Mikrofale w syntezie organicznej Fale radiowe mikrofale

Transkrypt

JJM/Mikrofale w syntezie organicznej
1
Mikrofale w syntezie organicznej
Fale radiowe mikrofale podczerwień f. widzialne; ultrafiolet Promienie Rtg promienie γ
Radio
MW
IR
Vis
UV
X
γ
3
-1
-9
-12
km (10 m)
cm (10 m) µm (10-6m)
pm 10 m
nm(10 m)
nm-pm
Mikrofale: λ = 0,01m - 1m; ν = 300 GHz – 0,3 GHz; Sprzęt radarowy: 0,01m – 0,25m
PODSTAWA SYNTEZY MIKROFALOWEJ:
Zdolność energii mikrofalowej do szybkiego zwiększania temperatur substancji organicznych.
ZASTOSOWANIA: przyspieszenie reakcji; „ogrzewanie molekularne” - nowe możliwości przemian
chemicznych;
„zimne reakcje” – prowadzenie unikalnych i szybkich reakcji na obiektach wrażliwych na ciepło np. na białkach
Termiczne reakcje chemiczne napędzane przez mikrofale:
addycje
HX
H
X
cykloaddycje
CO2R
CO2R
CO2R
+
OH
O
CO2R
substytucje
E
R
Nu
X
R
_
E
+
R3Nu
R
R
R
eliminacje
B
H
X
reakcje enzymatyczne
R
O
OH
H
OH
O
lipaza
+
RCO2R
H
+
reakcje redoks
O
A N2H4PhMe/ B KOH
R
R
syntezy związków heterocyklicznych
O
O
(CH2O)n
N
H
N
H
N
N
O
X
X DMSO / [O]
R
R
O
R
O
R
2
HISTORIA
II wojna światowa – radar; magnetron  generator promieniowania mikrofalowego o ustalonej częstotliwości
1947 
Percy Spencer - zjawisko ogrzewania żywności mikrofalami
1954  pierwsza domowa kuchenka mikrofalowa (RADAR RANGE)
Zastosowanie mikrofal w przemyśle, przykłady: usuwanie zanieczyszczeń węgla (odsiarczanie); wulkanizacja gumy;
osuszanie produktów chemicznych; usuwanie rozpuszczalników, utylizacja odpadów itp.
Zastosowanie mikrofal w analizie: analiza żywności, farmaceutyków, kosmetyków; analiza próbek biologicznych,
geologicznych itp
1986  pierwsze prace o wspomaganej mikrofalowo syntezie organicznej.
MIKROFALE
Promieniowanie o częstotliwości: 0,3 – 300 GHz powodują rotacyjne zmiany cząsteczek chemicznych.
Częstotliwość do zastosowań domowych, medycznych przemysłowych, naukowych - 2,45 GHz
Energia potrzebna do przerwania wiązania chemicznego ok. 80 – 120 kcal/mol
Energia fotonów mikrofalowych 0,037 kcal/mol
Energia mikrofalowa ⇒ pole elektryczne + pole magnetyczne
Ogrzewanie mikrofalowe ⇒ interakcja z polem elektrycznym
PORÓWNANIE OGRZEWANIA TRADYCYJNEGO I MIKROFALOWEGO
Ogrzewanie tradycyjne: zewnętrzne źródło ciepła⇒ ścianki naczynia ⇒ rozpuszczalnik ⇒ reagenty
minusy: długi czas nagrzewania zależny od przewodnictwa termicznego naczynia, niejednorodny rozkład
temperatury, ograniczona kontrola reakcji, trudne chłodzenie.
Ogrzewanie mikrofalowe: Jednoczesne oddziaływanie na wszystkie cząsteczki ⇒ rotacja dipoli lub
przewodnictwo jonowe ⇒
⇒ szybki wzrost temperatury reagentów
plusy: nagrzewnie nie zależy od przewodnictwa termicznego naczynia, łatwa kontrola reakcji,
po wyłączeniu energii mikrofalowej pozostaje tylko wtórne ciepło.
Mechanizmy ogrzewania mikrofalowego
polaryzacja dipolowa; efekty przewodzenia; polaryzacja różnicowa;(kąt stratności); efekt przegrzewania
Efekty działania otaczającego pola elektrycznego na wzajemna rotację dipoli
a) brak więzów;
b) wpływ stałego pola;
c) wpływ zmiennego pola
elektrycznego
elektrycznego wysokiej częstotliwości
Dipolowe molekuły usiłują ustawić się w oscylującym polu elektrycznym (ogrzewanie poprzez rotacje dipoli)
Ładunki w roztworze podążają za polem elektrycznym ( ogrzewanie przez przewodnictwo jonowe)
3
Polaryzacja różnicowa;(kąt stratności)
B: zależność między ε’ i ε’’
tgδ = ε’’/ ε’
A: przesunięcie fazy powoduje
zamianę energii w ciepło
tg δ = ε” / ε’
Wzory: tangens kąta stratności:
(1) ;
εs = ε’ + ε”
(2)
przenikalność względna, ε’, - zdolność materiału dielektrycznego do magazynowania elektrycznej energii potencjalnej pod wpływem pola
elektrycznego.
W temperaturze pokojowej i pod wpływem statycznego pola elektrycznego, ε’ jest równy stałej dielektrycznej εs;
Współczynnik stratności, ε”, wyraża wydajność, z którą absorbowana energia jest przetwarzana w ciepło.
