supported
by the defending mechanisms: habitual emotion
regulation, illusion and negation system. BZD
dependency correlates with age, sex, environment,
personality features and other dependencies. The
treatment should cover detoxication and psychotherapy.
Easy access to the BZD drugs and public acceptation of
the persons taking BZD contributes to the developement
of dependency.
Słowa kluczowe: benzodiazepiny, uzależnienie, zależność fizyczna, zależność psychiczna.
Key words: benzodiazepines, dependency, physical
dependency, psychical dependency.
"
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 2/2007
Biologiczne i psychologiczne mechanizmy uzale¿nienia od benzodiazepin
Wstęp:
Od początku pierwszej połowy XX wieku, czasu
wojen i licznych przemian społecznych, obserwuje się
wzrost stosowania substancji psychoaktywnych,
w tym zarówno legalnie dostępnych (tytoń, alkohol,
leki nasenne i uspokajające), jak i nielegalnych (substancje narkotyczne, halucynogenne). Szczególnie niepokojące wydaje się zjawisko wzrostu liczby osób cierpiących z powodu uzależnienia od środków uspokajających i nasennych, gdyż w większości sytuacji leki
te zlecane są przez lekarzy. Dane statystyczne wskazują, iż w 1999 roku w Polsce 8% poszukujących pomocy w zakresie uzależnienia, to osoby uzależnione
od środków uspokajających [1].
Chemiczna budowa i mechanizmy
działania BZD
Wśród leków nasennych i uspokajających (anksjolitycznych) szczególnie liczną grupę stanowią benzodiazepiny (BZD) i ich pochodne. Do najczęściej stosowanych zalicza się: briotizolam, loprazolam, triazolam,
alprazolam, bromazepam, klotiazepam, lorazepam lormetazepam, nitrazepam, oksazepam, temazepam, chlordiazepoksyd, diazepam, flurazepam, ketazolam, klobazam, klorazepat, metaklozepam, oksazolam. [2].
Benzodiazepiny są szeroko stosowane we wszystkich dziedzinach medycyny, w szczególności w psychiatrii i przez lekarzy ogólnych, jako panaceum na codzienne problemy. Wskazanie do ich stosowania stanowią
zaburzenia lękowe-pierwotne, zaburzenia obsesyjnokompulsyjne, leczenie skojarzone w stanach lękowych
towarzyszących zaburzeniom psychicznym i somatycznym, napady padaczkowe, niektóre zaburzenia świadomości i zachowania, objawy odstawienne, zaburzenia adaptacyjne, stany spastyczne mięśni oraz bezsenność [2]. Pierwszym badaczem, który w latach trzydziestych ubiegłego stulecia, dokonał syntezy benzodiazepin był polski farmakolog Sternach. Ich kliniczne
zastosowanie przypada na lata pięćdziesiąte [3]. Nazwa BZD pochodzi od pierścienia 1,4- diazepinowego
w połączeniu z pierścieniem benzoesowym. Pochodne
BZD powstają poprzez podstawienie pierścienia triazolowego (alprazolam), imidazowego (midazolam) lub
aromatycznego (bromazepam) [4]. Niezależnie od różnic w budowie chemicznej wszystkie BZD działają poprzez kompleks GABA- benzodiazepinowo- chlorkowy.
Są antagonistami receptora BZD, mieszczącego się
w obrębie receptora GABA, uwalniają inhibitor GABA
(po przyłączeniu do receptora), wywołują hiperpolaryzację komórki nerwowej poprzez napływ do jej wnętrza jonów chlorkowych, a tym samym blokują jej aktywność bioelektryczną, czyli zmniejszają neuroprze-
kaźnictwo [5]. Duże stężenie GABA obserwuje się w obrębie móżdżka, prążkowia, istoty szarej i czarnej. Neurony GABA tworzą sieć interneuronów modelujących
czynności innych układów katecholoaminergicznych.
