oraz interleukiny-6

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 3, zeszyt 4, 249-254, 2010
Znacznie polimorfizmu genów czynnika martwicy nowotworów α
(TNF-α) oraz interleukiny-6 (IL-6) w porodzie przedwczesnym
MAGDALENA BARLIK, TOMASZ ŁUKASZEWSKI,
AGNIESZKA SEREMAK-MROZIKIEWICZ, KRZYSZTOF DREWS
Streszczenie
Etiologia porodu przedwczesnego (PTD – preterm delivery) pozostaje do dziś niejasna i stanowi temat wielu współczesnych prac.
Ostatnio coraz więcej uwagi poświęca się genetycznym uwarunkowaniom tej patologii ciąży. Rozważając możliwe genetyczne przyczyny tego częstego powikłania, bierze się pod uwagę głównie znaczenie polimorfizmów genów czynników zaangażowanych w etiologię przedwczesnego zakończenia ciąży. Ważnym kierunkiem badań są warianty polimorficzne genów, które biorą udział w regulacji
równowagi immunologicznej ustroju oraz nasilenia reakcji zapalnej w odpowiedzi na czynnik infekcyjny. Spośród prac publikowanych w ostatnim dziesięcioleciu największe znaczenie wydają się mieć polimorfizmy genów dla interleukiny-6 (IL-6) oraz czynnika
martwicy nowotworów-α (TNF-α). Praca ta jest podsumowaniem badań dotyczących wariantów genetycznych TNF-α oraz IL-6, które
mają prawdopodobne znaczenie w etiologii porodu przedwczesnego.
Słowa kluczowe: poród przedwczesny, czynnik martwicy nowotworów α, interleukina-6, polimorfizm genetyczny
Wstęp
Poród przedwczesny (PTD – preterm delivery) stanowi nadal jeden z najistotniejszych problemów współczesnej medycyny perinatalnej. Częstość występowania
tej patologii ciąży waha się w przedziale od 3% w krajach
rozwiniętych aż do 30% w krajach biedniejszych (Indie,
Filipiny) [1]. Przedwczesne zakończenie ciąży wiąże się
zarówno z problemami natury medycznej, które wynikają
z potrzeby intensywnego i kosztochłonnego leczenia
wcześniaków, jak i skutkami odległymi. Dzieci urodzone
przedwcześnie narażone są na wysoką śmiertelność okołoporodową, uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego,
powikłania ze strony układu oddechowego i pokarmowego, często wymagają długotrwałej rehabilitacji. Wcześniactwo stanowi główny czynnik ryzyka dziecięcego porażenia mózgowego.
Zgodnie z Rekomendacjami Polskiego Towarzystwa
Ginekologicznego do czynników ryzyka porodu przedwczesnego zalicza się przebyty poród przedwczesny, niski
status socjoekonomiczny, ciążę wielopłodową i jej powikłania, przedwczesne pęknięcie błon płodowych, nieprawidłową florę bakteryjną pochwy oraz zakażenie dróg
rodnych, nadciśnienie ciążowe, krwawienie i krwotoki
przedporodowe oraz niewydolność cieśniowo-szyjkową [2]. Etiologia porodu przedwczesnego pozostaje nadal
niejasna i stanowi temat wielu współczesnych prac. Ostatnio coraz więcej uwagi poświęca się genetycznym uwarunkowaniom porodu przedwczesnego. Na związek między czynnikami genetycznymi a podwyższonym ryzykiem
przedwczesnego zakończenia ciąży zwraca uwagę predyspozycja osobnicza, rodzinna oraz rasowa [2-5]. Ciężarne urodzone przedwcześnie zdecydowanie częściej rodzą
swoje dzieci przed terminem. Ponadto przebyty poród
przedwczesny jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka do
jego wystąpienia w kolejnej ciąży. Przynależność do rasy
czarnej wiąże się z 2-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego w porównaniu z rasą
białą, natomiast przynależność do rasy żółtej wiąże się
z jego obniżeniem [2, 6].
