Test z desmopresyną w rozpoznawaniu ACTH

Test z desmopresyną w rozpoznawaniu ACTH

ARTYKUŁY ORYGINALNE
Test z desmopresyną w rozpoznawaniu
ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia
przysadkowego
The desmopressin test in the diagnosis of Cushing’s disease
Teresa Gasińska1, Renata Dec2, Hanna Wichary1, Lidia Pietrasik1, Grażyna Kulawik1
1
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Chemioterapii Onkologicznej, Śląska Akademia Medyczna, Katowice
2
Zakład Radiodiagnostyki i Medycyny Nuklearnej, Śląska Akademia Medyczna, Katowice
Streszczenie: Wprowadzenie. Precyzyjne i wczesne rozpoznanie przyczyny zespołu Cushinga jest konieczne do
prawidłowego leczenia chorych. W ACTH-zależnym zespole Cushinga pochodzenia przysadkowego leczeniem
z wyboru jest usunięcie gruczolaka przysadki z dostępu przez zatokę klinową. Kwalifikacja do operacji chorych,
u których rezonans magnetyczny nie uwidocznił gruczolaka przysadki, powinna być poparta jednoznacznymi
wynikami testów dynamicznych. Cele. Oceniano użyteczność testu z desmopresyną w porównaniu z testem
hamowania dużą dawką deksametazonu i z testem z CRH w rozpoznawaniu ACTH-zależnego zespołu Cushinga
pochodzenia przysadkowego. Pacjenci i metody. Przedmiotem badania było 15 chorych z ACTH-zależnym zespołem
Cushinga, z potwierdzonym operacyjnie i histologicznie mikrogruczolakiem przysadki (tylko u 10 z nich MRI
przysadki uwidocznił mikrogruczolak), oraz 15 osób grupy kontrolnej, u których wykluczono zespół Cushinga i inne
zaburzenia endokrynne. U wszystkich oceniano rytm dobowej sekrecji kortyzolu, wykonywano test hamowania dużą
dawką deksametazonu, test z CRH oraz test z desmopresyną. Wyniki. Stwierdzono fałszywie ujemną odpowiedź na podanie deksametazonu u 1 chorego, na podanie CRH również u 1 chorego i na podanie desmopresyny u 2 chorych. U pozostałych chorych wyniki 3 testów były pozytywne. Wynik testu z desmopresyną był dodatni u 4 z 5 chorych, u których MRI przysadki nie uwidocznił mikrogruczolaka. W grupie kontrolnej u wszystkich
badanych wynik testu z deksametazonem i z CRH był dodatni, a wynik testu z desmopresyną ujemny (u żadnego
badanego nie stwierdzono zwiększenia sekrecji ACTH i kortyzolu po podaniu desmopresyny). Wnioski. 1) Test
z desmopresyną wykonany łącznie z testem hamowania dużą dawką deksametazonu i z testem z CRH w niektórych
przypadkach może zwiększyć precyzję rozpoznania ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia
przysadkowego. 2) Test z desmopresyną umożliwia ścisłe wyodrębnienie grupy osób zdrowych
Słowa kluczowe: ACTH-zależny zespół Cushinga, test z desmopresyną
Abstract: Introduction. Early and precise diagnosis is necessary in successful treatment of the patients with
Cushing’s disease. Transsphenoidal surgery is the first line treatment option in Cushing’s disease. In patients in
whom magnetic resonance imaging does not visualise pituitary adenoma patient selection for surgical treatment
should be based on convincing results of functional tests. Objectives. The diagnostic accuracy of the desmopressin
test was compared with that of the CRH test and the overnight high-dose dexamethasone suppression test in the
diagnosis of Cushing’s disease. Design and method. We studied 15 patients with pituitary-dependent Cushing’s
disease (10 with detected microadenoma and 5 with undetected microadenoma using magnetic resonance
imaging). The diagnosis was confirmed during pituitary surgery. The control group included 15 subjects without
Cushing’s syndrome. Patients underwent tests with desmopressin, CRH and 8 mg overnight dexamethasone.
Results. A false negative response to CRH was present in 1 of 15 patients, a false negative response to
dexamethasone was present in 1 of 15 patients and a false negative response to desmopressin in 2 of 15 patients. In other patients positive responses to CRH, desmopressin and dexamethasone were found. A positive response to desmopressin was present in 4 of 5 patients with undetected pituitary adenoma. In the control group a positive
response to CRH and dexamethazone and a negative response to desmopressin was found in all patients.
