MIAŻDŻYCA

MIAśDśYCA (Atherosclerosis, ATH)
MiaŜdŜyca jest chorobą tętnic wysokociśnieniowych średniego i duŜego
kalibru
MIAśDśYCA
MORFOLOGIA
EPIDEMIOLOGIA & CZYNNIKI RYZYKA
PATOGENEZA
dr n. med. Łukasz Koperski
Katedra i Zakład Patomorfologii
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Zmiany w obrębie intimy = płytki, blaszki miaŜdŜycowe (PM,
ang. atheromas, atheromatous, fibrofatty, atherosclerotic plaques), które
uwypuklają się do światła naczynia i zwęŜają je
ATH doprowadza do szeregu powaŜnych powikłań
ATH i choroby z nią związane stanowią problem epidemiologicznyw krajach rozwiniętych są odpowiedzialne za blisko połowę
wszystkich zgonów !!!
MIAśDśYCA- morfologia
Podstawowe procesy: zgrubienie błony wewnętrznej (intimal thickening) i
gromadzenie lipidów (lipid accumulation)
MiaŜdŜyca
Pasma tłuszczowe (fatty streaks) to zmiany prekursorowe blaszki miaŜdŜycowej.
MA: płaskie, Ŝółtawe, mnogie plamki <1-2mm , potem pasemka
MI: makrofagi obładowane tłuszczami (komórki piankowate), limfocyty T,
lipidy zewnątrzkomórkowe.
MORFOLOGIA
MIAśDśYCA- morfologia
MIAśDśYCA- morfologia
Zasadniczą zmianą morfologiczną w miaŜdŜycy jest
blaszka (płytka) miaŜdŜycowa (PM, atheroma, atherosclerotic plaque)
Zmiany w błonie wewnętrznej- róŜnej wielkości (0,3cm-1,5cm), często zlewające
się w większe agregaty.
• Pasma tłuszczowe (fatty streaks) widoczne są juŜ w
dzieciństwie:
- sporadycznie pojawiają się w aorcie dzieci < 1rŜ
- u wszystkich dzieci >10 rŜ
(bez względu na rasę, płeć, dietę i inne czynniki)
Nie wszystkie pasma tłuszczowe ewoluują do rozwiniętych
blaszek miaŜdŜycowych!
Blaszka Ŝółta (yellow plaque)- dominuje miękki, lipidowo-komórkowy rdzeń
Blaszka biała (white plaque)- zaawansowana, pokryta wyraźną, włóknistą czapą
Blaszki miaŜdŜycowe rozwijają się zazwyczaj w:
- duŜych tt. elastycznych (aorta, tt. szyjne) oraz
- duŜych i średnich tt. mięśniowych (tt. wieńcowe,
podkolanowe
Zmiany: okalające (circumferential); ogniskowe (focal),
MIAśDśYCA- dystrybucja zmian miaŜdŜycowych
Typowo zmiany miaŜdŜycowe najbardziej nasilone są w aorcie brzusznej
(bardziej niŜ w aorcie piersiowej).
Największe zmiany widoczne są w okolicy ujść naczyń
Po aorcie brzusznej -1,
zmiany miaŜdŜycowe dotyczą (malejąco):
4
tt. wieńcowych - 2,
5
2
tt. podkolanowych - 3,
tt. szyjnych - 4,
1
tt. koła tętniczego Willisa - 5.
Tt. nerkowe i krezkowe- zazwyczaj ujścia
Nasilenie zmian w jednej tętnicy nie determinuje
nasilenia w innej lokalizacji.
3
W obrębie jednego naczynia mogą współwystępować zmiany
o róŜnym nasileniu.
MIAśDśYCA- morfologia
Blaszki miaŜdŜycowe zbudowane są z 3 podstawowych komponentów:
1. komórkowy, SMCs, makrofagi i inne leukocyty;
2. macierz zewnątrzkomórkowa (ECM),kolagen, włókna spręŜyste, proteoglikany
3. lipidy, zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe
Składowe występują (w zaleŜności od zaawansowania zmian) w róŜnych proporcjach i
konfiguracji
MIAśDśYCA- morfologia
PM ulegają zmianom i powiększają się poprzez:
zmiany martwicze i zwyrodnieniowe,
syntezę i degenerację (remodeling) matrix zewnątrzkomórkowego (ECM)
Organizację zakrzepów.
PM często ulegają WAPNIENIU (calcification)
- Powierzchowna, włóknista pokrywa (superficial fibrous cap) SMCs, ECM. PoniŜej
warstwa zawierająca makrofagi, SMCs, limfocyty T.
