Pdf version

ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Łączne stosowanie długo działającego
β2-mimetyku i glikokortykosteroidu wziewnego
u chorych na ciężką przewlekłą obturacyjną
chorobę płuc
Combining LABA and ICS in patients with severe COPD
Krishnan Parameswaran, Roman Jaeschke, Paul M. O’Byrne
McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada
Czy łączne stosowanie długo działającego β2-mimetyku
(long acting β2-agonists – LABA) i glikokortykosteroidu (GKS)
wziewnego przynosi korzyści kliniczne chorym na ciężką przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP)? Dwa ostatnio
opublikowane badania rzucają nieco więcej światła na to zagadnienie. Aktualne zasady leczenia POChP podsumowano
w najnowszych wytycznych Światowej Inicjatywy Zwalczania
Przewlekłej Obturacyjnej Choroby Płuc (GOLD) [1]. Regularne stosowanie długo działających leków rozszerzających
oskrzela zaleca się w tych wytycznych już od II stopnia ciężkości POChP (ryc.); przy czym autorzy wytycznych nie precyzują swoich preferencji odnośnie do stosowania określonych
leków (LABA czy długo działające leki przeciwcholinergiczne).
Wskazaniem do stosowania GKS wziewnych jest natomiast III
i IV stadium POChP [FEV1] <50% wartości należnej [wn.])
z nawracającymi zaostrzeniami.
Wyniki badania Kardosa i wsp. potwierdzają zasadność
łącznego stosowania LABA i GKS wziewnych u chorych
podobnych do tych, którzy wzięli udział w tym badaniu [2]
– a byli to chorzy w III lub IV stadium POChP (FEV1 <50%
wn.) z co najmniej 2 zaostrzeniami w ciągu ostatniego roku.
Liczba chorych (prawie 1000) i czas obserwacji (blisko rok)
były odpowiednie, a wyniki istotne zarówno statystycznie,
jak i klinicznie w odniesieniu do zaostrzeń i innych punktów
końcowych (np. jakości życia) – oznacza to korzyści ze stosowania leczenia skojarzonego (LABA [tu: salmeterol 50 μg]
+ GKS wziewny [tu: flutikazon 500 μg] z jednego inhalatora
2 x dz.), w porównaniu ze stosowaniem samego LABA.
Wyniki tego badania są zgodne z wynikami ostatnio
opublikowanego, jeszcze większego (ponad 6000 chorych)
Adres do korespondencji:
Roman Jaeschke, MD, Clinical Professor, Medicine, McMaster University, ICU Director, St. Joseph’s Hospital, Fontbonne Bldg., room F506, 301 James St. South, Hamilton, L8P 3B6 ON, Canada, e-mail: [email protected], phone: 001-905-521-6077,
fax: 001-905-521-6068
Praca wpłynęła: 26.03.07. Przyjęta do druku: 28.03.07
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (1-2): 6-8
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
i trwającego dłużej (3 lata) badania TORCH [3]. W tym badaniu autorzy porównali leczenie skojarzone GKS wziewnym
i LABA (flutikazon 500 μg + salmeterol 50 μg, z jednego inhalatora, 2 x dz.) ze stosowaniem tylko jednego z tych leków
albo placebo. Podobnie jak w badaniu Kardosa i wsp. chorzy byli w zaawansowanym stadium POChP (średnia FEV1
<45% wn.). W badaniu TORCH leczenie skojarzone zmniejszyło częstość zaostrzeń nie tylko w porównaniu z placebo, ale
także z monoterapią LABA albo GKS wziewnym. W analizie
śmiertelności różnica ryzyka zgonu w grupie otrzymującej
leczenie skojarzone, w porównaniu z grupą placebo, była na
granicy istotności statystycznej i wynosiła 2,6%, a względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 17,5% (HR: 0,825, 95%
CI: 0,681–1,002; p = 0,052). Zaobserwowano też tendencję
do zmniejszenia ryzyka zgonu z powodu POChP (HR: 0,78,
95% CI: 0,57–1,06; p = 0,1) u chorych otrzymujących leczenie skojarzone, w porównaniu z placebo.
