Pdf version
Transkrypt
Pdf version
ARTYKUŁ ORYGINALNY Wpływ 6‑miesięcznego podawania erytropoetyny na czynność nerek i wybrane parametry hemodynamiczne u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych zachowawczo Wirginia Tomczak‑Watras1, Paweł Stróżecki1, Zdzisław Zuchora2,3 , Jarosław Szefer2 , Jacek Manitius1 1 Katedra i Klinika Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz 2 Zakład Medycyny Nuklearnej, Centrum Onkologii im. Prof. Franciszka Łukaszczyka, Bydgoszcz 3 Department of Medical Physics and Bioengineering, University Hospital Galway, Irlandia. Słowa kluczowe Streszczenie czynność nerek, erytropoetyna, hemodynamika układu krążenia, niedokrwistość, przewlekła choroba nerek (CKD) Cele Adres do korespondencji: dr med. Paweł Stróżecki, Katedra i Klinika Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum, ul. Skłodowskiej-Curie 9, 85-094 Bydgoszcz, tel.: 052-585-45-51, fax: 0 52-585-40-30, e‑mail: [email protected] Praca wpłynęła: 08.07.2008. Przyjęta do druku: 12.09.2008. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2009; 119 (1‑2): 45-52 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2009 Celem pracy była ocena wpływu leczenia rekombinowaną ludzką erytropoetyną (recombinant human erythropoietin – rHuEpo) na czynność filtracyjną (glomerular filtration rate – GFR) i nerkowy przepływ krwi w zależności od stężenia hemoglobiny (Hb) i zmian czynności lewej komory oraz cał‑ kowitego oporu obwodowego u chorych z przewlekłą chorobą nerek (chronic kidney disease – CKD) leczonych zachowawczo. Pacjenci i metody Badaną grupę stanowiło 13 pacjentów (9 kobiet i 4 mężczyzn) w wieku 64,8 ±8,9 lat, ze stężeniem kreatyniny 3,8 ±1,3 mg/dl i stężeniem Hb 10,02 ±0,45 g/dl. rHuEpo była podawana w dawce 2296 ±673 j/tydzień s.c. w celu osiągnięcia stężenia Hb 12g/dl. Na początku i po 6 miesiącach leczenia rHuEpo przeprowadzono badanie echokardiograficzne i scyntygrafię dynamiczną nerek. Wyniki Po 6 miesiącach leczenia rHuEpo osiągnięto statystycznie znamienny wzrost stężenia Hb, natomiast ciśnienie tętnicze nie zmieniło się. Wyrównanie niedokrwistości prowadziło do statystycznie znamiennego zmniejszenia wskaźnika wymiaru końcowo‑rozkurczowego lewej komory, wskaźnika objętości końcowo‑rozkurczowej, wskaźnika objętości wyrzutowej oraz wskaźnika sercowego. Wskaź‑ nik całkowitego oporu obwodowego wzrósł znamiennie. Równocześnie obserwowano statystycznie znamienne zmniejszenie wskaźnika masy lewej komory. Wyrównanie niedokrwistości i zmiany w hemodynamice systemowej nie wpłynęły niekorzystnie na hemodynamikę nerek. Wskaźnik GFR, wskaźnik efektywnego przepływu krwi przez nerki i wskaźnik oporu naczyń nerkowych oraz frakcja filtracyjna nie uległy statystycznie znamiennym zmianom. W okresie leczenia rHuEpo postęp choroby nerek wyrażony jako 1/stężenie kreatyniny w surowicy nie różnił się w porównaniu do 6‑miesięcznego okresu poprzedzającego rozpoczęcie leczenia. Wnioski Leczenie rHuEpo u chorych w stadium 3. i 4. CKD przy prawidłowej kontroli ciśnienia tęt‑ niczego nie powoduje pogorszenia funkcji wydalniczej nerek pomimo zmian czynności lewej komory i wzrostu całkowitego oporu obwodowego. ARTYKUŁ ORYGINALNY Wpływ 6‑miesięcznego podawania erytropoetyny na czynność nerek… 1 Tabela 1 Stężenie hemoglobiny we krwi oraz stężenia kreatyniny, wapnia, fosforu i parathormonu w surowicy krwi przed leczeniem rekombinowaną ludzką erytropoetyną i po 6 miesiącach leczenia Parametr Początek leczenia Po 6 miesiącach p Średnia ± SD Średnia ± SD hemoglobina (g/dl) 10,02 ±0,45 12,03 ±0,76 p <0,001 kreatynina (mg/dl) 3,82 ±1,3 3,97 ±1,51 NS parathormon (pg/ml) 171,5 ±109,2 178,4 ±122,6 NS wapń (mmol/l) 2,37 ±0,14 2,37 ±0,13 NS fosfor (mmol/l) 1,41 ±0,26 1,43 ±0,36 NS Skróty: NS – nieistotne statystycznie Tabela 2 Zmiany analizowanych parametrów budowy lewej komory serca w ciągu 6 miesięcy leczenia rekombinowaną ludzką erytropoetyną Parametr Początek leczenia Po 6 miesiącach Średnia ± SD Średnia ± SD LVIDsI (cm/m ) 1,74 ±0,23 1,73 ±0,29 NS LVIDdI (cm/m2) 2,82 ±0,32 2,66 ±0,38 p <0,05 IVSd (cm) 1,45 ±0,43 1,42 ±0,47 NS PWd (cm) 1,25 ±0,37 1,21 ±0,34 NS 166,4 ±90,9 147,8 ±87,6 p <0,05 2 LVMI (g/m ) 2 p Skroty: IVSd – grubość mięśnia przegrody międzykomorowej w rozkurczu, LVIDdI – wskaźnik wymiaru końcoworozkurczowego lewej komory, LVIDsI – wskaźnik wymiaru końcowoskurczowego lewej komory, LVM – masa lewej komory, LVMI – wskaźnik masy lewej komory, NS – nieistotne statystycznie, PWd – grubość mięśnia tylnej ściany w rozkurczu Wprowadzenie Do przebudowy serca docho‑ dzi już na bardzo wczesnych etapach przewle‑ kłych nefropatii, nawet w przypadku prawidłowej funkcji wydalniczej nerek.1 Zmiany budowy mię‑ śnia sercowego wykazano w licznych badaniach u osób z przewlekłą chorobą nerek (chronic kid‑ ney disease – CKD) już w okresie leczenia zacho‑ wawczego, a częstość występowania przerostu lewej komory serca (left ventricular hypertrophy – LVH) i masa lewej komory (left ventricular mass – LVM) zwiększają się wraz ze stopniem upośle‑ dzenia funkcji nerek.2,3 Istotne jest, że LVH ser‑ ca ma bardzo niekorzystne znaczenie rokowni‑ cze, jest bowiem niezależnym i ważnym czynni‑ kiem ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej we wszystkich jej postaciach klinicznych, przewle‑ kłej niewydolności serca i zaburzeń rytmu serca.4 Wyniki badań wskazują, że z patofizjologicznego punktu widzenia istotną rolę w powstawaniu LVH może odgrywać niedokrwistość,2,5 ‑7 układ ser‑ cowo‑naczyniowy odpowiada bowiem na niedo‑ krwistość zmianami kompensacyjnymi zmierza‑ jącymi do optymalnego zaopatrzenia tkanek i na‑ rządów w tlen.8 Wczesne rozpoznanie i leczenie niedokrwi‑ stości rekombinowaną ludzką erytropoetyną (re‑ combinated human erythropoietin – rHuEpo) u pa‑ cjentów z CKD w okresie leczenia zachowawcze‑ go może przy dobrej kontroli nadciśnienia tętni‑ czego powstrzymać lub zmniejszyć LVH,9,10 a tak‑ że późniejszą progresję zaburzeń funkcji serca.11 Ocenia się jednak, że terapią rHuEpo w okresie 2 leczenia zachowawczego objętych jest <35% cho‑ rych.12 Spowodowane to jest między innymi du‑ żymi kosztami leczenia w porównaniu z potrze‑ bami licznej populacji tej grupy chorych.13 Istnia‑ ły również obawy, że wyrównanie niedokrwisto‑ ści może pogorszyć czynność nerek. Wpływ leczenia rHuEpo na hemodynamikę nerek i postęp CKD pozostaje sprawą dyskusyj‑ ną. Celem pracy była ocena wpływu leczenia nie‑ dokrwistości rHuEpo na czynność filtracyjną ne‑ rek i nerkowy przepływ krwi, budowę i czynność lewej komory oraz całkowity opór obwodowy, a także ocena zależności między hemodynamiką systemową i nerkową u pacjentów z CKD leczo‑ nych zachowawczo. Pacjenci i metody Badanie prowadzono w la‑ tach 2001–2002 u pacjentów z CKD leczonych za‑ chowawczo w poradni nefrologicznej. Do lecze‑ nia niedokrwistości rHuEpo zakwalifikowano 13 chorych, w tym 9 kobiet i 4 mężczyzn, w wieku 47–73 lat (średnio 64,8 ±8,94 roku). U 5 chorych przyczyną CKD było przewlekłe kłębuszkowe za‑ palenie nerek, u 2 zwyrodnienie wielotorbielowate nerek, u 2 nefropatia niedokrwienna, u 1 nefro‑ patia cukrzycowa, u 1 przewlekłe cewkowo‑śród‑ miąższowe zapalenie nerek, a u 2 chorych etio logia była nieznana. Kryterium włączenia było stężenie hemoglobiny (Hb) we krwi <11 g/dl z wy‑ równaną gospodarką żelazem: wysyceniem trans‑ feryny (transferrin saturation – TSAT) >20% oraz stężeniem kreatyniny w surowicy 2–6 mg/dl. Kryteriami wykluczenia z badania były: nie‑ dokrwistość spowodowaną innymi przyczyna‑ mi niż CKD, ciśnienie tętnicze >160/90 mm Hg pomimo stosowania leków obniżających ciśnie‑ nie tętnicze, choroba niedokrwienna serca (dane z wywiadu wskazujące na niewydolność wieńcową i przebyty zawał serca niezależnie od czasu wy‑ stąpienia), wady serca, migotanie przedsionków, niewydolność serca klasy III i IV wg New York Heart Association, przebyty udar mózgu, choro‑ ba nowotworowa, zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C, białkomocz >3,5 g/d, źle kontrolowana cukrzyca (hemoglobina gliko‑ wana >7%, stężenie glukozy na czczo >110 mg/dl), wtórna nadczynność przytarczyc (parathormon [PTH] >300 pg/ml) oraz okres rozrodczy u kobiet. Do badania zakwalifikowano wyłącznie chorych, którzy nie byli leczeni inhibitorami konwertazy angiotensyny, aby uniknąć potencjalnie korzyst‑ nego wpływu tej grupy leków na przebudowę le‑ wej komory oraz przebieg CKD. Ciśnienie skurczowe (systolic blood pressure – SBP) i rozkurczowe (diastolic blood pressure – DBP) mierzono sfigmomanometrem rtęciowym, a następnie obliczono średnie ciśnienie tętnicze (mean arterial pressure – MAP): MAP = DBP + (SBP – DBP)/3. Stężenie kreatyniny w surowicy w mo‑ mencie rozpoczęcia leczenia erytropoetyną wyno‑ siło 2,01–5,94 mg/dl (śr. 3, 82 ±1,30), a stężenie Hb we krwi 8,9–10,5 g/dl (śr. 10,02 ±0,45). Protokół badania został zatwierdzony przez Komisję Bioetyczną przy Collegium Medicum POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2) 0,6 0,5 1/Kr 0,4 0,3 0,2 0,1 0 –6 Rycina 1 Czynność nerek u poszczególnych pacjentów, wyznaczona jako 1/stężenie kreatyniny w surowicy 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, bezpośrednio przed i po 6 miesiącach leczenia rekombinowaną ludzką erytropoetyną 0 czas (miesiące) 6 w Bydgoszczy (KB/57/2000). Po uzyskaniu szcze‑ gółowej informacji dotyczącej celu i zakresu ba‑ dania każdy pacjent podpisał formularz świado‑ mej zgody. Zgodnie z obowiązującymi w tym czasie zalece‑ niami pacjenci otrzymywali rHuEpo podskórnie 1 × w tygodniu, a docelowe stężenie Hb ustalono na 12 g/dl. Średnia