pochodne wanadu jako zwi¥zki o istotnym znaczeniu biologicznym

pochodne wanadu jako zwi¥zki o istotnym znaczeniu biologicznym

POCHODNE
WANADU.
CZ. I. PRZECIWCUKRZYCOWE DZIA£ANIE
361
POSTÊPY
BIOLOGII
KOMÓRKI
TOM 36 2009WANADU
NR 3 (361–376)
POCHODNE WANADU
JAKO ZWI¥ZKI O ISTOTNYM ZNACZENIU BIOLOGICZNYM.
CZÊŒÆ I. DZIA£ANIE PRZECIWCUKRZYCOWE
VANADIUM DERIVATIVES AS COMPOUNDS OF HIGH BIOLOGICAL
SIGNIFICANCE. PART I. ANTIDIABETIC ACTIVITY
Anna Maria KORDOWIAK, Przemys³aw HOLKO
Zak³ad Biochemii Ogólnej,Wydzia³ Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii,
Uniwersytet Jagielloñski, Kraków
Streszczenie: W artykule omówiono odkrycie wanadu, wystêpowanie jego ró¿nych pochodnych w glebie
i wodzie morskiej oraz wp³yw na rozwój niektórych gatunków. Zwrócono uwagê na zwi¹zki wanadu
wystêpuj¹ce u ssaków (w tym cz³owieka), ich transport w organizmie i mo¿liwoœæ wzajemnej wymiany
wanadu V(IV) i V(V). G³ównie zajêto siê przeciwcukrzycowym, zwanym tak¿e insulino-podobnym,
oddzia³ywaniem ró¿nych pochodnych wanadu, proponowanymi mechanizmami ich dzia³ania, zastosowaniem w badaniach in vivo i in vitro oraz u pacjentów chorych na cukrzycê, toksycznoœci¹ i skutecznoœci¹ normalizacji klinicznych objawów cukrzycy.
S³owa kluczowe: zwi¹zki wanadu, dzia³anie insulino-naœladowcze, przeciwcukrzycowe w³aœciwoœci,
zastosowanie w leczeniu ludzi.
Summary: The paper discusses the discovery of vanadium, presence of various vanadium derivatives in
the soil and seawater, as well as the effect of vanadium on the development of selected species. The
authors point to vanadium compounds naturally occurring in mammals (including man), their transport
within the body and the possibility of vanadium V(IV) and V(V) exchange. The report focuses on the
antidiabetic, also termed insulin-like, effect of various vanadium derivatives, proposed mechanisms of
their activity, their use in in vivo and in vitro studies, as well as in diabetic patients, their toxicity and
effectiveness in controlling clinical signs of diabetes.
Key words: Vanadium derivatives, insulin mimetic action, antidiabetic properties, human diabetic treatment.
1. WSTÊP
Wanad (liczba atomowa 23) nale¿y do 4 okresu i grupy VB uk³adu okresowego
pierwiastków. Jego obecnoœæ w przyrodzie po raz pierwszy, sugerowa³ meksykañski
chemik Andres Manuel del Rio w 1801 r., ale w³aœciwym odkrywc¹ tego srebrzystobia³ego, po³yskliwego, maj¹cego zdolnoœæ przewodzenia metalu jest szwedzki chemik
Nils Sefstrom, który w 1830 r. opisa³ go jako pierwiastek 22 pod wzglêdem czêstoœci
wystêpowania w skorupie ziemskiej [45,46,56]. Na czeœæ Vanadis – nordyckiej bogini
piêknoœci i p³odnoœci, nadano mu nazwê wanad. Szybko sta³ siê obiektem zaintere-
362
A. M. KORDOWIAK, P. HOLKO
sowañ biologów oraz badaczy problemów ¿ywienia, którzy stwierdzili, ¿e jest
pierwiastkiem niezbêdnym do ¿ycia i rozwoju dla ró¿nych morskich gatunków, np.
os³onic [12], a tak¿e krêgowców, np. kurcz¹t, myszy, szczurów czy kóz [39,45,56],
nie stwierdzono takiego znaczenia tego pierwiastka dla ludzi. U ssaków brak wanadu
powoduje zahamowanie wzrostu, zaburzenia metabolizmu tarczycy, mineralizacji koœci
oraz zaburza funkcje rozrodcze, metabolizm lipidów i wêglowodanów [56].