Energia mikrofalowa ÷ energia aktywacji, szybkość reakcji, rozpuszczalniki
Szybkość ogrzewania mikrofalami ↔ szybkość zmian w trakcie reakcji
szybkość przekazu
energii mikrofalami
10 -13
czas życia
kompleksów
aktywnych
10 -9
kinetyczna relaksacja
cząsteczkowa
10 -5
czas życia
rezonansowo
stabilizowanych
stanów przejściowych
WARUNKI POWSTANIA PRODUKTU
…
A + B → [A B]∗
∗ → A-B
• cząsteczki A i B znajdują się obok siebie i są odpowiednio zorientowane względem siebie dla stworzenia
nowych wiązań
…
• mają wystarczającą energię do stworzenia stanu przejściowego [A B]∗
∗
…
∗
• powstaje stan przejściowy (kompleks aktywny) [A B]∗
• powstaje produkt A-B
Szybkość reakcji
A + B → A-B; ν = k [A] [B]
Równanie Arrheniusa
k = A exp –Ea / RT
k – stała szybkości reakcji;
T – temperatura
A – współczynnik częstości zderzeń aktywnych; Ea – energia aktywacji;
szybkość reakcji MW >> 1000 szybkość reakcji termicznej
o
(dla warunków: temp. = 150 C; EA = 50 kcal/mol)
o
o
10 razy szybciej ⇒ Toblicz = 167 C (wzrost 17 C);
o
o
1000 razy szybciej ⇒ Toblicz = 167 C (wzrost 56 C)
4
Reakcje konkurencyjne (równoległe, jednoczesne)
KONTROLA KINETYCZNA
KONTROLA TERMODYNAMICZNA
Produkty reakcji szybciej
Produkty reakcji wymagające większej energii
(łagodniejsze warunki)
(ostrzejsze warunki)
Przykład:
Reakcja sulfonowania naftalenu
SO3H
SO3H
H2SO4
+
80 C kwas α-naftalenosulfonowy (kontrola kinetyczna);
o
200 C kwas β-naftalenosulfonowy (kontrola termodynamiczna)
o
ROZPUSZCZALNIKI – sprzęganie z promieniowaniem mikrofalowym
tgδ
δ;
ε’’ ; ε’
zależą od czasu relaksacji dielektrycznej τ
czas relaksacji τ zależy od - częstotliwości promieniowania; - struktury; - temperatury
↑ T ⇒ ↓ τ ⇒ ↓ tgδ
δ, ε’’, ε’ ⇒ ↓ wydajność sprzęgania z MW
Charakterystyka niektórych rozpuszczalników
Rozpuszczalnik t.w. Stała
kąt
Stratność
o
a
b
( C) dielektryczna εS stratności tgδ dielektryczna ε’’
heksan
69
1.9
0.020
0.04
THF
66
7.6
0.047
0.35
dichlorometan
40
9.1
0.042
0.38
aceton
56
20.6
0.054
1.12
etanol
78
24.6
0.942
22.87
DMF
153
37.7
0.161
6.07
nitrobenzen
202
34.8
0.589
20.50
woda
100
80.4
0.123
9.89
a
εS = ε’ w temperaturze pokojowej i pod wpływem statycznego pola elektrycznego
5
Zmiany ciśnienia rozpuszczalników pod wpływem promieniowania mikrofalowego
tw +10
ciśnienie
tw + 50
ciśnienie
nitrobenzen heksan CH2Cl2
212
79
50
12
3
4
227
119
90
15
23
37
DMF
163
10
203
38
aceton
66
4
106
40
woda
110
8
150
46
etanol
88
30
128
73
Zmiany temperatury i ciśnienia dla próbek wody i acetonu w zamkniętych naczyniach pod działaniem MW
Efekt przegrzewania – przyspieszanie reakcji: przykład
etanol
1godz. MW ; 5 godz. ∆
HO
OCH3
O
O
izomeryzacja
eugenol
safrol
EFEKTY ŚRODOWISKOWE PRZEGRZEWANIA ROZPUSZCZALNIKÓW
Rozpuszczalniki
chlorowcopochodne
DMF, DMA, TEA,
acetonitryl
Produkty rozkładu
chlorowodór (HCl), tlenki węgla (CO, CO2), fosgen (ClCOCl)
tlenki węgla (CO, CO2), tlenki azotu (NxOy)
Zastosowanie cieczy jonowych w syntezie organicznej wspomaganej mikrofalami
Zastosowanie w syntezie organicznej: sole oniowe –pochodne imidazolu, pirydyny, amin II rz itp.
[NRxH4-x]+
KATIONY
+
[PRxH4-x]+
R
alkiloamoniowe
alkilofosfoniowe
Aniony organiczne :
CH3COO¯ ,
NO3¯ , AlCl4¯ , itp.
Przykłady cieczy jonowych:
Me
N +
+
+
[hydemim][BF4]
OH
Me
O
N,N-dialkiloimidazoliniowe
N
[6-mox][PF6]
R
N-alkilopirydyniowe
F¯ , Cl¯ , Br¯ , I¯ , BF4¯ , PF6¯ ,
CF3COO¯ ,Aniony nieorganiczne:
+
N
R
Br -
PF6-
BF4
N
N + N
Me
+
N
Pr
[pmpy][Br]
NAZEWNICTWO:Oznaczenie pierścieni heterocyklicznych:
im – imidazol; py – pirydyna; itp.
Oznaczenie podstawników alkilowych przy atomach azotu:
m – grupa metylowa; e – grupa etylowa, b – butyl, p – propyl ; pe – pentyl,
wyższe homologi oznaczane są cyframi: 6 – sześciowęglowy łańcuch alifatyczny (heksyl), grupy funkcyjne:
hyd –grupa hydroksylowa OH; ca – grupa karboksylowa COOH;
Aniony są oznaczane symbolami chemicznymi: chlorki [Cl], chlorany(VII) [ClO4], jodki [I],azotany(V)
[NO3],tetrafluoroborany [BF4], heksafluorofosforany [PF6] itp.);
6
Ciecze jonowe w roztworach a promieniowanie mikrofalowe
PF6-
N + N
Et
Zmiany temperatury i ciśnienia (1M) roztworu w heksananie heksafluorofosforanu 1–etylo-3metyloimidazoliniowego pod działaniem promieniowania mikrofalowego (5min, moc=100 W,
temp.max 250 oC). Porównawczo - heksan; objętości 2ml/ 10ml
Me
[emim][PF6]
Ciecze jonowe – alternatywa rozpuszczalników• znakomita zdolność sprzęgania się z mikrofalami •
błyskawiczne nagrzewanie do wysokich temperatur• nielotne: minimalne wzrosty ciśnienia (do temp. 160oC brak
rozkładu)• szeroki zakres stosowania od –96 oC do 160 oC• możliwość wbudowania w strukturę substratu•
możliwość stosowania z nielotnymi rozpuszczalnikami
Otrzymywanie - przykład
_
Cl
N
N
Me
Me
Cl
+
N
N
MW 60 min
[bmim][Cl]
mikrofale
_
+
N
Cl
N
Synteza klasyczna 7 dni
MW 22 min
[bpy][Cl]
Przykłady syntez:
Me
N
CO2Et
+
OEt
O
[emim][BF4]
O
1 godz.