dawka rHuEpo w badanej gru‑ pie wynosiła 2296 ±673 j./tydz. podskórnie. Przez cały okres leczenia wszyscy pacjenci otrzymywali doustne preparaty siarczanu żelaza w postaci ta‑ bletek 2 × dziennie, tak aby TSAT wynosiło >20%. W przypadku nieskuteczności tej terapii podawa‑ no również preparaty żelaza dożylnie w postaci cukrzanu żelaza 100 mg 1 × w tygodniu. Okres leczenia rHuEpo wynosił 6 miesięcy. Jednocześnie retrospektywnej analizie podda‑ no 6‑miesięczny okres poprzedzający rozpoczę‑ cie terapii. W okresie leczenia chorzy stosowa‑ li dietę z ograniczeniem białka w zakresie 0,8– 0,9 g/kg mc. Zgodnie z ustalonym harmonogra‑ mem oceniano stan kliniczny chorych oraz wyko‑ nywano badania laboratoryjne: morfologię krwi, stężenie kreatyniny, wapnia, fosforanu, żelaza i PTH w surowicy krwi. Ponadto oceniano go‑ spodarkę żelazem, monitorując stężenie żelaza w surowicy, całkowitą zdolność wiązania żelaza oraz wyliczając TSAT. Progresję CKD przez porównanie krzywych nachyleń współczynnika 1/stężenie kreatyniny w surowicy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczę‑ ciem leczenia i w trakcie 6‑miesięcznego lecze‑ nia rHuEpo. Przed rozpoczęciem leczenia i po 6 miesiącach terapii rHuEpo przeprowadzono badanie echokar‑ diograficzne i scyntygrafię dynamiczną nerek. Pomiary wykonywano z prezentacji M w pro‑ jekcji przymostkowej długiej, zgodnie z zalecenia‑ mi Amerykańskiego Towarzystwa Echokardiogra‑ fii. Mierzono grubość końcoworozkurczową prze‑ grody międzykomorowej (intraventricular septal diameter – IVSd) oraz grubość końcoworozkurczo‑ wą tylnej ściany lewej komory (posterior wall dia‑ meter – PWd). Wymiar końcoworozkurczowy le‑ wej komory (diastolic left ventricular internal dia‑ meter – LVIDd) i końcowoskurczowy lewej komory (systolic left ventricular internal diameter – LVIDs) przedstawiono w przeliczeniu na m2 powierzch‑ ni ciała (LVIDdI, LVIDsI). Ponadto obliczano objętość końcoworozkurczo‑ wą i końcowoskurczową lewej komory (end‑diasto‑ lic volume – EDV, end‑systolic volume – ESV) me‑ todą powierzchnia–oś długa komory z projekcji koniuszkowej czterojamowej. Częstotliwość ryt‑ mu serca (heart rate – HR) oceniano z rejestracji krzywej elektrokardiograficznej. Dane te pozwoliły na wyliczenie objętości wyrzutowej lewej komory (stroke volume – SV): SV = EDV – ESV (ml), pojemności minutowej (car‑ diac output – CO): CO = HR × SV (ml/min) oraz frakcji wyrzutowej lewej komory (ejection frac‑ tion – EF): EF = [(EDV – ESV)/EDV] × 100 (%). EDV, SV i CO przedstawiono w przeliczeniu na m2 po‑ wierzchni ciała (odpowiednio: EDVI [end‑diasto‑ lic volume index], SVI [stroke volume index] i CI). Całkowity opór obwodowy (total peripheral re‑ sistance – TPR) w obliczano według wzoru: TPR (dyn × s × cm–5) = MAP (mm Hg)/CO (l/min) × 80. Wskaźnik całkowitego oporu obwodowego (to‑ tal peripheral resistance index – TPRI) wyrażo‑ ny w dyn × s × cm‑5/m² obliczano według wzo‑ ru: TPRI (dyn × s × cm‑5/m²) = MAP (mm Hg)/CI (l/min/m²) × 80. LVM według równania zaproponowanego przez Devereux i wsp.: LVM = 0,8 [1,04 (IVSd + LVIDd + PWd)3 – LVIDd3] + 0,6 (g). Następnie obli‑ czono wskaźnik masy lewej komory (left ventricular mass index – LMVI): LVMI = LVM/BSA. Jako kryte‑ rium rozpoznania LVH przyjęto: LVMI >100 g/m2 dla kobiet oraz >131 g/m2 dla mężczyzn.14 W Zakładzie Medycyny Nuklearnej Cen‑ trum Onkologii im. prof. Franciszka Łukaszczy‑ ka w Bydgoszczy przeprowadzano scyntygra‑ fię dynamiczną nerek za pomocą gammakame‑ ry jednogłowicowej PRISM lub dwugłowicowej AXIS, a analizę ilościową wyniku badania wyko‑ nano z użyciem programu z systemu ODYSSEY (produkcji firmy PICKER‑PHILIPS). Filtrację kłę‑ buszkową (glomerular filtration rate – GFR) oce‑ niano z użyciem kwasu dietylenotriaminopenta‑ octowego znakowanego technetem (99mTc‑DTPA), natomiast do pomiaru efektywnego przepływu osocza przez nerki (ERPF – effective renal plasma flow) wykorzystano etylenocysteinę znakowaną technetem (99mTc‑EC) podawanych metodą poje‑ dynczego wstrzyknięcia dożylnie. Efektywny przepływ krwi przez nerki (effective renal blood flow –ERBF) wyliczano według wzoru: ERBF (ml/min) = ERPF × 100/(100 – Ht), a frakcja filtracyjna (filtration fraction – FF) (%) była sto‑ sunkiem: GFR/ERPF × 100. Naczyniowy opór ner‑ kowy (renal vascular resistance – RVR) wyrażony w dyn × s × cm‑5 wyliczano wg wzoru: RVR = MAP (mm Hg)/ERBF (ml/min) × 80 000. Wskaźniki hemodynamiki nerek (GFR, ERPF, ERBF i RVR) przedstawiono w przeliczeniu na m2 powierzch‑ ni ciała. Analiza statystyczna Wyniki w prezentowanej pracy przedstawiono jako średnie arytmetyczne z odchyleniem standardowym. Zgodność rozkładu ARTYKUŁ ORYGINALNY Wpływ 6‑miesięcznego podawania erytropoetyny na czynność nerek… 3 wskaźnik przepływu nerkowego (ml/min/m2) 160 początek leczenia