Pobudzenie receptorów GABA zlokalizowanych na neuronach dopaminergicznych umieszczonych na nakrywce
brzusznej prowadzi do hamowania neuronów dopaminowych, co wywołuje spadek w sferze emocji, motywacji i napędu [6]. Mezolimbiczny układ dopaminergiczny stanowi integralną część układu kary i nagrody, który
odgrywa znaczącą rolę w rozwoje uzależnień [7]. BZD
posiadają swoje receptory poza neuronami GABA-ergicznymi, rozmieszczone przykładowo w nerkach, okrężnicy, czy korze nadnerczy. Ich pobudzanie prowadzi do
modyfikacji, powstawania zakłóceń tych struktur, a tym
samym stanowi spektrum niepożądanych oddziaływań
benzodiazepin [8]. Skutki uboczne stosowania BZD to
nadmierne uspokojenie, zaburzenia pamięci, paradoksalny efekt pobudzający, depresja, niestabilność emocjonalna, interakcje z innymi lekami, zagrożenie dla
osób starszych i kobiet w ciąży [9].
Stosowanie, nadużywanie, uzależnienie od BZD
Jednym z najpoważniejszych skutków niepożądanych stosowania omawianych środków jest wysokie
ryzyko rozwoju uzależnienia. Problem ten pojawia się,
gdy leki zażywane są w sposób niewłaściwy, niezgodny z zaleceniem lekarskim, bez zlecenia, pochodzą
z nielegalnego źródła lecz również, gdy stosowane są
przez zbyt długi okres czasu. W leczeniu zaburzeń
lękowych, z nielicznymi wyjątkami, przyjmuje się, iż
terapia BZD nie powinna przekraczać 4-6 tygodni. Po
upływie tego okresu lek należy zastąpić: buspironem,
wybranymi lekami antydepresyjnymi, innymi anksjolitykami, na przykład blokującymi receptor ß [10].
Sugeruje się, aby przy dłuższym okresie stosowania
wykonywać kontrolę obrazu morfologicznego krwi oraz
badania umożliwiające ocenę funkcjonowania wątroby. Odstawienie leków powinno przebiegać powoli,
obniżając dobowa dawkę o 20-25% co tydzień, a w
przypadku detoksykacji 10% maksymalnie stosowanej dawki co 7-10 dni. Zaleca się, aby dokonywać
zmian środków krótko działających na długo działające(1mg alprazolamu= 10 mg diazepamu) [11].
Rozważając problematykę uzależnienia należy rozróżnić za WHO stosowanie leków, wiązane z przyjmowaniem środka zgodnie z zaleceniem lekarskim i po
używania, określającego „eksperyjego zleceniu, od używania
mentowanie”, zażywanie preparatów farmaceutycznych niezgodnie z ich przeznaczeniem lub bez kontroli medycznej. Efektem używania może być nadmierne uspokojenie, zaburzenie rytmu okołodobowego,
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
#
Biologiczne i psychologiczne mechanizmy uzale¿nienia od benzodiazepin
spadek nastroju, bądź paradoksalnie wzrost agresywności, pobudzenia i wystąpienie stanów lękowych.
Nadużywanie leków wynika z rozwoju zależności psychicznej, obawy przed nawrotem objawów chorobowych, co może przejawiać się przyjmowaniem środka
nazbyt często, w niekontrolowanych dawkach [12].
Wynikiem nadużycia, niejednokrotnie dokonywanego w celach samobójczych, może być ostre zatrucie
lekami. Objawy zatrucia mniejszymi dawkami BZD
to: senność, zaburzenia koordynacji ruchowej, zwiotczenie mięśni, zamazana mowa, ilościowe zaburzenia
pamięci (okres niepamięci ostatnich zdarzeń), nudności, wymioty, bóle głowy i mięśni. W przypadku
większych dawek możliwość wystąpienia śpiączki, leukopenii, zaburzeń oddychania, spadku ciśnienia tętniczego krwi, uszkodzeń wątroby i nerek [1].