Conclusions 1.The highest diagnostic accuracy in the diagnosis of some patients with Cushing’s disease is achieved
by using a desmopressin test with high-dose dexamethasone test and CRH-test. 2. The desmopressin test can be
used to precisely identify healthy individuals.
Key words: Cushing’s disease, desmopressin test
20
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
WPROWADZENIE
Głównym problemem diagnostycznym w ACTH-zależnym
zespole Cushinga jest identyfikacja i lokalizacja (przysadkowa,
a zwłaszcza pozaprzysadkowa) guza wytwarzającego ACTH
[1-3]. U większości chorych przyczyną ACTH-zależnego zespołu Cushinga jest mikrogruczolak przysadki. Należy jednak
pamiętać, że rezonans magnetyczny nie zawsze uwidacznia
mikrogruczolaka przysadki, a u ponad 10% populacji występuje incydentaloma (incidentaloma), czyli hormonalnie nieczynny gruczolak przysadki [4]. Zatem sama obecność gruczolaka
przysadki potwierdzona badaniem MRI nie pozwala na jednoznaczne rozpoznanie przyczyny ACTH-zależnego zespołu
Cushinga.
Decydujące znaczenie w diagnostyce różnicowej mają testy
dynamiczne. Ustalenie przyczyny ACTH-zależnego zespołu
Cushinga w każdym przypadku wymaga wykonania kilku
testów, ponieważ każdy z nich ma mniej lub bardziej ograniczoną wartość diagnostyczną. Do najczęściej wykonywanych
testów dynamicznych należy test hamowania dużą dawką
deksametazonu i test z CRH [2,5,6]. Rzadziej wykonywanym
testem jest test z desmopresyną [7-9]. Testy dynamiczne mogą
zastąpić cewnikowanie zatok skalistych dolnych z równoczesnym oznaczaniem gradientu stężeń ACTH, które – choć przez
niektórych autorów uważane za złoty standard postępowania
diagnostycznego w ACTH-zależnym zespole Cushinga o niejasnej etiologii – jest technicznie trudne i może wywołać groźne powikłania [2,10].
Precyzyjne i wczesne rozpoznanie przyczyny zespołu
Cushinga jest warunkiem koniecznym prawidłowego leczenia
chorych. W ACTH-zależnym zespole Cushinga pochodzenia
przysadkowego leczeniem z wyboru jest usunięcie gruczolaka przysadki z dostępu przez zatokę klinową. Kwalifikacja do
operacji chorych, u których rezonans magnetyczny nie uwidocznił gruczolaka przysadki, powinna być poparta jednoznacznymi wynikami testów dynamicznych.
Celem pracy była ocena przydatności testu z desmopresyną
w porównaniu z testem z CRH i z testem hamowania dużą
dawką deksametazonu w rozpoznawaniu ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego. Oceniano również, czy wykonanie testu z desmopresyną u chorych, u których rezonans magnetyczny nie uwidocznił mikrogruczolaka
przysadki, może decydować o ostatecznym rozpoznaniu i kwalifikacji do operacyjnego usunięcia tego gruczolaka z dostępu
przez zatokę klinową.
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. med. Teresa Gasińska, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Chemioterapii Onkologicznej, Śląska Akademia Medyczna, ul. W. Reymonta 8, 40-027
Katowice, tel./fax: 032-256-48-73, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 02.03.2007. Przyjęta do druku: 27.03.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (1-2): 20-26
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
PACJENCI I METODY
Do badań włączono 15 kolejnych chorych (8 kobiet
i 7 mężczyzn) z ACTH-zależnym zespołem Cushinga pochodzenia przysadkowego, u których rozpoznanie potwierdzono
śródoperacyjnie (wszystkich poddano zabiegowi usunięcia mikrogruczolaka z dostępu przez zatokę klinową), histologicznie
i immunohistochemicznie. Ponadto badania wykonano u 15
osób (11 kobiet i 4 mężczyzn), u których wykluczono zespół
Cushinga i jakiekolwiek inne zaburzenia hormonalne. Stanowili oni grupę kontrolną. Charakterystykę badanych grup
przedstawiono w tabelach 1 i 2.
Rozpoznanie zespołu Cushinga ustalano przedoperacyjnie
u wszystkich chorych na podstawie typowych objawów klinicznych, hiperkortyzolemii przynajmniej 2-krotnie stwierdzonej
przed przyjęciem do kliniki oraz zwiększonego wydalania wolnego kortyzolu z moczem. Podczas pobytu w klinice ponownie oceniano kortyzolemię, stwierdzając u wszystkich chorych
zaburzony rytm dobowej sekrecji kortyzolu (stężenie kortyzolu
w surowicy oznaczano o godz. 8.00 oraz o godz. 18.00). Uznawano, że rytm dobowej sekrecji kortyzolu był nieprawidłowy,
jeżeli stężenie kortyzolu w surowicy w godzinach wieczornych
było większe niż stężenie w godzinach porannych, podobne
lub nie zmniejszało się wystarczająco (za normę w godzinach
porannych przyjęto zakres 5–15 μg/dl, w godzinach wieczornych zaś 2,5–7,5 μg/dl).