- Miękki, martwiczy rdzeń (necrotic core), zawierający masy lipidowe (kryształy cholesterol i
estry cholesterolu, masy martwicze, komórki piankowate, włóknik, skrzepliny. KK. Piankowate
(foam cells) to duŜe komórki- makrofagi obładowane lipidami. BrzeŜnie widoczne cechy
neowaskulogenezy (proliferujące kapilary).
MIAśDśYCA- morfologia
MIAśDśYCA- morfologia
Zaawansowane PM ulegają licznym, klinicznie
waŜnym zmianom:
• Pęknięcie, owrzodzenie, nadŜerka
powierzchni blaszki miaŜdŜycowej inicjuje
proces ZAKRZEPICY (thrombosis).
Tworzenie zakrzepów moŜe doprowadzić do
częściowego lub całkowitego zamknięcie światła
naczynia i doprowadzić do niedokrwienia.
Zakrzep moŜe ulegać organizacji i wbudowania w
powiększającą się PM
• Krwawienie do PM.
Pęknięcie pokrywy włóknistej lub
pęknięcie naczynia w obszarze
neowaskularyzacji moŜe doprowadzić do
krwawienia do PM. Krwawienie w
obrębie blaszki powoduje jej
powiększenie czasami nagłe i moŜe być
przyczyną jej pęknięcie.
• Zatorowość.
Masy kaszowate i wypełniające PM
zakrzepy mogą odrywać się i prowadzić
do mikrozatorowości
from: http://www.aorte.ru/heart-attack.php
MIAśDśYCA- morfologia
MIAśDśYCA
• Tworzenie
tętniaka
(aneurysm)
Zmiany w medii pod PM mogą
osłabić ścianę naczynia i
prowadzić do powstania tętniaka
w duŜych naczyniach
elastycznych. Tętniak stwarza
ryzyko pęknięcia ściany naczynia
EPIDEMIOLOGIA & CZYNNIKI RYZYKA
MIAśDśYCA- epidemiologia
MIAśDśYCA (Atherosclerosis, ATH)
• ATH jest odpowiedzialna za blisko połowę zgonów w krajach
rozwiniętych
• PoniewaŜ choroba niedokrwienna serca (IHD) jest najwaŜniejszą
chorobą związaną z ATH wskaźniki epidemiologiczne odnoszone są do IHD
• ATH jest chorobą powszechną w Ameryce Północnej, Europie ,
Australii, Nowej Zelandii i zdecydowanie rzadszą w centralnej i
południowej Afryce i krajach Azji
• Np. wskaźniki epidemiologiczne są 5-6 krotnie niŜsze u Japończyków niŜ
Amerykanów, ale po emigracji podatność wyrównuje się (wyraźny wpływ
czynników środowiskowych)
MIAśDśYCA- CZYNNIKI RYZYKA
MIAśDśYCA- epidemiologia
Liczne badania: Framingham (Massachusetts) Heart Study, Multiple Risk Factor
Intervention Trial, Atherosclerosis Risk in Communities Study
Pomimo wciąŜ ogromnego problemu jaki stanowi ATH i choroby z nią
związane w wielu krajach zachodnich w ciągu ostatnich dziesięcioleci
nastąpiła znacząca poprawa wskaźników epidemiologicznych
Np. od 1963 do dziś w USA wskaźniki śmiertelności z powodu IHD
spadły o 50%
Czynniki wpływające na tak znaczną poprawę to:
1. prewencja pierwotna- zmiany stylu Ŝycia i nawyków Ŝywieniowych,
redukcja palenia papierosów, redukcja spoŜywania produktów bogatych w
cholesterol, kontrola ciśnienia tętniczego
2. poprawa metod leczenia- głównie MI i powikłań
3. prewencja wtórna- zapobieganie nawrotom
CZYNNIKI RYZYKA ATH
DUśEGO ZNACZENIA
MNIEJSZEGO ZNACZENIA
KONSTYTUCJONALNE
Wzrastający wiek
Płeć męska
Otyłość
Czynniki rodzinne
Brak aktywności fizycznej
Zaburzenia genetyczne
Stres
PODLEGAJĄCE KONTROLI
Wysoka podaŜ węglowodanów
Hiperlipidemia
Lipoproteina (a)
Nadciśnienie tętnicze
Utwardzone (trans)nienasycone tłuszcze
Palenie papierosów
Chlamydia pneumoniae
Cukrzyca
Zapalenie/ CRP
MIAśDśYCA- CZYNNIKI RYZYKA
MIAśDśYCA- CZYNNIKI RYZYKA
Konstytucjonalne (Niemodyfikowalne)
Konstytucjonalne (Niemodyfikowalne)
WIEK
• Zasadniczy wpływ
• ChociaŜ ATH jest chorobą postępującą od dzieciństwa,
klinicznie nie ujawnia się przed 30-40 r.Ŝ
• Zachorowalność i śmiertelność z powodu IHD wzrasta z
kaŜdą dekadą Ŝycia aŜ do późnej starości
Np. między 40 a 60 rŜ obserwuje się 5-krotny wzrost
zapadalności na zawał serca
PŁEĆ
• Do okresu menopauzy kobiety są chronione przed rozwojem ATH i jej
powikłaniami.
