Pediatria 29

29
K
Choroby nowotworowe
Kelly Maloney, MD
Nicholas K. Foreman, MD, MRCP
Roger H. Giller, MD
Brian S. Greffe, MD
Doug K. Graham, MD, PhD
Ralph R. Quinones, MD
Amy K. Keating, MD
ażdego roku u około 150 z miliona dzieci i młodych
osób w wieku poniżej 20 lat rozpoznawany jest nowotwór złośliwy. U dzieci i osób w wieku od 1 do 20 lat
nowotwory złośliwe stanowią czwartą co do częstości wiodącą przyczynę zgonów, tuż za urazami, zabójstwami i samobójstwami. Jednakże zastosowanie terapii skojarzonych,
obejmujących leczenie chirurgiczne, chemioterapię i radioterapię, pozwoliło na znaczącą poprawę przeżywalności do
tego stopnia, iż wskaźnik przeżyć 5-letnich wśród dzieci
z nowotworami złośliwymi przekracza aktualnie 75%. Szacuje się, że w roku 2020 1 na 600 dorosłych będą to osoby,
które w wieku dziecięcym były leczone z powodu nowotworu złośliwego.
Ponieważ nowotwory złośliwe u dzieci występują rzadko, badania kliniczne oparte na współpracy stały się podstawą planowania terapii i postępu w leczeniu. Grupa COG
(Children’s Oncology Group), stanowiąca połączenie czterech
wcześniej współpracujących grup pediatrycznych (Children’s
Cancer Group, Pediatric Oncology Group, Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group oraz National Wilms Tumor Study Group), przedstawia aktualne protokoły terapeutyczne
i stara się odpowiedzieć na ważne pytania dotyczące leczenia. Jeśli tylko jest to możliwe, dzieci i dorastająca młodzież,
u których postawiono nowe rozpoznanie nowotworu złośliwego, powinni być włączeni do badań klinicznych opartych
na współpracy. Ponieważ wiele protokołów związanych jest
ze znaczną toksycznością, chorobowością oraz potencjalną
śmiertelnością, leczenie dzieci chorych na nowotwory złośliwe powinno odbywać się pod nadzorem onkologa dziecięcego znającego zagrożenia związane z leczeniem, najlepiej
w wielodyscyplinarnym ośrodku onkologii dziecięcej.
Postęp w genetyce molekularnej, biologii komórkowej
oraz immunologii nowotworów przyczynił się i ma zasadnicze znaczenie dla stałego poznawania nowotworów złośliwych u dzieci i ich leczenia. Nieustające badania nad biologią nowotworów prowadzą do zidentyfikowania terapii celowanych w poszczególnych typach nowotworów z nadzieją na
mniej nasilone objawy ogólnoustrojowe.
Badania w zakresie terapii wspomagającej, do której należą zapobieganie i zwalczanie zakażeń, bólu i wymiotów,
poprawiły przeżywalność i jakość życia dzieci poddawanych
leczeniu z powodu chorób nowotworowych. Długotrwała
obserwacja osób, które w dzieciństwie chorowały na nowotwory złośliwe, to cenne źródło informacji dostarczających
przesłanek pozwalających na modyfikowanie schematów
leczenia w przyszłości w celu zmniejszenia chorobowości.
Obecnie pracownicy ochrony zdrowia i rodziny pacjentów
mają dostęp do wskazówek dotyczących opiekowania się
osobami, które w dzieciństwie chorowały na nowotwory złośliwe. Wskazówki te zawierają również informacje na temat
wskazanych badań oraz skutków odległych w zależności od
zastosowanej chemioterapii.
Cure Search. Children’s Oncology Group. Available at: http://www.
survivorshipguidelines.org
Ries LAG et al: SEER Cancer Statistics Review, 1975–2000.Available at:
http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000
Główne choroby nowotworowe u dzieci
OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA
PODSTAWY DIAGNOSTYKI
I TYPOWE OBJAWY
Aspirat szpiku kostnego lub materiał pobrany podczas biopsji
wykazują obecność ponad 25% limfoblastów.
Bladość, wybroczyny, plamica (50%), ból kostny (25%).