U wszystkich chorych w godzinach porannych (o godz.
8.00) oznaczano również stężenie ACTH w surowicy. Następnie wykonywano test hamowania dużą dawką deksametazonu,
test z CRH i test z desmopresyną. Test hamowania dużą dawką
deksametazonu polegał na podaniu 8 mg deksametazonu p.o.
o godzinie 23.00 i dwukrotnym oznaczeniu stężenia kortyzolu
w surowicy o godzinie 8.00 – przed podaniem deksametazonu
oraz następnego dnia po podaniu deksametazonu. Test z CRH
polegał na dożylnym podaniu 100 μg CRH (preparat firmy
Ferring) oraz pobraniu krwi z żyły odłokciowej w -30, 0, 20,
30, 60, 90, 120, 180 i 240 minucie testu w celu oznaczenia
w surowicy stężeń kortyzolu i ACTH. Test z desmopresyną
polegał na dożylnym podaniu 10 μg desmopresyny (preparat
Minirin Ferring) oraz na pobraniu krwi z żyły odłokciowej
w -30, 0, 15, 30, 45, 60, 90 i 120 minucie testu w celu oznaczenia w osoczu stężeń kortyzolu i ACTH. Stężenie kortyzolu
w surowicy oznaczano metodą RIA (norma metody dla stężenia w godzinach porannych 5–15 μg/dl, w godzinach wieczornych zaś 2,5–7 μg/dl), stężenie ACTH w surowicy oznaczano
metodą IRMA (norma 10–60 pg/ml). Interpretacja wyników
poszczególnych testów była następująca: wynik testu hamowania dużą dawką deksametazonu uznawano za dodatni, jeżeli po podaniu deksametazonu stężenie kortyzolu w surowicy
zmniejszało się o ponad 50% w stosunku do wartości wyjściowej [11]. Próg czułości stosowanej metody oznaczania stężenia
kortyzolu wynosił 0,2 μg/dl. Wynik testu z CRH był dodatni,
jeżeli zwiększenie stężenia ACTH w surowicy powyżej wartości wyjściowej (wartość średnia oznaczeń w -30 i 0 minucie
testu) wyrażone w procentach wartości wyjściowej (Δ%) wynosiło przynajmniej 35%, a zwiększenie stężenia kortyzolu (Δ%)
Test z desmopresyną w rozpoznawaniu ACT-zależnego zespołu Cushinga...
21
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 1. Charakterystyka chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga pochodzenia przysadkowego
N
Płeć
Wiek
Kortyzol
godz. 8.00
18.00
ACTH (pg/ml)
MRI przysadki
mikrogruczolak
w teście hamowania
deksametazonem
μg/dl
μg/dl
μg/dl*
%**
1
M
38
26,60
11,90
1,76
93,4
57,30
+
2
K
33
26,20
17,20
3,07
88,3
13,26
–
3
M
24
14,90
18,30
1,57
89,5
18,66
+
4
K
37
32,55
17,01
1,10
96,6
37,20
+
5
K
50
37,60
27,60
2,34
93,8
20,70
+
6
K
48
24,70
28,03
14,30
42,1
11,00
+
7
K
45
40,00
36,40
12,10
69,7
34,00
+
8
M
22
21,70
27,80
1,19
94,5
15,00
+
9
K
38
29,00
17,45
7,86
72,9
15,04
+
10
K
44
30,98
21,60
6,50
79,0
31,30
+
11
M
45
27,43
32,63
4,73
82,7
20,30
–
12
M
51
24,90
25,00
4,85
80,5
52,00
–
13
M
41
30,40
31,50
12,40
59,2
60,33
–
14
M
41
30,00
36,00
11,80
60,6
34,58
–
15
K
34
31,00
31,20
3,30
89,3
19,00
+
X
8K
39,4±
28,53±
25,30±
5,92±
79,47±
29,31±
10 „+”
SEM
7M
2,13
1,51
1,91
1,15
3,94
4,08
5 „–”
Dane przedstawiono jako wartości średnie ±SEM.