CO2Et
OEt
Me
N
EtO
EWG
EWG
N
O
EWG1
CN
CO2Me
CO2Me
EWG
O
+
CO2Et
mikrofale
H
_
CO2Et
99%
synt tradycyjna z c. j.
6 godz. 84%
bez c. j. 15 godz.
X
N
Me
H
EWG
15 - 60 min
O
O
mikrofale
+ -
EWG2
CN
CN
CO2Me
czas MW
15min
15min
60min
wydajność
98%
98%
98%
O
wydajność ∆ 87%
7
Wzrosty szybkości i wydajności reakcji prowadzonych w rozpuszczalnikach niepolarnych:
Reakcja Dielsa-Aldera 2,4-dimetylobutadienu z akrylanem metylu
CO2Me
+
CO2Me
∆ toluen ;
18 godz 50% wyd
∆ toluen + AlCl3 ;
5 godz 70% wyd
MW + 5
5 min
87% wyd
MW
MW + ksylen
50 min
3 godz
0% wyd
80% wyd
N
+ N
X
_
5 X = PF6
Addycja Michaela akrylanu metylu do imidazolu
N
MW + 5;
CO2Me
NH +
N
CO2Me
N
2 min; 75% wyd
MW;
50 min;
MW + toluen; 50 min,
0% wyd
0% wyd
Efekt mikrofalowego ogrzewania rozpuszczalników niepolarnych z dodatkiem cieczy jonowych
Rozpuszczalnik
Ciecz
jonowa
Uzyskana temp
o
C
czas
MW / s
temp. bez
c.jonowej
temp. wrzenia
heksan
1
217
10
46
69
„
2
228
15
toluen
1
195
150
109
111
2
234
130
1
268
70
112
66
2
242
60
1
264
90
76
101
2
246
90
THF
dioksan
_
N
+ N
1 X=I
4 X = PF6
7 X = BF4
_
X
N
+
N
_
X
2 X=I
5 X = PF6
N
2X
+ N
Ograniczenia w stosowaniu cieczy jonowej
- Rozpuszczalność: np. 5 i 7 – rozpuszczają się w THF i dioksanie
- Reakcje rozkładu: przykład
N
+ N
N
_
N
+
CH3X
X
X = chlorowiec
N
N
+ N X_
+
N
CH3X
- Reakcje konkurencyjne: przykład
Alkilowanie pirazoli halogenkami alkilowymi
N
N
Br
NH
Br
N
MW następuje reakcja halogenku z cieczą jonową (brak oczekiwanego produktu)
N
+
NR X
_
Br
N
_ + CH Br
3
+ NR X
N
N
+
(t.t.260oC)
3 X=I
6 X = PF6
8
JAK WYBRAĆ ROZPUSZCZALNIK.
Przykłady reakcji przebiegających lepiej w niepolarnym rozpuszczalniku:
1) Kondensacja Knoevenagela
O
O
CHO
CH
R2NH
EtO
EtO
OH
OEt
O
OH
O
OEt
O
czas reakcji w toluenie:
MW << ∆
czas reakcji w etanolu:
MW = ∆
2) Reakcja Dielsa-Aldera w ksylenie i w eterze butylowym
O
O
ksylen lub
eter dibutylowy
+
Eter dibutylowy
Ksylen
czas reakcji / godz
wydajność %
MW
1
58
8
50
MW
2
60
4,5
56
Wydajności w zależności od czasu reakcji
% w yd
% w yd
o
∆
o
80
∆
o
80
o
o
o
∆
60
60
o
∆
40
∆
o
40
∆
o
20
∆
o
∆
ksylen
20
o
o∆
eter dibutylow y
∆
o
o∆
0
0
10
czas (godz)
20
10
czas (godz)
20
O
9
P ol ar n y m ec ha n i zm r e ak c j i, r o zp u s zc za l n ik a r o d zaj ak t ywac j i ; r e a k c j e ter m ic zn e , r eak c j e
m ik r of alo we
s tan p rze jśc io w y
∆Ea
∆Ea
s tan p o ds ta w o w y
∆Ea
<
∆Ea
Jeśli powstający stan przejściowy jest bardziej polarny od stanu podstawowego (substratów), inne znaczenie ma
rozpuszczalnik w ogrzewaniu tradycyjnym inne w mikrofalowym. Rozpuszczalnik polarny stabilizuje stan
przejściowy – obniża jego energię, dla zajścia reakcji trzeba pokonać mniejszą barierę energetyczną. Takie
oddziaływanie jest korzystne w reakcjach ∆. W MW – polarny stan przejściowy sprzęga się z mikrofalami.
Energia dociera do centrum reakcji – biegnie ona szybciej. Działanie stabilizujące rozpuszczalnika polarnego
odbiera szansę na bezpośrednie sprzęganie z mikrofalami i reakcja przebiega jak ogrzewana tradycyjnie.
