Wersja pdf do pobrania - Biuletyn Wydziału Farmaceutycznego

BIULETYN
Wydziału Farmaceutycznego
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Biul. Wydz. Farm. WUM, 2015, 2, 6-12
http://biuletynfarmacji.wum.edu.pl/
NOWOTWORY JAMY USTNEJ - DANE EPIDEMIOLOGICZNE
I CZYNNIKI RYZYKA ZACHOROWANIA
Justyna Śledź
Zakład Bioanalizy i Analizy Leków, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej
Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1, 02-097 Warszawa
tel. +(48) 504 658 552, e-mail: [email protected]
Otrzymany 13.10.2014, zaakceptowany 21.01.2015, zamieszczony 2.03.2015
STRESZCZENIE
W Polsce zachorowalność na nowotwory jamy ustnej nieustannie wzrasta. Choroba ta szczególnie często pojawia się też w krajach Azji południowo-wschodniej. Znacznie częściej nowotwory jamy ustnej występują u
mężczyzn niż u kobiet. Do najważniejszych czynników ryzyka należą: picie alkoholu, palenie tytoniu, a także
popularne szczególnie w Azji żucie betelu. Istotne są także inne uwarunkowania, jak predyspozycje genetyczne, nieprawidłowy sposób żywienia, styl życia i niewłaściwa higiena jamy ustnej.
SŁOWA KLUCZOWE: nowotwór jamy ustnej, betel, aldehyd octowy
ABSTRACT
ORAL CAVITY CANCER - EPIDEMIOLOGICAL DATA AND RISK FACTORS
In Poland, the incidence of oral cancer is on the rise. This disease is also particularly common in countries of
south-east Asia. It is more prevalent in men than in women. The main risk factors include: alcohol consumption, smoking tobacco and, particularly in Asia, chewing betel. Other relevant factors are: genetic predisposition, poor diet, bad lifestyle and inappropriate oral hygiene.
KEYWORDS: oral cancer, betel, acetaldehyde
1. Dane epidemiologiczne
zachorowań zwiększa się też wraz z wiekiem, szczególnie
po 50. roku życia [1].
Jeśli przyjrzymy się wskaźnikom umieralności, to nowotwory jamy ustnej i wargi były przyczyną zgonów u 3%
mężczyzn i u 1% kobiet. Jednak najbardziej niepokojący
jest fakt, że od pięćdziesięciu lat umieralność nieustannie
wzrasta (Ryc. 2).
W Polsce nowotwory wargi, jamy ustnej i gardła stanowią 4% wszystkich nowotworów występujących u mężczyzn
i 1% wszystkich nowotworów u kobiet (dane z 2010 r.), a
zachorowalność nieustannie wzrasta (Ryc. 1).
4000
kobiety
3500
mężczyźni
ogółem
2500
3000
2500
kobiety
2000
mężczyźni
ogółem
2000
1500
1500
1000
1000
500
0
1980
1985
1990
1995
2000
2005
500
2010
rok
0
1965
Ryc. 1. Zachorowalność na nowotwory jamy ustnej i gardła w
Polsce w latach 1980-2010 [1].
1970
1980
1990
2000
2010
rok
Ryc. 2. Umieralność na nowotwory jamy ustnej i wargi w Polsce w latach 1965-2010 [1].
Należy zauważyć, że znacznie częściej na nowotwory
jamy ustnej i gardła zapadają mężczyźni. W 2010 roku w
Polsce było to 2710 nowych przypadków, podczas gdy u
kobiet liczba nowych zachorowań wynosiła 960. Częstość
Nowotwory jamy ustnej szczególnie często pojawiają się w
krajach rozwijających się, np. w Azji południowowschodniej. W Indiach częstość zachorowania na nowotwór
6
J. Śledź/Biul. Wydz. Farm. WUM, 2015, 2, 6-12
języka u mężczyzn wynosi 7,6 na 100 000 osób. Zwiększona
umieralność dodatkowo spowodowana jest niskim statusem
społecznym i słabym dostępem do podstawowej opieki
zdrowotnej, a leczenie często stanowi dla chorych ogromne obciążenie finansowe [2].
2.2. Żucie betelu
Betel to używka szczególnie popularna w krajach Dalekiego Wschodu, której głównym komponentem jest pieprz
żuwny. Do regularnego zażywania betelu przyznaje się około 10% światowej populacji ludzi. Oddziaływanie pieprzu
żuwnego może prowadzić do powstania zwłóknienia pośluzówkowego (OSMF) [2]. Jest to przewlekła choroba określana jako stan przednowotworowy, która prowadzi do nieodwracalnych zmian włóknistych w drogach oddechowych.
Szacuje się, że w samych tylko Indiach około 5 mln ludzi
cierpi na OSMF [9].
Betel można spożywać pod kilkoma postaciami. W południowo-wschodniej Azji popularne są dojrzałe owoce tej
rośliny, natomiast Tajwańczycy najczęściej spożywają
świeże niedojrzałe owoce z dodatkiem wapna gaszonego
[10]. Wykazano, że ludzie uzależnieni od betelu zapadają
na nowotwór w młodszym wieku oraz charakteryzuje ich
niższa przeżywalność w porównaniu z osobami bez tego
nałogu. Ryzyko zachorowania zmienia się też w zależności
od spożywanej dawki i czasu uzależnienia [11].
Ekstrakt z pieprzu żuwnego wykazuje działanie cytotoksyczne na ludzkie komórki nabłonka jamy ustnej. Powoduje również rozpad nici DNA i tworzenie jąderek komórkowych, co jest elementem jego działania genotoksycznego [12].
Arekolina jest alkaloidem i głównym składnikiem aktywnym betelu, który może przyczyniać się do rozwoju
kancerogenezy. Proces ten zachodzi w wyniku blokowania
genów supresorowych poprzez ich hipermetylację. Geny te
kodują białka p53, p14, p15 i p16, które regulują wiele
procesów komórkowych, są m.in. odpowiedzialne za aktywację mechanizmów naprawy DNA i indukcję apoptozy.
