Mitoxantron Accord_SPC - Centrum Informacji o Leku

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Mitoxantron Accord, 2 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 2 mg mitoksantronu (w postaci
chlorowodorku).
1 fiolka zawierająca 5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg
mitoksantronu (w postaci chlorowodorku).
1 fiolka zawierająca 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg
mitoksantronu (w postaci chlorowodorku).
1 fiolka zawierająca 15 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 30 mg
mitoksantronu (w postaci chlorowodorku).
Ten produkt leczniczy zawiera 0,148 mmol sodu na ml.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
Wygląd: ciemnoniebieski roztwór. pH w zakresie około 3,0 – 4,5 oraz osmolalności w zakresie
250 do 300 mOsmol/Kg
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Mitoksantron Accord wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami, chłoniaka nieziarniczego
(typu non-Hodgkin) oraz ostrej białaczki nielimfocytowej u dorosłych, w monoterapii lub w
skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.
Leczenie bólu będącego wynikiem zaawansowanego hormononiezależnego raka prostaty
w skojarzeniu z małą dawką kortykosteroidów w przypadku, gdy standardowa terapia lekami
przeciwbólowymi jest niewystraczająca lub nieodpowiednia.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Dorośli i osoby w podeszłym wieku:
Rak piersi z przerzutami, chłoniak nieziarniczy (typu non-Hodgkin)
1
Dawkowanie w monoterapii: zalecana początkowa dawka mitoksantronu stosowanego w monoterapii
wynosi 14 mg/m2 pc., podawana w pojedynczej dawce dożylnej. Tę pełną dawkę można powtórzyć 21
dni po pierwszym podaniu, jeśli liczba leukocytów i płytek krwi osiągnie wystarczający poziom.
Mniejszą dawkę początkową (12 mg/m2 pc. lub mniejszą) zaleca się u pacjentów z niewystarczającą
rezerwą szpikową, np. na skutek wcześniejszej chemioterapii lub u pacjentów w złym stanie ogólnym.
Modyfikację dawkowania oraz czas podawania kolejnych dawek należy uzależnić od klinicznej oceny
stopnia i czasu trwania mielosupresji. Mitoksantronu nie wolno podawać pacjentom z liczbą
neutrofili <1500/mm3 i (lub) liczbą płytek krwi <25 000/mm3. Poniższa tabela zawiera proponowane
wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania w leczeniu zaawansowanego raka piersi
i chłoniaka nieziarniczego, w zależności od nadiru hematologicznego (który zazwyczaj występuje po
upływie około 10 dni od podania leku).
Nadir po pierwszej dawce
Leukocyty (na mm3)
Płytki krwi (na mm3)
Czas do normalizacji
>1500
oraz >50 000
≤ 21 dni
>1500
oraz >50 000
>21 dni
<1500
lub <50 000
Bez znaczenia
<1000
lub <25 000
Bez znaczenia
Kolejna dawka po
odpowiedniej
normalizacji
hematologicznej
Powtórzyć dawkę
początkową po
normalizacji
Wstrzymać
dawkowanie aż do
normalizacji, następnie
powtórzyć
dawkę początkową
Po normalizacji
zmniejszyć dawkę
początkową o 2 mg/m2
pc.
Po normalizacji
zmniejszyć dawkę
początkową o 4 mg/m2
pc.
Leczenie skojarzone: mitoksanton podawano jako jeden z komponentów terapii skojarzonej.
W leczeniu raka piersi z przerzutami skuteczne okazało się połączenie mitoksantronu z innymi
środkami cytotoksycznymi, w tym z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem lub metotreksatem
i mitomycyną C. Należy zapoznać się z informacjami na temat modyfikacji dawkowania i podawania
leku w fachowej literaturze.
Jeśli mitoksantron jest stosowany z innym środkiem mielosupresyjnym jako część chemioterapii
skojarzonej, zaleca się, by początkową dawkę mitoksantronu zmniejszyć o 2 do 4 mg/m2 pc.
w stosunku do dawek zalecanych w monoterapii. Kolejne dawki, jak wskazuje powyższa tabela,
zależą od stopnia i czasu trwania mielosupresji.