Genetyczne uwarunkowania porodu przedwczesnego
Rozważając możliwe genetyczne uwarunkowania porodu przedwczesnego, bierze się pod uwagę głównie znaczenie polimorfizmów genów substancji zaangażowanych
w etiologię przedwczesnego zakończenia ciąży. Równie
istotny jest wpływ czynników środowiskowych na organizm w zależności od posiadania genów protekcyjnych lub
predysponujących do wystąpienia porodu przedwczesnego [1, 3, 8]. Stąd w etiologii PTD bierze się pod uwagę
warianty polimorficzne genów receptorów Toll-podobnych, enzymów proteolitycznych oraz cytokin prozapalnych.
Możliwe znaczenie genów receptorów Toll-podobnych
(TLR – toll-like receptors) wynika z ich udziału w identyfikacji peptydoglikanów bakterii Gram-dodatnich oraz lipopolisacharydu otoczki bakterii Gram-ujemnych, a tym
samym w modulacji odpowiedzi immunologicznej w przypadku obecności drobnoustrojów w kanale rodnym ciężarnej [9].
W mechanizmie prowadzącym do przerwania błon
płodowych kluczową rolę odgrywają enzymy proteolityczne (metaloproteinazy) rozkładające m.in. włókna kolagenowe oraz elastynę. Stąd poszukiwania związku między
polimorfizmem genu metaloproteinazy-1, 8 i 9 (MMP-1,
Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
250
M. Barlik, T. Łukaszewski, A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews
8 i 9) a porodem przedwczesnym powikłanym przedwczesnym pęknięciem błon płodowych [10].
Zakażenie wewnątrzowodniowe jest istotnym czynnikiem predysponującym do zakończenia ciąży przed terminem. W związku z tym istotnym kierunkiem są badania
prowadzone nad wariantami polimorficznymi genów,
które biorą udział w regulacji równowagi immunologicznej
ustroju oraz nasilenia reakcji zapalnej w odpowiedzi na
zakażenie. Głównymi cytokinami zapalnymi zaangażowanymi w rozwój zakażenia wewnątrzowodniowego i w konsekwencji porodu przedwczesnego, są interleukina-1 (IL-1),
interleukina-6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8) oraz czynnik
martwicy nowotworów-α (TNF-α – tumor necrosis factor-α). Cytokiny te aktywują produkcję prostaglandyn i kolagenazy szyjkowej, a tym samym przyczyniają się do
wyzwolenia czynności skurczowej i niszczenia struktury
błon płodowych [1, 11]. Spośród prac publikowanych
w ostatnich latach największe znaczenie wydają się mieć
polimorfizmy genów dla interleukiny-6 oraz czynnika martwicy nowotworów-α.
TNF-α
Czynnik martwicy nowotworów-α jest cytokiną prozapalną o działaniu plejotropowym. Gen TNF-α jest zlokalizowany na chromosomie 6 (6p21.3), obejmuje ok. 3
kilo par zasad i składa się z 4 fragmentów kodujących [12,
13]. Plejotropizm TNF-α przejawia się w modulowaniu
licznych procesów komórkowych, z których najbardziej
istotne w aspekcie porodu przedwczesnego to reakcja
zapalna oraz apoptoza [14]. Czynnik martwicy nowotworów-α produkowany jest przede wszystkim przez makrofagi znajdujące się w tkankach matczynych, płodowych
oraz w łożysku. Poza tym m-RNA TNF-α stwierdza się w
komórkach śródbłonka, fibroblastach czy tkance nerwowej. TNF-α działa przez wiązanie się z receptorami TNFR1
oraz TNFR2, które należą do nadrodziny TNFR, a ta składa
się z przynajmniej 29 białek wiążących określone ligandy.
W odcinku promotorowym genu kodującego TNF-α
opisano istnienie kilku rodzajów wariantów genetycznych,
z których w aspekcie porodu przedwczesnego największe
znaczenie mogą mieć polimorfizm w pozycji !163G>A,
!238G>A, !308G>A, !376G>A, !863G>A oraz !857C>T.
Chen i wsp. wykazali statystyczną zależność między
polimorfizmem !308G>A genu TNF-α a ryzykiem porodu
przedwczesnego. Grupę badaną stanowiły 54 kobiety,
które urodziły przedwcześnie, natomiast grupę kontrolną
79 kobiet, które urodziły o czasie. Stwierdzono, że nosicielki zmutowanego genotypu !308AA statystycznie częściej
rodziły przedwcześnie (p < 0,05) [15].