Arekolina, fosforylując czynnik H2AX, powoduje jego aktywację, a on z kolei staje się przyczyną uszkodzeń DNA.
Substancja ta wpływa również na powstawanie aberracji
chromosomowych i mutacji genowych, może też zatrzymywać cykl komórkowy w fazie G2/M [13].
Innym składnikiem aktywnym betelu jest hydroksychawikol. Może on nasilać ekspresję cyklooksygenazy 2 (COX2) oraz PGE2, które są związkami o charakterze prozapalnym. Dodatkowo hydroksychawikol indukuje pęknięcia w
nici DNA oraz powstawanie 8-hydroksydeoksyguanozyny,
która jest markerem oksydacyjnego rozpadu DNA [11,12].
Pacjenci, którzy jednocześnie żują betel i palą papierosy,
bardzo często zapadają na nowotwór jamy ustnej w młodszym wieku w porównaniu do ludzi nieuzależnionych. Często też choroba w czasie stawiania diagnozy jest już bardzo
zaawansowana. Duże znaczenie ma też dawka i wiek, w
którym zaczęto spożywać betel [14].
2. Przyczyny zachorowania
Przyczyny zachorowania na nowotwory jamy ustnej i
gardła są bardzo złożone. Do podstawowych czynników ryzyka tej patologii należy palenie tytoniu, picie alkoholu i
żucie betelu. Mechanizm transformacji nowotworowej
obejmuje wyciszanie genów supresorowych i indukcję onkogenów. Narażenie na zachorowanie wzrasta też u osób
nieprawidłowo odżywiających się i u osób z chorobami jamy ustnej, np. parodontozą. Naukowcy zwracają również
uwagę na zakażenia wirusowe i grzybicze, które mogą mieć
związek z patogenezą nowotworów [3].
2.1. Palenie tytoniu
Tytoń jest jedną z najpopularniejszych substancji uzależniających na całym świecie. W Polsce w 2011 r. papierosy paliło około 27% dorosłej populacji. Jednak należy zwrócić uwagę, że było to o 7% mniej niż w roku 2002. Znacznie
częściej nałóg ten występuje u mężczyzn. Wyniki badań
wskazują, że około 31% mężczyzn i 23% kobiet codziennie
sięga po papierosy [4].
Palenie tytoniu to jeden z najważniejszych czynników
ryzyka zachorowania na nowotwory nie tylko jamy ustnej,
ale także płuc i żołądka [5,6]. Podczas palenia tytoniu dochodzi do powstawania N-nitrozoamin specyficznych dla
tytoniu (TSNAs) oraz występuje stres oksydacyjny w wyniku
generacji wolnych rodników. Zaburzona zostaje równowaga
oksydacyjna jamy ustnej poprzez zakłócenie działania enzymów antyoksydacyjnych, takich jak np. transferaza, reduktaza i peroksydaza glutationowa, dysmutaza ponadtlenkowa oraz katalaza. Ryzyko zachorowania zwiększa się
wraz ze wzrostem liczby wypalanych papierosów na dzień
i może być nawet 20-krotnie większe u osób palących nałogowo [3].
W dymie tytoniowym znajduje się bardzo wiele związków chemicznych o udowodnionym działaniu kancerogennym i cytotoksycznym. W obrębie płytki nazębnej dochodzi
do zwiększenia stężenia jonów wapnia i fosforu oraz obniżania pH. W wyniku tych procesów następuje mineralizacja
tkanki nazębnej i odkładanie się kamienia. Osad nikotynowy wnika w głąb szkliwa i powoduje powstawanie czarnobrunatnych przebarwień. Palenie sprzyja również rozwojowi bakterii, które mogą być potencjalnie chorobotwórcze
dla przyzębia, np. Actinobacillus actinomycetemcomitans
czy Porphyromonas gingivalis [7,8]. Zaciąganie się dymem
papierosowym powoduje powstawanie mikrooparzeń i rozwój zapalenia. Zwiększa się tempo rogowacenia błony śluzowej jamy ustnej, może dochodzić do zaburzeń przebiegu
tego procesu, a to z kolei przyczynia się do rozwoju nowotworu. U niektórych osób pojawia się leukoplakia, czyli rogowacenie białe, które nieleczone może prowadzić do metaplazji nowotworowej. Zmienia się również przepływ krwi
na skutek pobudzenia uwalniania katecholamin. Następuje
skurcz naczyń, powstają mikrozakrzepy, zamykane są naczynia włosowate, a w wyniku niedokrwienia powstaje
przewlekły stan zapalny przyzębia [8].
2.3. Picie alkoholu
Głównym metabolitem etanolu jest aldehyd octowy,
który ma udowodnione działanie kancerogenne, a powstaje
w wyniku działania enzymu dehydrogenazy alkoholowej.
Ryzyko zachorowania na nowotwór jamy ustnej zależy od
ilości spożywanego alkoholu i wzrasta nawet pięciokrotnie
u nałogowych alkoholików [3]. Osoby, które piją powyżej
47,5 g czystego etanolu dziennie (równowartość około 4
tzw. drinków) charakteryzuje 4,5-krotnie większe ryzyko
zachorowania na nowotwór gardła i aż 7,2-krotne większe
ryzyko rozwoju raka krtani [15]. Zagrożenie jest jeszcze
większe u osób jednocześnie nadużywających alkoholu i
7
J. Śledź/Biul. Wydz. Farm. WUM, 2015, 2, 6-12
palących. Palenie papierosów potęguje działanie aldehydu
octowego, a alkohol potęguje aktywację prokancerogenów
obecnych w tytoniu. Alkohol znacznie zwiększa wchłanianie
przez błonę śluzową jamy ustnej rakotwórczych związków
obecnych w tytoniu. Zjawisko to zachodzi w wyniku zakłóceń działania lipidowej bariery, która ochrania nabłonek
kolczasty jamy ustnej. Następuje zanik błony śluzowej i
związana z tym hiperregeneracja, co w dalszej kolejności
powoduje wzrost wrażliwości tej błony na kancerogeny
[3,16].