po 6 miesiącach 140 120 100 80 60 99 108,7 40 68,6 68,7 20 13,4 13,9 0 ERBF Rycina 2 Wskaźniki parametrów hemo dynamiki nerek na początku leczenia rekombinowaną ludzką erytropoetyną i po 6 miesiącach leczenia ERBF – efektywny przepływ krwi przez nerki, ERPF – efektywny przepływ osocza przez nerki, GFR – wskaźnik przesączania kłębuszkowego ERPF GFR zmiennych z rozkładem normalnym sprawdzono za pomocą testu W Shapiro i Wilka. W przypad‑ ku zmiennych o rozkładzie zbliżonym do nor‑ malnego do porównania średnich wykorzystano test t Studenta dla zmiennych zależnych. Gdy roz‑ kład różnił się istotnie od rozkładu normalnego, istotność różnicy sprawdzono, stosując niepa‑ rametryczny test kolejności par Wilcoxona. Za‑ leżność między 2 cechami oceniano za pomocą współczynnika korelacji liniowej Pearsona dla zmiennych o rozkładzie normalnym lub Spear‑ mana dla zmiennych, które nie miały rozkładu normalnego. Wyniki Leczenie rHuEpo spowodowało zna‑ mienne zwiększenie stężenia Hb we krwi. Nato‑ miast stężenia kreatyniny, PTH, wapnia, fosfora‑ nu w surowicy krwi nie różniły się statystycznie znamiennie przed leczeniem rHuEpo i po 6 mie‑ siącach terapii (TABELA 1 ). Nie stwierdzono istot‑ nych statystycznie zmian ciśnienia tętniczego: SBP przed leczeniem wynosiło 150,0 ±14,1 mm Hg, zaś po 6 miesiącach terapii 148,5 ±12,1 mm Hg (róż‑ nica nieistotna statystycznie – NS), DBP odpo‑ wiednio: 83,5 ±5,9 i 83,1 ±5,6 mm Hg (NS), a MAP 105,6 ±7,7 i 104,9 ±5,7 mm Hg (NS). Średnie nachylenie krzywych obrazujących zmianę odwrotności stężenia kreatyniny w su‑ rowicy krwi w ciągu 6 miesięcy leczenia nie róż‑ niło się statystycznie znamiennie w porówna‑ niu z 6‑miesięcznym okresem przed leczeniem (RYCINA 1 ). U chorych w trakcie leczenia rHuEpo nie od‑ notowano istotnych zmian ani ciśnienia skurczo‑ wego, ani rozkurczowego, a także średniego ciś‑ nienia tętniczego w porównaniu z okresem przed włączeniem leczenia rHuEpo. W przeprowadzonym po 6 miesiącach lecze‑ nia rHuEpo badaniu echokardiograficznym stwierdzono zmiany przedstawione w TABELI 2 . Jednocześnie stwierdzono statystycznie zna‑ mienne zmniejszenie: EDVI z 56,6 ±22,8 do 45,3 ±16,5 ml/m2 (p <0,05), SVI z 38,2 ±18,3 do 29,4 ±12,0 ml/m2 (p <0,05) oraz CI z 2482 ±923 4 do 1953 ±700 ml/min/m2 (p <0,01), podczas gdy nie zmieniła się HR: 68 ±10 vs 67 ±9/min (NS) ani EF lewej komory: 66,9 ±9,2% vs 65,0 ±6,5% (NS). W czasie 6‑miesięcznego leczenia stwier‑ dzono natomiast znamienne zwiększenie TPRI z 3859 ±1532 do 4671 ±1247 (dyn × s × cm‑5/m2) (p <0,05). Wskaźniki filtracji kłębuszkowej (GFR/m2), efektywnego przepływu osocza przez nerki (ERPF/m2) i przepływu krwi przez czynny miąższ nerkowy (ERBF/m2) nie zmieniły się znamiennie w okresie leczenia, ich wartości przedstawiono na RYCINIE 2. Nie zmieniły się również frakcja filtra‑ cyjna (20,1 ±4,1 vs 20,7 ±4,2 [%]; NS) ani wskaźnik nerkowego oporu naczyniowego (99 555 ±46 168 vs 88 996 ±37 726 [dyn × s × cm‑5/m2]); NS). Omówienie Wyniki uzyskane w omawianym badaniu potwierdzają rolę niedokrwistości w pa‑ togenezie zmian w układzie krążenia. Wraz z ze zmniejszeniem stopnia niedokrwistości znamien‑ nemu statystycznie zmniejszeniu uległy niektóre wskaźniki funkcji skurczowej lewej komory, takie jak wskaźnik objętości wyrzutowej lewej komo‑ ry oraz wskaźnik pojemności minutowej. Głów‑ nym czynnikiem wpływającym na obserwowane zmniejszenie wskaźnika sercowego w tej grupie chorych było zmniejszenie objętości wyrzutowej serca bez towarzyszącego zmniejszenia częstotli‑ wości rytmu serca. Przyczyną braku zmian czę‑ stotliwości rytmu serca mogło być stosowanie zarówno przed leczeniem rHuEpo, jak i po nim β‑adrenolityków w leczeniu nadciśnienia tętni‑ czego. U badanych osób zmniejszenie objęto‑ ści wyrzutowej i pojemności minutowej związa‑ ne było ze znamiennym zmniejszeniem LVIDdI i EDVI. Zjawisko to jest dla czynności serca nie‑ zwykle korzystne, gdyż może pośrednio przema‑ wiać za zmniejszeniem obciążenia wstępnego. Równocześnie stwierdzono znamienne zwięk‑ szenie TPRI, co z kolei w naturalny sposób przy‑ czyniło się do zwiększenia obciążenia następcze‑ go lewej komory. Liczba doniesień dotyczących równoczesnej oceny zmian hemodynamiki krążenia i morfo logii lewej komory pod wpływem leczenia nie‑ dokrwistości rHuEpo jest niewielka. Dotychczas przeprowadzono tylko 2 takie badania, w któ‑ rych uczestniczyło w sumie 20 chorych z CKD w okresie leczenia zachowawczego.9,10 Wyniki tych badań są zgodne z uzyskanymi u chorych w niniejszej pracy. W badaniu Portolesa i wsp.10 u 11 badanych pacjentów już po 3 miesiącach leczenia rHuEpo i osiągnięciu częściowego wyrównania niedo‑ krwistości uzyskano znamienne zmniejszenie CI z jednoczesnym znamiennym zwiększeniem TPR. Podobny kierunek zmian hemodynamicznych zaobserwowali