Monitorowanie ciężarnych z nowotworami narządów płciowych

Kliniczna Perinatologia i Ginekologia, tom 43, zeszyt 3, 19-22, 2007
Monitorowanie ciężarnych z nowotworami narządów płciowych
A
NDRZEJ
Z
DZIENNICKI
The monitoring of pregnant women with neoplasm of genital organs
We have been observing the increase of morbidity rate on malignant neoplasms of genital organs in pregnant women – they are
detected in the course of 0.1% of all pregnancies. It is connected both with the fact of dissemination of cancerogens in the environment,
the increase of prevalence of STD in the population, and delay the procreation on later age. On the basis of reference’s analysis, the
proposition of monitoring of the pregnant women with the co-existent cervical or ovarian cancer have been presented, discussing
the standard procedures and the proposals new diagnostic methods.
Key words: pregnancy, cervical cancer, ovarian cancer
Współistnienie choroby nowotworowej z ciążą obej-
muje okres czasu trwania ciąży oraz kolejnych 12 miesięcy po odbytym porodzie lub poronieniu. U kobiety ciężarnej możemy spotkać się z każdym rodzajem choroby
nowotworowej; biorąc pod uwagę częstość występowania
są to: rak piersi i rak szyjki macicy; następnie w kolejności
chłoniaki (głównie ziarnica złośliwa), czerniak złośliwy,
białaczki, rak jajnika, rak tarczycy, rak jelita grubego [16,
30, 37]. Pozostałe nowotwory występują wyjątkowo i traktujemy je jako przypadki kazuistyczne.
Miniony wiek charakteryzował się burzliwym rozwojem przemysłu, motoryzacji, „chemizacji” rolnictwa co
spowodowało narastające „zaśmiecanie” kancerogenami
środowiska [46]. W ostatnim 30-leciu, głównie na skutek
zmian w obyczajowości, obserwuje się narastającą zachorowalność na choroby z grupy STD (sexually transmitted
diseases), szczególnie wśród dorastających dziewcząt
i młodych kobiet, w tym na choroby będące kofaktorami
procesów nowotworowych [1, 5, 9-11, 21, 23, 41]. Jednocześnie coraz więcej kobiet przesuwa prokreację na coraz
późniejsze lata [17, 36, 43]. Wszystkie te czynniki spowodowały zaobserwowalny wzrost występowania chorób
nowotworowych u kobiet w ciąży, jak i zwiększenie się
częstotliwości występowania patologii u płodów [7, 27, 35,
36, 46].
Wg danych z piśmiennictwa, nowotwory złośliwe są
wykrywane w trakcie około 0,1% wszystkich ciąż i występowanie ich ma tendencję zwyżkową [27, 30, 37, 43].
W piśmiennictwie spotykamy się ze skrajnie różniącymi się poglądami dotyczącymi wpływu ciąży na przebieg choroby nowotworowej – od stymulującego jej wpływu, spowodowanego zwiększoną tolerancją immunologiczną, po przekonanie, iż podczas ciąży rośnie odporność na raka. Obecnie, w wysoko specjalistycznych ośrodkach, przy prawidłowym prowadzeniu ciężarnych,
poza przypadkami wysoko zaawansowanego procesu chorobowego, nie obserwuje się wpływu ciąży na przebieg
choroby nowotworowej [3, 16, 25, 37].
Brak jednolitej doktryny postępowania w przypadkach współistnienia ciąży z chorobą nowotworową u matki budzi wiele kontrowersyjnych poglądów; wiele pytań
pozostaje bez akceptowanej przez większość odpowiedzi:
• Jaki wpływ wywiera ciąża na przebieg choroby nowotworowej?
• Jak wpływa postępujący proces nowotworowy na
płód?
• Czy leczenie matki wpływa na rozwój płodu?
• Kiedy rozpocząć leczenie matki?
• Czy terminować ciążę, czy też zakończyć przedwcześnie dopiero z chwilą osiągnięcia przez płód zdolności
do życia pozamacicznego?