Ostra białaczka nielimfocytowa
Dawkowanie w monoterapii w okresie remisji choroby: dawka zalecana dla wywołania remisji wynosi
12 mg/m2 pc., podawana dożylnie codziennie przez pięć kolejnych dni (dawka całkowita wynosi 60
mg/m2 pc.). W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawki 12 mg/m2 pc./dobę podawanej przez 5
kolejnych dni pełna remisja nastąpiła w wyniku pierwszej kuracji indukcyjnej.
2
Leczenie skojarzone: Mitoksantron był stosowany w schematach wielolekowych w leczeniu ostrej
białaczki nielimfocytowej. Większość doświadczeń klinicznych dotyczy stosowania mitoksantronu
z cytarabiną. Skojarzenie to stosowano z powodzeniem w podstawowym leczeniu ostrej białaczki
nielimfocytowej oraz w okresie nawrotu.
Skutecznym schematem dawkowania w celu indukcji remisji u pacjentów wcześniej nieleczonych jest
podawanie mitoksantronu w dawce 10 do 12 mg/m2 pc. dożylnie przez 3 dni w skojarzeniu
z cytarabiną w dawce 100 mg/m2 pc. dożylnie przez 7 dni (w infuzji ciągłej). Po tym następuje druga
kuracja indukcyjna i konsolidacyjna, jeśli lekarz prowadzący uzna to za właściwe. W badaniach
klinicznych czas trwania leczenia w kuracjach indukcyjnych i konsolidacyjnych skrócono do 2 dni
w przypadku mitoksantronu oraz do 5 dni w przypadku cytarabiny. Jednak o modyfikacji takiego
schematu dawkowania powinien decydować lekarz prowadzący, w zależności od stanu pacjenta.
Wykazano również skuteczność mitoksantronu w skojarzeniu z etopozydem u pacjentów ze wznową
lub u pacjentów opornych na podstawową tradycyjną chemioterapię. Zastosowanie mitoksantronu
w skojarzeniu z etopozydem, jak również z innymi środkami cytotoksycznymi, może spowodować
większą mielosupresję niż w przypadku podawania samego mitoksantronu.
Decyzję o dostosowaniu dawkowania podejmuje lekarz prowadzący w zależności od toksyczności,
odpowiedzi na leczenie i indywidualnej charakterystyki pacjenta.
Zaawansowany hormononiezależny rak prostaty
Leczenie bólu w hormononiezależnym raku prostaty: 12 mg/m2 pc. podawane w krótkiej infuzji
dożylnej w odstępach 21 dni w skojarzeniu z wcześniejszym ustnym podaniem 10 mg prednizonu.
Poniższa tabela zawiera proponowane wskazówki dotyczące dostosowania dawek w leczeniu bólu
w hormononiezależnym raku prostaty.
Liczba krwinek bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki:
Leukocyty
Granulocyty
Płytki krwi
> 3 x 109/l i
> 1.5 x 109/l i
>150 x 109/l
< 3 x 109/l lub
< 1.5 x 109/l lub
< 150 x 109/l
Dostosowanie dawki w
trakcie kolejnego
podania
Nie ma konieczności
dostosowania dawki
Opóźnić zaplanowane
podanie o tydzień aż do
powrotu liczby krwinek
do wymaganego
poziomu
Liczba krwinek w nadirze (10-14 dni po podaniu)
Granulocyty
< 0.5 x 109/l lub
> 1.0 x 109/l i
Płytki krwi
< 50 x 109/l
> 100 x 109/l
Dostosowanie dawki w trakcie kolejnego podania
Zmniejszyć dawkę do 2mg/m2
W minimalnej toksyczności niehematologicznej:
zwiększyć dawkę do 2 mg/m2
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:
Dostosowanie dawki może być konieczne u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności
wątroby. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami wątroby.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:
Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami nerek (patrz punkt 5.2).