u 9 badanych Hayashi i wsp.,9 stwierdzając po częściowym wyrównaniu niedo‑ krwistości zmniejszenie SV oraz CI; nie osiągnę‑ ło ono jednak znamienności statystycznej. Nie wyliczano jednak w tym badaniu oporu obwo‑ dowego. W obu cytowanych powyżej badaniach POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2) nie zaobserwowano również u leczonych osób zmian częstotliwości rytmu serca. U badanych chorych wykazano ponadto tendencję do zmniej‑ szenia wymiaru późnorozkurczowego, co pośred‑ nio może przemawiać za zmniejszeniem obciąże‑ nia wstępnego. W prezentowanym badaniu własnym mimo za‑ istniałych w trakcie leczenia rHuEpo zmian hemo dynamicznych nie odnotowano istotnych zmian ciśnienia tętniczego, a tylko 1 pacjentka wymaga‑ ła modyfikacji leczenia poprzez zwiększenie daw‑ ki leku. Powodem braku istotnych zmian ciśnie‑ nia tętniczego było prawdopodobnie zastosowa‑ nie mniejszych początkowych dawek rHuEpo i ła‑ godniejsze zwiększanie się stężenia Hb.15 Ponad‑ to podskórne podawanie rHuEpo nie powoduje zwiększenia stężenia krążącej endoteliny, dzięki czemu może zmniejszać prawdopodobieństwo wzrostu ciśnienia tętniczego.16 Brak pogorsze‑ nia kontroli ciśnienia tętniczego mimo zwiększe‑ nia u badanych całkowitego oporu obwodowego może być również wynikiem sprawnych mecha‑ nizmów kompensacyjnych powodujących zmia‑ ny hemodynamiczne w postaci zmniejszenia po‑ jemności minutowej serca.17 W analizowanej grupie zwiększenie stęże‑ nia Hb nie wpłynęło istotnie na frakcję wyrzuto‑ wą. W doniesieniach innych autorów również nie obserwowano zmian EF po zmniejszeniu stopnia niedokrwistości.9,10 Wyrównanie niedokrwistości, możliwe do osią‑ gnięcia dzięki stosowaniu rHuEpo, powoduje nie tylko odwrócenie niekorzystnych konsekwencji hemodynamicznych niedokrwistości, ale dopro‑ wadza do zmian budowy głównie lewej komory, zmniejszając przerost mięśnia sercowego. U bada‑ nych pacjentów znamiennie zmniejszył się LVMI. Dane z piśmiennictwa potwierdzają, że nawet krótkotrwałe leczenie niedokrwistości rHuEpo może mieć korzystny wpływ na przebudowę le‑ wej komory u chorych z CKD w okresie leczenia zachowawczego.9,10,18 Przez wiele lat podejście do leczenia niedo‑ krwistości rHuEpo było bardzo ostrożne z oba‑ wy przed przyśpieszeniem postępu CKD. Ba‑ dania kliniczne19 i doświadczalne20 wskazywa‑ ły bowiem na duże znaczenie hematokrytu (Ht) w bezpośredniej regulacji hemodynamiki ne‑ rek. Wykazano, że zmiany nerkowego oporu na‑ czyniowego w odpowiedzi na zwiększający się Ht mogą prowadzić do podwyższenia ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, co sprzyja przyspiesze‑ niu stwardnienia kłębuszków nerkowych i pogor‑ szeniu czynności nerek. Przeciwnie, niedokrwi‑ stość zmniejsza opór tętniczki odprowadzającej, co wiąże się z nieproporcjonalnie większym pod‑ wyższeniem ERPF niż GFR i powoduje, że FF się zmniejsza.20 W prezentowanej pracy u badanych pacjentów poprawa niedokrwistości nie wpłynęła na zmia‑ ny ERPF i GFR. Także FF, której zwiększenie mo‑ głoby przemawiać za wystąpieniem niekorzystne‑ go zjawiska hiperfiltracji kłębuszkowej, nie ule‑ gła zmianie. Wraz ze zwiększeniem stężenia Hb nie doszło jednak do zwiększenia oporu naczyń nerkowych, a więc można przypuszczać, że efek‑ tywny przepływ krwi przez nerki (ERBF) u bada‑ nych chorych mógł być utrzymywany na stałym poziomie dzięki adaptacyjnemu rozszerzeniu tęt‑ niczki odprowadzającej, jak wykazano w badaniu Frenkena i wsp.21 Godne odnotowania jest również to, że u bada‑ nych chorych uzyskane dzięki leczeniu rHuEpo zwiększenie wskaźnika całkowitego oporu obwo‑ dowego z jednoczesnym zmniejszeniem wskaź‑ nika pojemności minutowej serca nie wpłynę‑ ło niekorzystnie na ERPF ani na ERBF. Zaobser‑ wowano nawet tendencję do zwiększenia ERBF (rycina 2 ). U osób z CKD dochodzi do zaburzeń mecha‑ nizmów autoregulacyjnych, co sprawia, że prze‑ pływ krwi przez nerki jest w dużej mierze uza‑ leżniony od funkcji serca. Jednak mimo zmniej‑ szenia wskaźnika pojemności minutowej obser‑ wowano równocześnie zmniejszenie wskaźnika oporu naczyń nerkowych. Wprawdzie ta zmia‑ na nie była statystycznie znamienna, ale wskaź‑ nik oporu naczyń nerkowych był jednak średnio o 10% mniejszy niż przed leczeniem. Nie można wykluczyć, że było to wystarczające pod wzglę‑ dem ilościowym zmniejszenie oporu naczyń ner‑ kowych, zapewniające utrzymanie się przepływu osocza przez nerki na stałym poziomie. Uzyskane dzięki rHuEpo zwiększenie hema‑ tokrytu, przy równocześnie dobrej kontroli ciś‑ nienia tętniczego, nie wpłynęło więc niekorzyst‑ nie na hemodynamikę nerek. Przeciwnie, w ba‑ daniach doświadczalnych u szczurów z niedo‑ krwistością wywołaną niewydolnością nerek w następstwie usunięcia 5/6 objętości miąższu nerkowego podczas podawania rHuEpo obserwo‑ wano