Musimy zdawać sobie sprawę i brać pod uwagę, że
ciąża zmienia przebieg choroby nowotworowej poprzez
takie czynniki, jak: zwiększone ukrwienie i drenaż limfatyczny narządów, immunomodulacje, zmienione uwarunkowania hormonalne czy wreszcie maskowanie objawów
przez współistniejącą ciążę [16, 27, 37]. Przez to diagnostyka i leczenie ciężarnych z współistniejącą chorobą
nowotworową jest wyjątkowo trudne, bowiem dotyczy
jednocześnie matki i płodu – optymalne leczenie matki
z jednoczesnym zapewnieniem prawidłowego rozwoju
płodu. Mając powyższe na uwadze, Rada Naukowa Polskiej Unii Onkologii powołała interdyscyplinarny zespół
ekspertów pod przewodnictwem prof. J. Kornafela, który
opracował wytyczne postępowania oparte na przestrzeganiu zasad:
• Bezpieczne postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne.
• Optymalne leczenie nowotworu dla ratowania życia
matki.
• Stosowanie chemioterapii w przypadkach nowotworów chemiowrażliwych i chemiowyleczalnych.
• Dążenie do maksymalnej ochrony płodu.
• Dążenie do zachowania zdolności rozrodczych matki.
Najczęściej wykrywanym nowotworem złośliwym
u kobiet w ciąży jest rak szyjki macicy; głównie po ukoń-
I Katedra Ginekologii i Położnictwa Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, I Klinika Ginekologii i Onkologii Ginekologicznej
20
A. Zdziennicki
czonym 31. roku życia. Występuje z częstością 1-1,3/100010000 ciąż [4, 16, 25, 30, 37, 39, 40, 43]. W wyniku systematycznie przeprowadzanych badań lekarskich, wykrywalność raka szyjki macicy w ciąży jest 3-krotnie większa
niż u kobiet nieciężarnych i dotyczy w przeważającej
części stanów przedrakowych i raka we wczesnym stadium zaawansowania klinicznego – około 80% wszystkich
przypadków [3, 4, 14, 30, 40, 43]. Powyżej 90% przypadków raka szyjki macicy u ciężarnych wykrywana jest w I
i II trymestrze [4].
W większości przypadków, rak szyjki macicy powstaje
na bazie stanów zapalnych wywołanych przez HPV, HSV,
HIV czy Chlamydię trachomatis [1, 5, 9, 11, 21, 23, 39, 41,
42]. W dużym uproszczeniu możemy przyjąć następujący,
etapowo przebiegający rozwój choroby [16, 37, 38, 43, 44]:
• Stany zapalne z wystąpieniem nieprawidłowych komórek trudnych do oceny (ASCUT – atypical squamous cell of undetermined significance oraz AGUS –
atypical glandular cell of undetermined significance).
• Dysplasia – CIN I, CIN II.
• Rak przedinwazyjny (śródnabłonkowy) – CIN III; Ca
in situ – CIS.
• Rak inwazyjny (postać egzofityczna lub endofityczna).
Czynniki wpływające na wczesne rozpoznanie raka
szyjki macicy w ciąży to: systematyczna opieka lekarska,
poprawne wykonywanie badań cytologicznych, wykrywanie infekcji onkogennymi typami wirusa HPV oraz
dokładna analiza ewentualnego występowania pozostałych czynników zagrożenia [1, 3, 9, 38, 39, 42, 43]. Nieprawidłowy wynik badania cytologicznego powinien spowodować przesłanie ciężarnej do ośrodka referencyjnego IIIE
celem dalszej diagnostyki [40, 43].
Poprawne rozpoznanie umożliwia nam wykorzystanie
badania kolposkopowego celem pobrania wycinków
celowanych z tarczy szyjki macicy wraz z pobraniem wymazu z kanału szyjki do badania histopatologicznego;
będącego rozpoznaniem ostatecznym, jednak nie zawsze
dającym odpowiedź określającą stopień zaawansowania
procesu chorobowego. W przypadkach wątpliwych (wynik biopsji niezgodny z badaniem cytologicznym, nie wyklucza inwazyjności procesu) poszerzamy diagnostykę
konizacją szyjki macicy [3, 16, 37, 39, 40, 43]. Preferowaną
techniką wykonania konizacji diagnostycznej, szczególnie
przez autorów polskich, jest konizacja chirurgiczna poprzedzona założeniem szwu okrężnego na szyjkę, najkorzystniej w II trymestrze – pozwalająca na jednoznaczną
ocenę marginesów wyciętych tkanek [40, 43].