* Stężenie kortyzolu w surowicy po podaniu 8 mg deksametazonu p.o. o godz. 23.00
**Procent supresji stężenia kortyzolu w surowicy
przynajmniej 20% [12]. Zgodnie z zaleceniami innych autorów te same kryteria zastosowano do interpretacji wyników
testu z desmopresyną [13].
U wszystkich chorych z zespołem Cushinga wykonywano
MRI przysadki i TK nadnerczy. Badania te wykonano również
u niektórych osób z grupy kontrolnej.
Wyniki poddano analizie statystycznej. Obliczano średnie
arytmetyczne i standardowy błąd średniej (SEM). Jednorodność
grup pod względem badanych parametrów sprawdzano testem
t-Studenta (dla parametrów charakteryzujących się rozkładem
normalnym) lub testem U Manna i Whitneya (dla parametrów
odbiegających od rozkładu normalnego).
Za poziom istotności przyjęto p <0,05.
22
WYNIKI
Wyniki w grupie chorych z ACTH-zależnym
zespołem Cushinga pochodzenia
przysadkowego
U wszystkich badanych stężenie ACTH w surowicy było
prawidłowe (tab. 1).
Wynik testu hamowania deksametazonem był dodatni
u 14 z 15 badanych, u 1 chorej był fałszywie ujemny. Wynik
testu z CRH interpretowany na podstawie zachowania się stężeń zarówno ACTH, jak i kortyzolu był dodatni u 12 chorych,
ujemy zaś u 1. U 1 chorej stwierdzono prawidłową odpowiedź
kortyzolu przy braku wystarczającej odpowiedzi ACTH na
podanie CRH, u innej chorej, u której podczas testu oznaczano wyłącznie stężenie kortyzolu w surowicy, wynik testu był
dodatni. Wynik testu z desmopresyną, oceniany na podstawie
zachowania się stężeń zarówno ACTH, jak i kortyzolu, był dodatni u 8 chorych, ujemny zaś u 2 (tab. 4 i 5). U 2 chorych
stwierdzono znamienną odpowiedź ACTH przy braku wystarczającej odpowiedzi kortyzolu na podanie desmopresyny,
u 1 chorego stwierdzono znamienne zwiększenie stężenia kor-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 2. Wyniki testu z CRH i z desmopresyną u chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga pochodzenia przysadkowego
N
Test z CRH
Test z desmopresyną
kortyzol
Δ μg/dl
ACTH
test
Δ pg/ml
72,2
+
53,17
Δ%
kortyzol
test
Δ μg/dl
66,1
+
10,19
Δ%
1
9,06
2
12,07
92,6
+
53,65
248,0
+
3
10,89
126,4
+
41,85
216,7
+
4
14,91
159,3
+
46,22
273,1
+
5
22,62
102,5
+
77,70
197,7
+
6
6,2
31,6
+
2,25
11,05
–
7
5,2
50,0
+
30,21
61,36
+
8
3,8
17,3
–
12,09
22,5
9
13,64
88,4
+
74,19
10
44,21
248,2
+
33,01
11
14,14
53,8
+
12
8,69
33,0
+
13
10,85
39,7
14
21,4
15
16,71
Δ%
ACTH
test
Δ pg/ml
Δ%
test
56,6
+
24,78
73,2
+
0
0
–
7,88
59,4
+
0
0
–
0,22
8,23
79,8
+
30,62
124,0
+
9,0
47,1
+
4,5
43,7
+
–
3,2
20,1
424,6
+
13,35
189,9
+
19,96
45,06
82,5
+
2,79
77,70
98,2
+
4,1
+
83,96
165,6
+
13,8
68,1
+
24,21
70,0
+
105,9
+
–
–
–
10,87
1,17
–
48,8
+
459,4
+
21,36
133,2
+
18,87
40,0
+
+
11,68
71,4
+
131,2
+
45,41
301,9
+
102,3
+
16,44
85,7
+
9,2
–
20,35
63,4
+
10,4
–
9,99
13,2
–
42,3
+
11,32
18,7
–
22,5
73,5
+
–
–
9,0
39,1
+
–
–
107,5
Δ – zwiększenie stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy po podaniu CRH lub desmopresyny, w stosunku do stężenia wyjściowego
Δ% – zwiększenie stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy po podaniu CRH lub desmopresyny w stosunku do stężenia wyjściowego,
w procentach stężenia wyjściowego
tyzolu przy niewystarczającym zwiększeniu stężenia ACTH,
u 2 chorych, u których oznaczano wyłącznie stężenie kortyzolu w surowicy, wynik testu był dodatni. Wyniki wszystkich
3 testów były dodatnie u 11 chorych, u 1 chorego z ujemnym wynikiem testu z deksametazonem wyniki 2 pozostałych testów były dodatnie, u 1 chorego z ujemnym wynikiem
testu z CRH wyniki 2 pozostałych testów były dodatnie,
u 2 chorych z ujemnym wynikiem testu z desmopresyną wyniki dwóch pozostałych testów były dodatnie (tab. 2). Podsumowując: wyniki testu hamowania deksametazonem i testu
z CRH były dodatnie u 93% chorych, a wynik testu z desmopresyną był dodatni u 86% chorych.