MECHANIZM REAKCJI A SPECYFICZNY EFEKT MIKROFALOWY
1)Reakcje jedno- lub dwucząsteczkowe między nienaładowanymi reagentami bez zmiany ładunku – brak efektu
mikrofalowego:
2)Reakcje dwucząsteczkowe między nienaładowanymi reagentami ze zmianą ładunku – występuje efekt
mikrofalowy:
Reakcje pericykliczne, cykloaddycje
R
R
R
R
+
3) Reakcje dwucząsteczkowe obojętnych reagentów prowadzące do naładowanych stanów pośrednich: np
alkilowanie amin, fosfin
lub addycja do C=O - silne efekty mikrofalowe:
stan
podstawowy
dipolarny stan
przejściowy
δ+
N
R
δ
X
P: + R X
δ+
P
R
δ
X
N: +
δ+
N
δ
O
N: +
R X
O
+
_ +
+
N R
_ +
+
+
_ +
+ X
_
_
+
P R + X
+
N
_
C O
10
4) Reakcje dwucząsteczkowe z udziałem anionów jako odczynników nukleofilowych: SN2, eliminacja, addycja do
wiąz. C=O, C=C
Nukleofil-anion tworzy silne wiązanie jonowe z kationem a w stanie przejściowym ładunki są bardziej rozdzielone
– efekt MW silniejszy.
Anion nukleofil jest luźno związany z kationem – w trakcie reakcji nieznacznie zmienia rozkład ładunku,
przyspieszenie MW ograniczone:
_
Nu
M+ + R
_
Nu
M+ +
X
δ
Nu
O
δ
Nu
_
R
_
X
δ
δ
O
_
_
M+
M+
+
+
+
+
5) Reakcje jednocząsteczkowe: jonizacja (np. substytucja, eliminacja E1); addycja wewnątrz cząsteczkowa
(cyklizacja) –
następuje wzrost polarności, występuje specyficzny efekt mikrofalowy:
dipolarny stan
przejściowy
R
R
X
δ+
R
C
X
Nδ
X
δ
_
X
+
+
δ
_
+
+
+
N:
PODSUMOWANIE
stan p rze jściow y
stan p rze jściow y
∆ Ea
∆ Ea
sta n
p o dstaw o w y
sta n
po d sta w o w y
a)
m ała w artość ∆ E a, m ałe zm iany polarności,
słaby efek t m ikrofalow y
b)
duża w artość ∆ E a, duża zm iana polarności,
silny efek t m ik rofalow y
gdy zmiany polarności w trakcie reakcji nie są duże (nie duża jest różnica energetyczna przy przejściu od stanu
podstawowego do przejściowego) nie spodziewajmy się silnego efektu mikrofalowego .Silny efekt wystąpi przy
dużej zmianie polarności od substratów do stanu przejściowego.
Tu widać zasadniczą różnicę w reakcjach mikrofalowych i tradycyjnych, w których mała bariera energetyczna
stanowiła kryterium główne zajścia reakcji szybkiej, dającej produkty z dobra wydajnością.
11
Dwucząsteczkowe reakcje między obojętnymi reagentami
Występują specyficzne efekty mikrofalowe - polarność wzrasta w trakcie reakcji od obojętnego stanu
podstawowego do stanu przejściowego.
Przykład: Addycja nukleofilowa do związków karbonylowych
N:
+
δ +
N
O
δ
O
_
+
+
+
N
dipolarny stan przejściowy
_
C
p ro d u k ty
O
produkt przejściowy
Syntezy imin lub enamin – warunki bez rozpuszczalnika z glinką zasadową - wydajności >95%.
R1
R
R
O
δ
O
R
R2 =
/ H
_
R
H
N
R1
H
R2
R2
N
R1
R
R
..N
N
δ+
R1
R
R2 = H
R2
R
N-sulfonyloiminy w syntezie bezrozpuszczalnikowej
Ar
Ar
O
H
δ
O
H
_
+
+
Ar
_
..
N
H
N
S O 2 Ar'
S O 2 Ar'
H
δ+
MW
6 m in 1 9 0 o C
∆ 2 0 m in
S O 2 Ar'
H
H
N
H2 O
H
95%
40%
Ar = C 6 H 5
Ar'= p- C H 3 C 6 H 5
Syntezy hydrazonów: benzofenon i hydrazyna w toluenie: 20 min, wyd.95% (analogi 91-99%)
Ph
+
+
Ph
δ
O
O
Ph
Ph
_
Ph
_
..
N
H
N
NHR
NHR
H
H
δ+
H
Redukcja Wolffa-Kiżnera + MW = węglowodór ; 25 min-30 min wyd.95%
Ph
Ph
KOH
N
Ph
NHR
C H2
-N2
Ph
Tradycyjnie: >250oC ok.6godz. max 40%
N
H2O
Ph
NHR
12
Otrzymywanie amidów z kwasów karboksylowych: bez użycia katalizatorów bez rozpuszczalnika. Np.
o
benzyloamina + kwas karboksylowy - 150 C , 30 min- wyd.80-98% synteza tradycyjna wyd 40-60%
R
R
δ
+
+
_
R
O
OH
+
PhCH 2 NH 3
+
RCO 2
CH 2 Ph
H
CH 2 Ph
H
N
R
_ HO
2
N
δ
N +
..
H
O
H OH
OH
_
δ_
δ+
O
O
PhCH 2 N
H
CH 2 Ph
H
o
W temperaturze 150 C woda w warunkach syntezy termicznej też łatwo jest usuwana – różnice wskazują że
nukleofilowa addycja aminy do grupy karbonylowej zachodzi lepiej pod działaniem mikrofal, dając istotne
specyficzne efekty.
Syntezy 2-oksazolin. Synteza bez rozpuszczalnika, bez katalizatorów w wyniku dwóch następujących po sobie
o
addycji nukleofilowych do grupy C=O z produktów pośrednich - amidów. MW 2-15 min, 200 C, 80-95% wyd,
∆<5%wyd.
Ar
Ar
δ
O
H
_
O
O
_
H
..
OH
N
OH
H
OH
H
N
_
δ
O
+
+
+
+
Ar
HN
H2O
OH
HN
..
.O
.H
Ar
Ar
δ+
_
N
OH
δ+
OH
H
H
OH
OH
OH
OH
O
H2O
OH
OH
OH
Klasyczna synteza trwa wiele godzin ; woda jest usuwana azeotropowo.
o
Reakcja reduktywnej aminacji. Klasyczne procedury: bardzo ostre warunki (temp240 C, ciśnienie, ok.6godz, wyd
≤ 30%).
