Charakterystyka Produktu Leczniczego

ANEKS I
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1
Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie
zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak
zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Odomzo 200 mg kapsułki twarde
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg sonidegibu (w postaci fosforanu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda kapsułka twarda zawiera 38,6 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka twarda (kapsułka).
Nieprzeźroczysta, różowa kapsułka twarda zawierająca biały lub prawie biały proszek z granulkami,
opatrzona napisem „NVR” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i napisem
„SONIDEGIB 200MG” wykonanym czarnym tuszem na trzonie kapsułki.
Wielkość kapsułki to „Rozmiar #00” (wymiary: 23,3 x 8,53 mm).
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Odomzo jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo
zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym (BCC), którzy nie kwalifikują się do leczniczej
operacji chirurgicznej lub radioterapii.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Produkt leczniczy Odomzo powinien być przepisywany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarza
specjalisty posiadającego doświadczenie w leczeniu zatwierdzonego wskazania do stosowania
produktu leczniczego.
Dawkowanie
Zalecana dawka to 200 mg sonidegibu doustnie, podawane raz na dobę, co najmniej dwie godziny po
posiłku i co najmniej jedną godzinę przed kolejnym posiłkiem, codziennie o tej samej porze dnia.
Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do chwili
wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.
2
Modyfikacje dawkowania w przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) i zdarzeń
niepożądanych dotyczących mięśni
Zwiększenie aktywności CK i wystąpienie zdarzeń niepożądanych dotyczących mięśni mogą
powodować konieczność czasowego przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki produktu
leczniczego Odomzo.
W Tabeli 1 podsumowano zalecenia dotyczące przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki
produktu leczniczego Odomzo w przypadku objawów zwiększenia aktywności CK i działań
niepożądanych dotyczących mięśni (takich jak bóle mięśni, miopatia i (lub) skurcz mięśni).
Tabela 1
Zalecane modyfikacje dawkowania i postępowanie w przypadku objawów
zwiększenia aktywności CK i działań niepożądanych dotyczących mięśni
Nasilenie zwiększenia aktywności CK

Stopień 1
[zwiększenie aktywności CK >GGN – 2,5 x
GGN]



Stopień 2 bez zaburzeń czynności nerek
(Cr w surowicy ≤ GGN)
[zwiększenie aktywności CK >2,5 x GGN - 5 x
GGN]


3
Modyfikacje dawki* i zalecenia dotyczące
postępowania
Kontynuować leczenie tą sama dawką i
kontrolować aktywność CK raz na tydzień
aż do powrotu do wartości początkowych,
a następnie raz na miesiąc. Monitorować
objawy mięśniowe w celu wykrycia zmian
aż do powrotu do stanu początkowego.
Regularnie sprawdzać czynność nerek
(kreatynina w surowicy) i zapewnić
właściwe nawodnienie pacjenta.
Przerwać leczenie i monitorować
aktywność CK raz na tydzień aż do
powrotu do wartości początkowych.
Monitorować objawy mięśniowe w celu
wykrycia zmian aż do powrotu do stanu
początkowego. Po powrocie do stanu
początkowego wznowić leczenie dawką tej
samej wysokości, a następnie raz na
miesiąc oznaczać wartości CK.
Regularnie sprawdzać czynność nerek
(kreatynina w surowicy) i zapewnić
właściwe nawodnienie pacjenta.
Jeśli objawy nawrócą, przerwać leczenie aż
do powrotu do stanu początkowego.
Wznowić podawanie sonidegibu w dawce
200 mg co drugi dzień i przestrzegać tych
samych zaleceń monitorowania. Jeśli
objawy utrzymują się pomimo podawania
leku co drugi dzień, rozważyć zakończenie
leczenia.


Stopień 3 lub 4 bez zaburzeń czynności nerek
(Cr w surowicy ≤ GGN)
[Stopień 3 (zwiększenie aktywności CK >5 x
GGN - 10 x GGN)]
[Stopień 4 (zwiększenie aktywności CK >10 x
GGN)]



Stopień 2, 3 lub 4 z zaburzeniami czynności nerek
(Cr w surowicy > GGN)