Na uwagê zas³uguj¹ zwi¹zki zwane sideroforami powstaj¹ce u bakterii, mikroorganizmów, roœlin wodnych i dro¿d¿y, zdolne do wi¹zania jonów metali, g³ównie ¿elaza
Fe(II) i Fe(III), ale równie¿ wanadu. Ligandem jest kwas S,S-2,2'-hydroksyiminodipropionowy [H3hidpa], w przypadku wi¹zania wanadu jest to kompleks wi¹¿¹cy
V(IV) o skróconym wzorze [V(hidpa)2]2– zwany amavadyn¹. Strukturê i wybrane
w³asnoœci chemiczne tej pochodnej podaje Crans i wsp. [12]. Warto te¿ wspomnieæ
o szczególnych w³asnoœciach morskich bezkrêgowców – os³onic (Tunicata) zdolnych
do akumulacji wanadu we krwi, co stwierdzono po raz pierwszy ju¿ w 1911 r. Mog¹
one pobieraæ wanad z wody morskiej i gromadziæ go w swych tkankach, np. w
os³onie, p³aszczu, uk³adzie oddechowym, surowicy, komórkach krwi, nawet w stê¿eniu
10–8 M (jako pochodne V(III), V(IV) i V(V). Wanad jest wychwytywany z wody
morskiej i transportowany do wnêtrza organizmu przez przenoœniki anionów i
nastêpnie pêcherzyki uk³adu oddechowego. W cytoplazmie tzw. wanadocytów ze
swoistymi bia³kami zwanymi wanabinami wi¹¿e siê silniej jako V(IV) ni¿ V(V).
Poznano trzy wanabiny, jako bia³ka wi¹¿¹ce siê z wanadem i po izolacji okreœlono
ich masê cz¹steczkow¹ na 12,5; 15 i 16 kDa [12].
1.1. Wystêpowanie pochodnych wanadu
Zwi¹zki wanadu wystêpuj¹ w wodzie, ska³ach np. w rudach tytanowo-magnetytowych i glebie w niskich, natomiast w wêglu i pok³adach ropy w stosunkowo
wysokich stê¿eniach. Rudy ¿elaza we Francji zawieraj¹ 0,07–0,1% wanadu. Najwa¿niejsze minera³y wanadu, stanowi¹ce Ÿród³o tego cennego technicznie metalu to:
patronit (VS4), wanadynit (Pb5(VO4)3Cl, deskloizyt (PbZn(VO4)OH, karnotyt
(wanadan uranylowo-potasowy), roskoelit. Wanad u¿ywany jest powszechnie w
górnictwie, przemyœle stalowym i hutniczym oraz chemicznym (elektrochemicznym,
szklarskim, ceramicznym). U pracowników wymienionych bran¿ obserwowano
korelacjê miêdzy czasem ekspozycji na wysokie stê¿enia wanadu a czêstoœci¹
wystêpowania raka p³uc. Do atmosfery wydostaje siê w dymach przemys³owych
(elektrownie opalane wêglem i mazutem, rafinerie ropy naftowe) [4,6]. Szacuje siê,
¿e oko³o 25% wdychanych zwi¹zków wanadu jest absorbowane przez organizm,
natomiast absorpcja podawanych doustnie nieorganicznych soli wanadu wynosi
1–10%. Podaje siê, ¿e 66 tys. ton wanadu jest uwalniane do atmosfery w ci¹gu
roku w wyniku dzia³alnoœci przemys³owej [3], np. w du¿ych oœrodkach miejskich
œrednie stê¿enie wanadu w powietrzu wynosi od 0,25 do 300 ng/m3, w miastach w
USA notuje siê wy¿sze wartoœci, np. w Nowym Yorku w 1998 r. wartoœæ ta
wynosi³a 10 tys ng/m3. Przegl¹d firm uzyskuj¹cych w ró¿nych krajach ró¿ne produkty
chemiczne i metalurgiczne wanadu wymienia Moskalyk i Alfantazi [45]. Wed³ug Lin
POCHODNE WANADU. CZ. I. PRZECIWCUKRZYCOWE DZIA£ANIE WANADU
363
TABELA 1 . Œ re d nie stê ¿e nie wa na d u we k rwi w b a d a nyc h grup a c h lud zi (o p ra c o wa no
wg Lin i wsp . [3 9 ])
Ba d a na grup a
S tê ¿e nie
wa na d u we
k rwi [ng/ml]
Uwa gi
K o b ie ty
N ie p a l¹ c y mê ¿c zyŸni
P a l¹ c y mê ¿c zyŸni
Πre d nia z 3 grup
0,37
0,44
0,47
0,42
Ba d a nia wyk o na ne w grup ie stud e ntó w na Ta jwa nie .