Speer i wsp. przeprowadzili badanie w grupie 80 kobiet, które urodziły przed 35. tygodniem ciąży. Analizowano korelację pomiędzy częstością występowania polimorfizmu !308G>A genu TNF-α a częstością występowania
porodu przedwczesnego. Autorzy wykazali silny związek
między występowaniem badanego polimorfizmu a histolo-
gicznym rozpoznaniem zapalenia błon płodowych oraz
związek pomiędzy występowaniem infekcji układu moczowo-płciowego a obecnością genotypu typu dzikiego
!308GG TNF-α [16].
W badaniu przeprowadzonym w Chinach, które objęło
247 ciężarnych, wykazano, że obecność zmutowanego
genotypu !308AA genu TNF-α u matki lub u dziecka predysponowała do porodu przedwczesnego, natomiast genotyp heterozygotyczny !308GA miał działanie protekcyjne. Ryzyko porodu przedwczesnego zmniejszało się
jeszcze bardziej, gdy zarówno matka, jak i dziecko byli
nosicielami genotypu !308GA TNF-α. Autorzy pracy podkreślają również, że łączna analiza genotypu matki i dziecka ma większą wartość predykcyjną dla wystąpienia porodu przedwczesnego w porównaniu z odrębną analizą
genotypu (p = 0,023) [17].
Opublikowane przez Annels i wsp. wyniki badań
potwierdzają wpływ poszczególnych polimorfizmów kilku
kluczowych interleukin na ryzyko wystąpienia porodu
przedwczesnego. Grupę badaną stanowiło 202 kobiety
rasy białej, które urodziły przed 35. tygodniem ciąży. Wykazano, że współwystępowanie wariantów genetycznych
!488A/!238G/!308A genu TNF-α silnie wiąże się z ryzykiem wystąpienia porodu przedwczesnego (p = 0,04) [18].
Nieco inne wnioski wysuwają autorzy pracy, w której
badano związek dwóch polimorfizmów genu TNF-α (!308
G>A oraz !863G>A) z ryzykiem wystąpienia porodu przedwczesnego. Grupę badaną stanowiło 118 par matka-dziecko, których poród odbył się przed 34. tygodniem ciąży.
Matki, które były homozygotami !863AA dla polimorfizmu
!863G>A TNF-α, statystycznie częściej rodziły przedwcześnie (p = 0,03) i częściej rozpoznawane było u nich
zakażenie wewnątrzowodniowe (p = 0,03). Podobnych
korelacji nie stwierdzono w przypadku polimorfizmu
!308G>A TNF-α [19].
Inne wyniki uzyskali Mattar i wsp., gdzie grupę badaną stanowiło 45 kobiet rasy kaukaskiej, 81 kobiet należących do populacji mieszanych zamieszkujących USA
(Afroamerykanki, Amerykanki pochodzenia hiszpańskiego) oraz 13 rasy czarnej, które urodziły przed 37. tygodniem ciąży. W porównaniu do kobiet z grupy kontrolnej
składającej się z 56 kobiet rasy kaukaskiej, 48 kobiet należących do populacji mieszanych oraz 15 kobiet rasy czarnej nie stwierdzono istotnych statystycznie
różnic w częstości występowania polimorfizmu !308G>A
TNF-α [20].
Rzadziej opisywany polimorfizm genu TNF-α !857C>T
badali autorzy pracy Hollegaard i wsp., wykazując jego
udział w patogenezie porodu przedwczesnego. Grupę
badaną stanowiło 62 kobiet z pozytywnym wywiadem
w kierunku porodu przedwczesnego, kontrola objęła
55 kobiet, u których porody następowały po 37. tygodniu ciąży. Wykazano, że u nosicielek zmutowanego allela
!857T istnieje wyższe ryzyko zakończenia ciąży przed
terminem [21].