Przerwać leczenie i raz na tydzień
kontrolować aktywność CK aż do powrotu
do stanu początkowego. Monitorować
objawy mięśniowe w celu wykrycia zmian
aż do powrotu do stanu początkowego.
Regularnie sprawdzać czynność nerek
(kreatynina w surowicy) i zapewnić
właściwe nawodnienie pacjenta.
Jeśli czynność nerek nie jest zaburzona, a
aktywność CK powróci do stanu
początkowego, rozważyć wznowienie
leczenia w dawce 200 mg co drugi dzień.
Aktywność CK należy oznaczać raz na
tydzień przez 2 miesiące od wznowienia
leczenia sonidegibem, a następnie raz na
miesiąc.
Jeśli czynność nerek jest zaburzona,
przerwać leczenie i zapewnić odpowiednie
nawodnienie pacjenta oraz dokonać oceny
innych, wtórnych przyczyn zaburzeń
czynności nerek.
Monitorować aktywność CK i stężenie
kreatyniny w surowicy raz na tydzień aż do
powrotu do stanu początkowego.
Monitorować objawy mięśniowe w celu
wykrycia zmian aż do powrotu do stanu
początkowego.
Jeśli aktywność CK i stężenie kreatyniny w
surowicy powrócą do wartości
początkowych, rozważyć wznowienie
leczenia w dawce 200 mg co drugi dzień i
oznaczać aktywność CK raz na tydzień
przez 2 miesiące, a następnie co miesiąc; w
przeciwnym razie leczenie należy przerwać
na stałe.
Powyższe zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania oparte są na Wspólnych Kryteriach
Terminologii Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) wersja 4.03, opracowanych przez
Amerykański Narodowy Instytut Onkologii (National Cancer Institute, USA). CTCAE to
ujednolicona klasyfikacja działań niepożądanych, stosowana w ocenie produktów leczniczych
przeznaczonych do leczenia nowotworów złośliwych.
Cr: kreatynina; GGN: górna granica normy
*
Inne modyfikacje dawkowania
Postępowanie w przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych może wymagać
czasowego przerwania podawania leku (z późniejszym zmniejszeniem dawki lub bez) lub zakończenia
leczenia.
Jeśli konieczne jest przerwanie podawania leku, należy rozważyć wznowienie leczenia produktem
leczniczym Odomzo w tej samej dawce po tym, jak nasilenie działania niepożądanego zmniejszy się
do stopnia  1.
Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, wówczas dawkę należy zmniejszyć do 200 mg podawanych
co drugi dzień. Jeśli to samo działanie niepożądane wystąpi po zmianie na schemat dawkowania co
drugi dzień i nie będzie poprawy, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym
Odomzo.
4
Ze względu na długi okres półtrwania sonidegibu należy spodziewać się, że pełne skutki przerwania
leczenia lub dostosowania dawki sonidegibu w odniesieniu do poszczególnych działań niepożądanych
wystąpią na ogół po kilku tygodniach (patrz punkt 5.2).
Czas trwania leczenia
W badaniach klinicznych leczenie produktem leczniczym Odomzo kontynuowano do czasu progresji
choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W zależności od
indywidualnej tolerancji dozwolone było przerwanie leczenia na czas do 3 tygodni.
Należy regularnie oceniać korzyści z nieprzerwanego leczenia, ponieważ optymalny czas trwania
leczenia jest różny dla każdego pacjenta.
Szczególne populacje pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Nie przeprowadzono odrębnego badania poświęconego farmakokinetyce sonidegibu u pacjentów z
zaburzeniami czynności nerek. Dostępne dane wskazują, że sonidegib jest wydalany przez nerki w
znikomym stopniu. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że łagodne lub umiarkowane
zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego wpływu na pozorny klirens (CL/F) sonidegibu,
sugerując brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz
punkt 5.2). Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z
ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkt 5.2).
Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)
Z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku 65 lat i
starszych nie wynika konieczność dostosowania dawki leku u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Odomzo u dzieci i
młodzieży w wieku poniżej 18 lat z rakiem podstawnokomórkowym. Nie ma dostępnych danych.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Odomzo jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w
całości. Nie wolno ich żuć, ani rozkruszać. Kapsułek nie wolno otwierać z uwagi na ryzyko działań
teratogennych (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Odomzo należy przyjmować co najmniej dwie godziny po posiłku i co najmniej
jedną godzinę przed kolejnym posiłkiem. W przypadku wystąpienia wymiotów w trakcie kuracji, nie
należy podawać dawki po raz drugi, ale odczekać do wyznaczonego czasu podania kolejnej dawki.
Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę leku, powinien to zrobić natychmiast po uświadomieniu sobie
tego faktu, chyba, że od wyznaczonej pory przyjęcia dawki minęło ponad sześć godzin; w takim
przypadku należy odczekać i przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze.
4.3
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.4 i 4.6).
Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące się do zaleceń Programu Zapobiegania Ciąży w związku z
leczeniem produktem leczniczym Odomzo (patrz punkt 4.4 i 4.6).
5
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zdarzenia niepożądane dotyczące mięśni
W głównym badaniu II fazy obserwowano skurcze mięśni, bóle mięśni, miopatię i przypadki
zwiększonej aktywności CK. U większości pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w
dawce 200 mg na dobę, u których obserwowano zwiększenie aktywności CK stopnia 2. lub wyższego,
zwiększenie aktywności CK poprzedziło wystąpienie objawów mięśniowych. U większości pacjentów
objawy ze strony mięśni i zwiększenie aktywności CK ustąpiły w wyniku odpowiedniego
postępowania.
Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie produktem leczniczym Odomzo należy
poinformować o ryzyku wystąpienia zdarzeń niepożądanych dotyczących mięśni, w tym możliwego
rozpadu mięśni prążkowanych. Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania
wszelkich niewytłumaczalnych bólów, tkliwości dotykowej lub osłabienia mięśni podczas leczenia
produktem leczniczym Odomzo lub jeśli objawy te będą utrzymywać się po zaprzestaniu leczenia.
Aktywność CK należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w zależności od wskazań
klinicznych, np. po zgłoszeniu objawów dotyczących mięśni. Jeśli zostanie stwierdzone klinicznie
istotne zwiększenie aktywności CK, należy dokonać oceny czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Należy przestrzegać wytycznych dotyczących modyfikacji dawkowania lub przerwania leczenia (patrz
punkt 4.2). W przypadku zwiększenia aktywności CK dużego stopnia należy rozważyć postępowanie
polegające na leczeniu wspomagającym, w tym odpowiednim nawodnieniu, zgodnie z miejscowymi
standardami praktyki medycznej i wytycznymi dotyczącymi leczenia.
Pacjentów należy ściśle monitorować w celu wykrycia objawów mięśniowych, jeśli produkt leczniczy
Odomzo jest stosowany w skojarzeniu z pewnymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać
potencjalne ryzyko wystąpienia toksycznych działań na mięśnie (np. inhibitorami CYP3A4,
chlorochiną, hydroksychlorochiną, pochodnymi kwasu fibrynowego, penicylaminą, zydowudyną,
niacyną oraz inhibitorami reduktazy HMG-CoA) (patrz punkt 4.5).
Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (takimi jak np. miopatie zapalne, dystrofia
mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni) wymagają ścisłego
monitorowania ze względu na zwiększone ryzyko toksycznego działania na mięśnie.
Śmierć zarodka lub płodu lub ciężkie wady wrodzone
Produkt leczniczy Odomzo może powodować śmierć zarodka lub płodu lub ciężkie wady wrodzone
po podaniu leku kobietom w ciąży. Biorąc pod uwagę mechanizm działania leku, badania na
zwierzętach wykazały, że sonidegib ma działanie teratogenne i toksyczne dla płodu. Kobiety
przyjmujące produkt leczniczy Odomzo nie mogą być w ciąży, ani zajść w ciążę podczas leczenia i
przez 20 miesięcy po zakończeniu leczenia.
Kryteria określające kobiety w wieku rozrodczym
Według definicji przyjętej w Programie Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem
leczniczym Odomzo, kobieta w wieku rozrodczym to dojrzała płciowo kobieta, która

miesiączkowała w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy,

nie przeszła histerektomii ani obustronnego usunięcia jajników lub nie występuje u niej
medycznie potwierdzone trwałe przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników,

nie występuje u niej genotyp XY, zespół Turnera lub agenezja macicy,

występuje u niej brak miesiączki po leczeniu onkologicznym, w tym po leczeniu produktem
leczniczym Odomzo.
6
Poradnictwo
Dla kobiet w wieku rozrodczym
Produkt leczniczy Odomzo jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących się do
zaleceń Programu Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem leczniczym Odomzo.
Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć świadomość, że:

Produkt leczniczy Odomzo stanowi ryzyko teratogenne dla nienarodzonego dziecka.

Nie wolno jej przyjmować produktu leczniczego Odomzo, jeśli jest w ciąży lub planuje zajść w
ciążę.