Czynione są również próby wprowadzania nowych
metod diagnostyczno-terapeutycznych:
• Diagnostyka fotodynamiczna mająca na celu precyzyjne określenie miejsc pobrania wycinków celowanych [29, 45].
• Ultrasonografia i sonoangiografia 3D do określania
obszaru zajętego przez nowotwór, oceny jego unaczy-
nienia i pośrednio wnioskowaniu o możliwości wystąpienia przerzutów [6].
• Laparoskopia – do pobierania węzłów chłonnych
miednicy [18, 43].
Postawienie precyzyjnego rozpoznania jest podstawą
do wdrożenia właściwej i skutecznej terapii. Generalnie
przyjmuje się, iż w stanach przedrakowych, raku przeinwazyjnym i z mikroinwazją, leczenie rozpoczynamy po
zakończeniu ciąży. W raku inwazyjnym, w I trymestrze –
terminacja ciąży i następowe leczenie radykalne, po 20.
tygodniu – kontynuacja ciąży do momentu osiągnięcia
dojrzałości płodu, a następnie rozwiązanie cięciem cesarskim z leczeniem radykalnym [4, 24, 43].
Wraz z zaleceniem wykonywania badań ultrasonograficznych u ciężarnych, wyraźnie wzrosła wykrywalność
zmian w przydatkach w przebiegu ciąży. W większości
przypadków są to torbielowate zmiany czynnościowe,
pojawiające się na początku ciąży i ustępujące wraz z rozwojem ciąży [27]. Zmiany wymagające interwencji nie
przekraczają 1 przypadku na 1000 ciąż. Są to w znamienitej większości guzy łagodne (potworniaki, torbiele proste i luteinowe), a nowotwory złośliwe jajnika nie przekraczają 5% – 1/10000 ciąż i są to głównie nowotwory germinalne – rozrodczaki oraz guzy pochodzenia nabłonkowego [26-28, 40].
Zmiany w jajnikach są w miarę łatwo wykrywalne
(szczególnie w I trymestrze), jednak wyjątkowo trudne do
definitywnego zdiagnozowania, dlatego też ciężarną z guzem przydatków należy przesłać do ośrodka referencyjnego III stopnia. Dostępne „narzędzia” diagnostyczne dalekie są od doskonałości. W diagnostyce nowotworów
jajnika niepoślednią rolę odgrywa rzetelnie zebrany wywiad i wyodrębnienie grup ryzyka. 10% nowotworów
złośliwych jajnika występuje rodzinnie, a z tego aż 90%
związana jest z mutacją genów BRCA1, rzadziej BRCA2 [2,
20, 22, 27, 34].
Wykrycie zmiany w przydatkach w badaniu ginekologicznym powinno być zweryfikowane badaniem USG;
szczególnie duże nadzieje wiąże się z ultrasonografią
i sonoangiografią 3D – umożliwiają precyzyjną ocenę guza
– torebkę, wyrośla, nacieki, unaczynienie [6, 27]. Cennym
uzupełnieniem obrazowania zmiany jest również wykorzystanie magnetycznego rezonansu jądrowego [27].
Obserwujemy również wzrastające znaczenie laparoskopii w diagnostyce nowotworów jajnika w przebiegu
ciąży – obrazowanie guza i lokalizacja ewentualnych przerzutów w obrębie jamy otrzewnowej, pobranie wycinków
i węzłów chłonnych do badania histopatologicznego czy
ostatnio pobieranie rozmazów z powierzchni jajnika do
badania cytologicznego – potrafiące rozróżnić złośliwy nabłonek jajnika od prawidłowego [8, 15, 18].