Rezonans magnetyczny przysadki uwidocznił mikrogruczolaka u 10 z 15 chorych, co stanowi 67% ogółu badanych.
U wszystkich chorych, u których nie wykryto mikrogruczolaka przysadki, wynik testu hamowania deksametazonem
i testu z CRH był dodatni, natomiast wynik testu z desmopresyną był dodatni u 4 z 5 chorych z tej podgrupy. U 7 chorych, u których MRI przysadki uwidocznił mikrogruczolaka,
wyniki wszystkich 3 testów były dodatnie, u pozostałych
3 chorych z uwidocznionym mikrogruczolakiem wyniki
2 spośród wykonanych testów (w 1 przypadku testu hamowania deksametazonem i testu z CRH, w 1 przypadku testu
z CRH i z desmopresyną, w 1 przypadku testu hamowania
deksametazonem i testu z desmopresyną) były dodatnie.
Wyniki u osób grupy kontrolnej
U wszystkich badanych stężenie ACTH w surowicy było
prawidłowe, a wynik testu hamowania deksametazonem
(tab. 3) i wynik testu z CRH był dodatni, testu z desmopresyną
zaś ujemny (tab. 4).
U osób, u których wykonano MRI przysadki lub TK nadnerczy, nie stwierdzono zmian patologicznych.
OMÓWIENIE
Obecność guza incydentalnego przysadki lub nadnerczy
może utrudniać rozpoznanie ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego. Decydujące znaczenie
w diagnostyce różnicowej tego zespołu mają, po wykonaniu
testów przesiewowych, testy dynamiczne. Żaden pojedynczy
wynik testu nie decyduje jednak w 100% o ostatecznym rozpoznaniu – zawsze należy wykonać kilka testów [2,3,7,12].
Dobór wykonywanych testów jest różny [2,3,7,12,14]. Testem
wykonywanym tylko w niektórych ośrodkach jest test z desmopresyną. Desmopresyna jest długo działającym analogiem
wazopresyny, który poza znanym działaniem antydiuretycznym i słabym działaniem presyjnym wpływa również na receptory V3 komórek kortykotropowych przysadki. Komórki
Test z desmopresyną w rozpoznawaniu ACT-zależnego zespołu Cushinga...
23
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 3. Charakterystyka grupy kontrolnej
N
Płeć
Wiek
Kortyzol
godz. 8.00
godz. 18.00
ACTH pg/ml
w teście hamowania
deksametazonem
μg/dl
μg/dl
μg/dl*
%**
1
K
27
12,80
2,6
1,82
85,8
13,89
2
M
27
11,93
3,4
1,51
87,3
18,91
3
M
20
12,11
5,2
1,42
88,2
18,66
4
K
56
8,19
3,1
1,65
79,8
15,68
5
K
40
10,16
2,8
2,03
80,0
24,34
6
K
39
12,40
6,1
1,50
87,9
121,37
7
K
32
11,25
3,6
1,32
98,2
15,63
8
K
27
10,80
7,0
1,89
82,5
16,04
9
M
21
9,61
3,1
0,61
93,6
21,40
10
K
38
8,71
2,8
1,20
86,2
18,42
11
K
58
12,30
5,1
2,57
79,1
17,90
12
M
23
7,30
2,7
1,15
84,2
24,77
13
K
43
13,00
5,3
2,90
77,7
21,47
14
K
29
14,10
6,3
2,00
85,2
17,23
15
K
66
11,21
4,8
1,44
87,2
24,51
X
11K
36,4±
11,05±
4,26±
1,66±
85,52±
18,74±
SEM
4M
3,53
0,48
0,37
0,14
5,30
0,96
* Stężenie kortyzolu w surowicy po podaniu 8 mg deksametazonu p.o. o godz. 23.00
**Procent supresji stężenia kortyzolu w surowicy
kortykotropowe gruczolaków przysadki wykazują znacznie
większą ekspresję receptorów V3 niż komórki kortykotropowe przysadki osób zdrowych [15], w związku z czym u osób
zdrowych podanie desmopresyny dożylnie w postaci bolusa nie
zwiększa stężenia ACTH i kortyzolu w surowicy, natomiast
w ACTH-zależnym zespole Cushinga pochodzenia przysadkowego desmopresyna w większości przypadków (84–89% badanych) zwiększa sekrecję ACTH i kortyzolu [7,8,12,16-19].