3
Należy zapoznać się z literaturą fachową w celu uzyskania informacji dotyczących szczegółowych
schematów dawkowania.
Dzieci i młodzież
Doświadczenie z zastosowaniem mitoksantronu w leczeniu białaczki u dzieci jest ograniczone, dlatego
obecnie nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania w tej populacji pacjentów.
Sposób podawania
Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego.
Przed zastosowaniem produkt należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).
Należy uważać, by nie doszło do kontaktu mitoksantronu ze skórą, błonami śluzowymi oraz aby
produkt leczniczy nie dostał się do oczu.
W razie wynaczynienia podawanie leku należy natychmiast przerwać, a następnie wznowić
podawanie do innej żyły. Brak drażniących właściwości mitoksantronu minimalizuje ryzyko ciężkiej
miejscowej reakcji po wynaczynieniu. Patrz punkt 6.2.
4.3
Przeciwwskazania
Stosowanie u pacjentów z ciężką mielosupresją
Nadwrażliwość na mitoksantron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie
6.1.
Okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6)
Nie należy podawać dotętniczo
Nie należy podawać dokanałowo.
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Mitoksantron jest aktywnym lekiem cytotoksycznym i należy podawać pod nadzorem specjalisty
onkologa, który posiada dostęp do odpowiednich urządzeń do monitorowania parametrów klinicznych
i laboratoryjnych w trakcie i po leczeniu. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych,
podczas stosowania mitoksantronu należy zachować ostrożność.
Podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie parametrów klinicznych, hematologicznych
i biochemicznych. W trakcie trwania leczenia należy regularnie wykonywać pełną morfologię krwi.
W zależności od wyników tych badań może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt
4.2)
Produktu leczniczego Mitoksantron Accord nie wolno podawać podskórnie, domięśniowo,
dokanałowo i dotętniczo. Brak doświadczenia z podawaniem mitoksantronu w sposób inny od drogi
dożylnej. Zgłaszano przypadki miejscowych neuropatii, czasem nieodwracalnych po wstrzyknięciu
dotętniczym.
Produktu leczniczego Mitoksantron Accord nie wolno podawać dokanałowo. Zgłaszano przypadki
neuropatii i neurotoksyczności, zarówno ośrodkowej jak i obwodowej po wstrzyknięciu
dokanałowym. Zgłoszenia te obejmowały przypadki prowadzące do śpiączki, ciężkich powikłań
neurologicznych i paraliżu z zaburzeniami czynności jelit i pęcherza moczowego
W przypadku pancytopenii i ciężkich zakażeń ran, zaleca się zachowanie ostrożności, jeśli podawany
jest mitoksantron.
Wszelkie infekcje należy wyleczyć przed rozpoczęciem stosowania mitoksantronu.
4
Mitoksantron należy stosować ostrożnie u pacjentów z mielosupresją lub w złym stanie ogólnym.
Zaleca się częstsze badanie morfologii ze szczególnym uwzględnieniem liczby neutrofilów. Cięższe
lub przedłużające się zahamowanie czynności szpiku może występować u pacjentów, których
wcześniej poddawano intensywnej chemioterapii bądź radioterapii lub u pacjentów w złym stanie
ogólnym.
Notowano przypadki zaburzeń czynności serca, w tym zastoinową niewydolność serca i zmniejszenie
frakcji wyrzutowej lewej komory. Większość z tych zaburzeń wystąpiła u pacjentów wcześniej
leczonych pochodnymi antracykliny, wcześniej lub jednocześnie poddanych radioterapii w obrębie
klatki piersiowej lub śródpiersia lub u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Zaleca się, aby ci
pacjenci leczeni byli pełną dawką według pełnego schematu dawkowania.