Termin uzależnienie obejmuje zarówno zależność
psychiczną, jak i fizyczną. Objawy uzależnienia od BZD
to zaburzenia funkcji poznawczych (pamięć, koncentracja uwagi), labilność emocjonalna, drażliwość, spadek
nastroju, brak apetytu, zaburzenia snu, nadwrażliwość
na bodźce zewnętrzne, bóle głowy, obniżony krytycyzm,
alienacja, drżenie kończyn, zespół móżdżkowy [13].
Biologiczne mechanizmy uzależnienia
Zależność fizyczna (fizjologiczna, neuroadaptacyjna) to konieczność przyjmowania środka, zwiększanie
dawek, w wyniku rozwoju tolerancji, w celu uniknięcia
objawów abstynencyjnych.. Neurobiologiczne mechanizmy stanowiące podłoże uzależnienia, choć nie do
końca poznane, wiążą się z zaburzeniem równowagi
pomiędzy układem kary i nagrody, wynikającym z hamującego oddziaływania inhibitora GABA na inne neuroprzekaźniki. Nagroda posiada dwie fazy: aktywną
związaną z oczekiwaniem i poszukiwaniem przyjemności oraz pasywną, wyrażająca się uczuciem zaspokojenia, na przykład po zażyciu środka. Faza pierwsza
opiera się o odruchy warunkowe i podlega uczeniu środowiskowemu, faza druga opiera się o odruchy bezwarunkowe i zjawisko habituacji, będące podstawą rozwoju tolerancji [14]. Pojęcie tolerancja oznacza adaptację organizmu, przejawiającą się zmniejszeniem
wrażliwości na dany leki i koniecznością przyjmowania
większych dawek w celu uzyskanie pierwotnego efektu. Zjawisko to ma celu usunięcie działania stale dostarczanych benzodiazepin, hamujących indukcję neuroprzekaźników pobudzających. Szybkość jej rozwoju
zależy zarówno od cechy farmakodynamicznych (czas
półtrwania, łatwość przenikania bariery krew-mózg,
rozpuszczalność w tłuszczach), jak i farmakokinetycznych (szybkości wchłaniania, metabolizmu i eliminacji). Czas półtrwania, utożsamiany z czasem działania
$
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 2/2007
leku, określa czas od osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy krwi do jego spadku o połowę. Istnieją
różnice w szybkości powstawania tolerancji na poszczególne składowe działania leku. W przypadku BZD najszybciej na działanie euforyzujace. Tolerancja na jeden
lek oznacza adaptację do innego środka o takim samym mechanizmie działania, co określa się mianem
tolerancji krzyżowej [15]. Benzodiazepinowy zespół
abstynencyjny pojawia się do kilku bądź kilkunastu
godzin po odstawieniu, zmniejszeniu dawki leku lub
braku jej zwiększenia. Zależy od środka, który wywołał
zależność, stosowanych dawek, czasu, częstości i drogi
ich przyjmowania. Objawy „odstawienne” BZD stanowią lustrzane odbicie przyczyn zażywania środka, dotyczą sfery lęku i niepokoju. Wynikają z odhamowania
układów dopaminergicznych, co wiąże się z przejściem
organizmu w stan nadaktywności i nadwrażliwości na
bodźce [16]. Do symptomów odstawienia BZD zalicza
się: nadwrażliwość na bodźce zmysłowe, zaburzenia percepcji (poczucie niestabilnych ścian i podłóg), depersonalizacja, poczucie nierealności, trudność w koncentracji uwagi, szum w uszach, niepokój, niemożność
odprężenia się, ataki paniki, zaburzenia percepcji własnego ciała, halucynacje, zaburzenia snu, bóle głowy
i mięśni, dreszcze, zmęczenie, zaburzenia równowagi,
dolegliwości ze strony układu pokarmowego, zmiany
skórne, kołatania serca, napady padaczkowe i inne.
Wiele z nich może w pełni ustąpić dopiero po kilku
latach od zakończenia leczenia odwykowego [17].