Podobnie jak autor komentarza redakcyjnego w The New
England Journal of Medicine [4] uważamy, że wyniki badania
TORCH sugerują, iż u chorych na POChP nie powinno się zalecać stosowania GKS wziewnego w monoterapii, a stosowanie
samego LABA jest bezpieczne, aczkolwiek nie przeprowadzono
bezpośredniego porównania tych leków. Ponadto leczenie skojarzone nie tylko zmniejsza śmiertelność w porównaniu z monoterapią (w dodatkowej analizie różnica była statystycznie
istotna w porównaniu z samym GKS wziewnym, a mniejsza
i statystycznie nieistotna w porównaniu z samym LABA), ale
również poprawia jakość życia chorych i zmniejsza częstość zaostrzeń (chociaż nie tych wymagających hospitalizacji). Entuzjastyczne nastawienie do leczenia skojarzonego studzi trochę
zaobserwowane w badaniu TORCH częstsze występowanie
zapalenia płuc u chorych przyjmujących GKS wziewny – sam
lub w skojarzeniu z LABA.
Podsumowując: oba badania – Kardosa i wsp. [2] oraz
TORCH [3] – na pewno zwiększą przekonanie o słuszności
zalecanego w wytycznych GOLD leczenia skojarzonego długo
działającym lekiem rozszerzającym oskrzela i GKS wziewnym
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
I: lekka
III: ciężka
II: umiarkowana
IV: bardzo ciężka
FEV1/FVC <0,70
FEV1/FVC <0,70
FEV1/FVC <0,70
FEV1/FVC <0,70
30% ≤FEV1<50% wn.
50% ≤FEV1<80% wn.
FEV1<30% wn.
albo
FEV1 <50% wn.
i przewlekła niewydolność
oddechowa
FEV1 ≥80% wn.
aktywne zwalczanie czynników ryzyka, szczepienie przeciwko grypie
dodaj krótko działający lek rozszerzający oskrzela (w razie potrzeby)
dodaj regularne leczenie ≥1 długo działającym lekiem rozszerzającym oskrzela
(w razie potrzeby); dodaj rehabilitację
dodaj glikokortykosteroid wziewny w razie nawracających
zaostrzeń
dodaj długotrwałe leczenie
tlenem w razie przewlekłej
niewydolności oddechowej
rozważ leczenie operacyjne
FEV1 – natężona pierwszosekundowa objętość wydechowa, FVC – natężona pojemność życiowa, wn. – wartość należna
Do rozpoznania i oceny zaawansowania POChP zaleca się wykorzystanie wartości FEV1 po inhalacji leku rozszerzającego oskrzela.
Ryc. Leczenie w poszczególnych stadiach przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) (z: Med. Prakt. wyd. specj. 2/2007, s. 65)
u chorych w zaawansowanym stadium POChP z nawracającymi zaostrzeniami.
Dodatkowo wyniki badania TORCH przemawiają za bezpieczeństwem stosowania LABA, podawanym w wątpliwość
w niedawno opublikowanych artykułach przeglądowych i metaanalizach [5]. Doniesienia te, oparte na przeglądach systematycznych wykonanych przez jedną grupę badaczy i dotyczących zarówno chorych na astmę, jak i chorych na POChP [6,7],
wymagają zweryfikowania w populacji chorych na POChP
przyjmujących GKS wziewny.
Odniesienie wyników tych badań klinicznych do indywidualnych chorych na tak niejednorodną chorobę jak POChP
może być trudne. U tych chorych koncepcja „zindywidualizowanego leczenia” jest równie ważna, a może nawet ważniejsza niż w przypadku jakiejkolwiek innej choroby płuc. Mamy
nadzieję, że w przyszłości zarówno interpretację wyników podobnych badań, jak i ich wykorzystanie w praktyce ułatwią
informacje o nasileniu zapalenia w drogach oddechowych
[8]. W praktyce klinicznej zaczyna się stosować, choć rzadko,
metody pomiaru zapalenia dróg oddechowych takie jak oznaczanie tlenku azotu w powietrzu wydechowym lub ilościowa
ocena komórek w plwocinie. Ocena komórek w plwocinie pozwala uzyskać najwięcej klinicznie przydatnych informacji.