W przypadku tych pacjentów wymaga się zachowanie większej ostrożności, dokładne i regularne
badania serca zaleca się od początku leczenia. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów, którzy
wcześniej leczeni byli maksymalnymi skumulowanymi dawkami antracyklin (np. doksorubicyny
i daunorubicyny).
Doświadczenie z długotrwałym stosowaniem mitoksantronu jest obecnie ograniczone i dlatego zaleca
się, by badania serca wykonywać również u pacjentów bez określonych czynników ryzyka podczas
leczenia dawką skumulowaną większą niż 160 mg/m2 pc.
Zaleca się uważny nadzór medyczny nad pacjentami z ciężką niewydolnością wątroby, obrzękiem,
wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym.
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.2.
Zawartość sodu: 10 mg/5ml: 0,739 mmol sodu; 20mg/10ml: 1,478 mmol sodu
Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną ilością sodu.
Mitoksantron może powodować niebiesko-zielone zabarwienie moczu do 24 godzin po podaniu,
o czym należy poinformować pacjentów.
Sporadycznie donoszono o niebieskim zabarwieniu skóry i paznokci. Bardzo rzadko może wystąpić
odwracalne niebieskie zabarwienie twardówki.
W leczeniu białaczki może wystąpić hiperurykemia, jako wynik szybkiego rozpadu komórek
nowotworowych pod wpływem mitoksantronu. Przed rozpoczęciem leczenia przeciwbiałaczkowego
należy monitorować stężenie kwasu moczowego w surowicy oraz profilaktycznie podać leki
zmniejszające jego stężenie. Zakażenia układowe należy leczyć jednocześnie lub tuż przed
rozpoczęciem leczenia mitoksantronem.
Szczepienie w czasie leczenia mitoksantronem może być nieskuteczne. Należy unikać immunizacji
z zastosowaniem żywych szczepionek wirusowych.
Kobietom w wieku rozrodczym i ich partnerom odradza się poczęcie dziecka oraz zaleca stosowanie
skutecznych metod zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy od jego
zakończenia (patrz punkt 4.6).
4.5
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami mielosupresyjnymi może spowodować nasilenie
toksycznego działania mitoksantronu i (lub) jednocześnie podawanych leków na szpik kostny.
Jednoczesne stosowanie mitoksantronu z lekami o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym (np.
5
z innymi antracyklinami) zwiększa toksyczne działanie na serce.
Podawanie inhibitorów topoizomerazy II, w tym mitoksantronu, w skojarzeniu z innymi produktami
przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią wiązało się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej lub
zespołu mielodysplastycznego (MDS) (patrz także punkt 4.8. Działania niepożądane).
Immunizacja w czasie leczenia mitoksantronem może być nieskuteczna.
4.6
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mitoksantron może wykazywać działanie genotoksyczne. Mężczyznom leczonym mitoksantronem nie
zaleca się poczęcia dziecka w trakcie leczenia i do 6 miesięcy od jego zakończenia. Ponadto należy
poinformować pacjentów o możliwości zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu
na możliwość trwałej niepłodności w wyniku leczenia mitoksantronem.
Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badan u kobiet w ciąży. Badania niekliniczne
dostarczyły danych o toksyczności reprodukcyjnej, mutagenności i rakotwórczości (patrz punkt 5.3
„Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”), które wskazują na potencjalne zagrożenie dla ludzi.
Badania na zwierzętach dotyczące teratogenności są niewystarczające, potencjalne zagrożenie dla
ludzi nie jest znane. Mitoksantronu nie należy podawać pacjentkom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym
trymestrze. W przypadku zastosowania leku w czasie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę
w trakcie leczenia mitoksantronem należy pacjentce udzielić informacji o potencjalnym ryzyku dla
płodu. Kobietom w wieku rozrodczym oraz ich partnerom należy odradzić plany macierzyńskie
a także zalecić stosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w czasie leczenia
i przez co najmniej 6 miesięcy od jego zakończenia.
Mitoksantron przenika do mleka matki. Znaczące stężenie mitoksantronu (18 nanogramów/ml)
wykrywane było w mleku po 28 dniach od podania ostatniej dawki.