Oprócz badania klinicznego poszerzonego badaniem
obrazowym, w diagnostyce nowotworów jajnika, dużą
rolę odgrywa oznaczanie markerów nowotworowych;
Monitorowanie ciężarnych z nowotworami narządów płciowych
jednak ciąża, poprzez zmianę ich stężeń, ogranicza przydatność diagnostyczną tych badań. Ponieważ prawie 90%
nowotworów jajnika występujących w ciąży stanowią guzy germinalne i guzy pochodzenia nabłonkowego, najczęściej stosowanymi markerami w tych przypadkach są:
• Ca 125 (antygen glikoproteinowy) określany w guzach
pochodzenie nabłonkowego. U ciężarnych w I trymestrze stężenie w surowicy wzrasta do wartości
1250 U/ml [16, 19, 27].
• AFP (alfa-fetoproteina) – podwyższone poziomy występują w nowotworach germinalnych i potworniaku
niedojrzałym, ale również w wadach ośrodkowego
układu nerwowego i górnego odcinka przewodu pokarmowego płodu [13, 16, 27].
• LDH (dehydrogenaza mleczanowa) – marker nowotworowy rozrodczaków, ale również podwyższone
poziomy występują w stanach przedrzucawkowych
[12, 27].
Omówione powyżej metody monitorowania przebiegu choroby nowotworowej jajnika u kobiety w przebiegu ciąży, znajdują zastosowanie i spełniają coraz skuteczniej swoją rolę w przypadkach zmian manifestujących
się somatycznie, czyli w większości przypadków zaawansowanej już choroby. Natomiast jesteśmy praktycznie
bezsilni w przypadkach, kiedy rak rozwija się w niezmienionym anatomicznie jajniku. Dlatego ostatnio duże nadzieje pokłada się w proteomice (nauka o kształcie białek,
ich funkcji i ekspresji). Przeprowadzone badania eksperymentalne wykazały 100% czułość i swoistość w rozróżnianiu łagodnych i złośliwych nowotworów jajnika [31, 32].
Nie wiemy jednak, jaka będzie skuteczność tych metod
przełożona na warunki kliniczne, szczególnie u kobiet
ciężarnych.
W leczeniu ciężarnych kobiet z guzami jajników, większość autorów preferuje postępowanie zgodne z algorytmem opracowanym przez Platka i wsp., wprowadzając
własne modyfikacje [27, 33, 40]. Na rycinie 1 przedstawiam uproszczony algorytm Platka (modyfikacja własna).
guz jajnika > 5 cm rozpoznany w I trymestrze
obserwacja do 16-18.t.c.
zanik
zmiany
torbiel
prosta
guz
obecny
podejrzany guz lity,
torbielowato-lity
potworniak
torbielowaty
operacja
postępowanie
wyczekujące
Ryc. 1. Uproszczony algorytm postępowania w nowotworach
jajnika w ciąży (wg Platka i wsp.) w modyfikacji własnej
21
Pomimo ogromnych wysiłków wielu ośrodków, w dalszym ciągu nie wypracowano ujednoliconych standardów postępowania w przypadkach współistnienia choroby nowotworowej z ciążą. Na wybór metod diagnostycznych (szczególnie technik inwazyjnych), jak i sposobów
leczenia, zasadniczy wpływ ma kobieta ciężarna.
Piśmiennictwo
[1] Anttila T., Saikku P., Koskela P. i wsp. (2001) Serotypes of
Chlamydia trachomatis and risk for development of cervical
squamous cell carcinoma. JAMA 285: 47-51.
[2] Bandera C.A. (2005) Advances in the understanding of risk
factors for ovarian cancer. J. Reprod. Med. 60: 399-406.
[3] Basta A., Szczudrawa A., Pityński K. i wsp. (2002) Znaczenie
kolposkopii i kolposkopii skomputeryzowanej w postępowaniu diagnostycznym, obserwacji klinicznej i kwalifikacji
terapeutycznej śródnabłonkowej neoplazji i raka szyjki macicy z wczesną inwazją u kobiet ciężarnych. Gin. Pol. 73:
307-313.
[4] Charkviani L., Charkviani T., Natenadze N. i wsp. (2003) Cervical carcinoma and pregnancy. Clin. Exp. Obstet. Gynecol.
30: 19-22.
[5] Corcy L., Handsfield H.H. (2000) Genital herpes and public
health: addressing a global problem. JAMA 283: 791-794.