Powiększenie wątroby i śledziony (60%), limfadenopatia (50%).
Cytopenia jedno- lub wieloukładowa: neutropenia,
trombocytopenia, niedokrwistość (99%).
Leukopenia (15%) lub leukocytoza (50%), często z limfoblastami
stwierdzanymi w rozmazie krwi obwodowej.
Rozpoznanie potwierdzone badaniem szpiku kostnego.
Uwagi ogólne
Ostra białaczka limfoblastyczna (acute lymphoblastic leukemia – ALL) jest najczęściej występującym u dzieci nowotworem złośliwym i stanowi około 25% wszystkich rozpoznań nowotworów złośliwych u pacjentów poniżej 15. roku
życia. Zapadalność na całym świecie na ALL wynosi około 1:25 000 dzieci rocznie, łącznie z 3000 dzieci w Stanach
Zjednoczonych. Szczyt zachorowań przypada na 4. rok życia; w 85% przypadków choroba jest rozpoznawana pomię-
CHOROBY NOWOTWOROWE
dzy 2. a 10. r.ż. Dzieci z zespołem Downa mają 14-krotnie
większe ryzyko zachorowania na białaczkę.
ALL jest spowodowana niekontrolowaną proliferacją
niedojrzałych limfocytów. Jej przyczyna jest nieznana, pewną rolę mogą odgrywać czynniki genetyczne. Białaczka jest
definiowana jako obecność ponad 25% nowotworowych
komórek hematopoetycznych (blastów) w aspiracie szpiku
kostnego. Blasty białaczkowe w większości przypadków ALL
wieku dziecięcego mają na swojej powierzchni tzw. antygen
CALLA (ang. common ALL antigen). Blasty te wywodzą się
z prekursorów komórek B na wczesnym etapie ich rozwoju.
Białaczkę taką określa się mianem „białaczki z komórek prekursorowych B”. Rzadziej limfoblasty wywodzą się z komórek T lub dojrzałych komórek B. Aktualnie ponad 70% dzieci
leczonych z powodu ALL, otrzymujących agresywną skojarzoną chemioterapię oraz wczesne leczenie zmian w ośrodkowym układzie nerwowym przed wystąpieniem objawów,
zostaje wyleczonych.
Obraz kliniczny
A. Objawy podmiotowe i przedmiotowe
Pierwsze objawy występujące u pacjentów z ALL obejmują
objawy związane z upośledzeniem funkcji szpiku jako źródła
krwinek czerwonych (red blood cells – RBC), krwinek białych (white blood cells – WBC) bądź płytek krwi oraz objawy
związane z pozaszpikowymi naciekami białaczkowymi (poza
szpikiem kostnym). Często występuje gorączka przerywana na skutek albo działania cytokin indukowanych przez
samą białaczkę, albo zakażeń rozwijających się na podłożu
leukopenii. U wielu pacjentów występują objawy związane
ze skłonnością do powstawania podbiegnięć krwawych oraz
bladość powłok. U około 25% pacjentów występuje ból kostny, szczególnie w obrębie miednicy, trzonów kręgów oraz
kończyn dolnych.
Wynik badania przedmiotowego w momencie rozpoznania może być bardzo zróżnicowany, począwszy od niemal prawidłowego, a skończywszy na bardzo odbiegającym
od normy. Objawy przedmiotowe, związane z naciekaniem
szpiku kostnego przez komórki białaczkowe, obejmują bladość, wybroczyny oraz plamicę. Powiększenie wątroby lub
śledziony występuje u ponad 60% pacjentów. Limfadenopatia występuje często i ma charakter uogólniony z zajęciem węzłów chłonnych szyi, pach i pachwin lub miejscowy.
W niektórych przypadkach można stwierdzić jednostronne
lub obustronne powiększenie jąder na skutek powstawania
nacieków białaczkowych. Zespół żyły głównej górnej spowodowany jest adenopatią śródpiersiową, powodującą ucisk
na żyłę główną górną. Na skutek poszerzenia żył krążenia
obocznego dochodzi do powstania wyraźnego rysunku żylnego na górnej części klatki piersiowej. W następstwie poszerzenia żył pacjent może odczuwać wrażenie pełności szyi.