Alkohol indukuje również cytochrom P450 2E1, który
ma zdolność przekształcania licznych prokancerogenów w
ich ostateczne formy. Następuje również zahamowanie detoksykacji związków kancerogennych z powodu zmniejszenia aktywności enzymów wątrobowych.
Acetaldehyd powoduje mutacje punktowe, zaburza
działanie mechanizmów naprawczych DNA, indukuje zapalenie i metaplazję nabłonka oraz opóźnia cykl komórkowy i
stymulację apoptozy. Ma zdolność wiązania się z białkami i
DNA, co prowadzi do powstawania błędów replikacyjnych i
mutacji. Takie addukty acetaldehydu z białkami czy DNA są
dodatkowo neoantygenami. Dochodzi więc do aktywacji
układu immunologicznego i powstawania specyficznych
przeciwciał [17].
Podczas picia alkoholu mikroflora naturalnie obecna w
jamie ustnej ma zdolność produkowania szkodliwego acetaldehydu. Dotyczy to takich bakterii jak np. Streptococcus
salivarius, S. intermedius i S. mitis, u których wykazano
aktywność dehydrogenazy alkoholowej [18]. W ostatnich
latach dużo kontrowersji wzbudza również dodawanie alkoholu do płynów do płukania jamy ustnej. Pełni on rolę
konserwanta, rozpuszczalnika dla innych składników oraz
działa antyseptycznie [16].
Ponieważ to acetaldehyd jest głównie odpowiedzialny
za działanie kancerogenne, duże znaczenie ma polimorfizm
enzymów, które katalizują reakcje przemiany tego związku
[3,15]. Takimi enzymami są dehydrogenaza alkoholowa
(ADH), która utlenia etanol do aldehydu octowego oraz dehydrogenaza aldehydowa, która wiąże szkodliwy aldehyd
(ALDH). Obecne są różne warianty tych enzymów spowodowane polimorfizmem pojedynczych nukleotydów (SNP),
które przyczyniają się do różnic w tempie metabolizmu
alkoholu. Szczególnie jest to widoczne u ras azjatyckich
(Chińczycy, Japończycy, Koreańczycy), chociaż występują
one z różną częstością w całej populacji ludzkiej. Obecność u Azjatów w genotypie pewnych wariantów dehydrogenazy alkoholowej, jak również aldehydowej, takich jak
ADH1B*2, ADH1C*1 oraz ALDH2*2, powoduje zmiany w
szybkości przemiany alkoholu do aldehydu octowego i prowadzi do wzrostu jego stężenia. Nadmiar tego aldehydu
powoduje nasilenie niekorzystnych reakcji na alkohol i dlatego w tamtym regionie świata zmniejszone jest spożycie
etanolu, jak również występują niższe wskaźniki uzależnienia w porównaniu z innymi grupami etnicznymi [15,19].
jest HPV-16, który jest obecny w 30,9% raków jamy ustnej i
gardła i 16,6% raków krtani [2].Ostatnio zaobserwowano
etiologiczny związek między HPV a nowotworami jamy ustnej w około 20-25% przypadkach chorych osób. Oprócz
HPV-16, w nowotworach jamy ustnej i gardła wykazano
również obecność innych typów tego wirusa, takich
jak:HPV-6, 18, 33, 35, 45 [20].
Wirus HPV może przyczyniać się do powstania choroby
nowotworowej w wyniku uwalniania dwóch onkoprotein: E6
i E7. Białka te przez ubikwitynizację powodują uszkodzenie
i destabilizację białek p53 i pRb, które pełnią funkcję supresorową. Degradacja białka p53 prowadzi do zaburzenia
fazy G1/S oraz G2/M cyklu komórkowego, natomiast
uszkodzenie pRb powoduje nieprawidłowości w fazie G1/S
[21]. Jednak sama ekspresja białek E6 I E7 jest niewystarczająca do powstania transformacji nowotworowej, potrzebne są inne zmiany w genomie gospodarza, które na
razie pozostają nie do końca poznane. Z drugiej strony wykazano, że zahamowanie ekspresji białek E6 i E7 indukuje
apoptozę, co pozwala przypuszczać, że rozważane onkoproteiny są konieczne do utrzymania guza. Białko E7 wydaje się również pełnić kluczową rolę w początkowych stadiach rozwoju choroby, natomiast E6 w późniejszym etapie
[22].
Należy również zauważyć, że w przebiegu zakażenia
HPV, nowotwory jamy ustnej częściej pojawiają się u osób
młodych, są mniej zróżnicowane i lepiej rokują. Może być
to związane ze zwiększoną wrażliwością komórek HPVdodatnich na chemioterapię lub radioterapię [23].
U osób zakażonych HPV stwierdzono też zwiększoną
ekspresję białek, które regulują cykl komórkowy, takich
jak p18 czy CDC7 oraz czynnika transkrypcyjnego TFDP2.
Jednocześnie zmniejszeniu ulega ekspresja białek zaangażowanych w obronę przeciwwirusową organizmu, np. interleukin czy białek indukowanych interferonem [24].
2.5. Zakażenia grzybicze
Zaobserwowano istnienie związku między obecnością
zakażeń grzybiczych, a zapadalnością na nowotwory. Dominującym gatunkiem grzyba, który najczęściej występuje
u chorych, jest Candida albicans, który wywołuje przede
wszystkim zakażenia oportunistyczne. Wielu pacjentów
cierpiących w wieku dziecięcym na przewlekłą kandydozę
cechuje zwiększone ryzyko zachorowania na nowotwór jamy ustnej w młodości. Niektóre gatunki Candida spp. mają
zdolność do przemiany azotanów i azotynów w nitrozaminy
i inne związki, które z kolei są wykorzystywane do produkcji kancerogennego acetaldehydu [25].