Musi mieć ujemny wynik testu ciążowego przeprowadzonego przez osobę wykonującą zawód
medyczny w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Odomzo.

Musi mieć ujemne wyniki testów ciążowych wykonywanych co miesiąc podczas leczenia,
nawet, jeśli przestała miesiączkować.

Nie wolno jej zajść w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez 20
miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki.

Musi być w stanie stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Musi stosować 2 metody zalecanej antykoncepcji (patrz punkt „Antykoncepcja” poniżej oraz
punkt 4.6) podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo, chyba, że zobowiąże się do
niepodejmowania stosunków płciowych (wstrzemięźliwości).

Musi poinformować swojego lekarza, jeśli podczas leczenia lub w ciągu 20 miesięcy od
przyjęcia ostatniej dawki leku wystąpi którakolwiek z poniższych sytuacji:
o
pacjentka zajdzie w ciążę lub z jakiejkolwiek przyczyny będzie uważała, że może być w
ciąży,
o
u pacjentki minie termin spodziewanej miesiączki,
o
pacjentka przestanie stosować antykoncepcję, chyba, że zobowiąże się do
niepodejmowania aktywności seksualnej (wstrzemięźliwości seksualnej),
o
pacjentka będzie wymagała zmiany stosowanej antykoncepcji.

Nie wolno karmić piersią podczas stosowania produktu leczniczego Odomzo i przez 20
miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki.
Dla mężczyzn
Sonidegib może przenikać do nasienia. Aby uniknąć ewentualnej ekspozycji płodu na lek podczas
ciąży, mężczyzna musi mieć świadomość, że:

Produkt leczniczy Odomzo stanowi ryzyko teratogenne dla nienarodzonego dziecka podczas
stosunku płciowego bez zabezpieczenia z kobietą w ciąży.

Musi zawsze stosować zalecane metody antykoncepcji (patrz punkt „Antykoncepcja” poniżej
oraz punkt 4.6).