Np. między 35 a 55 rŜ wskaźniki śmiertelności kobiet z
powodu IHD stanowią 1/5 wskaźników męŜczyzn
(przy braku innych czynników)
• Po menopauzie występowanie ATH i chorób z nią związanych wzrasta u
kobiet- osiągając w 7 i 8 dekadzie podobne (lub nawet większe) wskaźniki
jak u męŜczyzn
• Pomimo promowanej przez wiele lat substytucji hormonalnej (HTZ)
liczne badania wykazały BRAK SKUTECZNOŚCI HTZ w zapobieganiu
IHD i innych chorób układu krąŜenia
MIAśDśYCA- CZYNNIKI RYZYKA
MIAśDśYCA- CZYNNIKI RYZYKA
Konstytucjonalne (Niemodyfikowalne)
POTENCJALNIE PODLEGAJĄCE KONTROLI
CZYNNIKI RODZINNE/ GENETYCZNE
HIPERLIPIDEMIA
• Rodzinne obciąŜenie jest najwaŜniejszym niezaleŜnym
czynnikiem ryzyka dla ATH
• Rodzinna predyspozycja- WIELOCZYNNIKOWA, POLIGENICZNA,
• HL jest waŜnym czynnikiem ryzyka dla ATH.
• Najistotniejszą rolę odgrywa hipercholesterolemia.
choroby: NT, DM
• Czynniki genetyczne-niewielki odetek, gł. rodzinna
hipercholesterolemia
HIPERCHOLESTEROLEMIA jest wystarczającym czynnikiem do
stymulacji wytwarzania płytek miaŜdŜycowych
(nawet przy braku innych czynników)
MIAśDśYCA- CZYNNIKI RYZYKA
NORMA
CH total < 200 mg/dl
CH LDL <150mg/dl
CH HDL > 40mg/dl
POTENCJALNIE PODLEGAJĄCE KONTROLI
HIPERLIPIDEMIA
• Zasadnicze znaczenie mają metody (dieta, leki, nawyki)
obniŜania poziomu LDL i podnoszenia HDL
•↑
• Głównym komponentem cholesterolu osocza związanym ze
zwiększonym ryzykiem ATH jest low-density lipoprotein (LDL)
cholesterol-„zły cholesterol"
LDL cholesterol jest formą cholesterolu dostarczaną do tkanek
obwodowych.
• Odwrotnie, high-density lipoprotein (HDL)-„dobry cholesterol”
mobilizuje cholesterol z tkanek i zmian miaŜdŜycowych i transportuje
go do wątroby
Wysoki poziom HDL koreluje ze zmniejszonym ryzykiem ATH
LDL – wysoka podaŜ cholesterolu i tłuszczów nasyconych – mięso
zwierzęce, jajka, masło
•↓ LDL – dieta uboga w cholesterol, bogata w wielonienasycone tłuszcze
↓ HDL – otyłość i palenie tytonie;
↑ HDL – aktywność fizyczna, umiarkowane spoŜycie etanolu
Kwasy Omega-3 , pozytywnie wpływa na profil lipidowy, podczas gdy,
trans- nienasycone tłuszcze powstałe w procesie uwodornienia
wielonienasyconych tłuszczów roślinnych (margaryny, ciastka itp.)
negatywnie wpływają na profil lipidowy i przyczyniają się do aterogenezy.
MIAśDśYCA- CZYNNIKI RYZYKA
MIAśDśYCA- CZYNNIKI RYZYKA
POTENCJALNIE PODLEGAJĄCE KONTROLI
POTENCJALNIE PODLEGAJĄCE KONTROLI
NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
• NT (zarówno ciśnienie skurczowe jak i rozkurczowe) jest waŜnym
czynnikiem ryzyka ATH w kaŜdym wieku.