Bardzo często pierwszym stadium choroby nowotworowej, związanej z zakażeniem grzybiczym, jest przewlekła
kandydoza, która objawia się białym nalotem na błonie
śluzowej jamy ustnej [26]. Najczęściej schorzenie to dotyka osoby dorosłe, często po 50 roku życia. Jednym z czynników sprzyjających kandydozie jest niskie pH, występujące w miejscach słabego przepływu krwi, również sam grzyb
Candida spp. ma zdolność produkcji kwasu w swoim mikrośrodowisku. Innymi czynnikami, które predysponują do
choroby, są: zanik, rozrost i dysplazja błony śluzowej, obniżony przepływ śliny (na przykład w zespole Sjogrena lub
w trakcie leczenia cytotoksycznego), wysokie stężenie glukozy w ślinie, palenie papierosów oraz naruszenie integral-
2.4. Zakażenia wirusem HPV
Zaobserwowano związek pomiędzy nowotworem jamy
ustnej i gardła a zakażeniem wirusem HPV. Ryzyko rozwoju
raka wzrasta u ludzi, którzy mieli dużą liczbę partnerów
seksualnych lub wcześnie zaczęli współżycie seksualne [3].
Zachorowania na nowotwór szczególnie dotyczą migdałków
i podstawy języka. Najpopularniejszym typem tego wirusa
8
J. Śledź/Biul. Wydz. Farm. WUM, 2015, 2, 6-12
ności błony śluzowej gospodarza, które może być powodowane na przykład przez protezy [27].
Kandydoza często pojawia się u osób, które mają obniżoną odporność lub niedobory żywieniowe. Na przykład
niedobór żelaza powoduje zaburzenia struktury nabłonka,
takie jak nadmierne rogowacenie lub atrofia. Wynika to ze
zmian w kinetyce dzielenia się komórek, co z kolei jest
skutkiem zaburzeń działania enzymów zależnych od żelaza,
np. oksydazy cytochromowej. Do rozwoju schorzenia może
też przyczyniać się niskie spożycie witamin, takich jak
kwas foliowy, witamina A, B1, B2 czy C [27,28].
ków molekularnych sygnałów w różnych szlakach komórkowych. Do takich związków należy rodzina białek Rho [32].
Mikroorganizmy wydzielają endotoksyny, enzymy i produkty metabolizmu, toksyczne dla otaczających komórek i
mogące powodować mutacje w genomie gospodarza. Przewlekła infekcja prowadzi również do aktywacji komórek
zapalnych, wytwarzających różne szkodliwe związki chemiczne, które mogą działać prooksydacyjnie i uszkadzać
DNA. Inne produkowane związki, np. cytokiny, chemokiny i
czynniki wzrostu mogą zwiększać proliferację, wzrost, angiogenezę, bądź też hamować apoptozę [33].
Jednym ze stanów chorobowych, które mogą prowadzić
do rozwoju nowotworu, jest leukoplakia, inaczej nazywana
rogowaceniem białym. Jest to występowanie białych plam
na błonie śluzowej jamy ustnej, których nie da się usunąć
przez pocieranie. Zmiana ta dotyka szczególnie palaczy i
występuje trzy razy częściej u mężczyzn niż u kobiet. Wyróżniamy dwa typy leukoplakii: homogenną - jest to zmiana
gładka lub z pofałdowaną powierzchnią i niehomogenną, w
której oprócz białych plam występują nadżerki i guzki.
Prawdopodobieństwo transformacji nowotworowej zależy
od typu zmiany, wieku i płci pacjenta oraz umiejscowienia.
Ryzyko wystąpienia raka płaskonabłonkowego wynosi 3-14%
[34].
Inną chorobą, związaną ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na nowotwór jamy ustnej, jest liszaj płaski.
Jest to schorzenie objawiające się jako biała zmiana rogowaciejąca, bądź nadżerka, i może przypominać leukoplakię. Możliwość transformacji nowotworowej liszaja płaskiego nadal podlega dyskusji i budzi wiele kontrowersji
wśród naukowców. Jednak rocznie 0,4 - 1,7% przypadków
tego schorzenia ulega zezłośliwieniu. Przyczyną jest ogólny
przewlekły stan zapalny, który prowadzi do zachwiania
równowagi oksydacyjnej organizmu. Występuje nadmiar
reaktywnych form tlenu, utleniane są nienasycone kwasy
tłuszczowe, prowadząc do wzrostu stężenia malonodialdehydu, zmniejsza się stężenie kwasu moczowego - głównego
antyoksydanta jamy ustnej. To wszystko powoduje zaburzenia w funkcjonowaniu komórki i wywołuje rozwój nowotworu [35].
Kolejnym bardzo ważnym czynnikiem ryzyka zachorowania na nowotwór jamy ustnej jest parodontoza. Jest to
przewlekła choroba zapalna związana z obecnością beztlenowych bakterii Gram-ujemnych, jak np. Porphyromonas
gingivalis. Ostatnie badania wskazują również na rolę wirusów w powstawaniu i rozwoju tego schorzenia. Parodontoza prowadzi do nieodwracalnego zniszczenia kieszonek
przyzębowych oraz utraty kości wyrostka zębodołowego.
Mikroorganizmy oddziałują z płytką nazębną w sposób bezpośredni poprzez uwalnianie toksyn i produktów ubocznych
metabolizmu. W wyniku pobudzenia układu immunologicznego dochodzi do ciągłego uwalniania, głównie do śliny,
markerów zapalnych (CRP, IL-1β, IL-6, TNF-α, metaloproteinazy macierzy), które dalej przemieszczają się do odległych tkanek wpływając negatywnie na funkcjonowanie
całego organizmu. W ten sposób bakterie mogą w sposób
pośredni przyczyniać się do rozwoju nowotworu. Badania
wskazują, że każdy milimetr utraty kości wyrostka zębodołowego powoduje 5-krotnie większe ryzyko wystąpienia raka języka [3,33,36].