Twarz może mieć wygląd przekrwionej, a okolice okołooczodołowe mogą być obrzęknięte. Masa śródpiersiowa może
być przyczyną przyspieszenia oddychania, ortopnoe oraz
wyczerpania oddechowego. Nacieki białaczkowe nerwów
czaszkowych mogą powodować porażenie nerwów czaszkowych z łagodną sztywnością karku. W badaniu dna oka
można stwierdzić wysięki spowodowane naciekami białaczkowymi oraz krwotoki na skutek trombocytopenii. Niedo-
905
krwistość może powodować szmer przepływu, tachykardię
i rzadko zastoinową niewydolność serca.
B. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych
Całkowita liczba komórek krwi (complete blood count –
CBC) z rozmazem krwi obwodowej to najbardziej przydatne badanie wstępne. Jest to związane z faktem, iż u 95% pacjentów z ALL występuje zmniejszenie liczby komórek przynajmniej jednego typu (cytopenia jednej linii komórkowej):
neutropenia, trombocytopenia lub niedokrwistość. U większości pacjentów stwierdza się zmniejszenie liczby komórek
krwi należących do przynajmniej dwu linii komórkowych.
Liczba WBC jest prawidłowa lub zmniejszona (= 10 000/μl)
u 50% pacjentów, przy czym rozmaz krwi obwodowej wskazuje na obecność neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 1000/μl) wraz z niewielkim odsetkiem blastów pośród prawidłowych limfocytów. U 30% pacjentów liczba
WBC waha się pomiędzy 10 000 a 50 000/μl, niekiedy liczba ta przekracza 300 000/μl. Blasty są zwykle łatwo identyfikowalne w rozmazie krwi obwodowej, pobranej od pacjentów ze zwiększoną liczbą WBC. Rozmazy krwi obwodowej
wskazują również na obecność zaburzeń w zakresie RBC,
takich jak erytrocyty w kształcie łez. U większości pacjentów z ALL w momencie rozpoznania liczba płytek krwi jest
zmniejszona (< 150 000/μl), a poziom hemoglobiny obniżony (< 11 g/dl). U około 1% pacjentów z rozpoznaną ALL
liczba CBC oraz rozmaz krwi obwodowej są zupełnie prawidłowe, ale u pacjentów tych występuje ból kostny, co prowadzi do wykonania u nich badania szpiku kostnego. Wyniki badań biochemicznych surowicy krwi są często nieprawidłowe, szczególnie często w momencie rozpoznania choroby,
podwyższony jest poziom kwasu moczowego i dehydrogenazy mleczanowej (lactate dehydrogenase – LDH) na skutek
rozpadu komórek.
Rozpoznanie ALL jest stawiane na podstawie wyniku
rozmazu szpiku kostnego, który wskazuje na homogenne
naciekanie przez blasty białaczkowe, które wypierają prawidłowe elementy szpiku kostnego. Morfologia blastów pochodzących z aspiratu szpiku kostnego zazwyczaj może pozwolić na odróżnienie ALL od ostrej białaczki szpikowej (acute
myeloid leukemia – AML). Limfoblasty są typowo małe, a ich
średnica równa się średnicy około dwu erytrocytów. Ilość cytoplazmy w limfoblastach jest mała i zwykle nie zawiera ziarnistości. Jądro zazwyczaj nie zawiera jąderek lub występuje
tylko jedno małe, niewyraźne jąderko. Immunofenotypowanie blastów ALL za pomocą cytometrii przepływowej pomaga odróżnić blasty ALL wywodzące się z prekursorów komórek B od blastów ALL wywodzących się z prekursorów komórek T oraz od blastów w AML. Barwienie histochemiczne
specyficzne dla białaczek mieloblastycznych i monoblastycznych (mieloperoksydaza oraz nieswoiste esterazy) pozwala
różnicować ALL z AML. U około 5% pacjentów stwierdza
się zajęcie OUN, co definiowane jest jako liczba WBC w płynie mózgowo-rdzeniowym (cerebrospinal fluid – CSF) powyżej 5/μl z obecnością blastów w odwirowanym osadzie.