• Np. męŜczyźni między 45 a 62 rŜ których RR przekracza
169/95 mmHg mają 5-krotnie większe ryzyko IHD niŜ ci z
ciśnieniem 140/90 mmHg i niŜszym
• Leczenie NT redukuje wpływa na redukcję ATH i chorób
związanych (IHD i udarów).
MIAśDśYCA- CZYNNIKI RYZYKA
PALENIE PAPIEROSÓW
• Palenie papierosów jest dobrze udokumentowanym czynnikiem ryzyka
• Palenie jednej i więcej paczek dziennie przez lata powoduje wzrost
wskaźników śmiertelności z powodu IHD o 200%
CUKRZYCA (DM)
• Przy podobnych pozostałych czynnikach zawał serca występuje
dwukrotnie częściej u diabetyków niŜ nie-diabetyków
• Cukrzycy mają 100 razy większe ryzyko indukowanej miaŜdŜycą zgorzeli
kończyn dolnych
MIAśDśYCA- CZYNNIKI RYZYKA
POTENCJALNIE PODLEGAJĄCE KONTROLI
ZAPALENIE / poziom CRP
• CRP (C-reactive protein) białko ostrej fazy, prosty i czuły marker korelujący
z ryzykiem IHD
• Miejscowo, CRP wytwarzany przez kk. w PM moŜe aktywować ECs i
indukować stan protrombolityczny i zwiększać adhezyjność leukocytów
• CRP silnie i niezaleŜnie prognozuje ryzyko MI, udaru, SCD nawet u ludzi
zdrowych.
Ocena CRP jest obecnie składową algorytmu diagnostycznoterapeutycznego wielu chorób naczyniowych
• ChociaŜ nie ma bezpośrednich dowodów, Ŝe obniŜenie CRP zmniejsza
ryzyko chorób naczyniowo-sercowych to wiadomo, Ŝe zaprzestanie palenia
papierosów, obniŜenie wagi ciała, aktywność fizyczna zmniejszają poziom
CRP
Estimated 10-year risk of coronary artery disease according to various combinations of risk factor
levels, expressed as the probability of an event in 10 years. (From Kannel WB, et al: An update on
coronary risk factors. Med Clin North Am 79:951, 1995.)
MIAśDśYCA- inne czynniki ryzyka
HYPERHOMOCYSTINEMIA
• PodwyŜszone stęŜenie homocysteiny zwiększa ryzyko miaŜdŜycy
(uszkadza śródbłonek, zaburza homestazę, wzmaga proliferację SMCs) i
chorób z nią związanych
CZYNNIKI INFEKCYJNE (np. Chlamydia pneumoniae, HSV, CMV)
TYP A OSOBOWOŚCI
W około 20% miaŜdŜyca i choroby naczyniowe z nią
związane rozwijają się przy BRAKU zidentyfikowanych
czynników ryzyka
MIAśDśYCA
PATOGENEZA
MIAśDśYCA- patogeneza
ATEROGENEZA- kluczowe zdarzenia
uszkodzenie / dysfunkcja śródbłonka
Historycznie: 2 koncepcje na formowanie blaszki miaŜdŜycowej:
teoria proliferacji komórkowej w reakcji na kumulację lipidów w intimie
kumulacja lipoprotein w intimie naczynia
przekształcanie i organizowanie zakrzepów
utlenianie lipoprotein
Obecne teorie: „ hipoteza
adhezja monocytów do śródbłonka,
przewlekłej odpowiedzi na uraz”
(response to injury hypothesis)
„ miaŜdŜyca jako przewlekła choroba zapalna”
ich migracja do intimy,
transformacja do makrofagów i kk piankowatych
adhezja płytek krwi
MIAśDśYCA to przewlekła choroba zapalna ściany naczynia
zainicjowana uszkodzeniem (dysfunkcją) śródbłonka
Rozwój zmiany (blaszki miaŜdŜycowej) następuje poprzez interakcję
zmodyfikowanych lipoprotein, makrofagów i limfocytów T ze
składowymi komórkowymi ściany naczynia tętniczego
migracja miocytów z medii do intimy
proliferacja miocytów w intimie i
produkcja matrix pozakomórkowego
wzmoŜone gromadzenie lipidów w makrofagach
i pozakomórkowo
MIAśDśYCA- patogeneza
MIAśDśYCA- patogeneza
ZNACZENIE USZKODZENIA/DYSFUNKCJI KK. ŚRÓDBŁONKA
• Kluczowa rola w patogenezie miaŜdŜycy
• Dysfunkcja/Aktywacja kk.śródbłonka: ►wzrost przepuszczalności,
►adhezja leukocytów, ►zakrzepica
Dwa najistotniejsze czynniki aktywujące:
• zaburzenia hemodynamiczne- miejsca zaburzonego przepływu
laminarnego krwi (przepływ turbulentny), np. miejsca rozwidleń
naczyń i odejścia gałęzi, aorta brzuszna
• hiperlipidemia
Czynniki dodatkowe:
składniki dymu papierosowego, homocysteina, zakaŜenia (wirusy, chlamydie),
nadciśnienie tętnicze
ZNACZENIE LIPIDÓW
Przewlekła hiperlipidemia (szczególnie hipercholesterolemia) powoduje
dysfunkcję EC poprzez zwiększoną produkcję wolnych rodników tlenowych
W przewlekłej hiperlipidemii, lipoproteiny LDL gromadzą się w intimie ( w
miejscach zwiększonej przepuszczalności EC).