Celem obecnej pracy było porównanie testu z desmopresyną z testem z CRH i testem hamowania dużą dawką deksametazonu w rozpoznawaniu ACTH-zależnego zespołu Cushinga
pochodzenia przysadkowego. Do badań zakwalifikowano 15
chorych z typowymi klinicznymi objawami zespołu Cushinga
i stwierdzoną przynajmniej 2-krotnie przed przyjęciem do kliniki hiperkortyzolemią oraz ze zwiększonym wydalaniem wolnego kortyzolu z moczem. U wszystkich rozpoznanie ACTHzależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego potwierdzono śródoperacyjnie (wszystkich poddano zabiegowi
usunięcia mikrogruczolaka z dostępu przez zatokę klinową),
histologicznie i immunohistochemicznie.
U 14 z 15 badanych stężenie ACTH w surowicy w godzinach porannych było prawidłowe, u 1 chorego (chory nr 13
24
– tab. 1) nieznacznie przekraczało górną granicę normy (wynosiło 60,33 pg/ml przy normie <60 pg/ml). Uważa się, że
stężenie ACTH w surowicy w godzinach porannych u chorego
z hiperkortyzolemią <10 pg/ml wskazuje na ACTH-niezależny zespół Cushinga, natomiast wartości przekraczające 10
pg/ml, ale mieszczące się jeszcze w granicach normy, mogą
występować u chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga
pochodzenia przysadkowego. Obserwuje się to zwłaszcza (ale
nie tylko) u chorych z gruczolakiem przysadki epizodycznie
wydzielającym ACTH.
U 11 z 15 badanych wyniki wszystkich 3 testów były dodatnie, u 1 chorego z 4 pozostałych chorych stwierdzono ujemy wynik testu z CRH przy dodatnim wyniku pozostałych
testów, u 1 ujemy wynik testu hamowania deksametazonem
przy dodatnim wyniku pozostałych testów, u 2 chorych zaś
ujemny wynik testu z desmopresyną przy dodatnim wyniku
pozostałych testów. Może to sugerować, że wszystkie 3 oceniane testy mają podobną wartość diagnostyczną i w pewnej mierze się uzupełniają. W badanej grupie 15 chorych z ACTHzależnym zespołem Cushinga pochodzenia przysadkowego
wynik testu z desmopresyną był dodatni u 86% badanych i te
wyniki były wynikami prawdziwie dodatnimi, co potwierdzo-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Tabela 4. Wyniki testu z CRH i z desmopresyną u osób z grupy kontrolnej
N
Test z CRH
Kortyzol
Δ μg/dl
Δ%
Test z desmopresyną
ACTH
Kortyzol
test
Δ pg/ml
Δ%
test
Δ μg/dl
30,52
186,5
+
0,60
ACTH
test
Δ pg/ml
4,91
–
0,16
1,15
–
Δ%
test
Δ%
1
9,30
70,4
+
2
11,42
129,7
+
9,45
149,0
+
0,10
0,84
–
0,07
0,37
–
3
10,52
70,2
+
16,66
74,0
+
0
0
–
0
0
–
4
13,93
106,9
+
41,40
381,5
+
1,75
15,11
–
0,75
4,78
–
5
8,30
60,1
+
19,76
97,8
+
1,50
16,12
–
0
0
–
6
12,31
103,7
+
12,00
78,9
+
1,53
13,05
–
1,59
7
13,53
97,5
+
20,79
133,0
+
1,79
13,07
–
0
0
–
8
7,96
60,7
+
12,74
60,2
+
0,92
7,41
–
0
0
–
9
13,10
105,8
+
17,50
168,2
+
1,82
12,72
–
1,1
5,14
–
10
11,98
97,5
+
30,47
202,7
+
1,91
14,82
–
0
0
–
11
12,02
144,8
+
18,20
144,4
+
0
0
–
0
0
–
12
9,00
121,6
+
17,33
69,1
+
0
0
–
0
0
–
13
21,95
257,3
+
22,68
208,0
+
0,91
7,93
–
0
0
–
14
23,94
168,5
+
12,86
164,0
+
1,64
12,81
–
0
0
–
15
15,30
107,8
+
12,35
78,1
+
1,1
8,20
–
0
0
–
12,85
–
Δ – zwiększenie stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy po podaniu CRH lub desmopresyny w stosunku do stężenia wyjściowego
Δ% – zwiększenie stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy po podaniu CRH lub desmopresyny w stosunku do stężenia wyjściowego,
w procentach stężenia wyjściowego
Tabela 5. W
yniki testu z CRH i z desmopresyną u chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga pochodzenia przysadkowego (A)
oraz u osób z grupy kontrolnej (B)
Grupa
N
Test z CRH
kortyzol
Δ μg/dl
Δ%
85,93±
Test z desmopresyną
ACTH
kortyzol
ACTH
Δ pg/ml
Δ%
Δ μg/dl
Δ%
Δ pg/ml
Δ%
46,80±
151,95±
10,08±
51,95±
23,59±
105,34±
6,51*
29,69
2,18*
10,66*
7,31*
34,87*
19,64±
146,36±
1,03±
8,46±
0,24±
1,61±
20,55
0,18
1,50
0,12
0,88
A
15
14,29±
2,46
14,83
B
15
12,97±
113,50±
1,14
12,49
2,15
Dane przedstawiono jako średnie ±SEM.