[6] Czekierdowski A. (2005) Współczesna ultrasonografia trójwymiarowa i sonoangiografia 3D w onkologii ginekologicznej. Kontrowersje w onkologii ginekologicznej. Lublin 277290.
[7] Dastgiri S., Gilmour W., Stone D. (2003) Survival of children
born with congenital anomalies. Arch. Dis. Child. 88: 391-394.
[8] Fishman D.A., Bozorgi K. (2002) The scientific basis of carly
detection of epithelial ovarian cancer. W: Stack M.S, Fishman D.A., eds. Ovarian Cancer, Boston, Mass: Kluwer Academic Publishers: 3-28.
[9] Franceschi S. (2002) Human papillomavirus: a vaccine agaiust
cervical carcinoma uterine. Epidemiol. Prev. 26: 140-144.
[10] Friedek D., Ekiel A., Romanik M. i wsp. (2005) Zakażenia
Chlamydią trachomatis i wirusem brodawczaka ludzkiego
u nastoletnich dziewcząt. Gin. Pol. 76: 879-883.
[11] Genuis S.J., Genuis S.G. (2004) Managing the sexually transmitted disease pandemic: a time for reevaluation. Am. J.
Obstet. Gynecol. 191: 1103-1112.
[12] He S., Bremme K., Kallner A. i wsp. (1995) Increased concentrations of lactate dehydrogenase in pregnancy with
preeclampsia: A predictor of small-for-gestational age
infants. Gynecol. Obstet. Invest. 39: 234-238.
[13] Horbelt D., Delmore J., Meisels R. i wsp. (1984) Mixed germ
cell malignancy of the ovary concurrent with pregnancy.
Obstet. Gynecol. 84: 662-664.
[14] Jones W.B., Shingleton H.M., Russell A. i wsp. (1996) Cervical
carcinoma and pregnancy. A national patterns of care study
of the American College of Sureons. Cancer. 77: 1479-1488.
[15] Kamiński P. (2005) Laparoskopia w guzach jajnika – mity
i fakty. Zaawansowane techniki laparoskopowe w ginekologii. Łódź: 151-158.
[16] Kazakiewicz B. (2004) Nowotwory złośliwe narządu rodnego. W: Onkologia kliniczna. Borgis, Warszawa.
[17] Kaźmierczak W., Fiegler-Rudol P., Węgrzyn P. i wsp. (2005)
Przebieg ciąży i porodu u kobiet poniżej 18 oraz powyżej 35
roku życia w populacji wielkomiejskiej Górnego Śląska. Gin.
Pol. 76: 980-985.
[18] Klimek M. (2005) Laparoskopia u ciężarnych kobiet. Zaawansowane techniki laparoskopowe w ginekologii. Łódź
55-60.
22
A. Zdziennicki
[19] Kobayashi F., Sagawa N., Nakamura K. i wsp. (1989) Mechanism and clinical significance of elevated CA 125 levels in
the sera of pregnant women. Am. J. Obstet. Gynecol. 160:
563-566.
[20] Lynch H.T., Shaw T.G., Lynch J.F. (2004) Inherited predisposition to cancer: a historical overview. Am. J. Med. Genet. C.
Semin. Med. Genet. 129: 5-22.
[21] Mellhaney J.S. Ir. (2000) Sexually transmitted infection and
teenage sexuality. Am. J. Obstet. Gynecol. 183: 334-339.
[22] Moslehi R., Chu W., Karlan B. i wsp. (1998) BRCA1 and
BRCA2 mutation analysis of 208 Ashkenazi Jewish women
with ovarial cancer. Am. J. Hum. Genet. 66: 1259-1272.
[23] Nawarra-Karowicz D. (2005) Ocena wystąpienia zagrożenia
zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) oraz
jego onkogenności w populacji miejskiej i wiejskiej. UM,
Łódź.
[24] Nguyen C., Montz F.J., Bristow R.E. (2000) Management of
stage cervical cancer in pregnancy. Obstet. Gynecol. Surv.
55: 633-643.
[25] Nisker J.A., Shubat M. (1983) Stage IB cervical carcinoma
and pregnancy: report of 49 cases. Am. J. Obstet. Gynecol.
145: 203-205.