Fakt, że ta reakcja jest tak trudna stanowi dobry test dla mikrofalowej syntezy jako, że mechanizm wskazuje
polarny stan przejściowy. Wyniki potwierdzają występowanie specyficznych efektów mikrofalowych
R1
O
R2
HCONH2
+
+
R1
HCO2H
R1
R1
O
R2
NH-CHO
R2
δ
O
R2
_
+
+
produkty
..
N
H
N
CHO
δ+
CHO
H
H
H
Wspomaganie mikrofalowe- czas 30 min, temp.ok.200 C; wyd 95 ->98%; ∆ wyd.2-12%
o
Addycja Michaela. Imidazole dają podstawione produkty np. z akrylanem etylu na zasadowej glince bez
rozpuszczalników
N
N
N
+
H
C O 2 Et
za sa do wa g linka , n p. m on tm o rilo nit (Li lub C s) 5 m in 75 o C
N
C H 2 C H 2 C O 2 Et
M W 8 0% ; ∆ nie przekra cza 30 %
13
MW przyspieszają reakcję addycji I rz. i cyklicznych IIrz. amin do estrów akrylowych prowadząc do różnych
pochodnych
β-aminokwasów z dobrymi wydajnościami i krótkimi czasami reakcji
+
+
H
N δ+
CO2R + N
OR
N δ+
R'
N
H
_
δ
+
+
H
CO2R*
CO2R
O
+
N
R'
OR*
H
δ
_
N
O
MW 12 min, bez rozpuszczalnika skuteczność indukcji asymetrycznej : 79% wyd.
Duże różnice w szybkościach reakcji i wydajnościach (MW>>∆) są konsekwencją oddziaływania polarnych
stanów przejściowych z polem elektrycznym promieniowania mikrofalowego.
Wszystkie przedstawione reakcje wykazują efekty mikrofalowe.
Podstawowe
znaczenie
ma
mechanizm
reakcji:
substratami są cząsteczki bez ładunku, a reakcja biegnie poprzez polarne kompleksy aktywne
oddziałujące z promieniowaniem MW
W przedstawionych przykładach nie stosowano
rozpuszczalników polarnych - solwatacja
kompleksów aktywnych obniża ich polarność.
Stosowano
warunki
bezrozpuszczalnikowe
lub
użyto
rozpuszczalnika
oddziałującego z kompleksem aktywnym.
Reakcje SN2 – reagenty bez ładunku
stan
podstawowy
dipolarny stan
przejściowy
R X
δ+
N
R
δ
X
P: + R X
δ+
P
R
δ
X
N: +
+
_ +
+
N R
_ +
+
+ X
_
_
+
P R + X
Synteza heterocyklicznych soli amoniowych.Przykład. Alkilowanie pirazoli
.
N.
R
δ+
N
Br
N
N
H
H
_
δ
Br
R
+
+
+
N
N
H
o
R = C6H5CH2CH2 - MW 145 C, 8 min,
Br
R
_
∆ 48 godz
Otrzymywanie soli fosfoniowych
Ph
δ+
PPh3 +
PhCH2Cl
Ph3P
C
H
Benzylowanie trifenylofosfiny, 10 min
Temperatura
Wydajność
o
C
MW
∆
100
150
78
94
δ
24
91
_
Cl
H
+
+
+
Ph3PCH2Ph
_
+
Cl
niepolarnego,
nie
*
CO2R*
14
Reakcje dwucząsteczkowe z jednym naładowanym reagentem
_
Nu
M+ + R
δ
Nu
X
_
R
X
δ
_
+
+
M+
Nu
Zależność efektów mikrofalowych od rodzaju wiązania jonowego w reagencie:
- +
Nu M - „ścisła” para jonowa –większe specyficzne efekty mikrofalowe
- +
Nu M - „luźna para jonowa” mniejsze specyficzne efekty mikrofalowe
Przykład. Dealkoksykarboksylacja aktywowanych estrów
O
O
O
OEt
R
LiBr NBu4Br
H2O
R
O
O
R
O
_
Br Li +
Et
+
+
O
O
δ
_
O
R
R
H
Et
n-Bu
n-Hex
Li +
CH3
stan przejściowy - luźna para jonowa
Warunki reakcji
T C
wydajność
%
MW
∆
138
160
167
186
96
94
89
100
o
czas/mi
n
8
15
20
60
_
δ
Br
C
H
(SN2)
_
Br Li+ - ścisła para jonowa
H
<2
<2
<2
22
Przykład. Demetylacja (SN2) lub deetylacja (E2) etoksyanizolu
OEt
OEt
OMe
OH
OH
KO t-Bu + PTA
OMe
+
(EG)
II
I
III
Etoksyanizol + KOt-Bu + eter koronowy 18-Cr-6 z lub bez glikolu etylenowego
Czas Aktywacja Temperatura I %
Glikol
o
etylenowy min
C
20
MW
120
7
20
120
48
∆
+
60
MW
180
0
+
60
180
98
∆
II %
III %
0
0
72
0
90
50
23
0
_
H
_
OEt
H
O C H2C H 2O H
O
O
O
SN2
Me
E2
specyficzny efekt m ikrofalow y,
reakcja nie zachodzi bez w spom agania
m ikrofalow ego
II
O-C(C H 3 ) 3
efekt m ikrofalow y,
w iększa w ydajność produktu
III
R
+
M+ X
_
15
Przyk ład: β eliminacja. Otrzymywanie układów acetalowych
Ph
O
KO tert-Bu
O
Ph
NBu4Br
Br
5 min 75oC;
O
O
∆ 36% ;
US
55% ;
MW
87%
Br
Br
Zmiany polarności w reakcji β-eliminacji:
H
H
δ_
+
+
δ_
_
M+
tBuO δ
"luźna" para jonowa
_
tBuO M + "ścisła" para jonowa
Występowanie efektów MW zależy od struktury naładowanego substratu. •Większe efekty wystąpią gdy
wiązanie w nukleofilu jest silne – stan przejściowy o luźnej strukturze jonowej jest bardziej polarny. •W reakcjach
o małych energiach aktywacji efekty MW obserwuje się tylko w niższych temperaturach. Reakcja w wyższej
temperaturze przebiega podobnie ze wspomaganiem mikrofalowym i bez niego. •Produkty reakcji o bardzo
dużych energiach aktywacji, z polarnym stanem przejściowym powstają wyłącznie pod działaniem
promieniowania mikrofalowego.