2.6. Higiena jamy ustnej i choroby ogólnoustrojowe
Stan zdrowia jamy ustnej również ma bardzo duży
wpływ na ryzyko rozwoju nowotworu. Prawdopodobnie wynika to z oddziaływania mikroorganizmów na płytkę zębową. Bakterie, takie jak Streptococcus spp. czy Corynebacterium spp. mogą syntetyzować kancerogenny aldehyd
octowy ze spożywanego etanolu [29].
Wśród czynników, które mogą zwiększać ryzyko rozwoju nowotworu jamy ustnej, należy wymienić również zbyt
rzadkie kontrole stomatologiczne, znaczne braki w uzębieniu i krwawienie z dziąseł. Utrata zębów w liczbie od 6 do
15 powoduje ponad dwukrotny wzrost ryzyka wystąpienia
raka płaskonabłonkowego jamy ustnej. W krajach biednych, na przykład Ameryki Łacińskiej, tylko wyższe klasy
społeczne objęte są opieką dentystyczną. W przypadku ludzi biednych ból zęba często kończy się jego ekstrakcją,
ponieważ zabieg ten nie wymaga wysokich nakładów pieniężnych [30].
Ryzyko zachorowania na raka jamy ustnej wzrasta również w przebiegu różnych chorób. Jedną z nich jest cukrzyca typu II, podczas której obserwuje się insulinooporność
oraz zwiększone wydzielanie trzustkowe insuliny do krwi.
Działanie receptorów tego hormonu zostaje zaburzone, pojawiają się zmiany w metabolizmie innych hormonów. Insulina powoduje wzrost poziomu insulinopodobnego czynnika
wzrostu (IGF-1), który wzmaga proliferację komórek oraz
hamuje apoptozę. Jednak warto zauważyć, że związek
między cukrzycą a rozwojem nowotworu zaobserwowano
jedynie u kobiet [31]. Do innych chorób, związanych ze
zwiększonym ryzykiem raka jamy ustnej, można zaliczyć
wrodzoną niedokrwistość Fanconiego czy twardzinę układową [3].
2.7. Choroby jamy ustnej (parodontoza i inne schorzenia)
Przewlekłe infekcje i stany zapalne również mogą przyczyniać się do inicjacji i progresji nowotworowej. Niektóre
toksyny bakteryjne zaburzają sygnalizację komórkową bądź
działają jako mitogeny. Przewlekłe zapalenie prowadzi do
generacji reaktywnych form tlenu i azotu, które bezpośrednio mogą uszkadzać DNA. Niektóre bakterie mają zdolność aktywacji proliferacji komórek gospodarza, a to może
sprzyjać powstawaniu nowotworów przez większe prawdopodobieństwo nabycia mutacji w genach kodujących białka
cyklu komórkowego. Niektóre patogeny, zwłaszcza wywołujące zakażenia wewnątrzkomórkowe, powodują zaburzenia
działania pewnych białek, takich jak Bcl-2 i NF-κB, przyczyniając się do hamowania apoptozy. Bakterie mogą zaburzać działanie substancji, które pełnią funkcje przełączni-
9
J. Śledź/Biul. Wydz. Farm. WUM, 2015, 2, 6-12
Ryc. 3 przedstawia możliwy mechanizm rozwoju raka
jamy ustnej na drodze bezpośredniej lub pośredniej w
przebiegu parodontozy.
owoców, szczególnie cytrusowych, wywiera ochronny
wpływ i może zapobiegać rozwojowi nowotworu. Obecne w
tych produktach naturalne antyoksydanty, witaminy C, E i
karotenoidy chronią przed stresem oksydacyjnym, aktywują enzymy rozkładające kancerogeny oraz hamują proliferację komórek nowotworowych [37]. Warzywa i owoce zawierają dużą ilość mikroelementów, flawonoidów i polife-
2.8. Dieta
Dieta zajmuje ważne miejsce w profilaktyce przeciwnowotworowej [3]. Spożywanie dużych ilości warzyw i
Droga bezpośrednia
Droga pośrednia
Parodontoza
Zapalenie
Uwalnianie toksyn, endotoksyn, produktów ubocznych metabolizmu.
Aktywacja komórek gospodarza: neutrofili,
makrofagów, monocytów, limfocytów, fibroblastów, komórek nabłonkowych.
Przewlekłe podrażnienie, zaburzenia działania otaczających
komórek.
Powstawanie reaktywnych form tlenu, azotu,
lipidów i innych metabolitów, aktywacja metaloproteinaz macierzy.
Powstawanie mutacji
genów supresorowych i
protoonkogenów.
Indukcja uszkodzenia DNA w komórkach nabłonkowych, produkcja cytokin, czynników
wzrostu niezbędnych do rozwoju, proliferacji
i wzrostu.
Zmiany w sygnalizacji dróg,
które odpowiadają za proliferację i/lub przeżycie komórek
nabłonkowych.
Rak jamy ustnej
Ryc. 3. Schemat prezentujący możliwy mechanizm rozwoju raka jamy ustnej w przebiegu parodontozy [33].
noli, które mają zdolność wiązania kancerogenów w przewodzie pokarmowym. Produktami, które mogą przyczyniać
się do rozwoju nowotworu, są rafinowane cukry i biała mąka. Charakteryzują się one wysokim tempem wchłaniania, przyczyniając się do znacznego obciążenia glikemicznego organizmu. Szybko wzrasta poziom insuliny, a w dalszej kolejności również insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1), który potencjalnie może stymulować wzrost
komórek nowotworowych [38].