Lipidy zostają „zmodyfikowane”- utlenione przez wolne rodniki generowane
miejscowo przez makrofagi i ECs
Utlenione LDL
(1) są fagocytowane przez makrofagi- komórki piankowate;
(2) zwiększają akumulację monocytów w blaszkach miaŜdŜycowych;
(3) stymulują wytwarzanie czcz. wzrostu i cytokin
(4) są cytotoksyczne dla ECs i SMCs .
MIAśDśYCA- patogeneza
MIAśDśYCA- patogeneza
ZNACZENIE ZAPALENIA
ZNACZENIE ZAPALENIA
Komórki i procesy zapalne uczestniczą na wszystkich etapach aterogenezy
• Dysfunkcja ECs → ekspresja: molekuł adhezyjnych (np. VCAM-1)
• Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) łączy monocyty i limfocyty T
• Monocyty przylegają do ECs; następnie:
1. migrują do intimy (stymulowane przez chemokiny, np. MCP-1)
2. przekształcają się w makrofagi, które pochłaniają lipoproteiny (głównie
utlenione LDL)- wychwyt oxLDL zachodzi poprzez „scavenger receptors”
Makrofagi produkują IL-1 and TNF, które zwiększają adhezję leukocytów, generują
liczne chemokiny, np. monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), który
rekrutuje więcej leukocytów do ogniska miaŜdŜycy
Limfocyty T w intimie w interakcji z makrofagami i kk.dentrytycznymi
(„prezentacja antygenu”) generują przewlekły stan zapalny.
• „Prezentacja antygenu” limfocytom T
Antygeny:
- fragment strawionej cząsteczki oxLDL,
- HSP60 (heat shock protein 60),
- β2-glikoproteina I,
- fragmenty antygenów bakteryjnych
• Do zaistnienia interakcji pomiędzy kk immunologicznymi konieczna jest obecność:
na powierzchni makrofagów receptora CD40 oraz jego liganda CD40L na
powierzchni limfocytów T
Udowodniono, Ŝe hamowanie sygnalizacji poprzez CD40R redukuje ATH
MIAśDśYCA- patogeneza
MIAśDśYCA- patogeneza
ZNACZENIE SMCs
ZNACZENIE ZAPALENIA
• Aktywowane komórki zapalne i komórki ściany naczynia wytwarzają liczne
W wyniku oddziaływania makrofagów i LT następuje odpowiedź
immunologiczna typu T helper 1 (Th1-komórkowa) lub typu T helper 2 (Th2humoralna)
peptydowe czynniki wzrostu, które promują migrację i proliferację SMCs i produkcję
ECM
• Liczne czynniki wzrostu implikują proliferację SMCs:
UwaŜa się, Ŝe:
PDGF (wytwarzane przez płytki przylegające do ECs, makrofagi i SMCs,
odpowiedź typu Th1 i jej mediatory: IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-12, IL-18 są
FGF i TGF-α.
przyspieszają rozwój miaŜdŜycy
odpowiedź typu Th2 i jej mediatory: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13
hamują rozwój miaŜdŜycy (lub aktywowana
jest na późnym etapie (np. formowanie tętniaka)
• SMCs- migrują z medii do intimy lub z krąŜących we krwi prekursorów
• SMCs syntetyzują składowe zewnątrzkomórkowej macierzy (głównie
kolagen), które stablilizują blaszkę miaŜdŜycową- wytwarza się dojrzała
PM.
MIAśDśYCA (ATH)
Schematic diagram of hypothetical sequence of cellular interactions in atherosclerosis.
Dziękuję za uwagę!
Schematic summary of the natural history, morphologic features, main pathogenetic
events, and clinical complications of atherosclerosis in the coronary arteries.