Musi poinformować swojego lekarza, jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę podczas
przyjmowania przez niego produktu leczniczego Odomzo lub w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia
przez niego ostatniej dawki leku.
Dla fachowego personelu medycznego
Osoby z fachowego personelu medycznego muszą zapoznać pacjentów ze wszystkimi warunkami
Programu Zapobiegania Ciąży w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Odomzo i upewnić
się, że są one zrozumiałe i akceptowane przez pacjentów.
Antykoncepcja
Kobiety w wieku rozrodczym
Podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez 20 miesięcy po zakończeniu leczenia
kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie zalecane metody antykoncepcji, w tym jedną
metodę o dużej skuteczności i metodę barierową (patrz punkt 4.6).
Mężczyźni
Mężczyźni, nawet ci, u których wykonano wazektomię, podczas stosunków płciowych z partnerką
muszą zawsze używać prezerwatywy (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępna) w trakcie
7
leczenia produktem leczniczym Odomzo i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6 i
5.3).
Testy ciążowe
W ciągu 7 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Odomzo należy ustalić,
czy pacjentka w wieku rozrodczym jest w ciąży, a następnie powtarzać test ciążowy, który musi być
wykonywany przez osobę z fachowego personelu medycznego raz na miesiąc w trakcie trwania
leczenia. Minimalna czułość testu ciążowego powinna wynosić 25 mIU/ml, w zależności od
miejscowej dostępności testu. W przypadku stwierdzenia ciąży nie wolno rozpoczynać leczenia. Jeśli
pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, podawanie produktu leczniczego Odomzo należy
natychmiast przerwać (patrz punkt 5.3). Pacjentki, u których podczas leczenia produktem leczniczym
Odomzo wystąpi brak miesiączki powinny w czasie trwania leczenia nadal wykonywać comiesięczne
testy ciążowe.
Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku kobietom w wieku rozrodczym
Produkt leczniczy Odomzo może być po raz pierwszy przepisany i wydany pacjentce w ciągu 7 dni od
wykonania testu ciążowego potwierdzającego brak ciąży. Produkt leczniczy Odomzo należy
przepisywać w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia, a kontynuacja leczenia musi wymagać wydania
nowej recepty.
Materiały edukacyjne
Aby pomóc lekarzom i pacjentom uniknąć narażenia zarodków i płodów na kontakt z produktem
leczniczym Odomzo, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne (Program
Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem leczniczym Odomzo) kładące nacisk na
potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem tego produktu leczniczego.
Krwiodawstwo
Należy pouczyć pacjentów, że nie mogą oni być dawcami krwi podczas przyjmowania produktu
leczniczego Odomzo i przez co najmniej 20 miesięcy po zakończeniu leczenia.
Dawstwo nasienia
Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i
przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
Interakcje
Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną, karbamazepiną lub
fenytoiną), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia sonidegibu w osoczu i
obniżenia jego skuteczności (patrz także punkt 4.5).
Rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC)
Pacjenci z zaawansowanym BCC podlegają zwiększonemu ryzyku wystąpienia cuSCC. Przypadki
cuSCC były zgłaszane u pacjentów z zaawansowanym BCC leczonych produktem leczniczym
Odomzo. Nie ustalono, czy występowanie cuSCC ma związek z leczeniem produktem leczniczym
Odomzo. Dlatego podczas stosowania produktu leczniczego Odomzo należy rutynowo monitorować
wszystkich pacjentów, a cuSCC należy leczyć zgodnie ze standardami postępowania.
Dodatkowe środki ostrożności
Należy pouczyć pacjentów, by nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innym osobom.
Wszystkie kapsułki niewykorzystane pod koniec leczenia powinny być przez pacjenta natychmiast
8
usunięte zgodnie z lokalnymi przepisami (np. zwrócone do apteki lub przekazane lekarzowi
prowadzącemu).
Substancje pomocnicze
Kapsułki Odomzo zawierają laktozę jednowodną. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany
u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp
lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Sonidegib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a jednoczesne podawanie silnych inhibitorów
lub induktorów CYP3A4 może istotnie zwiększać lub zmniejszać stężenie sonidegibu.
Leki mogące zwiększać stężenie sonidegibu w osoczu
U osób zdrowych jednoczesne podanie pojedynczej dawki 800 mg sonidegibu z ketokonazolem
(200 mg dwa razy na dobę przez 14 dni), silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało 2,25-krotne i
1,49-krotne zwiększenie odpowiednio AUC i Cmax sonidegibu w porównaniu z sonidegibem
podawanym w monoterapii. Na podstawie symulacji można stwierdzić, że jednoczesne podawanie
silnych inhibitorów CYP3A4 przez dłuższy czas (np. dłużej niż przez 14 dni) spowoduje większą
krotność zmiany w ekspozycji na sonidegib. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego
inhibitora CYP3A, dawkę sonidegibu należy zmniejszyć do 200 mg podawanych co drugi dzień. Silne
inhibitory CYP3A obejmują, ale nie ograniczają się wyłącznie do: rytonawiru, sakwinawiru,
telitromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu i nefazodonu. Pacjenci
powinni być starannie monitorowani w celu wykrycia zdarzeń niepożądanych, jeśli jeden z tych leków
jest stosowany jednocześnie z sonidegibem.
Leki mogące zmniejszać stężenie sonidegibu w osoczu
U osób zdrowych jednoczesne podanie pojedynczej dawki sonidegibu w wysokości 800 mg i
ryfampicyny (w dawce 600 mg raz na dobę przez 14 dni), silnego induktora CYP3A, spowodowało
72% i 54% zmniejszenie odpowiednio AUC i Cmax sonidegibu, w porównaniu z sytuacją, gdy
sonidegib był podawany w monoterapii. Jednoczesne podawanie sonidegibu z silnymi induktorami
CYP3A zmniejsza stężenie sonidegibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych
induktorów CYP3A; dotyczy to, ale nie ogranicza się wyłącznie do karbamazepiny, fenobarbitalu,
fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Jeśli
konieczne jest zastosowanie silnego induktora CYP3A4 jednocześnie z sonidegibem, należy rozważyć
zwiększenie dobowej dawki sonidegibu do 400-800 mg. Na podstawie danych farmakokinetycznych
przewiduje się, że po podaniu tej dawki wielkość AUC zostanie skorygowana do zakresu
obserwowanego po podaniu leku bez jednoczesnego podania induktorów, gdy jednoczesne leczenie
induktorem nie przekracza 14 dni. Jednoczesne leczenie induktorem przez dłuższy czas nie jest
zalecane, ponieważ spowoduje zmniejszenie ekspozycji na sonidegib i może negatywnie wpłynąć na
jego skuteczność. Po odstawieniu silnego induktora należy powrócić do podawania sonidegibu w
dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego.
Wyniki badania klinicznego wykazały zmianę w ekspozycji na sonidegib (32% i 38% zmniejszenie
AUC i Cmax) po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Odomzo 200 mg z
ezomeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) podawanym osobom zdrowym w dawce 40 mg na
dobę przez 6 dni. Nie należy spodziewać się, by ta interakcja miała znaczenie kliniczne.
Wpływ sonidegibu na inne produkty lecznicze
Sonidegib jest kompetycyjnym inhibitorem CYP2B6 i CYP2C9 in vitro, potencjalnie zwiększającym
stężenia substancji metabolizowanych przez te enzymy. Sonidegib jest także inhibitorem białka
oporności raka piersi (BCRP) (IC50 ~1,5µM). Pacjenci stosujący jednocześnie substraty enzymów
CYP2B6 i CYP2C9 lub transporter BCRP powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia
9
działań niepożądanych leku. Należy unikać substancji będących substratami enzymów CYP2B6 i
CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. warfaryny, acenokumarolu, efawirenzu, metadonu)
lub substratów BCRP o wąskim zakresie terapeutycznym (np. metotreksatu, mitoksantronu,
irynotekanu, topotekanu).
Leki mogące nasilać zdarzenia dotyczące mięśni
Ze względu na nakładanie się działań toksycznych, pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Odomzo
jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko działań
toksycznych na mięśnie mogą podlegać zwiększonemu ryzyku wystąpienia działań niepożądanych
dotyczących mięśni. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a w przypadku wystąpienia objawów
mięśniowych należy rozważyć dostosowanie dawki leku.
W badaniu głównym II fazy, 12 (15,2%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w
dawce 200 mg przyjmowało jednocześnie inhibitory reduktazy HMG-CoA (9 pacjentów przyjmowało
prawastatynę, 3 pacjentów przyjmowało inne niż prawastatyna inhibitory reduktazy HMG-CoA, w
tym rozuwastatynę i symwastatynę). U 7 (58,3%) spośród tych pacjentów wystąpiły objawy
mięśniowe maksymalnie w stopniu 1, natomiast u 43 (64,1%) pacjentów nieprzyjmujących
inhibitorów reduktazy HMG-CoA wystąpiły objawy w stopniu maksymalnie 3. U żadnego z
pacjentów przyjmujących inhibitory reduktazy HMG-CoA nie wystąpiło zwiększenie aktywności CK
stopnia 3/4, w przeciwieństwie do 6 (9,0%) pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów reduktazy
HMG-CoA.
Interakcje z pokarmem
Biodostępność sonidegibu zwiększa się w obecności pokarmu (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy
Odomzo należy przyjmować co najmniej dwie godziny po posiłku i co najmniej jedną godzinę przed
kolejnym posiłkiem.
4.6
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym
Ze względu na ryzyko śmierci zarodka lub płodu bądź ciężkich wad wrodzonych spowodowanych
przez sonidegib, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Odomzo nie mogą być w ciąży ani zajść w
ciążę podczas leczenia i przez 20 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).
Produkt leczniczy Odomzo jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących się do
zaleceń Programu Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem leczniczym Odomzo (patrz
punkt 4.3).
W przypadku ciąży lub braku miesiączki
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, nie wystąpi u niej miesiączka lub będzie z jakiegokolwiek innego
powodu podejrzewać, że jest w ciąży, musi natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego.
Utrzymujący się brak krwawienia miesiączkowego podczas leczenia produktem leczniczym Odomzo
należy uznać za stan wskazujący na ciążę do czasu wykonania badań lekarskich i potwierdzenia ciąży.
Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą być w stanie stosować skuteczne metody antykoncepcji.
Konieczne jest stosowanie dwóch zalecanych metod antykoncepcji, w tym jednej metody o wysokiej
skuteczności i metody barierowej, które należy stosować podczas leczenia produktem leczniczym
Odomzo i przez 20 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym, u których
miesiączka występuje nieregularnie lub przestała występować muszą stosować się do wszystkich
zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.
10
Mężczyźni
Nie wiadomo, czy sonidegib przenika do nasienia. Podczas przyjmowania produktu leczniczego
Odomzo i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia leczenia mężczyźni nie powinni poczynać
dziecka, ani być dawcami nasienia. Aby uniknąć potencjalnego narażenia płodu na lek podczas ciąży,
mężczyźni, nawet ci, u których wykonano wazektomię, podczas stosunków płciowych z partnerką
muszą zawsze używać prezerwatywy (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępna) w trakcie
przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
Zaleca się następujące wysoce skuteczne metody antykoncepcji