Psychologiczne podstawy zależności
Zależność psychiczna to silnie utrwalony odruch
warunkowy wiążący się z czasowym wprowadzaniem
do organizmu środka powodującego uspokojenie lub
stan euforii. Cechuje ją: wzmożony napęd w poszukiwaniu danego środka, zmniejszenie subiektywnego
odczuwania stanu euforii lub uspokojenia po zażyciu- tolerancja psychiczna, kompulsywne przyjmowanie leku, obecność obsesyjnych myśli i natręctw związanych z daną substancją, koncentracja własnego życia wokół przyjmowania leku, wyczerpanie emocjonalne związane z obawą o przed jego brakiem, jak również stosowanie psychologicznych mechanizmów
obronnych. Rozwój zależności psychicznej rozpoczyna się wraz z odkryciem przyjemnych, euforyzujących,
znoszących lęk i ból właściwości danego środka [4].
Jednym z głównych mechanizmów uzależnienia jest
nałogowe regulowanie uczuć, czyli przyjmowanie leków, jako panaceum na codzienne problemy, w celu
usunięcia negatywnych stanów emocjonalnych bądź
przy większych dawkach wyzwolenie efektu "odlotu".
Często benzodiazepiny są sposobem radzenia sobie
Nr 2/2007
Biologiczne i psychologiczne mechanizmy uzale¿nienia od benzodiazepin
ze stresem, ucieczką od rzeczywistości zamiast realnego rozwiązywania sytuacji trudnych. Drugi z mechanizmów, to system iluzji i zaprzeczeń, mający na
celu nieświadome zniekształcenie percepcji rzeczywistości, w celu utrzymywania stabilności obrazu własnej osoby. Zaliczamy tu: zaprzeczanie problemowi
uzależnienia, minimalizowanie problemu i ponoszonych w związku z nim strat, przenoszenie odpowiedzialności za zaistniałą sytuację na innych, bądź na trudności życiowe, racjonalizowanie, czyli budowanie alibi
i usprawiedliwień dla własnego postępowania, intelektualizowanie, wypowiadanie się w kwestii uzależnienia
w sposób teoretyczny, tendencja do fantazjowania i koloryzowania wspomnień, czyli do poprawy przeszłości
oraz odcinanie się od teraźniejszości, wprowadzanie
„magicznych zabiegów” w celu utrzymywania pozornej kontroli nad realnymi wydarzeniami. Należy pamiętać, iż uzależnienie psychiczne to odczuwanie
ogromnej potrzeby przyjęcia leku początkowo w celu
usunięcia stanów lekowych, z czasem zaś, aby zapobiec objawom abstynencyjnym. Często potrzeba przyjęcia leku pojawia się w określonym, powtarzalnym
miejscu, czy sytuacji, co określa się mianem głodu
warunkowego. Leczenie zależności psychicznej opiera
się pracę nad stosowanymi mechanizmami obronnymi i radzenie sobie ze stresem [9]. W rozwoju zależności psychicznej od benzodiazepin duże znaczenie ma
wiek, płeć, środowisko oraz osobowość, obecność innych uzależnień. Częściej dotyczy to osób starszych,
kobiet, osób z niższym wykształceniem, o cechach neurotycznych, przejawiających antysocjalny, borderline typ
osobowości. Nie bez znaczenia jest wpływ środowiska
i duża dostępność środków [18].
Podsumowanie
Problem uzależnienia od benzodiazepin wydaje się
znaczący i godny zwrócenia uwagi. Niepokojący jest
fakt wzrostu liczby osób zażywających leki należących
do grupy benzodiazepin, co może wynikać z pogorszenia kondycji psychicznej społeczeństwa, trudności w radzeniu sobie z codziennymi problemami, poszukiwania środka dającego ulgę i wewnętrzny spokój. Przyczynia się do tego łatwość dostępu środków,
jak również korzystanie z pomocy kilku lekarzy jednocześnie w celu uzyskania leku, a także społeczna
akceptacja dla osób zażywających BDZ. Ocena społeczna nie dostrzega analogii pomiędzy mechanizmami stosowania alkoholu, narkotyków i benzodiazepin.