Znacznie polimorfizmu genów czynnika martwicy nowotworów " oraz interleukiny-6 w porodzie przedwczesnym
251
Tabela 1. Badania dotyczące znacznia polimorfizmu genów czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α)
oraz interleukiny-6 (IL-6) w porodzie przedwczesnym
Autor
Badany
polimorfizm
genetyczny
Liczba pacjentek
gr. badana/kontrolna
Grupa etniczna
Najważniejsze
wnioski
Liang
i wsp., 2010
!308G>A TNF-α
250 par matka-dziecko/
247 par matka-dziecko
rasa żółta
populacja chińska
genotyp !308 AA u matki lub dziecka
– większe ryzyko PTD
genotyp !308GA u matki
– mniejsze ryzyko PTD
układ genotypów matkaG/A
– płód G/A – najniższe ryzyko PTD
Kalinka
i wsp., 2009
3953C>T IL-1
!174G>C IL6
!308G>A TNF-α
62/63
rasa kaukaska
populacja polska
badane polimorfizmy IL-1, IL-6 i TNF-α
– brak związku z ryzykiem PTD
współwystępowanie wariantu IL1RN*2
z przynajmniej jednym allelem
!174G IL-6
– wyższe ryzyko PTD
IL1RN*2
Mattar
i wsp., 2006
!308G>A TNF-α
1082G>A IL-10
!174G> C IL-6
874A> T IFN-γ
139/119
rasa kaukaska
rasa czarna
populacje:
– Afroamerykanki
– Amerykanki pochodzenia hiszpańskiego
badane polimorfizmy IL-6, IL-10, INF-γ,
TNF-α – brak związku z PTD
Amory
i wsp., 2004
!308G>A TNF-α
!863G>A TNF-α
118 par matka-dziecko
rasa kaukaska
polimorfizm !308G>A TNF-α
– brak związku z PTD
polimorfizm !863G>A TNF-α
– wyższe ryzyko PTD
Chen i wsp.,
2003
!308G>A TNF-α
54/79
rasa żółta
populacja chińska
genotyp !308AA TNF-α
– większe ryzyko PTD
Annels
i wsp., 2004
!488G>A TNF-α
!238G>A TNF-α
!308G>A TNF-α
202/185
rasa kaukaska
haplotyp !488A/!238G/!308A TNF-α
! silny związek z PTD
Speer
i wsp., 2006
!308G>A TNF-α
!174C>G IL-6
80 par matka-dziecko/
80 par matka-dziecko
Stonek
i wsp., 2007
!308G>A TNF-α
1652 – gr. badana
rasa kaukaska
populacja austriacka
badany polimorfizm TNF-α
– większe ryzyko obumarcia
wewnątrzmacicznego, PE, PTD
Moura
i wsp., 2009
!308G>A TNF-α
!174G>C IL-6
+874A>T IFN-γ
204/206
rasa kaukaska
populacja brazylijska
współwystępowanie genotypów TNF-α
(!308GG), IL-6 (!174GG)
oraz IFN -γ (+874AA)
– większe ryzyko PTD
Hollegard
i wsp., 2008
!857C>T TNF-α
62/55
rasa kaukaska
populacja duńska
nosicielki allela !857T
– większe ryzyko PTD
Resch
i wsp., 2010
!174G>C IL-6
132 – gr. badana, noworodki
44 – gr. badana, matki
41– gr. kontrolna, matki
395 – gr.kontrolna, noworodki
1104 – gr. kontrolna, dorośli
rasa kaukaska
genotyp !174CC u matki
– większe ryzyko IAI i cPVL
u wcześniaka
PTD – poród przedwczesny,
PE – stan przedrzucawkowy,
IAI – zakażenie wewnątrzowodniowe,
cPVL – torbielowata leukomalacja okołokomorowa
korelacja polimorfizmu !308G>A TNF-α
rasa kaukaska
z histologicznym rozpoznaniem
rasa czarna
zapalenia błon płodowych
populacje:
polimorfizm !174C>G IL-6
–Afroamerykanki
– Amerykanki pocho– większe ryzyko PTD
dzenia hiszpańskiego
252
M. Barlik, T. Łukaszewski, A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews
Interleukina-6
Interleukina-6 jest cytokiną o wielokierunkowym działaniu. Bierze udział w proliferacji, różnicowaniu i regulacji
czynności szeregu typu komórek. Odgrywa istotną rolę w
zachowaniu homeostazy układu neuroendokrynnego i immunologicznego. Działanie IL-6 jest kojarzone głównie z reakcjami ostrej fazy oraz z równowagą pro- i przeciwzapalną. Cytokina ta jest produkowana przez makrofagi, fibroblasty, komórki śródbłonka, adipocyty, limfocyty T oraz
mastocyty. Ekspresja IL-6 nie jest utrzymywana na stałym
poziome, lecz podlega wpływom wielu różnych bodźców,
w tym IL-1, TNF-α, endotoksyn czy infekcji wirusowej.