Zastosowanie tej metody w praktyce potwierdzają niedawne
Łączne stosowanie długo działającego β2-mimetyku...
badania, co będzie uwzględnione w uaktualnieniu wytycznych
GINA i w kanadyjskich wytycznych leczenia astmy. Podobne
wskaźniki zapalenia mogą pomóc w ustaleniu rodzaju choroby (np. zapalenia oskrzeli wywołanego zakażeniem, nasilenia
skurczu oskrzeli, eozynofilowego zapalenia oskrzeli itd.) lub jej
zaostrzenia. Mocne dane przemawiają za tym, że eozynofilia
w plwocinie >3% pozwala przewidzieć poprawę kliniczną po
zastosowaniu GKS wziewnego nie tylko u chorych na astmę
ale także na POChP [9,10]. W innym badaniu [11] nie zaobserwowano zmniejszenia odsetka eozynofilów w plwocinie,
chociaż nastąpiła stopniowa poprawa FEV1 i jakości życia chorych. Leigh i wsp. [10] stosowali większą dawkę GKS wziewnego (budezonid 800 μg 2 razy dziennie, co w przybliżeniu
stanowiło 4-krotnie większą dawkę w porównaniu z mometazonem stosowanym przez Brightling i wsp. [11]) i zaobserwowali zmniejszenie eozynofilii w plwocinie i poprawę kliniczną,
która nie zwiększyła się dodatkowo po kolejnych 2 tygodniach
stosowania prednizonu 30 mg dziennie. Zatem umiarkowana
lub ciężka POChP z eozynofilią w plwocinie może odpowiadać na leczenie GKS wziewnym, chociaż może to wymagać
stosowania dużej dawki leku. To badanie poruszyło także trzy
inne zagadnienia dotyczące związku między stosowaniem
GKS wziewnego, eozynofilią w plwocinie, a odwracalnością
skurczu oskrzeli (poprawą FEV1) po inhalacji salbutamolu. Po
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
pierwsze, jeżeli chorych nie przydzielono do grup z eozynofilią
albo bez eozynofilli w plwocinie, nie zauważono poprawy po
zastosowaniu GKS wziewnego. Ta obserwacja może być jedną z przyczyn, dla których we wcześniejszych dużych, wieloośrodkowych badaniach oceniających wpływ stosowania GKS
wziewnego u chorych na POChP (nie oceniano w nich rodzaju
zapalenia w drogach oddechowych) nie zaobserwowano wyraźnej korzyści z takiego postępowania. Po drugie, eozynofilowe zapalenie oskrzeli niekoniecznie wiązało się z podstawową
definicją astmy, czyli ze znamienną odwracalnością skurczu
oskrzeli po zastosowaniu leku rozkurczającego oskrzela. Po
trzecie, odwracalność skurczu oskrzeli nie łączyła się z dobrą
odpowiedzią na zastosowanie GKS. Coraz bardziej oczywisty
wydaje się związek pomiędzy zaostrzeniem astmy lub POChP
a zakażeniem bakteryjnym lub wirusowym. Ten rodzaj zapalenia najczęściej nie wiąże się z eozynofilią i często towarzyszy mu neutrofilia, zwłaszcza przy zakażeniu bakteryjnym.
W związku z powyższym chorzy z zapaleniem oskrzeli wywołanym zakażeniem nie odniosą korzyści ze stosowania GKS,
chyba że towarzyszy mu eozynofilowe zapalenie oskrzeli.
Z powyższych rozważań wynika nieco inne podejście niż
zalecane przez obecne międzynarodowe wytyczne. Wydaje się,
że u chorych z eozynofilowym zapaleniem oskrzeli, niezależnie
od jego zaawansowania i ciężkości, powinno się zalecać stosowanie GKS wziewnego i dołączenie długo działającego leku
rozkurczającego oskrzela u chorych z istotnym upośledzeniem
przepływu powietrza przez oskrzela lub z pułapką powietrzną.
Słuszność tego zalecenia potwierdzają wyniki niedawnego badania z randomizacją, w którym porównano postępowanie zalecane przez wytyczne BTS leczenia POChP z postępowaniem
zmierzającym do normalizacji liczby eozynofilów w plwocinie
u 82 chorych z umiarkowanym upośledzeniem przepływu powietrza przez oskrzela [12]. Częstość ciężkich zaostrzeń w grupie BTS wynosiła 0,5 na jednego chorego rocznie, a w grupie
plwociny – 0,2 (średnie zmniejszenie liczby ciężkich zaostrzeń:
62%, p = 0,037). Największą korzyść odnieśli chorzy z eozynofilowym zapaleniem oskrzeli. Nie zaobserwowano różnicy
w częstości zaostrzeń umiarkowanych lub lekkich. Średnia
dzienna dawka GKS doustnego i wziewnego nie różniła się
pomiędzy obiema grupami. Aby zmniejszyć nasilenie eozynofilowego zapalenia oskrzeli 17 spośród 42 chorych w grupie
plwociny wymagało regularnego stosowania GKS doustnie.