Ze względu potencjalne ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u noworodka,
mitoksantron jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3
„Przeciwwskazania”).
Karmienie piersią należy zakończyć przed rozpoczęciem leczenia.
Karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Ze względu na możliwe działania niepożądane mitoksantron może zaburzać zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco:
Bardzo często (≥1/10)
Często (≥1/100 do <1/10)
Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
Bardzo rzadko (<1/10 000)
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane mogą wystąpić u więcej niż 10% pacjentów.
Mielosupresja jest działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę mitoksantronu.
6
Mielosupresja może być bardziej nasilona i trwać dłużej u pacjentów, którzy wcześniej poddani byli
chemio- lub radioterapii. Jeśli mitoksantron jest stosowany w leczeniu hormonoopornego raka prostaty
może wystąpić wiele innych hematologicznych działań niepożądanych (patrz podpunkt „Zaburzenia
krwi i układu chłonnego”).
W przypadku hormonoopornego raka prostaty:
W randomizowanym badaniu II fazy, w którym dawkę mitoksantronu zwiększono zaczynając od
liczby neutrofili >1000/mm3 neutropenię 4 stopnia wg. WHO (bezwzględna liczba neutrofili <500
mm3) obserwowano u 54% pacjentów, którzy otrzymywali mitoksantron i małe dawki prednizonu.
Średnia dawka wynosiła 12 mg/m2 mitoksantronu; 36 z 84 pacjentów otrzymywało dawki większe niż
12 mg/m2. W innym randomizowanym badaniu, w którym pacjenci leczeni byli dawką 14 mg/m2
neutropenię 4 stopnia obserwowano u 23% pacjentów, którzy otrzymywali mitoksantron i
hydrokortyzon. Gorączka neutropeniczna i infekcje występowały w obydwu badaniach u pacjentów,
którzy otrzymywali mitoksantron i hydrokortyzon. Częstość występowania infekcji wynosiła 17%
w jednym badaniu, w tym 14% dla gorączki bez infekcji; w drugim badaniu zakażenia
ogólnoustrojowe wystąpiły w 10% przypadków, zakażenia dróg moczowych w 9%, zakażenia skóry
w 5% i gorączka w 6% przypadków. W badaniach tych liczbę płytek krwi < 50 000 m3 obserwowano
u 4% i 3% pacjentów otrzymujących odpowiednio mitoksantron i kortykosteroidy.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Bardzo często:
Neutropenia. Zwiększenie dawki w związku z wystąpieniem hematologicznego nadiru (patrz punkt
4.2) prowadziło do neutropenii 4 stopnia u 54% pacjentów. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 14
% pacjentów.
Zahamowanie czynności szpiku kostnego, hipoplazja szpiku kostnego.
Przemijająca leukopenia z nadirem w 10-13 dniu po zakończeniu leczenia (ciężka leukopenia u 6%
pacjentów), niedokrwistość (anemia), granulocytopenia, nieprawidłowa liczba leukocytów.
Często: trombocytopenia z liczbą płytek krwi <50 x 109/l wystąpiła u 4% pacjentów.
Zaburzenia serca:
Bardzo często: przemijające zmiany w zapisie EKG po długim leczeniu. Arytmie.
Często: bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (u 2,6% pacjentów
otrzymujących skumulowana dawkę 140 mg/m2 ), niewydolność serca, ból w klatce piersiowej,
zastoinowa niewydolność serca po długotrwałym leczeniu, (u 2,6% pacjentów otrzymujących
skumulowana dawkę 140 mg/m2 ), bradykardia zatokowa.
U pacjentów otrzymujących dawki skumulowane > 160 mg/m2 mitoksantronu należy monitorować
pracę serca.
U pacjentów otrzymujących antracykliny lub inne kardiotoksyczne onkolityki i/lub poddanych
radioterapii śródpiersia oraz z chorobą układu krążenia w wywiadzie istnieje większe ryzyko
wystąpienia działań niepożądanych na serce.