Reakcje SN2 z udziałem anionów
Estryfikacja w środowisku zasadowym, z katalizatorem transferu fazowego, bez rozpuszczalnika
węglan, NBu4Br
CO2H
Z
n-C8H17Br
+
Z
CO2-n-C8H17
Z=H 2.5 min 45 C ∆ = MW 99%; Z=OCH3 2 min 145 C ∆ = MW 98%; Z=CN 2 min 202 C ∆ = MW 95%
o
o
o
węglan
CO2H
HO2C
o
6 min
175 C
NBu4Br
+ n-C8H17Br
CO2-n-C8H17
n-C8H17O2C
∆ 20% ( wpływ podstawienia na polarność stanu przejściowego)
MW 89%
Alkilowanie pirazoli w środowisku zasadowym
Reakcja przebiega inaczej z zasadą (brak ef. mikrofalowych) i bez zasady (duże ef mikrofal. - poprzedni wykład)
N
_
+ KOH
- H2O
N
N
H
o
8 min 145 C
MW 64%
..
N:
PhCH2CH2Br
N
N
N
K+
CH2CH2Ph
∆ 61%
OH
_
..
N
N:
N
_
..
O
H
_
O
..
N:
N
_
..
.
.
.
.
..
N:
.. :
N
N:
N
_
O
_ ..
O
..
N:
..
N
_
O
N:
N
O
Selektywne alkilowanie β-naftolu w środowisku zasadowym
R
OH
+ Li+ Z
_
R
OH
+ R-Br
R
O
+
Tabela. C-alkilowanie β-naftolu
Wydajność %
o
LiZ
Czas/min Temp. C MW mono MW di ∆ mono
LiOH
4
190
98
2
97
LiOt-Bu
4
137
9
91
8
n-C8H17Br LiOH
9
240
92
1
62
LiOt-Bu
10
200
27
56
7
RX
PhCH2Br
∆ di
2
88
0
22
16
Zmydlanie estrów aromatycznych z zawadą przestrzenną (środowisko silnie zasadowe, bez rozpuszczalnika)
NaOH / glinka alkaliczna
HCl
_
RCOOH
RCOO Na+
Substrat z większą zawadą steryczną – trudniejsza reakcja – „późny” stan przejściowy – większy efekt
mikrofalowy
RCO2R'
Aminoliza estrów w środowisku zasadowym
RCO2Et
zasada
CH3(CH2)7NH2
+
RCONH(CH2)7CH3
10 min, 150oC
+
EtOH
Wydajność %
R
Ph
Zasada
KOt-Bu
KOt-Bu + glinka alkaliczna
KOt-Bu + glinka alkaliczna
PhCH2
∆
0
22
70
6
36
MW
0
80
87
63
63
Reakcje, w których uczestniczą dodatnio naładowane reagenty
Przykład: Acylowanie aromatycznych eterów – reakcja Friedla-Craftsa
FeCl3
+
MeO
165oC MW =∆ wyd. 95%
1 min
MeO
para / orto = 94 / 6
+
PhC
PhCOCl + FeCl3
PhC
H
δ+
MeO
δ+
C
+ HCl
COPh
PhCOCl
_
FeCl4
_
+
O FeCl4
stan podstawowy:
duży anion z dużym kationem acyliowym
tworza luźną parę jonową
O
_
O
stan przejściowy: luźna para jonowa
FeCl4
Ph
Brak zmian polarności w trakcie reakcji - brak efektów mikrofalowych
Reakcje jednoczasteczkowe ( prowadzone bez rozpuszczalnika wykazują silne ef mikrofalowe)
Przykład: Wewnątrzcząsteczkowa
CHO
nukleofilowa
RNHNH2
substytucja
N
aromatyczna
NHR
N
N
Cl
szybko
N
powoli (SN2Ar)
Cl
N
N
R
katalityczne ilości PTSA (p-Me-C6H4-SO3H) ; 127-130 C MW 97% 1.5 min; ∆ 30% 10 min
Przykłady selektywności
o
Reakcje przebiegające inaczej pod wpływem mikrofal
Przykład. Benzylowanie 2-pirydonu
R
R
RX
N
O
H
R
N-alkilo
RX = PhCH2Br
RX = PhCH2I
+
+
N
5 min 196oC
5 min 180oC
O
R
N
R
+
O
N
O
H
H
N
O
H
C-alkilo
MW > 98% C-alkilowanie
∆ > 98% N-alkilowanie
MW > 98% C-alkilowanie
∆ > ślady N-pochodnej
17
Kiedy nie występują efekty mikrofalowe
(a) Podobna polarność stanu przejściowego i stanu podstawowego. Występuje dla mechanizmów
synchronicznych w wielu reakcjach pericyklicznych.
(b) Bardzo wczesny stan przejściowy - brak różnic w polarności między stanem podstawowym i przejściowym występuje w reakcjach z niewielką energią aktywacji. Małe efekty mikrofalowe obserwuje się w syntezach
prowadzonych w rozpuszczalnikach polarnych z efektem przegrzewania.
(c) Reakcje w wysokich temperaturach, dające wysokie wydajności w warunkach syntezy klasycznej. Efekt
mikrofalowy można zaobserwować po obniżeniu temperatury.
Największe efekty mikrofalowe związane z doborem warunków występują w reakcjach prowadzonych bez
rozpuszczalnika.