Leczenie uzależnienia powinno obejmować detoksykacje, jak również psychoterapię.
Piśmiennictwo:
1. Habrat B., Steinbarth- Chmielewska K., Baran-Furga H., Zaburzenia spowodowane substancjami psychoaktywnymi.,
W: Psychiatria T.II., Bilikiewicz A., Pużyński S., Robakowski
J., Wiórka J.,(red.) Wrocław, Wydawnictwo Medyczne
Urban&Partner, 2002, T II,169- 213.
2. Khong E., Sim M.G., Hulse G., Benzodiazepine dependence., Aust Fam Physican, 2004 Nov; 33 (11): 923-6.
3. Jarema M., Leki przeciwlękowe., W: Psychiatria T.III., Bilikiewicz A., Pużyński S., Robakowski J., Wiórka J.,(red.) Wrocław, Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner, 2002,
T III,137- 152.
4. Girard M.J., Lemonnier E., Bigot T., Drug dependence and psychotropic drugs., Rev Prat. 1994 Nov 1; 44(17): 2325-31.
5. Malcolm R,J., GABA systems, benzodiazepines, and substancje
dependence., J Clin Psychiatry, 2003; 64 Suppl 3: 36-40.
6. Kostowski W., Leki uspokajające i nasenne., W: Farmakologia., Kostowski W., (red.) Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 1998, 742-753.
7. Marriott S., Tyrer P., Benzodiazepine and withdrawal., Drug
Saf. 1993 Aug; 9 (2):93-103.
8. Kostowski W., Neuroprzekaźniki i neuromodulatory ośrodkowego układu nerwowego a działanie leków psychotropowych., W: Farmakologia., Kostowski W., (red.) Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 1998, 711-741.
9. Pelissolo A., Bisserbe J.C., Dependence on benzodiazepines.
Clinical and biological aspects., Encephale, 1994 Mar- Apr;
20(2): 147-57.
10. Foyer P., McCubbin m., Preville M., Boyer R., Factors in
duration of anxiolytic, sedative, and hypnotic drug use in
the elderly., Can J Nurs Res. 2003 Dec; 35 (4):126-49.
11. Bush P.J.,Spector K.K., Rabin D.L., Use of sedatives and
hypnotics prescribed in a family practice., South Med. J.
1984 Jun; 77(6): 677-81.
12. Fritzsche S., Pathogenetic role of the dependence potential
of drugs of the hypnotic and tranquilizer type with special
reference tothe iatrogenetic factor., Psychiatr Neurol Med.
Psychol (Leipz). 1988 Dec; 40 (12): 731-8.
13. Schweitzer E., Rickels K., Benzopdiazepine dependence
and withdrawal: a review of the syndrome and its clinical
managment., Acta Psychiatr Scand Suppl. 1998; 393: 95101.
14. Kales A., Hauser G., Kales J.D., Rickles W.H. Jr., Rubin R.T.,
Schaff M.B., Ungerleider J.T., Winters W.D., Drug dependency. Investigations of stimulants and depressants., Ann
Intern Med. 1996 Mar; 70 (3): 591- 614.
15. Busto U.E., Sellers E.M., Anxiolytics and sedative/hypnotics
dependence., Br J Addict. 1991 Dec; 86 (12): 1647- 52.
16. Smith D.E., Wesson D.R., Benzodiazepine dependenci syndromem., J Psychoactive Drugs. 1983 Jan-Jun; 15 (1-2):
85-95.
17. Ayd F. J.Jr., Diazepam dependency and withdrawal., Curr
Psychiatr Ther. 1981; 20: 263-73.
18. Jiang Z., Drug abuse among 4139 medical Professional:
field survey, assessment of psychosocial status and analysis of risk factors., Zhonghua Shen Jing Shen Ke Za Zhi,
1992 Feb; 25 (1):2-5, 60.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
%