Sterylizacja jajowodowa

Wazektomia

Wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna (IUD)
Zaleca się stosowanie następujących metod bariery

Prezerwatywa dla mężczyzn (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępna)

Kapturek antykoncepcyjny (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępny)
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania sonidegibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach
wykazały wpływ teratogenny i działanie toksyczne na płód (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy
Odomzo jest przeciwwskazany do stosowania podczas ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sonidegib przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na ryzyko wystąpienia
poważnych działań niepożądanych sonidegibu, takich jak poważne wady rozwojowe u
noworodków/niemowląt karmionych piersią, kobiety nie mogą karmić piersią podczas przyjmowania
produktu leczniczego Odomzo i przez 20 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3).
Płodność
Dane z badań na szczurach i psach wskazują, że leczenie produktem leczniczym Odomzo może
negatywnie i nieodwracalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Ponadto, w
badaniach klinicznych obserwowano brak miesiączki u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.8).
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Odomzo należy omówić z kobietami w wieku
rozrodczym strategie zachowywania płodności.
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Odomzo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn.
4.8
Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniu głównym II fazy oceniano bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Odomzo u
łącznej liczby 229 dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym BCC.
Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg na dobę (n=79) lub produktem
leczniczym Odomzo w dawce 800 mg na dobę (n=150). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła
11,0 miesięcy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w zalecanej dawce 200 mg
(zakres: 1,3 do 41,3 miesięcy). Odnotowano jeden zgon podczas leczenia lub w ciągu 30 dni od
przyjęcia ostatniej dawki u pacjentów z przerzutowym BCC lub miejscowo zaawansowanym BCC
przyjmujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg.
11
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u ≥10% pacjentów leczonych produktem
leczniczym Odomzo w dawce 200 mg były skurcze mięśni, łysienie, zaburzenia smaku, uczucie
zmęczenia, nudności, bóle mięśniowo-szkieletowe, biegunka, zmniejszenie masy ciała, osłabiony
apetyt, ból mięśni, ból brzucha, ból głowy, ból, wymioty i świąd.
Najczęstszym działaniem niepożądanym leku stopnia 3./4., występującym u ≥2% pacjentów leczonych
produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg było uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i
skurcze mięśni.
Wśród zgłaszanych działań niepożądanych (Tabela 2), częstość występowania była większa u
pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 800 mg niż u pacjentów przyjmujących
produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg, z wyjątkiem bólów mięśniowo-szkieletowych, biegunki,
bólu brzucha, bólu głowy i świądu. Odnosi się to również do działań niepożądanych stopnia 3./4., z
wyjątkiem uczucia zmęczenia.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane po zastosowaniu zalecanej dawki leku, występujące w głównym badaniu
klinicznym II fazy (Tabela 2) zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów słownika
terminów medycznych stosowanych podczas czynności rejestracyjnych (MedDRA), wersja 18.
W każdej kategorii układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości ich
występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości
występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się
nasileniem. Ponadto, kategorie częstości podane dla każdego działania niepożądanego oparte są na
następującej konwencji (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często
(≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana
(nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 2
Działania niepożądane występujące w badaniu głównym II fazy
Częstość występowania, wszystkie stopnie
nasilenia
200 mg
Główna klasyfikacja układów i narządów
Terminologia zalecana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Osłabiony apetyt
Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku
Ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności
Biegunka
Ból brzucha
Wymioty
Niestrawność
Zaparcie
Choroba refluksowa przełyku
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Łysienie
Świąd
Wysypka
Nieprawidłowy wzrost włosów
Bardzo często
Często
Bardzo często
Bardzo często
Bardzo często
Bardzo często
Bardzo często
Bardzo często
Często
Często
Często
Bardzo często
Bardzo często
Często
Często
12
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Skurcze mięśni
Bardzo często
Bóle mięśniowo-szkieletowe
Bardzo często
Ból mięśni
Bardzo często
Miopatia
Często
[zmęczenie mięśni i osłabienie mięśni]
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Brak miesiączki*
Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Uczucie zmęczenia
Bardzo często
Ból
Bardzo często
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała
Bardzo często
* W grupie 79 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg było 5 kobiet w
wieku rozrodczym. Spośród tych kobiet brak miesiączki obserwowano u 1 pacjentki (20%).
Klinicznie istotne odchylenia wyników badań laboratoryjnych
Najczęściej zgłaszanym odchyleniem wyników badań laboratoryjnych stopnia 3./4., z częstością
występowania ≥5% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg były
zwiększenie aktywności lipazy i zwiększenie aktywności CK we krwi (Tabela 3).
Tabela 3
Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych *
Częstość występowania, wszystkie stopnie
nasilenia
200 mg
Badanie laboratoryjne
Parametry hematologiczne
Zmniejszone stężenie hemoglobiny
Bardzo często
Zmniejszona liczba limfocytów
Bardzo często
Parametry biochemiczne
Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
Bardzo często
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w
Bardzo często