Postępowanie zmierzające do zmniejszenia eozynofilowego zapalenia oskrzeli oraz nasilenia objawów wiąże się ze zmniejszeniem częstości ciężkich zaostrzeń POChP.
Na zakończenie podsumujemy aktualne zasady leczenia
farmakologicznego POChP. Przede wszystkim należy dołożyć
starań, aby rozpoznać poszczególne składowe choroby – zwężenie dróg oddechowych i zapalenie oskrzeli – w celu dostosowania leczenia do przeważającego zaburzenia. Chociaż wciąż
potrzebne są dane dotyczące względnego bezpieczeństwa różnych rodzajów leczenia skojarzonego, to u wszystkich chorych
na POChP, u których występują objawy, należy podjąć próbę
leczenia farmakologicznego. Stosowanie obecnie dostępnych
leków może zmniejszyć lub całkowicie znieść dolegliwości,
zwiększyć zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego,
zmniejszyć częstość i nasilenie zaostrzeń, poprawić ogólny
stan zdrowia i jakość życia, a być może także przedłużyć życie. Preferuje się podawanie leków drogą wziewną, co pozwala
zmniejszyć dawkę leku i ryzyko objawów niepożądanych, bez
utraty skuteczności leczenia. Ponieważ wielu chorych nie potrafi odpowiednio skoordynować wdechu z wyzwoleniem dawki leku z inhalatora ciśnieniowego, konieczna jest odpowiednia
edukacja chorych i w razie potrzeby stosowanie inhalatorów
innego typu – inhalatorów suchego proszku lub inhalatorów
aktywowanych wdechem. I wreszcie sprawa najważniejsza –
wszyscy zaangażowani w leczenie chorych na POChP (lekarze,
pielęgniarki) powinni zwrócić uwagę na palenie tytoniu i jeśli
chory pali – pomóc mu w zerwaniu z nałogiem.
PIŚMIENNICTWO
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease: Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease
(2006). [online, dostęp 15 marca 2007]. Dostępny w World Wide Web <http://
www.goldcopd.org>.
2. Kardos P, Wencker M, Glaab T, Vogelmeier C: Impact of salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175: 144-149.
3. Calverley PM, Anderson JA, Celli B i et al.; TORCH investigators: Salmeterol and
flu­ticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease.
N Engl J Med, 2007; 356: 775-789.
4. Rabe KF: Treating COPD – the TORCH trial, P values, and the Dodo. N Engl J Med.
2007; 356: 851-854.
5. McCrory DC: Time to question long-term safety of routine scheduled inhaled beta2-agonist treatment for COPD. J Gen Intern Med. 2006; 21: 1123-1124
6. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE: Meta-analysis: Effect of longacting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths.
Ann Intern Med. 2006; 144: 904-912.
7. Salpeter SR, Buckley NS, Salpeter EE: Meta-analysis: anticholinergics, but not
beta-agonists, reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD.
J Gen Intern Med. 2006; 21: 1011-1019.
8. O’Byrne PM, Parameswaran K: Pharmacological management of mild or moderate
persistent asthma (review). Lancet 2006; 368: 794-803.
9. Pizzichini E, Pizzichini MM, Gibson O, et al. Sputum eosinophilia with chronic obstructive bronchitis. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 1511-1517.
10. Leigh R, Pizzichini E, Morris MM, et al. Stable COPD: predicting benefit from highdose inhaled corticosteroid treatment. Eur Respir J. 2006; 27: 964-971.
11. Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, et al. Sputum eosinophilia and the short
term response to inhaled mometasone in chronic obstructive pulmonary disease.
Thorax 2005; 60: 193-198.
12. Siva R, Green RH, Brightling CE. Eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD: a randomised controlled trial. Eur Respir J. 2007; Feb 14 epub.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)