C. Badania obrazowe
Zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej może wykazywać
poszerzenie cienia śródpiersia lub obecność masy w śródpiersiu przednim z uciskiem tchawicy na skutek powiększenia węzłów chłonnych lub naciekaniem grasicy, szczególnie
906
ROZDZIAŁ 29
w białaczce ALL T-komórkowej. Ultrasonografia jamy
brzusznej może wykazać powiększenie nerek spowodowane
naciekaniem nerek przez komórki białaczkowe lub też nefropatię moczanową, a także powiększenie węzłów chłonnych
w obrębie jamy brzusznej. Radiogramy płaskie kości długich
i kręgosłupa mogą wykazywać demineralizację, periostozę,
linie zatrzymanego wzrostu lub ucisk na trzony kręgów.
Diagnostyka różnicowa
Diagnostyka różnicowa, opierająca się na wywiadzie i badaniu przedmiotowym, obejmuje przewlekłe zakażenie wirusem Epsteina-Barr (Epstein-Barr virus – EBV) i wirusem
cytomegalii (cytomegalovirus – CMV), powodującymi limfadenopatię, powiększenie wątroby i śledziony, gorączkę i niedokrwistość. Wyraźne wybroczyny i plamica wskazują na
rozpoznanie immunologicznej plamicy małopłytkowej. Wyraźna bladość powłok może być spowodowana przejściową
cytopenią w zakresie linii erytrocytarnej lub anemią aplastyczną. Gorączka i bóle stawów, z powiększeniem wątroby
i śledziony oraz limfadenopatią lub bez, wskazują na młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów (juvenile rheumatoid arthritis – JRA). Rozpoznanie białaczki zazwyczaj staje się jasne, kiedy w morfologii krwi stwierdza się cytopenie
w zakresie kilku linii komórkowych oraz obecność blastów
białaczkowych. Poziom LDH w surowicy krwi może pomóc
odróżnić JRA od białaczki, ponieważ w przebiegu JRA poziom LDH jest zwykle prawidłowy. Zwiększona liczba WBC
z limfocytozą jest typowa dla krztuśca. Jednak w krztuścu
limfocyty są dojrzałe, a neutropenia występuje rzadko.
Leczenie
A. Leczenie swoiste
Intensywność leczenia jest ustalana na podstawie specyficznych kryteriów prognostycznych, stwierdzanych w momencie rozpoznania, odpowiedzi pacjenta na leczenie oraz
specyficznych cech biologicznych komórek białaczkowych.
Większość pacjentów z ALL jest włączana do badań klinicznych, zaprojektowanych przez grupy kliniczne i zaaprobowanych przez National Cancer Institute. Największą grupą jest
COG. Pierwszy miesiąc terapii składa się z leczenia indukującego, na końcu którego u ponad 95% pacjentów występuje
remisja stwierdzana na podstawie morfologii aspiratu szpiku
kostnego. Do leków najczęściej stosowanych w celu indukcji
remisji należą: doustny prednizon lub deksametazon, dożylna winkrystyna i daunorubicyna, domięśniowa asparaginaza
oraz metotreksat podawany dokanałowo. W przypadku ALL
T-komórkowej można dołączyć w trakcie indukcji dożylnie
stosowany cyklofosfamid.
Faza leczenia konsolidującego jest drugą fazą leczenia,
w czasie której w celu zniszczenia limfoblastów „ukrytych”
w oponach mózgowo-rdzeniowych stosowana jest chemioterapia podawana dokanałowo wraz z leczeniem ogólnoustrojowym, a niekiedy również wraz z napromienianiem czaszki.
Po fazie konsolidacji następuje kilka miesięcy intensywnej
chemioterapii. Intensyfikacja ta prowadzi do poprawy przeżywalności u dzieci z ALL.