Wspomagana mikrofalowo radiochemia
Fizyczne właściwości kilku ważnych radionuklidów
-1
Radionuklid Czas
Rodzaj
rozpadu Max aktywność właściwa /Ci mol
półtrwania
promieniotwórczego
4
3H
12,3y
β¯
2,9 x 10
9
11C
20,3 m
9,2 x 10
β+
9
18F
109,7 m
1,71 x 10
β+
Tryt, deuter
Katalizowana kwasem wymiana izotopowa wodoru jako metoda włączania trytu (i deuteru) w związki
aromatyczne,
ArH + H*A
k1
k-1
ArH+ H* + A
ArH+ H* + A-
k2
ArH* + HA
k -2
Synteza klasyczna- warunki bardzo surowe, 24-48 h temp 250˚C, gdy z mikrofalami deuterowanie - 14 minut.
NH3+ Cl
NH2
CH3
_
ND3+ Cl
_
ND3+ Cl
CH3
CH3
D2O
HCl
D
D2O
_
CH3
7 x 2 min, 1/4 x 750 W
D
Trytowanie z zastosowaniem soli dimrówczanowej, którą prosto syntetyzuje się następująco:
H3C
H3C
CH3
NCH2CH2N
H3C
CH3
+
TCOO
2TCOOH
CH3
+ H NCH CH N H+
2
2
CH3
HC
-OOCT
3
Wprowadzanie trytu w reakcjach redukcji: wszystkie reduktory tworzone z LiT można stosować z mikrofalami –
znakomite przyspieszenia
AlT3
Bu3SnT
AlCl3
Bu3SnCl
TMEDA
n-BuLi + T2
LiBT4
BF3
LiT + n-BuT
heksan
Li(OBu-t)3AlT
Al(OBu-t)3
LiT
LiAlT4
AlBr3
Dekarbosylacje –, w zwykłej wodzie wspomagana mikrofalowo reakcja biegnie 20 min ze 100% wydajnością.
Wymiana Wodór – tryt i dalsza dekarboksylacja w temperaturze pokojowej:
RCOOH + HTO
RCOOT + H2O
ogrzewanie tradycyjne
RCOOT
mikrofale
RT + CO2
o
Niewydajne, długotrwale i trudne syntezy klasyczne : wymagają wysokiej temp. powyżej 250 C, katalizatora (Cu)
ogrzewanie prowadzi się w chinolinie.
18
Węgiel-11
Na każde 10 minut czasu trwania procedury z węglem-11, ilość radioaktywnego materiału i specyficzna
aktywność produktu spada o 29% w związku z rozpadem radionuklidu !
W cyjanodehalogenowaniach czasy reakcji zredukowane 15-krotnie w porównaniu z czasem wymaganym przy
ogrzewaniu konwencjonalnym.
O
11
HO
X
CN
_
HO
11
H2SO4
CN
∆: 7 min, 90oC
MW 30 s, 50W
C
O
RO
∆: 10 min, 150oC
MW 60 s, 50W
11
CH2OR
X = Br, Cl
R = H, potem Ms
Fluor-18
18 Nukleofilowa aromatyczna substytucja przy użyciu F ,.
+
Wymagane są dobre grupy odchodzące (–NO2 lub –NMe3 ). W zależności od stopnia aktywacji substratu
reakcje te wymagają 10-30 min w temperaturach do 160 ˚C. Reakcje mikrofalowe biegną od 15 s do 5 min
18
F
R'
O
R
R
R'
R = CHO, CN, COR
_
R' = NH2, OH, SH itp
lub
18
X
18
F
18
F
F
TYPY REAKCJII BEZ ROZPUSZCZALNIKA
A)
B)
Reakcje na podkładach mineralnych (zaadsorbowanie mieszanin reakcyjnych na tlenki mineralne)
Zastosowanie katalizatorów transferu fazowego (PTC) (glikol polietylenowy PEG, kopolimer polistyrenu i
alkoholu allilowego Ps-OH) Reakcje na żywicach ( peptydy), membranach (chemia kombinatoryczna)
Reakcje „czyste” (mieszaninę reakcyjną stanowią wyłącznie substraty i ewentualnie katalizatory)
C)
ad A) Reakcje w suchym środowisku na podkładach mineralnych: tlenki glinu, glinokrzemiany (glinki ilaste
dwu lub trójwarstwowe: illit, montmorillonit, wermikulit). Dla zwiększenia zasadowości podkładu dodaje się
KOH, CsOH, KF, CsF;
podkład kwaśny – silikażel, silikażel modyfikowany, krzemiany, glinki
montmorillonitowe, bentonitowe o kwasowości zbliżonej do H2SO4; podkłady obojętne – np. adsorbent
szklany.
Przykłady reakcji. (+ reakcje z poprzednich wykładów)
R'
N
glinka
OH
Ar
H
N
R'
mikrofale 7-10 min
synteza mikrofalowa 68-96% wyd.
Ar
synteza konwencjonalna 17-93% wyd.
O
Ar: Ph, p-OMePh, p-ClPh, p-NO2Ph
R': Me, Ph
H
N
N
CN
N
CuCl 2
MX2
N
M
Ph
Ph
N
KF, tlenek glinu
glinka, zeolit, itp
CN
N
N
N
Ph
M: Mg, Zn, Cd, Cu, Fe, Ni , Cr, Mn
Zastosowania: reakcje jednego reagenta: kondensacje, przemieszczenia, utlenianie, odwadnianie itp.