zwiększenie oporu tętniczki odprowadza‑ jącej i gradientu ciśnienia przezwłośniczkowego kłębuszka, a także zmniejszenie przepływu oso‑ cza przez nerki i GFR w pojedynczym nefronie.22 Powyższe zmiany hemodynamiczne mogły być wynikiem podwyższenia systemowego ciśnienia tętniczego i gwałtownego zwiększenia lepkości krwi w tętniczce odprowadzającej podczas szyb‑ kiego wyrównania Ht do wartości >50%, prowa‑ dząc do zwiększenia białkomoczu, stwardnienia kłębuszków nerkowych i przyspieszenia progre‑ sji niewydolności nerek w porównaniu z niele‑ czonymi szczurami z niedokrwistością. Dalsze badania doświadczalne potwierdziły, że to nad‑ ciśnienie tętnicze pojawiające się podczas lecze‑ nia rHuEpo jest głównym czynnikiem sprawczym nasilającym progresję choroby nerek.22 Na szczególną uwagę zasługują wyniki jedne‑ go z wcześniej opublikowanych badań Onoyama i wsp.,23 które jest najbardziej porównywalne z przedstawionymi powyżej badaniami doświad‑ czalnymi. Autorzy ci stwierdzili po 4‑tygodnio‑ wym leczeniu rHuEpo znamienne zwiększenie frakcji filtracyjnej (FF; hiperfiltrację kłębuszkową). Należy jednak podkreślić, że u wszystkich bada‑ nych osób po uzyskaniu poprawy niedokrwistości stwierdzono podwyższenie ciśnienia tętniczego ARTYKUŁ ORYGINALNY Wpływ 6‑miesięcznego podawania erytropoetyny na czynność nerek… 5 ze średnio 171/93 mm Hg przed leczeniem rHu‑ Epo do 190/105 mm Hg. Zaskakujące może być zatem założenie osiągnię‑ cia w trakcie leczenia rHuEpo w badanej grupie pacjentów ciśnienia tętniczego <160/90 mm Hg, które nie jest optymalne dla chorych z CKD. Przy‑ czyną była chęć utrzymania podobnych warto‑ ści ciśnienia tętniczego w dwóch porównywa‑ nych okresach obserwacyjnych, a także uniknię‑ cie wpływu ewentualnej modyfikacji leczenia hipo tensyjnego na uzyskane wyniki. Podobne kryteria przyjęto także w innych badaniach oceniających wpływ leczenia rHuEpo na funkcję nerek.18,24,25 Średnie ciśnienie tętnicze po 6 miesiącach lecze‑ nia rHuEpo wynosiło 149/83 mm Hg i można przypuszczać, że przy osiągnięciu mniejszych docelowych wartości ciśnienia tętniczego, reko‑ mendowanych u chorych w okresie leczenia za‑ chowawczego CKD, zmiany w przepływie krwi przez nerkę byłyby bardziej korzystne. Następne obserwacje nie potwierdziły nie‑ korzystnego wpływu leczenia niedokrwisto‑ ści rHuEpo na hemodynamikę nerek, przy utrzy‑ maniu stałych wartości ciśnienia tętniczego.26 Wy‑ daje się, że oprócz nadciśnienia tętniczego ważną rolę w przyspieszeniu progresji CKD może odgry‑ wać również stopień jej zaawansowania w momen‑ cie rozpoczynania leczenia rHuEpo.27 Wyniki uzyskane w przedstawianym bada‑ niu są zgodne z licznymi obserwacjami klinicz‑ nymi, w których leczenie niedokrwistości rHu‑ Epo nie wpłynęło na progresję CKD ocenioną na podstawie zachowania się odwrotności stę‑ żenia kreatyniny w surowicy.9,10,15,28‑32 W więk‑ szości tych badań ocenie podlegała jednak mała liczba badanych, okres obserwacji był krótki i nie uwzględniano w nich konieczności zastosowania odpowiednio dobranej, nieleczonej rHuEpo gru‑ py kontrolnej. Zwrócono również uwagę, że le‑ czenie niedokrwistości nie tylko nie przyspiesza, ale wręcz spowalnia progresję CKD, pod warun‑ kiem jednak uzyskania dobrej kontroli ciśnienia tętniczego.24,25,31,33 Co ciekawe, w badaniu Wa‑ nic‑Kossowskiej i wsp. w grupie pacjentów z CKD w okresie przeddializacyjnym leczonych darbepo‑ etyną α nie stwierdzono zahamowania progresji CKD mimo wyrównania niedokrwistości oraz do‑ brej kontroli ciśnienia tętniczego.34,35 Ważnym aspektem postępowania leczniczego wydaje się także ustalenie u badanych pacjentów docelowego stopnia wyrównania niedokrwistości. Dotychczas utrzymywał się pogląd, że przekro‑ czenie Ht 35% w trakcie leczenia rHuEpo może mieć niekorzystny wpływ na ciśnienie wewnątrz kłębuszkowe.36 Interesujące są zatem badania, w których normalizacja stężenia Hb9,37 nie wpły‑ nęła niekorzystnie na czynność nerek. Uzyskanie ostatecznej odpowiedzi na pyta‑ nie, czy leczenia rHuEpo może wpływać na szyb‑ kość naturalnego postępu CKD, jest możliwe je‑ dynie na podstawie prospektywnych badań du‑ żej grupy chorych. Opublikowane ostatnio ba‑ danie CREATE, w którym wzięło udział 603 cho‑ rych w 3. i 4. stadium CKD, dostarczyło wielu 6 ważnych informacji.38 Porównano w nim skut‑ ki całkowitego wyrównania niedokrwistości (Hb 13,0–15,0 g/dl) z wartościami poniżej prawidło‑ wych (Hb 10,5–11,5 g/dl). Zarówno wyjściowa fil‑ tracja kłębuszkowa, jak i zmniejszenie GFR nie różniły się znamiennie między badanymi grupa‑ mi, natomiast w grupie z większym stężeniem Hb częściej konieczne było rozpoczęcie leczenia dializami. Stwierdzono także gorszą kontrolę ciś‑ nienia tętniczego w grupie z większym stężeniem Hb. Ryzyko wystąpienia incydentów sercowo‑na‑ czyniowych, ani