[26] Nowak M., Szpakowski M., Malinowski A. i wsp. (2002) Guzy jajników u kobiet w okresie rozrodczym. Gin. Pol. 73:
354-358.
[27] Nowak M., Szpakowski M., Wilczyński J.R. (2004) Nowotwory jajnika u kobiet ciężarnych – propozycje postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. Gin. Pol. 75: 242-249.
[28] Olejek A., Kamiński K., Kniażewski B. i wsp. (2002) Nowotwory jajnika w ciąży. Gin. Pol. 73: 359-363.
[29] Olejek A., Rembielak-Stawecka B., Kozak-Darmas I. i wsp.
(2004) Diagnostyka i terapia fotodynamiczna w ginekologii
– aktualny stan wiedzy. Gin. Pol. 75: 228-234.
[30] Pavlidis N.A. (2002) Coexistence of pregnancy and malignancy. The Oncologist. 7: 279-287.
[31] Petricoin E.F., Ardekani A.M., Hitt B.A. i wsp. (2002) Use of
proteomic patterns in serum identify ovarial cancer. Lancet
359: 572-577.
[32] Petricoin E.F., Zoon K.C., Kohn E.C. i wsp. (2002) Clinical
proteomics translating benchside promise into bedside reality. Nat. Rev. Drug. Discov. 1: 683-695.
[33] Platek D.N., Henderson C.E., Goldberg G.L. (1995) The management of a persistent adnexal massin pregnancy. Am. J.
Obstet. Gynecol. 173: 1236-1240.
[34] Prat J., Ribe A., Gallardo A. (2005) Hereditary ovarian cancer. Hum. Pathol. 36: 861-870.
[35] Sadler T. (2004) Birth Defects and Prenatal Diagnosis. In:
Langman`s Medical Embriology, 9 ed. Lippincott WilliamsWilkins: 149-166.
[36] Sieroszewski P. (2004) Schemat wykrywania wad płodu w
1 połowie ciąży ze szczególnym uwzględnieniem aberracji
chromosomalnych. Fola Medica Lodziensia. 31, 1.
[37] Słomko Z., Wolna M., Bręborowicz J., Spaczyński M. (1994)
Problemy onkologiczne w okresie okołoporodowym. W:
Medycyna Perinatalna, PZWL, Warszawa supl.
[38] Solomon D., Davery D., Kurman R. i wsp. (2002) The 2001
Bethesda System. Terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA. 287: 2114-2119.
[39] Szczudrawa A., Adamek K., Pityński K. (2002) Stany przedrakowe irak inwazyjny szyjki macicy oraz infekcja HPV u
kobiet ciężarnych w materiale cytologicznym. Gin. Pol. 73:
331-336.
[40] Szpakowski M., Wilczyński J.R., Nowak M. (2005) Leczenie
operacyjne nowotworów narządów płciowych u kobiet
ciężarnych. Kontrowersje w ginekologii onkologicznej. Lublin: 171-179.
[41] Walker N., Schwartlander B., Bryce J. (2002) Meeting
international goals in child survival and HIV/AIDS. Lancet
360: 284-289.
[42] Wallin K.L., Wiklund F., Luostarinen T. i wsp. (2002) A population-based prospective study of Chlamydia trachomatis
infection and cervical carcinoma. Int. J. Cancer. 101: 371394.
[43] Wilczyński J.R., Szpakowski M., Nowak M. (2004) Propozycja wytycznych postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w przebiegu raka szyjki macicy u kobiet ciężarnych.
Gin. Pol. 75: 235-241.
[44] Wright T.C. Jr, Cox J.T., Massad L.S. i wsp. (2001) Consensus Guidelines for the management of women with cervical
cytological abnormalities. JAMA 2002. 287: 2120-2129.
[45] Xiang W., Wiengandt H., Liessmann i wsp. (2001) Photodynamic effects inducent by aminolevuline acid esters on human cervical cells in culture. Photochem-Photobiol.74: 617623.
[46] Zdziennicki A. (1998) Czynniki zagrożenia w perinatologii
(pr. hab.) AM Łódź.
J I Katedra Ginekologii i Położnictwa
Uniwersytetu Medycznego
ul. Wileńska 37, 94-029 Łódź