Dane uzyskane ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, iż
kardiotoksyczność występuję w leczeniu dawkami skumulowanymi poniżej 100 mg/m2.
Częstość nieznana: zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zawałów serca
Zaburzenia oka:
Niezbyt często: odwracalne niebieskie zabarwienie twardówki
Częstość nieznana: zapalenie spojówek
Zaburzenia żołądka i jelit:
7
Bardzo często: łagodne nudności i wymioty u około 50 % pacjentów (ciężkie u 1 %), zapalenie błony
śluzowej jamy ustnej, biegunka, ból brzucha, zaparcia, zapalenie błon śluzowych, zaburzenia smaku.
Niezbyt często: krwawienie z przewodu pokarmowego
Częstość nieznana: zapalenie trzustki
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często: gorączka
Często: zmęczenie, obrzęk
Niezbyt często: reakcje alergiczne (np. wysypka, duszność, niedociśnienie)
Częstość nieznana: zapalenie żył w miejscu podania, osłabienie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często: hepatotoksyczność, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT)
Zaburzenia układu immunologicznego:
Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne (w tym wstrząs anafilaktyczny)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
Bardzo często: zakażenia, zakażenia górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego
Często: zapalenie płuc, posocznicza, zapalenie błony śluzowej nosa
Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Częstość nieznana: krwiaki
Zespół rozpadu guza (charakteryzujący się występującą hyperurykemią, hyperkaliemią,
hyperfosfatemią i hipoklacemią) występował rzadko w trakcie chemioterapii z mitoksantronem
stosowanym w monoterapii jak i w terapii skojarzonej.
U pacjentów z leukemią obraz występujących działań niepożądanych jest porównywalny, aczkolwiek
występują one częściej i są bardziej nasilone, szczególnie w odniesieniu do zapalenia błon śluzowych
w tym zapalenia błony śluzowej jamy ustnej.
Opisano dwa przypadki nagłej śmierci pacjentów z zaawansowanym stwardnieniem rozsianym, którzy
leczeni byli mitoksantronem. Związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy tymi przypadkami,
a zastosowaniem mitoksantronu nie jest znany.
Badania diagnostyczne
Bardzo rzadko: zmiany masy ciała
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: jadłowstręt (utrata apetytu)
Częstość nieznana: hyperurykemia
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Częstość nieznana: ostra białaczka
Podawanie inhibitorów topoizomerazy II, w tym mitoksantronu, w skojarzeniu z innymi
przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi i (lub) radioterapią wiązało się z rozwojem ostrej
białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego (MDS) (patrz także punkt 4.5 Interakcje
z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).
Zaburzenia układu nerwowego
Często: niespecyficzne neurologiczne działania niepożądane, tj. zawroty głowy, senność, zapalenie
nerwów, dezorientacja, drgawki, łagodne parestezje, ból głowy
8
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: lęk, splątanie
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często: zwiekszone stężenie mocznika we krwi
Często: odbarwienie moczu w ciągu 24 godzin po podaniu leku.
Nefrotoksyczność, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy i zwiększone stężenie azotu
w osoczu.
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często: brak miesiączki (może być długotrwały i może odpowiadać przedwczesnej
menopauzie)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: zapalenie błony śluzowej nosa
Niezbyt często: duszność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: łysienie I i II stopnia u około 50 % pacjentów (postać ciężka występuje rzadko)
Często: wysypka, rumień
Niezbyt często: niebieskawe zabarwienie skóry i paznokci
Częstość nieznana: zaburzenia paznokci (np. oddzielanie się paznokcia od łożyska, dystrofia
paznokci), wynaczynienie w miejscu podania może prowadzić do wystąpienia rumienia, obrzęku,
bólu, pieczenia i (lub) niebieskiego zabarwienia skóry. Wynaczynienie może prowadzić do martwicy
tkanek, w rezultacie do konieczności interwencji chirurgicznej lub przeszczepu skóry.