Terapia podtrzymująca może obejmować codzienne podawanie doustnej merkaptopuryny, cotygodniowe podawanie dożylnego metotreksatu i, często, comiesięczne pulsy
dożylnej winkrystyny i doustnego prednizonu lub deksame-
tazonu. Chemioterapia dokanałowa albo z zastosowaniem
samego metotreksatu, albo metotreksatu skojarzonego z cytarabiną i hydrokortyzonem zwykle podawana jest co 2-3
miesiące.
Chemioterapia wykazuje istotne potencjalne działania
niepożądane. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani
w celu zapobiegania toksyczności leków oraz w celu zapewnienia wczesnego wdrożenia leczenia powikłań. Czas trwania leczenia waha się w badaniu COG w zakresie od 2,2 roku
w przypadku dziewczynek i 3,2 roku w przypadku chłopców.
Leczenie ALL jest dostosowane do grup prognostycznych
lub grup ryzyka. Dziecko w wieku 1-9 lat z liczbą WBC poniżej 50 000/μl w momencie rozpoznania oraz bez niekorzystnych biologicznych cech rokowniczych [t(9;22) lub t(4;11)]
uznawane jest za przypadek „standardowego ryzyka” i wymaga mniej intensywnej terapii niż pacjent należący do grupy „wysokiego ryzyka”, u którego liczba WBC w momencie
rozpoznania przekracza 50 000/μl i jest on w wieku powyżej
10 lat. Ważna jest również odpowiedź pacjenta na leczenie,
określana na podstawie monitorowania minimalnej choroby
resztkowej (minimal residual disease – MRD). Podejście do
leczenia oparte na zastosowaniu leczenia dostosowanego do
stopnia ryzyka w znaczący sposób zwiększyło wskaźnik wyleczeń wśród pacjentów z mniej korzystnymi cechami prognostycznymi oraz pozwoliło na zminimalizowanie toksyczności związanej z leczeniem u pacjentów z bardziej korzystnym rokowaniem. Nawrót choroby w szpiku kostnym jest
zwykle poprzedzony nieprawidłową liczbą komórek krwi
albo w trakcie leczenia, albo po jego zakończeniu.
OUN i jądra są podstawowymi miejscami lokalizacji białaczki pozaszpikowej. Aktualnie około jednej trzeciej nawrotów dotyczy wyłącznie tych lokalizacji. Chemioterapia podawana ogólnoustrojowo nie penetruje do tych tkanek tak
dobrze, jak do innych narządów. W związku z tym krytyczną częścią leczenia jest podawanie chemioterapii dokanałowo przed wystąpieniem objawów klinicznych. Bez zastosowania tej chemioterapii profilaktycznej w wielu przypadkach
dochodziłoby do wznowy w obrębie OUN z towarzyszącą
wznową w szpiku kostnym lub bez. Większość przypadków
izolowanej wznowy ograniczonej do OUN jest rozpoznawana u dzieci bezobjawowych, gdy w trakcie rutynowego podania leku dokanałowo pobierany jest CSF do badania. Nawrót
w obrębie OUN rozpoznawany jest, jeśli liczba komórek
i rozmaz komórek z CSF wykazują zwiększoną liczbę WBC
oraz blastów białaczkowych. Niekiedy rozwijają się objawy
nawrotu w obrębie OUN: bóle głowy, nudności i wymioty,
wzmożona drażliwość, sztywność karku, światłowstręt oraz
porażenie nerwów czaszkowych. Aktualnie nawroty w obrębie jąder występują u mniej niż 5% chłopców. Obraz kliniczny nawrotu obejmującego jądra zwykle obejmuje jednostronne bezbolesne powiększenie jądra bez obecności łatwo
wyczuwalnego odgraniczonego guza. Rutynowa obserwacja
chłopców będących w trakcie leczenia i po nim obejmuje badanie przedmiotowe jąder.
Transplantacja szpiku kostnego, obecnie nazywana
transplantacją hematopoetycznych komórek macierzystych
(hematopoietic stem cell transplantation – HSCT), rzadko
jest stosowana jako początkowe leczenie w ALL, ponieważ
większość pacjentów można wyleczyć samą chemioterapią.
Pacjenci, u których blasty zawierają pewne zaburzenia chromosomowe, takie jak t(9;22) lub hipodiploidia (< 44 chro-