surowicy
Zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Bardzo często
Zwiększenie aktywności lipazy
Bardzo często
Zwiększenie aktywności aminotransferazy
Bardzo często
alaninowej (AlAT)
Zwiększenie aktywności aminotransferazy
Bardzo często
asparaginianowej (AspAT)
Zwiększenie aktywności amylazy
Bardzo często
* Na podstawie najgorszego wyniku badania laboratoryjnego po zakończeniu leczenia, niezależnie od
wartości początkowych, stopniowanie wg CTCAE wersja 4.03
Opis wybranych działań niepożądanych
Zdarzenia dotyczące mięśni, w tym zwiększenie aktywności CK
Toksyczny wpływ na mięśnie jest najistotniejszym klinicznie działaniem niepożądanym zgłaszanym u
pacjentów otrzymujących sonidegib i uważa się, że jest to efekt klasy inhibitorów szlaku sygnałowego
Hedgehog (Hh). W głównym badaniu II fazy najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi „dotyczącymi
mięśni” były skurcze mięśni, które zgłaszano u mniejszej liczby pacjentów z grupy produktu
leczniczego Odomzo 200 mg (54%) niż w grupie Odomzo 800 mg (69%).
Zwiększenie aktywności CK we krwi stopnia 3./4. zgłaszano u 8% pacjentów przyjmujących produkt
leczniczy Odomzo w dawce 200 mg. U większości pacjentów ze zwiększeniem aktywności CK
stopnia 2. lub wyższego, zwiększenie to było poprzedzone wystąpieniem objawów mięśniowych. U
13
tych osób mediana czasu do wystąpienia zwiększenia wartości laboratoryjnych CK do stopnia 2. lub
wyższego wyniosła 12,9 tygodni (zakres 2 do 39 tygodni) od rozpoczęcia terapii produktem
leczniczym Odomzo, a mediana czasu do ustąpienia (normalizacji wartości lub powrotu do stopnia 1.)
wyniosła 12 dni (95% CI 8 do 14 dni).
U jednego pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg wystąpiły objawy
mięśniowe i zwiększenie aktywności CK powyżej 10x GGN wymagający dożylnego podania płynów,
a w grupie leczonej produktem leczniczym Odomzo w dawce 800 mg sytuacja taka miała miejsce u 6
pacjentów.
W głównym badaniu II fazy nie potwierdzono zgłoszenia żadnego przypadku rozpadu mięśni
prążkowanych (definiowanego jako wartości CK >10-krotność wartości sprzed leczenia lub wartości
wyjściowych lub >10x GGN, jeśli wartości wyjściowe były nieznane, przy jednoczesnym 1,5-krotnym
zwiększeniu stężenia kreatyniny w surowicy od wartości sprzed leczenia lub wartości wyjściowych).
Potwierdzono jednak zgłoszenie jednego takiego przypadku u pacjenta leczonego produktem
leczniczym Odomzo w dawce 800 mg w badaniu niebędącym badaniem głównym.
Brak miesiączki
W głównym badaniu II fazy, u 2 (14,3%) z 14 kobiet z zachowanymi zdolnościami rozrodczymi lub w
wieku rozrodczym po sterylizacji przez podwiązanie jajowodów obserwowano brak miesiączki
podczas leczenia produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg lub 800 mg raz na dobę.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: [email protected]
4.9
Przedawkowanie
W badaniach ze zwiększaniem dawki produkt leczniczy Odomzo był podawany w doustnych dawkach
do 3000 mg raz na dobę. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia zdarzeń
niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające we wszystkich przypadkach
przedawkowania.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, Kod ATC:
L01XX48
Mechanizm działania
Sonidegib jest inhibitorem szlaku sygnałowego Hh biodostępnym po podaniu doustnym. Sonidegib
wiąże się ze Smoothened (Smo), cząsteczką receptoro-podobną sprzężoną z białkiem G, która
pozytywnie reguluje szlak Hh, a w rezultacie aktywuje i uwalnia czynniki transkrypcyjne GLI
(glioma-associated oncogene) indukując transkrypcję docelowych genów Hh mających udział w
14
proliferacji, różnicowaniu i przeżyciu. Wadliwy szlak sygnałowy Hh został powiązany z patogenezą
kilku rodzajów raka, w tym raka podstawnokomórkowego (BCC). Wiązanie sonidegibu z Smo
zahamuje szlak sygnałowy Hh, a w konsekwencji zablokuje transdukcję sygnału.
Działanie farmakodynamiczne
Analiza zależności pomiędzy stężeniem sonidegibu w osoczu a QTc wykazała, że górna granica
jednostronnego 95% przedziału ufności dla wzrostu QTc wyniosła poniżej 5 msec przy Cmax w stanie
stacjonarnym po podaniu dawek 800 mg na dobę, skutkujących 2,3 raza większą ekspozycją w osoczu
w porównaniu z zalecaną dawką 200 mg. Dlatego należy oczekiwać, że terapeutyczne dawki produktu
leczniczego Odomzo nie spowodują klinicznie istotnego wydłużenia QTc. Ponadto, stężenia
sonidegibu w osoczu przekraczające stężenia osiągane po podaniu dawek terapeutycznych nie wiązały
się z występowaniem zagrażających życiu arytmii lub częstoskurczu typu torsade de pointes.
Odpowiedź ze strony guza była niezależna od dawki produktu leczniczego Odomzo lub jego stężenia
w osoczu w zakresie dawek od 200 mg do 800 mg.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe badanie II fazy z dwoma dawkami (200 mg lub
800 mg raz na dobę) produktu leczniczego Odomzo, w którym uczestniczyło 230 pacjentów z
miejscowo zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym (laBCC) (n=194) lub przerzutowym
rakiem podstawnokomórkowym (mBCC) (n=36). U 16 spośród tych 230 pacjentów rozpoznano
zespół Gorlina (15 laBCC i 1 mBCC). Dorośli (≥18 lat) pacjenci z laBCC lub mBCC niekwalifikujący
się do radioterapii, leczenia chirurgicznego lub innych terapii miejscowych zostali losowo
przydzieleni do grupy otrzymującej produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg lub 800 mg raz na
dobę aż do chwili progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów
toksyczności.
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był wskaźnik obiektywnych
odpowiedzi oceniany wg zmodyfikowanych kryteriów mRECIST (modified Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours) u pacjentów z laBCC oraz według kryteriów RECIST 1.1 u pacjentów z
mBCC, na podstawie oceny centralnej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania
odpowiedzi, czas do wystąpienia odpowiedzi ze strony guza i przeżycie bez progresji choroby (PFS)
wg kryteriów mRECIST u pacjentów z laBCC oraz wg kryteriów RECIST 1.1 u pacjentów z mBCC,
na podstawie oceny centralnej.
W przypadku pacjentów z laBCC, Złożona Ocena Odpowiedzi Całkowitej dokonywana przez
Niezależną Komisję została postawiona na podstawie centralnie ocenianych wyników badań MRI,