Zaburzenie syntezy IL-6 i zmiany w jej stężeniu leżą u podłoża licznych patologii. Udokumentowano związek nieprawidłowego funkcjonowania IL-6 z rozwojem szpiczaka
mnogiego, mięsaka Kaposiego, reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem układowym, osteoporozą, łuszczycą, aterosklerozą [22-24].
Cytokiny prozapalne takie jak IL-1, IL-6, IL-8 czy TNF-α
biorą udział w rozwoju porodu przedwczesnego, jak i porodu o czasie niezależnie od współistniejącej ewentualnie
infekcji. Substancje te indukują syntezę prostaglandyn,
metaloproteinaz oraz naczyniowego śródbłonkowego
czynnika wzrostu, a ponadto zmniejszają wrażliwość mięśnia macicy na działanie progesteronu. IL-6 indukuje wydzielanie IL-1 oraz TNF-α przez trofoblast, co wyzwala
czynność skurczową macicy. Aktywuje również wydzielanie kolagenazy przez neutrofile, wspomagając tym samym rozwieranie szyjki macicy. Wykazano, że wzrost stężenia IL-6 wiąże się ze zwiększeniem ekspresji receptora
oksytocyny w macicy [25].
Osobnicze różnice w profilu działania IL-6 wydają się,
przynajmniej częściowo, uwarunkowane zmianami w regionie regulatorowym genu kodującego to białko. Ponieważ podwyższone stężenie IL-6 w płynie owodniowym
i w wydzielinie szyjki macicy, niezależnie od współistniejącego zakażenia, jest markerem zwiększonego ryzyka porodu przedwczesnego, zaczęto rozważać udział polimorfizmów genu IL-6 w rozwoju tej patologii.
W pracy Speer i wsp. opisano związek polimorfizmów
genów TNF-α, IFN-gamma, interleukiny-10, a także interleukiny-6 z rozwojem porodu przedwczesnego. Badaniem
objęto 80 matek i noworodków, u których poród miał
miejsce przed ukończeniem 35. tygodnia ciąży. Grupę
kontrolną stanowiło 80 par (matka i noworodek), u których poród odbył się o czasie. Każda z objętych badaniem
par była również analizowana po kątem występowania
zakażenia wewnątrzowodniowego. W pracy tej wykazano
związek polimorfizmu !174C>G genu IL-6 z ryzykiem rozwoju porodu przedwczesnego. Ponadto wariant !174G
częściej występował w przypadkach, w których podłożem
rozwoju porodu przedwczesnego była infekcja lub stan
zapalny [16].
Związek polimorfizmu !174G>C opisali również Moura
i wsp. W pracy przeprowadzono analizę genotypów u 204
kobiet z dodatnim wywiadem w kierunku porodu przedwczesnego. Badacze uwzględnili współwystępowanie
polimorfizmów genów TNF-α (!308G>A), IL-6 (!174G >C)
oraz IFN-γ (interferon-γ) (+874A>T). Wyniki wskazują na
silny związek między podwyższonym ryzykiem porodu
przedwczesnego a istnieniem kombinacji następujących
genotypów: TNF-α (!308GG), IL-6 (!174GG) oraz IFN-γ
(+874AA) [26].
Podobnych wniosków dostarcza badanie przeprowadzone w Polsce, w populacji kobiet rasy kaukaskiej (62
kobiety z pozytywnym wywiadem w kierunku porodu
przedwczesnego, 63 kobiety stanowiące grupę kontrolną).
Celem badania była ocena związku polimorfizmów genów
IL-6 (!174G>C), IL-1 (+3953C>T), TNF-α (!308G>A) oraz
IL1RN z ryzykiem porodu przedwczesnego. W analizie tej
nie wykazano związku pomiędzy występowaniem porodu
przedwczesnego a obecnością poszczególnych badanych
polimorfizmów. Jednak już współwystępowanie niektórych genotypów IL-6 (!174GG, !174GC) i wariantu IL1RN*2
w znacznym stopniu podwyższało ryzyko wystąpienia
PTD [27].