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często: krwotoki
Często: niedociśnienie
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: [email protected]
4.9
Przedawkowanie
Może wystąpić toksyczne działanie na układ krwiotwórczy, układ pokarmowy, wątrobę i nerki,
w zależności od podanej dawki i stanu fizycznego pacjenta.
W rzadkich przypadkach przedawkowanie prowadziło do zgonu w wyniku ciężkiej leukopenii
z zakażeniem u pacjentów, którzy przypadkowo otrzymali mitoksantron w postaci pojedynczego
wstrzyknięcia (bolusa) w dawce większej niż 10-krotność dawki zalecanej.
Brak specyficznej odtrutki na mitoksantron.
9
W razie przedawkowania leku należy ściśle monitorować stan pacjenta oraz zastosować leczenie
podtrzymujące i objawowe.
Ze względu na znaczące wiązanie mitoksantronu z tkankami dializa otrzewnowa lub hemodializa będą
prawdopodobnie nieskuteczne w leczeniu przedawkowania.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: antracykliny i substancje pokrewne
kod ATC: L01DB07
Mitoksantron jest pochodną antracenodionu, który wiąże się z jądrowym DNA. Dokładny mechanizm
działania nie został całkowicie poznany. Mitoksantron działa cytotoksycznie zarówno na proliferujące,
jak i nieproliferujące komórki ludzkie w hodowlach, co wskazuje, że nie działa specyficznie na cykl
komórkowy. Mitoksantron można podawać łącznie z wieloma innymi cytostatykami
i glikokortykosteroidami. Obserwowano wzmożone działanie na czynność szpiku kostnego i błonę
śluzową przewodu pokarmowego, jednak działanie to jest odwracalne. Można tego uniknąć przez
odpowiednie dostosowanie dawki. Nie obserwowano ciężkich lub nieoczekiwanych reakcji
niepożądanych na inne jednocześnie przyjmowane leki.
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów po podaniu dożylnym wskazują na model
trójkompartmentowy.
Dystrybucja do tkanek jest szybka i intensywna.
Mitoksantron wiąże się z białkami w około 78%.
Mitoksantron jest wydalany przez nerki i drogi żółciowe. Tylko 20-32% podanej dawki było wydalane
w ciągu pierwszych 5 dni po podaniu (6-11% z moczem, 13-25% z kałem). Pośród substancji
wykrytej w moczu 65% stanowił mitoksantron w postaci niezmienionej, na pozostałe 35% składały się
głównie dwa nieaktywne metabolity i ich sprzężone glukuronidy. Około dwie trzecie dawki jest
wydzielana w pierwszym dniu.
Lek jest powoli wydalany, a średni okres półtrwania wynosi 12 dni (zakres od 5 do 18 dni) przy
utrzymującym się stężeniu w tkankach. Podobne wartości okresu półtrwania otrzymano u pacjentów
po podawaniu mitoksantronu w pojedynczej dawce co 21 dni oraz u pacjentów otrzymujących dawki
leku w odstępach 21-dniowych przez 5 kolejnych dni.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na reprodukcję: dożylne podawanie mitoksantron w dawce 0,05-krotności dawki
stosowanej u ludzi (w mg/m2) u szczura powodowały niską wagę urodzeniową płodu i opóźniony
rozwój nerek. U królików mitoksantron powodował przypadki przedwczesnego porodu po podaniu
0,01-krotności dawki stosowanej u ludzi. Mitoksantron nie miał żadnych działań niepożądanych
dotyczących płodności samców i samic u szczura.
Mutageniczność: mitoksantron wykazywał właściwości mutagenne wobec komórek bakterii i ssaków
w testach in vitro. Mitoksantron wywoływał klastogenny efekt na komórki hepatocytów szczura
i komórki jajowe chomika chińskiego w badaniach in vitro oraz na szpik kostny u szczurów
w badaniach in vivo.