zmiany LVMI nie różniły się mię‑ dzy badanymi grupami. Natomiast w grupie z peł‑ nym wyrównaniem niedokrwistości obserwowano poprawę jakości życia.38 Z kolei w badaniu CHOIR, w którym uczestniczyło 1432 pacjentów z CKD, wykazano zwiększone ryzyko wystąpienia incy‑ dentów sercowo‑naczyniowych u chorych z więk‑ szym stężeniem Hb (docelowo 13,5 g/dl) niż w gru‑ pie chorych z Hb 11,3 g/dl; co więcej, nie obser‑ wowano istotnych różnic we wskaźnikach jakości życia między badanymi grupami. W tym badaniu nie stwierdzono natomiast różnicy w częstości ko‑ nieczności rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego między badanymi grupami. Należy także podkre‑ ślić, że do osiągnięcia docelowych stężeń Hb uży‑ wano w tych badaniach znacznie większych dawek rHuEpo (śr. 5000 i 11 000 UI/tydz.).38,39 Przedstawiony przegląd piśmiennictwa, a tak‑ że wyniki własnego badania przemawiają za tym, że leczenie niedokrwistości rHuEpo u chorych z CKD w okresie leczenia zachowawczego wpły‑ wa korzystnie na wielkość, strukturę i funk‑ cję lewej komory. Natomiast pytanie, jakie po‑ winno być docelowe stężenie Hb u niedializo‑ wanych pacjentów z CKD, pozostaje bez odpo‑ wiedzi, choć wiele wskazuje na to, że pełne wy‑ równanie niedokrwistości nie zmniejsza ryzyka sercowo‑naczyniowego.38‑40 Mimo wielu doniesień nadal nie udało się uzy‑ skać ostatecznej odpowiedzi na pytanie, czy le‑ czenie niedokrwistości rHuEpo zwalnia progre‑ sję CKD. Jednak w świetle wyników tego bada‑ nia można przypuszczać, że wśród licznych inter wencji terapeutycznych w CKD wyrównanie nie‑ dokrwistości rHuEpo zajmie ważne miejsce. Stosowanie przez 6 miesięcy rHuEpo u chorych w stadium 3. i 4. CKD nie powoduje pogorszenia funkcji wydalniczej nerek, jeżeli równocześnie uzyska się dobrą kontrolę ciśnienia tętniczego. Leczenie niedokrwistości rHuEpo u pacjentów z CKD powoduje zmniejszenie objętości i LVM z jednoczesnym zwiększeniem całkowitego opo‑ ru obwodowego. Mimo zmian czynności lewej komory i całkowi‑ tego oporu obwodowego w trakcie leczenia rHu‑ Epo nie dochodzi do istotnych zmian przepływu krwi przez nerki. Piśmiennictwo 1 Stefański A, Shmidt KG, Waldherr R, et al. Early increase in blood pres‑ sure and diastolic left ventricular malfunction in patients with glomerulone‑ phritis. Kidney Int. 1996; 50: 1321‑1326. POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1‑2) 2 Levin A, Singer J, Thompson CR, et al. Prevalent left ventricular hy‑ pertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for inter vention. Am J Kidney Dis. 1996; 27: 347‑354. 30 Mitwalli A, Abuaisha H, Wakeel A, et al. Effectiveness of low‑dose erythropoietin in predialysis chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant. 1993; 8: 1085‑1088. 3 Stewart GA, Gansevoort RT, Mark PB, et al. Electrocardiographic abnor‑ malities and uremic cardiomyopathy. Kidney Int. 2005; 67: 217‑226. 31 Roth D, Smith RD, Schulman G, et al. Effects of recombinant human erythropoietin on renal function in chronic renal failure predialysis patients. Am J Kidney Dis. 1994; 24: 777‑784. 4 Vakili BA, Okin PM, Devereux RB. Prognostic implications of left ventri‑ cular hypertrophy. Am Heart J. 2001; 141: 334‑341. 5 Greaves SC, Gamble GD, Collins JF, et al. Determinants of left ventricu‑ lar hyperthrophy and systolic dysfunction in chronic renal failure. Am J Kid‑ ney Dis. 1994; 24: 768‑776. 6 Levin A, Thompson CR, Ethier J, et al. Left ventricular mass index in‑ crease in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J Kid‑ ney Dis. 1999; 34: 125‑134. 7 Tucker B, Fabbian F, Giles M, et al. Left ventricular hypertrophy and am‑ bulatory blood pressure monitoring in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: 724‑728. 8 London GM. Pathophysiology of cardiovascular damage in the early re‑ nal population. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16 (Suppl. 2): 3‑6. 9 Hayashi T, Suzuki A, Shoji T, et al. Cardiovascular effect of normalizing the hematocrit level durig erythropoetin therapy in predialysis patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis. 2000; 35: 250‑256. 10 Portoles J, Tarralbo A, Martin P, et al. Cardiovascular effect of recom‑ binant human erythropoetin in predialysis patients. Am J Kidney Dis. 1997; 29: 541‑548. 11 Silverberg DS, Blum M, Peer G, et al. Anemia during the predialysis period: a key to cardiac damage in renal failure. Nephron. 1998; 80: 1‑5. 32 Savica V, Constantino G, Monardo P, et al. Subcutaneous low doses of recombinant human erythropoietin in predialysis patients do not interfere with the progression of renal failure. Am J Nephrol. 1995; 5: 10‑14. 33 Gouwa C, Nikolopoulos P, Ioannidis JP, et al. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal function: a randomized controlled trial. Kidney Int. 2004; 66: 753‑760. 