Wśród związków, które wykazują właściwości przeciwnowotworowe, należy wymienić polifenole, kurkuminę,
likopen i resweratrol. Są to naturalne składniki produktów
spożywczych. Związki te mogą wpływać na liczne szlaki
sygnalizacyjne komórki. Ponadto ten sam związek może
aktywować różne szlaki w zależności od rodzaju komórek,
na przykład zatrzymywać cykl komórkowy lub indukować
apoptozę przez aktywację białka p53 i jego genów docelowych. Białko p53 jest białkiem supresorowym, które odgrywa kluczową rolę w regulacji cyklu komórkowego, apop-
tozie, integralności genomowej i naprawie DNA
w odpowiedzi na różne czynniki genotoksyczne. Wymienione wyżej składniki produktów spożywczych mogą działać
również jako inhibitory szlaku NF-κB. Jądrowy czynnik κB
(NF-κB) jest aktywowany przez wolne rodniki, czynniki zapalne, cytokiny, kancerogeny czy światło UV. Rodzina tego
czynnika składa się z wielu białek, które biorą udział we
wzroście komórek, transformacji nowotworowej, tworzeniu
przerzutów czy chemiooporności. Niektóre naturalne
związki hamują również aktywację czynników wzrostu
[39,40].
2.9. Czynniki genetyczne
Uszkodzenia genomu są jednym z najważniejszych
czynników ryzyka rozwoju nowotworu. Mogą prowadzić do
powstawania wadliwych białek zaangażowanych w regulację cyklu komórkowego, oraz wpływać na przekazywanie
sygnałów, wzrost, ruchliwość czy angiogenezę. Mutacje
10
J. Śledź/Biul. Wydz. Farm. WUM, 2015, 2, 6-12
genetyczne i aberracje chromosomowe są przyczyną zaburzeń na wielu płaszczyznach funkcjonowania komórek: powodują nieprawidłowy wzrost, zaburzenia działania cząsteczek sygnałowych, dochodzi do zachwiania regulacji cyklu
komórkowego. Może to prowadzić do stopniowego kształtowania się fenotypu nowotworowego komórek. Dlatego
istnieje szereg białek - produktów genów supresorowych,
odpowiedzialnych za naprawę powstających zmian, jak np.
białko p16 czy p53.
Nadekspresja onkogenów lub wyciszanie genów supresorowych stanowi podstawę zmiany fenotypu komórki w
nowotworowy. Prawidłowa aktywność genów supresorowych obejmuje kontrolę cyklu komórkowego, naprawę DNA
czy apoptozę. Uszkodzenia budowy lub zaburzenia funkcjonowania tych genów poprzez ich wyciszanie w wyniku
hipermetylacji może prowadzić do kancerogenezy. Natomiast produkty onkogenów promują wzrost komórki
i zwiększają jej przeżycie, nadekspresja tych białek może
więc również prowadzić do kancerogenezy [3].
Mitochondria, jako elementy komórki które zawierają
własny kod genetyczny, również pełnią bardzo ważną rolę
w utrzymaniu homeostazy. Wykazano, że pojedyncze mutacje w obrębie genomu mitochondrialnego mogą mieć
działanie przeciwapoptotyczne, tzn. przyczyniają się do
nabycia cech nieśmiertelności komórki. Zaburzone funkcjonowanie mitochondriów może powodować nagromadzenie bursztynianiu, który hamuje degradację czynnika HIF1alfa. Czynnik ten natomiast przyczynia się do indukcji angiogenezy [41].
3. Podsumowanie
Zapadalność na nowotwory jamy ustnej i gardła z każdym rokiem niepokojąco wzrasta. Przyczyny zachorowania
są bardzo złożone, a do najważniejszych czynników ryzyka
należy palenie papierosów i picie alkoholu (synergia). U
podstaw transformacji nowotworowej często leżą zmiany w
genomie: wyciszanie genów supresorowych i indukcja onkogenów. Poznanie czynników ryzyka zachorowania
i mechanizmów ich działania może przyczynić się do wprowadzenia skutecznych działań profilaktycznych, a w dalszej kolejności do zmniejszenia zapadalności na omawiane
nowotwory.
4. Wykaz skrótów
2.10. Zmiany aktywności białek
Polimorfizm genów kodujących białka enzymatyczne
również może mieć wpływ na ryzyko powstania procesu
kancerogenezy. Dotyczy to takich enzymów jak transferaza
N-acetylowa (NAT) czy transferaza S-glutationowa (GST).
NAT katalizuje acetylację kancerogennych amin, a GST jest
enzymem detoksykującym [3]. Wykazano, że cyklooksygenaza 2, ważny enzym w przebiegu reakcji zapalnych, ulega
nadekspresji w potencjalnie złośliwych zmianach i rakach
płaskonabłonkowych jamy ustnej. Również polimorfizm pojedynczych nukleotydów w obrębie tego enzymu modyfikuje ryzyko rozwoju nowotworu [42].
Cytokiny są grupą białek, które regulują przebieg zapalenia i angiogenezy. Gdy następuje deregulacja ich wytwarzania, procesy wzrostu guza, inwazji i tworzenia przerzutów są ułatwione. Badania wykazują, że polimorfizm takich
białek jak: IL-4, -6, -8, -10 oraz TNF-α może być związany
ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu. W badaniach nad rakiem jamy ustnej wykazano zwiększone stężenie IL-1β, -6, -8 i TNF-α oraz przeciwzapalnej IL-10 [43].
Inne ważne białka to metaloproteinazy, które są odpowiedzialne za udział w adhezji komórek nowotworowych,
proliferacji i migracji, a które mogą działać też jako kancerogeny powodując naciekanie i zajęcie węzłów chłonnych [41].
W nowotworach jamy ustnej często dochodzi do nadekspresji receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR). Fosforylacja tego receptora prowadzi do aktywacji wielu szlaków związanych z proliferacją, apoptozą, inwazją i angiogenezą. Jego dysfunkcja jest obserwowana w 80-90% nowotworów nabłonkowych. Nadekspresja EGFR związana jest
z gorszym rokowaniem choroby [44].