10
Działanie rakotwórcze: dożylne podawanie mitoksantronu szczurom i myszom, w 21 dniowych
odstępach powodowało zwiększenie częstości występowania włókniaka oraz nowotwory przewodu
słuchowego zewnętrznego u szczurów oraz gruczolaka wątrobowokomórkowego u samców myszy
w dawkach, które były 0,02 do 0,03 razy większe niż dawki stosowane u ludzi (w mg/m2).
Badania na zwierzętach są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski dotyczące działania
teratogennego.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Sodu chlorek
Sodu octan trójwodny
Kwas octowy lodowaty
Woda do wstrzykiwań
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Mitoksantronu nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, należy go rozcieńczyć tylko
w rozcieńczalnikach wymienionych w punkcie 6.6. „Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
i przygotowania produktu leczniczego do stosowania".
6.3
Okres ważności
Nieotwarte fiolki: 18 miesięcy
Udowodniono stabilność fizykochemiczną produktu po rozcieńczeniu przez 7 dni
w temperaturze 15-25°C oraz przez 14 dni w temperaturze 2°C-8°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda otwierania / rekonstytucji / rozcieńczenia
nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast.
Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada
użytkownik.
6.4
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nieotwarte fioki oraz produkt po rozcieńczeniu: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Wielkości opakowań:
10 mg/5ml – fiolka o objętości 5 ml
20 mg/10 ml – fiolka o objętości 15 ml
30 mg/15 ml – fiolka o objętości 20 ml
Opakowania zawierają: 1, 5 lub 10 fiolek
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Rodzaj opakowania: Fiolki szklane ze szkła typu I z 20 mm korkiem z gumy butylowej.
11
6.6
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Mitoxantron Accord, 2 mg/ml należy rozcieńczyć w co najmniej 50 ml jednego z następujących
płynów infuzyjnych: 0,9% NaCl lub 5% roztwór glukozy.
Mitoksantronu nie należy mieszać w tej samej infuzji z innymi produktami leczniczymi.
Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji musi zostać poddany wizualnej ocenie przed użyciem. Mogą być
używane wyłącznie klarowne roztwory bez widocznych cząstek.
Należy uważać, by nie doszło do kontaktu leku Mitoksantron Accord ze skórą, błonami śluzowymi lub
oczami. Zaleca się, aby w trakcie przygotowania leku do podawania używać okularów, rękawiczek
i odzieży ochronnej.
Mitoksantron Accord 2 mg/ml może powodować przebarwienia. Jeśli dojdzie do przypadkowego
kontaktu leku ze skórą należy przepłukać to miejsce dużą ilością gorącej wody. Należy zachować
standardowe techniki w przypadku podobnej sytuacji z oczami.
W razie rozlania mitoksantronu na sprzęt lub inne powierzchnie zaleca się następujące postępowanie.
Należy przygotować 50% roztwór wodny świeżego skoncentrowanego wybielacza (z zawartością
około 10-13% chloru). Może to być wybielacz dostępny w sprzedaży, zawierający podchloryn sodu
lub wapnia. Zwilżyć ligninę w roztworze wybielacza i przyłożyć w miejsce rozlania leku. Rozlany
roztwór zostanie zneutralizowany, gdy niebieskie zabarwienie zupełnie zniknie. Wilgotną ligninę
należy podnieść chwytając przez suchą ligninę. Przemyć miejsce rozlania leku wodą, a następnie
wytrzeć do sucha chusteczkami. W czasie czyszczenia zabrudzonej powierzchni należy nosić
odpowiednią odzież ochronną. Wszystkie przedmioty zanieczyszczone mitoksantronem (np.
strzykawki, igły, chusteczki, itd.) należy traktować jako odpady szkodliwe i usuwać zgodnie
z odpowiednimi procedurami. Zaleca się spopielenie. Należy przestrzegać wytycznych dotyczących
postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Accord Healthcare Limited
Sage House
319 Pinner Road
North Harrow
Middlesex, HA1 4HF
Wielka Brytania
8.
NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:
12
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
13