cyfrowych zdjęć stanu klinicznego i wyniku badania histopatologicznego wg kryteriów mRECIST. Za
każdym razem, gdy ocena odpowiedzi była utrudniona przez obecność owrzodzenia zmiany, torbieli
lub bliznowacenia/włóknienia u pacjentów z laBCC wykonywano wielokrotne biopsje sztancowe.
Odpowiedź ze strony guza w badaniu MRI oceniano na podstawie kryteriów RECIST 1.1. Odpowiedź
na podstawie cyfrowych zdjęć stanu klinicznego zmian oceniano stosując zaadaptowane kryteria
Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) [odpowiedź częściowa (PR): ≥50% zmniejszenie sumy
iloczynów wymiarów prostopadłych (SPD) zmiany; odpowiedź całkowita (CR): zniknięcie wszystkich
zmian; choroba postępująca: ≥25% wzrost SPD zmian]. W przypadku złożonej odpowiedzi całkowitej
wszystkie metody oceny musiały wykazać brak guza.
Siedemdziesięciu dziewięciu (79) z 230 zrandomizowanych pacjentów zostało przydzielonych do
grupy otrzymującej produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg. W tej grupie 79 pacjentów, u 66
(83,5%) występował laBCC (u 37 osób [46,8%] był to rak agresywny histologicznie, a u 29 [36.7%]
rak nieagresywny histologicznie), a u 13 (16,5%) występował mBCC. Mediana wieku wszystkich
pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg wyniosła 67 lat (59,5%
pacjentów było w wieku >65 lat), mężczyźni stanowili 60,8% pacjentów, a osoby rasy białej stanowiły
89,9% pacjentów.
15
Większość pacjentów (laBCC 74%, mBCC 92%) otrzymywała wcześniej leczenie, w tym leczenie
chirurgiczne (laBCC 73%, mBCC 85%), radioterapię (laBCC 18%, mBCC 54%) i leki
przeciwnowotworowe (laBCC 23%, mBCC 23%).
W Tabeli 4 przedstawiono najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności według oceny centralnej i
oceny dokonywanej lokalnie przez badacza.
Tabela 4
Podsumowanie danych dotyczących skuteczności na podstawie oceny centralnej i
lokalnej oceny badacza w FASa
Odomzo 200 mg
Ocena centralna
Lokalna ocena badacza
laBCC
laBCC
n=66
n=66
37 (56,1)
47 (71,2)
(43,3; 68,3)
(58,7; 81,7)
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi, n (%)
95% CI
Najlepsza odpowiedź całkowita, n (%)
Odpowiedź całkowita
3 (4,5)b
6 (9,1)
Odpowiedź częściowa
34 (51,5)
41 (62,1)
Stabilizacja choroby
23 (34,8)
13 (19,7)
Progresja choroby
1 (1,5)
1 (1,5)
Nieznana
5 (7,6)
5 (7,6)
Czas do wystąpienia odpowiedzi ze strony guza
(miesiące)
Mediana
4,0
2,5
95% CI
(3,8; 5,6)
(1,9; 3,7)
Czas trwania odpowiedzi
Liczba zdarzeń*
11
22
Liczba uciętych obserwacji
26
25
Mediana (miesiące)
26,1
15,7
95% CI
(NE)
(12,0; 20,2)
Prawdopodobieństwo braku zdarzeń (%), (95% CI)
6 miesięcy
86,4 (67,7; 94,7)
89,8 (74,8; 96,1)
9 miesięcy
74,9 (54,4; 87,2)
80,7 (63,5; 90,4)
12 miesięcy
64,9 (42,3; 80,4)
71,4 (53,1; 83,6)
Przeżycie bez progresji
Liczba zdarzeń*
16
28
Liczba uciętych obserwacji
50
38
Mediana (miesiące)
22,1
19,4
95% CI
(NE)
(16,6; 23,6)
Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%),
(95% CI)
6 miesięcy
94,8 (84,6; 98,3)
94,7 (84,5; 98,3)
12 miesięcy
82.0 (66,7; 90,7)
75,5 (60,7; 85,4)
a
Pełna analizowana grupa obejmowała wszystkich zrandomizowanych pacjentów (populacja intent-to-treat).
b
Stwierdzenie CR wyłącznie na podstawie ujemnego wyniku badania histologicznego u pacjentów, u których
innymi metodami (MRI lub fotografia) stwierdzono przynajmniej PR, dało wskaźnik CR wynoszący 21,2%.
*Zdarzenie oznacza progresję choroby lub zgon z dowolnej przyczyny.
FAS: Pełna analizowana grupa
CI: przedział ufności
NE: niemożliwe do oceny
16
Rycina 1 przedstawia najlepszą zmianę w wymiarach docelowych guzów u każdego pacjenta z laBCC
w grupie dawki 200 mg, na podstawie oceny centralnej.
Rycina 1
Najlepsza zmiana w guzach docelowych względem wartości początkowych u
pacjentów z laBCC na podstawie oceny centralnej, FAS
40
Najlepsza % zmiana od wartości początkowych
(guzy docelowe)
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
Pacjenci z odpowiedzią (całkowitą/częściową)
Choroba stabilna
Choroba postępująca
Nieznana
Wyniki zebrane od pacjentów były oceniane jako eksploracyjny punkt końcowy przy użyciu
kwestionariusza EORTC QLQ-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Nowotworów
i powiązanego z nim modułu dotyczącego raka głowy i szyi (H&N35).
U większości pacjentów wystąpiło utrzymanie i (lub) poprawa w zakresie objawów związanych z
chorobą, funkcjonowania i stanu zdrowia. Czas do wystąpienia pogorszenia w skalach dotyczących
wyników zebranych od pacjentów (odpowiadającego >10-punktowym pogorszeniom bez następującej
po nich poprawy) zasadniczo odzwierciedlał szacunkowe PFS.
W badaniu głównym 29,1% pacjentów zakończyło leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych, które w
większości miały nasilenie łagodne lub umiarkowane (patrz punkt 4.8).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego
Odomzo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku podstawnokomórkowym
(stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Odomzo (100 mg do 3000 mg) pacjentom z
nowotworem złośliwym na czczo, mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax)
wyniosła 2 do 4 godzin. Sonidegib wykazywał proporcjonalny do dawki wzrost AUC i Cmax w
17
zakresie dawek od 100 mg do 400 mg, ale mniej niż proporcjonalny do dawki wzrost w zakresie
dawek powyżej 400 mg. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono
dowodów na zmiany w klirensie po podaniu wielokrotnych dawek, a szacunkowa kumulacja w stanie
stacjonarnym stanowiła 19-krotność, niezależnie od dawki. Stan stacjonarny był osiągany po około 4
miesiącach od rozpoczęcia leczenia sonidegibem. U pacjentów z nowotworem złośliwym średnia
wartość Ctrough w stanie stacjonarnym dla dawki 200 mg wyniosła 830 ng/ml (zakres: 200 do
2400 ng/ml). W porównaniu ze stanem na czczo, wartości Cmax i AUC dla produktu leczniczego
Odomzo w dawce 800 mg wzrosły odpowiednio 7,8- i 7,4-krotnie, gdy dawkę leku podawano z
bogatotłuszczowym posiłkiem.
Dystrybucja
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej 351 pacjentów, którzy otrzymali doustne dawki
produktu leczniczego Odomzo w zakresie dawek od 100 mg do 3000 mg, pozorna objętość dystrybucji
w stanie stacjonarnym (Vss/F) wyniosła 9170 litrów. Stężenie sonidegibu w stanie stacjonarnym w
skórze było 6-krotnie wyższe od stężenia w osoczu.