Δ – zwiększenie stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy po podaniu CRH lub desmopresyny w stosunku do stężenia wyjściowego.
Δ% – zwiększenie stężenia kortyzolu i ACTH w surowicy po podaniu CRH lub desmopresyny, w stosunku do stężenia wyjściowego,
w procentach stężenia wyjściowego.
Istotność statystyczna różnic średnich pomiędzy badanymi grupami: *p <0,01
no w pooperacyjnym badaniu patologicznym. W grupie kontrolnej wynik testu był prawidłowy u wszystkich badanych,
nie zaobserwowano więc wyników fałszywie dodatnich. Test
hamowania dużą dawką deksametazonu również nie był u żadnego badanego fałszywie dodatni, u chorych zaś okazał się dodatni w 93%. Test z CRH należy interpretować inaczej, gdyż
odpowiedź dodatnią obserwuje się u zdrowych, a jednocześnie
jest ona charakterystyczna dla zespołu Cushinga wywołanego
gruczolakiem przysadki (choroba Cushinga). Należy dodać, że
ze względu na małą grupę badanych chorych nie można jednoznacznie ocenić ryzyka fałszywie dodatniego wnioskowania
na podstawie poszczególnych testów.
Należy jednak podkreślić, że test z desmopresyną był jednoznacznie dodatni u 2 chorych, z których u jednego ujemny
Test z desmopresyną w rozpoznawaniu ACT-zależnego zespołu Cushinga...
25
ARTYKUŁY ORYGINALNE
był wynik testu hamowania deksametazonem, a u drugiego
wynik testu z CRH. A zatem w wybranych przypadkach test
z desmopresyną może ułatwić rozpoznanie ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia przysadkowego i uzasadnić zakwalifikowanie chorego do usunięcia mikrogruczolaka
przysadki z dostępu przez zatokę klinową przy nieuwidocznieniu tego gruczolaka w MRI przysadki. Wyniki uzyskane
przez innych autorów, którzy porównywali wynik testu z CRH
z wynikiem testu z desmopresyną [9] lub wynik testu z CRH
z wynikiem testu hamowania dużą dawką deksametazonu
[14], były podobne, w żadnej pracy nie porównywano jednak
wyników wszystkich 3 testów równocześnie.
Drugim celem pracy była ocena, czy u chorych z zespołem
Cushinga, u których MRI przysadki nie uwidocznił gruczolaka, wynik testu z desmopresyną może rozstrzygnąć o rozpoznaniu ACTH-zależnego zespołu Cushinga pochodzenia
przysadkowego. Wyniki obecnej pracy wykazały, że wynik
testu z desmopresyną może być w tej sytuacji pomocny, ale
nie rozstrzygający w 100%. Wynik testu z desmopresyną był
dodatni u 4 z 5 chorych, u których MRI przysadki nie uwidocznił obecności mikrogruczolaka. Natomiast w grupie osób,
u których wykluczono zespół Cushinga i jakiekolwiek inne
zaburzenia endokrynologiczne, wynik testu z desmopresyną
był zawsze jednoznacznie ujemny. A zatem test ten może być
przydatny w odgraniczeniu grupy osób zdrowych oraz w wykluczeniu rozpoznania ACTH-zależnego zespołu Cushinga
pochodzenia przysadkowego u osób, u których MRI przysadki
uwidacznia obecność gruczolaka, który jest guzem incydentalnym i nie jest źródłem ACTH.