ADH
dehydrogenaza alkoholowa, alcoholdehydrogenase
ALDH
dehydrogenaza aldehydowa,
aldehydedehydrogenase
COX-2
cyklooksygenaza 2, cyclooxygenase 2
CRP
białko C-reaktywne, C Reactive Protein
EBV
wirus Epsteina-Barr, Epstein-Barr virus
EGFR
receptor czynnika wzrostu naskórka, epidermal
growth factor receptor
GST
transferaza S-glutationowa, glutathione Stranferase
HIF-1α
podjednostka alfa czynnika indukowanego hipoksją, hypoxia induced factor
HPV
wirus brodawczaka ludzkiego, human papillomavirus
IGF-1
insulinopodobny czynnik wzrostu 1, insulin-like
growth factor 1
IL
interleukina, interleukin
NAT
transferaza N-acetylowa, N-acetyl transferase
NF-κB
jądrowy czynnik aktywnych komórek B, nuclear
factor kappa-light-chain-enhancer of activated B
cell
OSMF
zwłóknienie podśluzówkowe jamy ustnej, oral
submucous fibrosis
PGE2
prostaglandyna E2, prostaglandin E2
SNP
polimorfizm pojedyńczych nukleotydów, single
nucleotide polymorphism
TNF-α
czynnik martwicy nowotworów, tumor necrosisfactor
5. Bibliografia
11
1.
http://www.pto.med.pl/linki/krajowy_rejestr_nowotworow z dnia
8.07.2014
2.
Joshi P., Dutta S., Chaturvedi P., Nair S. Head and neck cancers in
developing countries. Rambam Maimonides Med J. 2014, 5(2),
e0009.
3.
Scully C., Bagan J. Oral squamous cell carcinoma: overview of
current understanding of aetiopathogenesis and clinical
implications. Oral Dis. 2009, 15(6), 388-399.
4.
Epidemiologia palenia papierosów oraz innych czynników ryzyka
chorób układu krążenia w Polsce – badanie NATPOL 2011
5.
Xie A., Croce B., Tian D. H. Smoking and lung cancer. Ann
Cardiothorac Surg. 2014, 3(2), 221
6.
Nomura A.M., Wilkens L. R., Henderson B.E., Epplein M., Kolonel L.
N. The association of cigarette smoking with gastric cancer: the
multiethnic cohort study. Cancer Causes Control. 2012, 23(1), 5158.
7.
Teughels W., Van Eldere J., van Steenberghe D., Cassiman J. J.,
Fives-Taylor P., Quirynen M. Influence of nicotine and cotinine on
epithelial colonization by periodontopathogens. J Periodontol.
2005, 76(8), 1315-1322.
J. Śledź/Biul. Wydz. Farm. WUM, 2015, 2, 6-12
8.
Rudziński R., Banach J.Kierunki toksycznego oddziaływania
nikotyny i jej metabolitów na tkanki przyzębia. Dent. Med. Probl.
2007, 44(2), 251-254.
27. Sitheeque M.A. Samaranayake L. P. Chronic hyperplastic
candidosis/candidiasis (candidal leukoplakia). Crit Rev Oral Biol
Med. 2003, 14(4), 253-267.
9.
Angadi P.V., Rao S. S. Areca nut in pathogenesis of oral submucous
fibrosis: revisited. Oral Maxillofac Surg. 2011, 15(1), 1-9.
28. Rennie J.S., MacDonald D. G., Dagg J. H. Iron and the oral
epithelium: a review. J R Soc Med. 1984, 77(7), 602-607.
10. Yang Y.H., Chen C. H., Hang J. S., Lin C. C., Cheng T. C., Shieh T.
Y. Incidence rates of oral cancer and oral pre-cancerous lesions in a
6-year follow-up study of a Taiwanese aboriginal community. J Oral
Pathol Med. 2005, 34(10), 596-601.
29. Homann N., Tillonen J., Meurman J. H., Rintamaki H., Lindqvist C.,
Rautio M., Jousimies-Somer H., Salaspuro M. Increased salivary
acetaldehyde levels in heavy drinkers and smokers: a
microbiological approach to oral cavity cancer. Carcinogenesis.
2000, 21(4), 663-668.
11. Chen Y.J., Chang J. T., Liao C. T., Wang H. M., Yen T. C., Chiu C.
C., Lu Y. C., Li H. F., Cheng A. J. Head and neck cancer in the
betel quid chewing area: recent advances in molecular
carcinogenesis. Cancer Sci. 2008, 99(8), 1507-1514.
30. Guha N., Boffetta P., Wunsch Filho V., Eluf Neto J., Shangina O.,
Zaridze D., Curado M. P.,
Koifman S., Matos E., Menezes A.,
Szeszenia-Dąbrowska N., Fernandez L., Mates D., Daudt A. W.,
Lissowska J., Dikshit R., Brennan P. Oral health and risk of squamous cell carcinoma of the head and neck and esophagus: results
of two multicentric case-control studies. Am J Epidemiol. 2007,
166(10), 1159-1173.
12. Lai K.C., Lee T. C. Genetic damage in cultured human
keratinocytes stressed by long-term exposure to areca nut extracts.
Mutat Res. 2006, 599(1-2), 66-75.
13. Tsai Y.S., Lee K. W., Huang J. L., Liu Y. S., Juo S. H., Kuo W. R.,
Chang J. G., Lin C. S., Jong Y. J. Arecoline, a major alkaloid of
areca nut, inhibits p53, represses DNA repair, and triggers DNA
damage response in human epithelial cells. Toxicology. 2008,
249(2-3), 230-237.
31. Dikshit R.P., Ramadas K., Hashibe M., Thomas G., Somanathan T.,
Sankaranarayanan R. Association between diabetes mellitus and
pre-malignant oral diseases: a cross sectional study in Kerala,
India. Int J Cancer. 2006, 118(2), 453-457.
32. Lax A. J., Thomas W. How bacteria could cause cancer: one step at
a time. Trends Microbiol. 2002, 10(6), 293-299.