ad B) wykorzystanie właściwości reaktywnych polimerów (r. anionowe, izomeryzacje, addycje)
O
Ps
OH
+
O
O
EtO
R
Me
NaOH
Me
O
mikrofale
O
O
Me
N
HO
OH
N
N
H
Ph
Ph
H2N
ogrzewanie
z chłodnicą zwrotną
kopolimer: polistyren-alkohol allilowy
N
H
O
PEG
N
Ph
N
AcOH
Me
Ps
O
Ps
O
+
Ps
O
Ph
RX
Cs2CO3
O
PEG - glikol polietylenowy
Ph
Ph
35 min - 1 godz
mikrofale 75-98%wyd
O
N
O
PEG
19
ad C) reakcje bez dodatków (chemia zwiazków heterocyklicznych)
R
R
bez dodatków
N
N
Ph
N
CO2Et
+
N
N
mikrofale 15 min
Ph
Ph
CO2Et
CO2Et
N
NC
Ph
CO2Et
+
Ph
N
CN
CO2Et
mikrofale: bez rozcienczania 25 min, 87% ;
s. zwykła: bez rozcienczania 25 min, 61% ;
s. zwykła: DMF, 25 min 15%
CN
CN
Ph
Ph
N
Ph
N
Ph
O
Ph
+
O
Ph
mikrofale: 6 min, 90% ; s.zwykła: 34 godz, 80% ; ultradżwięki: 1godz, 87%
Reakcje na żywicy np. Synteza peptydów wspomagana mikrofalami:
R
Fmoc2O
O
O
aminokwas R
NH2
NH
DMF
O
NH-Fmoc
O
6 min
O
- Skrócenie czasu przebiegu reakcji 2- 5 krotne; Wydajności: MW 100% -99.7%; automatyczna synteza
(syntezator peptydów) 100%-98%; klasyczna synteza 95%-47%; Wysoka czystość peptydów, brak racemizacji;
Łagodniejsze warunki zdejmowania peptydu z żywicy i zdejmowania zabezpieczeń, przyspieszenie tych reakcji
(10krotne)
Tworzenie bibliotek związków potencjalnie aktywnych biologicznie.
Membrana celulozowa z macierzą kropek z odpowiednim rusztowaniem: żywica-spinacz-fragment reaktywny
Biblioteka 8 tys związków w 6 -30 min przy aktywacji mikrofalowej
Przykład reakcji na jednej kropce: r. ugrupowania aminowego z chlorkiem cyjanurowym, derywatyzacja różnymi
aminami, zdjęcie z żywicy
N
NHR
NHR
Cl
Cl
N
N
N
N
R
Cl
N
Cl
1
NHR
N
N
R
N
N
2
N
Cl
R1NH 2
mikrofale
N
Cl
R NH 2
mikrofale
1
N
NHR
R
N
N
NHR 2
TFAA
N
RHN
1
N
N
NHR 2
BHP
Nie wolno prowadzić badań przy użyciu uszkodzonego reaktora. Wszelkie modyfikacje reaktora muszą być
wykonane fabrycznie.
Reakcje ciśnieniowe należy prowadzić w specjalnych certyfikowanych naczyniach. Przy reakcjach
prowadzonych w większej skali wskazane jest stosowanie osłon (tleflon, spiek wermikulitowy itp.)
zabezpieczających ścianki komory przed zniszczeniem w przypadku przegrzania reakcji i wybuchu.
Praca z mikrofalami ze względu na narażenie oczu wymaga stosowania okularów ochronnych.
Obowiązujące w Polsce wartości graniczne gęstości mocy dopuszczalne w strefach
ochronnych środowiska
2
Zakres częstotliwości
Wartości graniczne gęstości mocy [W/m ]
[GHz]
Strefa ochronna I
Strefa ochronna II
Strefa
stopnia
stopnia
bezpieczna
0,3 – 300(pole stacjonarne)
powyżej 0,1
0,025 – 0,1
poniżej 0,025
0,3 – 300(pole
powyżej 1
0,25 – 1
poniżej 0,025
niestacjonarne)
20
Opracowanie syntezy mikrofalowej
Wybór metody
metoda bezciśnieniowa
naczynie otwarte
metoda ciśnieniowa
naczynie zamknięte
Rozpuszczalnik
aprotyczny
protyczny
sprzęgajacy MW
bez sprzęgania MW
ciecze jonowe
Bez rozpuszczalnika
tlenki mineralne
transfer międzyfazowy
czyste reagenty
WYBÓR
WARUNKÓW
REAKCJI
temperatura
moc
czas
mieszanie
ciśnienie
chłodzenie
wstępny dobór temperatury: zgodna z syntezą klasyczną
czas: jeśli ∆ do 4 godz to MW 10 min
jeśli ∆ do 8 godz to MW 20 min
jeśli ∆ od 8 do 18 godz to MW 30 min
jeśli ∆ powyżej 18 godz to MW 60 min
moc (kuchenka wielomodowa): jeśli wybieramy temp. wrzenia rozpuszczalnika ustawiamy - dużą moc ≥ 300W
jeśli temp. reakcji jest niższa od temp. wrzenia - średnia moc = 100-300 W
reakcje bez rozpuszczalnika lub z dodatkiem c. jonowych moc możliwie najmniejsza - poniżej 100 W
Sprzęt mikrofalowy
Reaktory jednomodowe i wielomodowe (porównanie)
Wydajność grzania nie jest jednakowa w różnych punktach komory, gdyż fale są odbijane przez ściany,
występują więc obszary wysokiej i niskiej siły pola („ciepłe i zimne punkty”). Dwie małe próbki w tej samej
komorze podlegają różnym warunkom. Zatem optymalizacja warunków syntezy przy użyciu domowej kuchenki
jest trudna. Ponadto kuchenki te są nie odporne na wysokie ciśnienia. Reaktory wielomodowe profesjonalne
są znacznie bezpieczniejsze i pozwalają na prowadzenie doświadczeń w powtarzalnych warunkach w ustalonej
temperaturze, mocy i ciśnieniu. Reaktory jednomodowe dają równomierny rozkład sił pola. Do każdego punku
mieszaniny reakcyjnej dociera ta sama porcja energii. Wyniki są wysoce porównywalne. Praca jest bezpieczna.

Mikrofale w syntezie organicznej Fale radiowe mikrofale

Transkrypt

Podobne dokumenty

literatura do pedagogiki_do internetu

MP122B Nowość

Wiosenne rabaty z TORHUM-em

ertec.karta wyrobu

46550007

,,CZŁOWIEK WOBEC ŚRODOWISKA PRZYRODNICZEGO”

Piekarnik SPEED OVEN z linii Neo NQ50C7535DS