Sonidegib w dużym stopniu wiązał się z białkami osocza ludzkiego (albuminą surowicy ludzkiej i
alfa-1 kwaśną glikoproteiną) in vitro (>97%), a wiązanie to nie zależało od stężenia w zakresie stężeń
od 1 ng/ml do 2500 ng/ml.
Dane in vitro wskazują, że sonidegib nie jest substratem P-gp, BCRP czy białka oporności
wielolekowej 2 (MRP2). Sonidegib nie hamował transporterów wypływu przez błonę szczytową, P-gp
lub MRP2, transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 lub OATP1B3, nerkowych
transporterów wychwytu anionów organicznych OAT1 i OAT3 lub transporterów wychwytu kationów
organicznych OCT1 lub OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach.
Metabolizm
Sonidegib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Sonidegib w postaci niezmienionej stanowił
36% radioaktywności obecnej w krążeniu, a głównym metabolitem krążącym (45% ekspozycji na lek
macierzysty) zidentyfikowanym w osoczu jest produkt hydrolizy sonidegibu i nie jest on
farmakologicznie aktywny. Wszystkie metabolity oceniono jako 4 do 90 razy słabsze od sonidegibu.
Eliminacja
Sonidegib i jego metabolity są wydalane głównie przez wątrobę, przy czym 93,4% podanej dawki jest
wydalana z kałem, a 1,95% - z moczem. Sonidegib w postaci niezmienionej w kale stanowił 88,7%
podanej dawki i nie był wykrywany w moczu. Okres półtrwania (t1/2) sonidegibu szacowany na
podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej wyniósł około 28 dni.
Szczególne populacje pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Farmakokinetykę sonidegibu badano u pacjentów z łagodnymi (stopnia A w skali Child-Pugh; n=8),
umiarkowanymi (stopnia B w skali Child-Pugh; n=8) lub ciężkimi (stopnia C w skali Child-Pugh;
n=9) zaburzeniami czynności wątroby oraz u 8 osób zdrowych z prawidłową czynnością wątroby.
Wartość Cmax sonidegibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 800 mg była
odpowiednio o 20%, 21% i 60% mniejsza u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Pole
AUCinf sonidegibu było mniejsze odpowiednio o 40%, 22% i 8%. Pole AUClast było mniejsze o 35% w
łagodnych zaburzeniach czynności wątroby, większe o 14% w umiarkowanych zaburzeniach
czynności wątroby i mniejsze o 23% w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Nie ma
konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na ekspozycję ogólnoustrojową na sonidegib. Ponieważ
18
sonidegib nie jest wydalany przez nerki, nie należy spodziewać się żadnych zmian w wielkości
ekspozycji ogólnoustrojowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza farmakokinetyki
populacyjnej nie wykazała istotnego wpływu czynności nerek (klirens kreatyniny >27 ml/min) na
pozorny klirens (CL/F) sonidegibu sugerując brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z
zaburzeniami czynności nerek.
Wpływ wieku, masy ciała i płci
Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały brak klinicznie istotnego wpływu wieku (badany
zakres od 20-93 lat, średnia 61 lat), masy ciała (badany zakres 42-181 kg, średnia 77 kg), płci lub
klirensu kreatyniny (badany zakres 27,3-290 ml/min, średnia 92,9 ml/min) na ekspozycję
ogólnoustrojową na sonidegib.
Wpływ przynależności etnicznej
Wartości Cmax i AUCinf sonidegibu u zdrowych Japończyków były odpowiednio 1,56 i 1,68-razy
większe niż analogiczne wartości obserwowane u zdrowych osób z Zachodu po podaniu pojedynczej
dawki w wysokości 200 mg.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie sonidegibu oceniano u szczurów i psów.
Toksykologia ogólna
Większość działań niepożądanych sonidegibu można przypisać jego farmakologicznemu
mechanizmowi działania na szlaki rozwojowe, a skutki obserwowane u szczurów i psów były
podobne. Większość działań występowała po ekspozycji zbliżonej do ekspozycji zamierzonej u ludzi.
Działania te obserwowane przy klinicznie istotnej ekspozycji obejmowały zamknięcie płytek
wzrostowych kości, wpływ na rosnące zęby, wpływ na układ rozrodczy samców i samic, zanik
mieszków włosowych z łysieniem, toksyczny wpływ na układ pokarmowy z utratą masy ciała oraz
działania na węzły chłonne. Po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję kliniczną dodatkowym
narządem docelowym była nerka.
Działania rakotwórcze i mutagenne
Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczym działaniem sonidegibu, jednak sonidegib nie miał
działania genotoksycznego w badaniach in vitro i in vivo.
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój
Wykazano fetotoksyczne działanie sonidegibu u królików, przejawiające się poronieniami i (lub)
całkowitą resorpcją płodów oraz działania teratogenne powodujące ciężkie wady rozwojowe przy
bardzo małej ekspozycji na lek. Działania teratogenne obejmowały wady kręgów, dystalnych części
kończyn i palców, ciężkie wady rozwojowe twarzoczaszki i inne ciężkie wady w linii pośrodkowej
ciała. Toksyczne działania na płód królików były również obserwowane po bardzo małej ekspozycji u
matki. Po małej ekspozycji na lek odnotowano zmniejszoną płodność u samic szczura. U samców
szczura leczonych sonidegibem, ekspozycja stanowiąca około 2-krotność ekspozycji klinicznej nie
miała wpływu na płodność osobników płci męskiej.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki
Krospowidon (typu A)
Laktoza jednowodna
19
Stearynian magnezu
Poloksamer (188)
Krzemionka, koloidalna bezwodna
Sodu laurylosiarczan
Otoczka kapsułki
Żelatyna
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Tytanu dwutlenek (E171)
Tusz drukarski
Żelaza tlenek czarny (E172)
Glikol propylenowy (E1520)
Szelak
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3
Okres ważności
2 lata.
6.4
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
10 x 1 kapsułka twarda w perforowanych blistrach PCTFE/PVC/Aluminium podzielnych na dawki
pojedyncze.
Każde opakowanie zawiera 10 lub 30 kapsułek twardych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Wielka Brytania
20
8.
NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/15/1030/001
EU/1/15/1030/002
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
14 sierpnia 2015
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
11/2016
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej
Agencji Leków http://www.ema.europa.eu
21