34 Wanic‑Kossowska M, Tykarski A, Kobelski M, et al. Ocena skutecz‑ ności leczenia niedokrwistości darbepoetyną alfa u chorych z przewlekłą chorobą nerek (pchn) w okresie przeddializacyjnym. Pol Arch Med Wewn. 2006; 116: 663‑670. 35 Wanic‑Kossowska M, Tykarski A, Kobelski M, et al. Wpływ stosowa‑ nia darbepoetyny α na zmiany ciśnienia tętniczego, funkcję nerek i jakość życia u chorych z niedokrwistością i przewlekłą chorobą nerek niedializo‑ wanych. Nadciś Tętn. 2007; 11: 123‑129. 36 Ismail N, Becker BN. An opportunity to intervene: erythropoietin for the treatment of anaemia in predialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: 14‑17. 37 Furuland H, Linde T, Ahlmen J, et al. A randomized controlled trial of haemoglobin normalization with epoetin alfa in pre‑dialysis and dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 353‑361. 12 USRDS: The United States Renal Data System. Am J Kidney Dis. 2003; 42 (Suppl. 5): 1‑230. 38 Drüeke TB, Locatelli F, Clyne N, et al. for the CREATE Investigators: Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med. 2006; 355: 2071‑2084. 13 Rutkowski B, Szamotulska K, Dyras P, et al. Farmakoekonomiczne aspekty leczenia niedokrwistości różnymi formami epoetyny. Nefrol Dial Pol. 2002; 6: 165‑169. 39 Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. for the CHOIR Investigators: Cor‑ rection of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006; 355: 2085‑2098. 14 Devereux RB, Koren MJ, De Simone G, et al. Methods of detection of left ventricular hypertrophy: application to hypertensive heart disease. Eur Heart J. 1993; 14 (Suppl D): 8‑15. 40 Levin A. Understanding recent haemoglobin trials in CKD: methods and lessons learned from CREATE and CHOIR. Nephrol Dial Transplant. 2007; 22: 309‑312. 15 The US Recombinant Human Erythropoetin Predialysis Study Group. Double‑blind, placebo‑controlled study of the therapeutic use of recombi‑ nant human erythropoietin for anaemia associated with chronic renal failu‑ re in predialysis patients. Am J Kidney Dis. 1991; 18: 50‑59. 16 Kang D, Yoon K, Han D. Acute effects of recombinant human erthropo‑ ietin on plasma levels of proendothelin‑1- and endothelin‑1 in haemodialy‑ sis patients. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: 2877‑2883. 17 Brunkhorst R, Nonnast‑Daniel B, Koch K, et al. Hypertension as a po‑ ssible complication of recombinant human erythropoietin therapy. Con‑ trib Nephrol. 1991; 8: 118‑125. 18 Hassan K, Roguin N, Kaganow Y, et al. Effect of erythropoietin thera‑ py on red cells filterability and left ventricular mass in predialysis patients. Ren Fail. 2005; 27: 177‑182. 19 De Wardener HE, McSwiney RR, Miles BE. Renal haemodynamics in primary policythaemia. Lancet 1951; 6675: 204‑206. 20 Meyers BD, Deen WM, Robertson CR, et al. Dynamics of glomeru‑ lar ultrafiltration in the rat. VIII. Effects of hematocrit. Circ Res. 1975; 36: 425‑435. 21 Frenken LA, Wetzels JF, Sluiter HE, et al. Evidence of renal vasodila‑ tion in predialysis patients during correction of anemia by erythropoietin. Kidney Int. 1992; 41: 384‑387. 22 Lafferty H, Garcia D, Rennke H, et al. Anaemia ameliorates progressi‑ ve renal injury in experimental DOCA‑salt hypertension. J Am Soc Neph‑ rol. 1991; 1: 1180‑1185. 23 Onoyama K, Kumagai H, Shmamatsu K, et al. Effects of human re‑ combinant erythropoietin on anaemia, systemic haemodynamics and re‑ nal function in predialysis renal failure patients. Nephrol Dial Transplant. 1989; 4: 966‑970. 24 Jungers P, Choukroun G, Oualim Z, et al. Beneficial influence of re‑ combinant human erythropoetin therapy on the rate of progression of chro‑ nic renal failure in predialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: 307‑312. 25 Kuriyama S, Tomonari H, Yoshida H, et al. Reversal of anemia by ery‑ thropoetin therapy retards the progression of chronic renal failure, especial‑ ly in nondiabetic patients. Nephron. 1997; 77: 76-185. 26 Abraham PA, Opsahl JA, Rachael KM, et al. Renal function during re‑ combinant human erythropoietin therapy for anemia in predialysis chronic renal failure patients. Am J Nephrol. 1990; 10: 128‑136. 27 Rutkowski B, Dębska‑Ślizień A, Bułło B, et al. Influence of erythropo‑ ietin treatment on renal function. Curr Ther Nephrol. 1992, Witching Edito‑ re. 1993: 207‑210. 28 Austrian Multicenter Study of Group rHuEPO in Predialysis Patients. Effectivenes and safety of recombinant human erythropoietin in predialy‑ sis patients. Nephron. 1992; 61: 399‑403. 29 Koch KM, Koene RA, Messinger D, et al. Use of epoetin beta in ane‑ mic predialysis patients with chronic renal failure. Clin Nephrol. 1995; 44: 201‑208. ARTYKUŁ ORYGINALNY Wpływ 6‑miesięcznego podawania erytropoetyny na czynność nerek… 7