Odmienne ujęcie omawianego problemu przedstawili
Resch i wsp., którzy analizowali związek między polimorfizmem !174G>C genu IL-6 u matki a wystąpieniem torbielowatej leukomalacji okołokomorowej (cPVL, cystic periventricular leucomalacia) u przedwcześnie urodzonych
noworodków. Badaniem objęto 132 wcześniaki z cPVL
oraz grupę 44 matek, którą podzielono na dwie podgrupy
– z pozytywnym wywiadem w kierunku przedwczesnego
pęknięcia błon płodowych oraz w kierunku histologicznie
potwierdzonego zakażenia wewnątrzowodniowego. Wyniki genotypowania porównano do próbek otrzymanych od
395 zdrowych noworodków oraz aż 1104 dorosłych. Wykazano związek pomiędzy występowaniem zmutowanego
genotypu !174CC u matki a wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia zakażenia wewnątrzowodniowego
i cPVL u przedwcześnie urodzonego dziecka [28].
Metaanalizy
Jak istotne dla rozwoju porodu przedwczesnego może
być podłoże genetyczne, pokazują również wyniki metaanaliz. W pracy Romero i wsp. przebadano aż 190 genów
i 775 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP –
single nucleotide polymorphisms) w grupie 223 kobiet,
u których doszło do rozwoju porodu przedwczesnego
przy zachowanych błonach płodowych oraz 179 noworodków urodzonych przed terminem. Grupę kontrolną stanowiło 599 kobiet i 628 noworodków z ciąż zakończonych
o czasie. Najsilniejszą korelację z ryzykiem porodu przedwczesnego uzyskano dla polimorfizmów genu receptora
IL-6 (w przypadku noworodków, p = 0,00148) oraz tkankowego inhibitora metaloproteinazy (w przypadku matek,
p = 0,00197). Wykazano również związek między ryzykiem
wystąpienia porodu przedwczesnego a wariantami genu
insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF F2 (insulin-like
Znacznie polimorfizmu genów czynnika martwicy nowotworów " oraz interleukiny-6 w porodzie przedwczesnym
growth factor F2) u noworodków (p = 0,004) oraz genu
isoformy alfa3 kolagenu IV u matek (p = 0,007) [29].
Ciekawą analizę przeprowadzili Stonek i wsp., którzy
analizowali grupę 1652 kobiet ciężarnych pod kątem
związku między jedną z patologii położniczych (obumarcie wewnątrzmaciczne płodu, stan przedrzucawkowy,
poród przedwczesny, niska masa urodzeniowa noworodka) a częstością występowania polimorfizmu !308G>A
genu TNF-α. Z pośród analizowanej grupy ciężarnych, 268
(12,2%) kobiet rozwinęło co najmniej jedną z wymienionych patologii położniczych. Nie stwierdzono istotnych
statystycznie różnic w częstości występowania polimorfizmu !308G>A TNF-α między grupą badaną a grupą kontrolną (p > 4,0) [30].
Podsumowanie
Poród przedwczesny stanowi nadal istotny problem
medyczny i społeczny, z powodu jego związku z zachorowalnością i umieralnością noworodków oraz długoterminowych skutków wcześniactwa. Podłoże tego powikłania
położniczego jest wieloczynnikowe, obejmuje przyczyny
środowiskowe i genetyczne. Jakkolwiek inicjacja porodu
ciągle stanowi nie do końca poznany mechanizm interakcji
pomiędzy ciężarną a płodem, coraz częściej podnosi się
postulat ważnej w tym roli cytokin prozapalnych. Stąd
sugeruje się, że mutacje genów kodujących cytokiny zaangażowane w prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego są przyczyną spontanicznego porodu przedwczesnego [31]. Opisane w pracy polimorfizmy genów
cytokin prozapalnych biorą udział w zaburzaniu mechanizmów chroniących przed przedwczesnym zakończeniem
ciąży. Należy również pamiętać, że genetycznie uwarunkowana skłonność do wystąpienia porodu przedwczesnego może być znacznie modyfikowana przez czynniki
środowiskowe, na przykład przy współistniejącej bakteryjnej waginozie [32]. Badania prowadzone w tym zakresie
prawdopodobnie w przyszłości pozwolą na poznanie złożonej etiologii porodu przedwczesnego.