U żadnego z badanych chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga nie rozpoznano i nie podejrzewano ektopowego
wydzielania ACTH – wykluczył to brak zwiększenia stężenia
ACTH w surowicy oraz odległa obserwacja pacjentów po zabiegu neurochirurgicznym. U jednego pacjenta wynik testu
z CRH był ujemny, wiadomo jednak, że test z CRH nie pozwala na jednoznaczne rozpoznanie lub wykluczenie ektopowej produkcji ACTH. Ocena przydatności testu z desmopresyną w rozpoznawaniu ektopowej produkcji ACTH nie była
celem obecnej pracy, badania wykonywano wyłącznie u chorych z potwierdzonym ACTH-zależnym zespołem Cushinga
pochodzenia przysadkowego.
7. Tsagarakis S, Tsigos C, Vasiliou V, et al. The desmopressin and combined CRHdesmopressin test in the differential dianosis of ACTH-dependent Cushing’s syndrome: Constraints imposed by the expression of V2 vasopressin receptors in tumors with ectopic ACTH secretion. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1646-1653.
8. Malerbi DA, Mendonca BB, Liberman B, et al. The desmopressin stimulation test in
the differential diagnosis of Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol. 1993; 38: 463-472.
9. Terzolo M, Reimendo G, Ali A, et al. The limited value of the desmopressin test in the
diagnostic approach to Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol. 2001; 54: 609-616.
10. Miller DL, Doppman JL, Peterman SB, et al. Neurologic complications of petrosal
sinus sampling. Radiology 1992; 185: 143-147.
11. Tyrell JB, Findling JW, Aron DC, et al. An overnight high dose dexamethasone supression test for rapid differential diagnosis of Cushing’s syndrome. Ann Intern
Med. 1986; 104: 180-186.
12. Newell-Price J, Perry L, Medbak S, et al. A combined test using desmopressin and
corticotropin-releasing hormone in the differential diagnosis of Cushing’s syndrome.
J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 176-181.
13. Moro M, Putignano P, Losa M, et al. The desmopressin test in the differential diagnosis between Cushing’s disease and pseudo-Cushing states. J Clin Endocrinol
Metab. 2000; 85: 3569-3574.
14. Hermus AR, Pesman GJ, Benraad TJ, et al. The corticotropin-releasing-hormone
test versus the high-dose dexamethazone test in the differential diagnosis of
Cushing’s syndrome. Lancet 1986; 2: 540-544.
15. de Keyzer Y, Rene P, Beldjord C, et al. Overexpression of vasopressin (V3) and corticotrophin-releasing hormone receptor genes in corticotroph tumours. Clin Endo­
crinol. 1998; 49; 475-482.
16. Tsagarakis S, Vasiliou V, Kokkoris P, et al. Assessment of cortisol and ACTH responses to the desmopressin test in patients with Cushing’s syndrome and simple
obesity. Clin Endocrinol. 1999; 51: 473-477.
17. Colombo P, Passini E, Re T, et al. Effect of desmopressin on ACTH and cortisol secretion in states of ACTH exces. Clin Endocrinol. 1997; 46: 661-668.
18. Sakai Y, Horiba N, Tozawa F, et al. Desmopressin stimulation test for diagnosis of
ACTH-dependent Cushing’s syndrome. Endocr J. 1997; 44: 687-695.
19. Losa M, Mortini P, Dylgjeri S, et al. Desmopressin stimulation test before and after pituitary surgery in patients with Cushing’s disease. Clin Endocrinol. 2001; 55: 61-68.
PIŚMIENNICTWO
1. Orth DN. Medical progress: Cushing’s syndrome. N Engl J Med. 1995; 332: 791-803.
2. Amaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing’s
syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5593-5602.
3. Findling JW, Raff H. Diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome.
Endocrinol Metab Clin North Am. 2001; 30: 729-747.
4. Hall WA, Luciano MG, Doppman L, et al. Pituitary magnetic resonance imaging in
normal human volunteers: occult adenomas in the general population. Ann Intern
Med. 1994; 120: 817-820.
5. Newell-Price J, Morris DG, Drake WM, et al. Optimal response criteria for the human CRH test in the differential diagnosis of ACTH-dependent Cushig’s syndrome.
J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1640-1645.
6. Aron DC, Raff H, Findling JW. Effectiveness versus efficacy: the limited value in
clinical practice of high dose dexamethasone suppression testing in the differential
diagnosis of adrenocorticotropin-dependent Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol
Metab. 1997; 82: 1780-1785.
26
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)