14. Tsai K.Y., Su C. C., Lin Y. Y., Chung J. A., Lian Ie B. Quantification
of betel quid chewing and cigarette smoking in oral cancer
patients. Community Dent Oral Epidemiol. 2009, 37(6), 555-561.
33. Gondivkar S. M., Gondivkar R. S., Gadbail A. R., Chole R., Mankar
M., Yuwanati M. Chronic periodontitis and the risk of head and
neck squamous cell carcinoma: facts and figures. Exp Oncol. 2013,
35(3), 163-167.
15. Hiyama T., Yoshihara M., Tanaka S., Chayama K. Genetic
polymorphisms and head and neck cancer risk (Review). Int J
Oncol. 2008, 32(5), 945-973.
34. Petkowicz B., Skiba M., Tomaszewski T., Wysokińska-Miszczuk J.
Leukplakia błony śluzowej jamy ustnej w aspekcie klinicznym i
epidemiologicznym - analiza przypadków. Dent. Med. Probl. 2004,
41(4), 635-641.
16. McCullough M.J., Farah C. S. The role of alcohol in oral
carcinogenesis with particular reference to alcohol-containing
mouthwashes. Aust Dent J. 2008, 53(4), 302-305.
17. Homann N. Alcohol and upper gastrointestinal tract cancer: the
role of local acetaldehyde production. Addict Biol. 2001, 6(4), 309323.
35. Mortazavi N. Role of oxidative stress in malignant transformation of
oral lichen planus. Oral Oncol. 2013, 49(12), e41-2.
36. Tezal M., Sullivan M. A., Hyland A., Marshall J. R., Stoler D., Reid
M. E., Loree T. R., Rigual N. R., Merzianu M., Hauck L., Lillis C.,
Wactawski-Wende J., Scannapieco F. A. Chronic periodontitis and
the incidence of head and neck squamous cell carcinoma. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev. 2009, 18(9), 2406-2412.
18. Kurkivuori J., Salaspuro V., Kaihovaara P., Kari K., Rautemaa R.,
Gronroos R., Meurman J. H., Salaspuro M. Acetaldehyde production
from ethanol by oral streptococci. Oral Oncol. 2007, 43(2), 181186.
19. Eng M.Y., Luczak S. E., Wall T. L. ALDH2, ADH1B, and ADH1C
genotypes in Asians: a literature review. Alcohol Res Health. 2007,
30(1) 22-27.
37. Suzuki T., Wakai K., Matsuo K., Hirose K., Ito H., Kuriki K., Sato S.,
Ueda R., Hasegawa Y., Tajima K. Effect of dietary antioxidants and
risk of oral, pharyngeal and laryngeal squamous cell carcinoma according to smoking and drinking habits. Cancer Sci. 2006, 97(8),
760-767.
20. Machado J., Reis P. P., Zhang T., Simpson C., Xu W., PerezOrdonez B., Goldstein D. P., Brown D. H., Gilbert R. W., Gullane P.
J., Irish J. C., Kamel-Reid S. Low prevalence of human
papillomavirus in oral cavity carcinomas. Head Neck Oncol. 2010,
2, 6.
38. Lucenteforte E., Garavello W., Bosetti C., La Vecchia C. Dietary
factors and oral and pharyngeal cancer risk. Oral Oncol. 2009,
45(6), 461-467.
21. Ha P.K., Califano J. A. The role of human papillomavirus in oral
carcinogenesis. Crit Rev Oral Biol Med. 2004, 15(4), 188-196.
39. Amin A.R., Kucuk O., Khuri F. R., Shin D. M. Perspectives for
cancer prevention with natural compounds. J Clin Oncol. 2009,
27(16), 2712-2725.
22. Chung C.H.,Gillison M. L. Human papillomavirus in head and neck
cancer: its role in pathogenesis and clinical implications. Clin
Cancer Res. 2009, 15(22), 6758-6762.
40. Budanov A.V., The Role of Tumor Suppressor p53 in the Antioxidant
Defense and Metabolism. Subcell Biochem. 2014, 85, 337-358.
23. Jung A.C., Briolat J., Millon R., de Reynies A., Ricman D., Thomas
E., Abecassis J., Clavel C., Wasylyk B. Biological and clinical
relevance of transcriptionally active human papillomavirus (HPV)
infection in oropharynx squamous cell carcinoma. Int J Cancer.
2010, 126(8), 1882-1894.
41. Ha P.K., Chang S. S., Glazer C. A., Califano J. A., Sidransky D.
Molecular techniques and genetic alterations in head and neck
cancer. Oral Oncol. 2009, 45(4-5), 335-339.
42. Pu X., Lippman S. M., Yang H., Lee J. J., Wu X. Cyclooxygenase-2
gene polymorphisms reduce the risk of oral premalignant lesions.
Cancer. 2009, 115(7), 1498-1506.
24. Schlecht N.F., Burk R. D., Adrien L., Dunne A., Kawachi N., Sarta
C., Chen Q., Brandwein-Gensler M., Prystowsky M. B., Childs G.,
Smith R. V., Belbin T. J. Gene expression profiles in HPV-infected
head and neck cancer. J Pathol. 2007, 213(3), 283-293.
43. SerefoglouZ., Yapijakis C., Nkenke E., Vairaktaris E. Genetic
association of cytokine DNA polymorphisms with head and neck
cancer. Oral Oncol. 2008, 44(12), 1093-1099.
25. Gall F., Colella G., Di Onofrio V., Rossiello R., Angelillo I. F.,
Liguori G. Candida spp. in oral cancer and oral precancerous
lesions. New Microbiol. 2013, 36(3), 283-288.
44. Glazer C.A., Chang S. S., Ha. P. K., Califano J. A. Applying the
molecular biology and epigenetics of head and neck cancer in
everyday clinical practice. Oral Oncol. 2009, 45(4-5), 440-446.
26. Sarkar R., Rathod G. P. Clinicopathologic assessment of Candida
colonization of oral leukoplakia. Indian J Dermatol Venereol Leprol.
2014, 80(5), 413-418.
12