Praca finansowana ze środków pieniężnych Ministerstwa
Nauki i Szkolnictwa Wyższego N 406 061 31/2330.
Piśmiennictwo
[1] Czajka R. (2010) Poród przedwczesny. [W:] Ciąża wysokiego
ryzyka. Pod red.: G.H. Bręborowicz. Ośrodek Wydawnictw
Naukowych Poznań MMX, 121-136.
[2] Rekomendacje PTG dotyczące profilaktyki, diagnostyki i postępowania w zagrażającym porodzie przedwczesnym. (2008)
Ginekologia po Dyplomie, Wyd. Specjalne Rekomendacje
PTG 2003-2007. 2: 101-7.
[3] Esplin M.S., Varner M.W. (2005) Genetic factors in preterm
birth – the future. BJOG 112: 97-102.
[4] Hoffman J.D., Ward K. (1999) Genetic factors in preterm delivery. Obstet. Gynecol. Surv. 54: 203-10.
[5] Varner M.W., Esplin M.S. (2005) Current understanding of
genetics factors in preterm birth. BJOG. 112: 28-31.
[6] Porter T.F., Fraser A.M., Hunter C.Y. i wsp. (1997) The risk of
preterm birth across generations. Obstet. Gynecol. 90: 63-67.
253
[7] Czajka R. (1998) Etiologia porodu przedwczesnego. Klin. Perinatol. Gynecol. 35: 52-56.
[8] Ward K. (2003) Genetic factors in preterm birth. BJOG 110:
117-21.
[9] Kim Y.M., Romero R., Chaiworapongsa T. i wsp. (2004) Toll-
like receptor-2 and -4 in the chorioamniotic membranes in
spontaneous labor at term and preterm parturition that are
associated with chorioamnionitis. Am. J. Obstet. Gynecol.
191: 1346-55.
[10] Fujimoto T., Parry S., Urbanek M. i wsp. (2002) A single
nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1
(MMP-1) promoter influences amnion cell MMP-1 expression
and risk for preterm premature rupture of the fetal membranes. J. Biol. Chem. 277: 6296-302.
[11] Seremak-Mrozikiewicz A., Drews K. (2007) Genetyczne uwarunkowania porodu przedwczesnego. Ginekol. Pol. 78: 317-23.
[12] Pennica D., Nedwin G.E., Hayflick J.S i wsp. (1984) Human
tumour necrosis factor: precursor structure, expression and
homology to lymphotoxin. Nature 312: 724–29.
[13] Nedwin G.E., Naylor S.L., Sakaguchi A.Y. i wsp. (1985) Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization. Nucleic. Acids.
Res. 13: 6361-73.
[14] Zhang G. (2004) Tumor necrosis factor family ligand-receptor
binding. Curr. Opin. Struct. Biol. 14, 154–60.
[15] Chen D., Hu Y., Wu B. i wsp. (2003) Tumor necrosis factor-
alpha gene G308A polymorphism is associated with the risk
of preterm delivery. Beijing Da Xue Xue Bao. 35: 377-81.
[16] Speer E.M., Gentile D.A., Zeevi A. i wsp. (2006) Role of Single
Nucleotide Polymorphisms of Cytokine Genes in Spontaneous Preterm Delivery. Human Immunology 67: 915-23.
[17] Liang M., Wang X., Li J. i wsp. (2010) Association of combined maternal-fetal TNF-alpha gene G308A genotypes with
preterm delivery: a gene-gene interaction study. J. Biomed.
Biotechnol. 39: 61-84.
[18] Annells M.F., Hart P.H., Mullighan C.G. i wsp. (2004) Inter-
leukin-1, -4, -6, -10, tumor necrosis factor, transforming growth
factor-beta, FAS, and mannose-binding protein C gene polymorphisms in Australian women: Risk of preterm birth. Am.
J. Obstet. Gynecol. 191: 2056-67.
[19] Amory J.H., Adams K.M., Lin M.T. i wsp. (2004) Adverse
outcomes after preterm labor are associated with tumor necrosis factor-alpha polymorphism -863, but not -308, in mother-infant pairs. Am. J. Obstet. Gynecol. 191: 1362-67
[20] Mattar R., de Souza E., Daher S. (2006) Preterm delivery and
cytokine gene polymorphisms. J. Reprod. Med. 51: 317-20.
[21] Hollegard M.V., Grove J., Thorsen P. i wsp. (2008) Polymorphisms in the tumor necrosis factor alpha and interleukin 1beta promoters with possible gene regulatory functions increase the risk of preterm birth. Acta. Obstet. Gynecol.
Scand. 87: 1285-90.
[22] Olivieri F., Bonafe M., Giovagnetti S. i wsp. (2003) In vitro
IL-6 production by EBV-immortalized B lymphocytes from
young and elderly people genotyped for -174C/G polymorphiam in IL-6 gene: a model to study the genetic basis of inflammaging. Mechanisms of Ageing and Development 124:
549-53.
[23] Bidwell J., Keen L., Gallagher G. i wsp. (1999) Cytokine gene
polymorphism in human disease: on-line databases. Genes
and Immunity 1: 3-19.
[24] Terry C.F., Loukaci V., Green F.R. (2000) Cooperative In-
fluence of Genetic Polymorphisms on Interleukin 6 Transcriptional Regulation. The Journal of Biological Chemistry
275: 18138-144.
[25] Christiaens I., Zaragoza D.B., Guilbert L. i wsp. (2008) Inflam-
matory processes in preterm and term parturition. Review
article. Journal of Reproductive Immunology 79: 50-57.
254
M. Barlik, T. Łukaszewski, A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews
[26] Moura E., Mattar R., de Souza E. i wsp. (2009) Inflammatory
cytokine gene polymorphisms and spontaneous preterm
birth. J. Reprod. Immunol. 80: 115-121.
[27] Kalinka J., Bitner A. (2009) Selected cytokine gene polymorphisms and the risk of preterm delivery in the population of
Polish women. Ginekol. Pol. 80: 111-17.
[28] Resch B., Radinger A., Mannhalter C. (2010) Maternal interleukin-6v(-174) C/C polymorphism is associated with chorioamnionitis and cystic periventricular leucomalacia of the
preterm infant. J. Perinatol. 30: 712-16.
[29] Romero R., Velez Edwards D.R., Kusanovic J.P. i wsp. (2010)
Identification of fetal and maternal single nucleotide polymorphisms in candidate genes that predispose to spontaneous preterm labor with intact membranes. Am. J. Obstet.
Gynecol. 202: 407-408.
[30] Stonek F., Bentz E.K., Hafner E. i wsp. (2007) A tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism and pregnancy
complications: results of a prospective cohort study in 1652
pregnant women. Reprod. Sci. 14: 425-29.
[31] Sata F., Toya S., Yamada H. i wsp. (2009) Proinflammatory
cytokine polymorphisms and the risk of preterm birth and
low birthweight in a Japanese population. Molecular Human
Reproduction 15: 121-30.
[32] Gomez L.M., Sammel M.D., Appleby D.H. i wsp. (2010) Evi-
dence of a gene-environment interaction that predisposes to
spontanoeus preterm birth: a role for asymptomatic bacterial vaginosis and DNA variants in genes that control the inflammatory response. Am. J. Obstet. Gynecol. 202: 386.
J
Agnieszka Seremak-Mrozikiewicz
Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych
Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
ul. Polna 33, 60-535 Poznań
e-mail: [email protected]
The significance of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) gene polymorphisms
in the etiology of preterm delivery
The etiology of preterm delivery (PTD) remains unclear. Lately the researches have focused on genetic conditions of this pathology.
The attention is paid to polymorphisms of genes encoding factors involved in preterm delivery development. Important direction
of studies are the genetic polymorphisms of proinflammatory cytokines. Researches of last years concerns mainly interleukin-6 (IL-6)
and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) gene polymorphisms. This manuscript summarised the researches concerning TNF-α and
IL-6 genetic variants, which probably are involved in the etiology of preterm delivery.
Key words: preterm delivery, tumor necrosis factor α, interleukin-6, genetic polymorphism