Ró ¿nic e miê d zy tymi grup a mi nie s¹ isto tne
sta tystyc znie . Wg [3 9 ] c a ³a p o p ula c ja Ta jwa nu je st
na ra ¿o na na zwiê k szo n¹ e k sp o zyc jê na p o c ho d ne
wa na d u
Πre d nio u lud zi
(o d – d o )
0,032–0,095
O so b y za trud nio ne
w p rze myœle
0,10 ± 0,07
S tud e nc i
±
±
±
±
0,24
0,32
0,32
0,24
Da ne z p iœmie nnic twa c yto wa ne wg [3 9 ]
Ro b o tnic y sta le na ra ¿e ni 3 3 , 2 ± 6 9 , 2
na p y³y i ga zy
(3 , 1 0 – 2 1 7 , 0 )
i wsp. [39] ca³a populacja ludzka ¿yj¹ca na Tajwanie jest bardziej ni¿ w innych
rejonach eksponowana na pochodne wanadu. Autorzy ci wykonali ciekawe badania
w reprezentatywnej grupie studentów Tajwanu, dotycz¹ce poziomu wanadu we krwi
i porównali uzyskane wyniki z danymi œwiatowymi. Wyniki te podano w tabeli 1.
1.2. Zwi¹zki wanadu wystêpuj¹ce w ¿ywych organizmach
Wanad mo¿e wystêpowaæ na ró¿nych stopniach utlenienia (–3, –1, 0 oraz od +1 do
+5) [5, 45,47], najczêœciej jako pochodne cztero- [V(IV), VO2+ jako kation wanadylowy]
lub piêciowartoœciowe – [V(V) jako aniony H2VO4–, HVO42–, VO43– lub VO3–],
metawanadan (NaVO3) ortowanadan (Na3VO4) [5], jako siarczan wanadylu (VOSO4),
lub piêciotlenek wanadu (V2O5) [7,30,56,65]. Jako aniony wanad tworzy nie tylko
monomery, ale równie¿ dimery (np. H2V2O72–), tetramery (V4O124–), pentamery
(V5O155–) i dekamery (V10O286–). Wanad mo¿e równie¿ wystêpowaæ w postaci
pochodnych trójwartoœciowych (V[III]) [30], ale zwi¹zki te s¹ nietrwa³e w obecnoœci
tlenu w warunkach fizjologicznych, natomiast kation V[IV] ulega ³atwo w utlenieniu do
V[V] i w tej formie wystêpuje w organizmach jako anion. Po wnikniêciu z p³ynów
ustrojowych (np. krwi) do komórki, wanad V[V] ulega redukcji przez GSH, askorbinian,
NADH, NADPH, zwi¹zki fenolowe [9,56,58] lub kompleksowaniu z ATP i wystêpuje
w postaci kationu wanadylowego VO2+, V[IV] [30]. Badania Aureliano i Gandara [5]
oraz Soaresa i wsp. [61] wskazuj¹, ¿e wewn¹trz ró¿nych komórek nawet do 98%
wanadu wystêpuje na +4 stopniu utlenienia, a ponadto monowanadany (+5) ulegaj¹
oligomeryzacji do form di-, tetra- i dekamerów, które oddzia³uj¹ z bia³kami. Autorzy ci
proponuj¹ schemat przejœæ ró¿nych zwi¹zków wanadu wewn¹trz komórki. Wed³ug nich
VO2+ wystêpuje g³ównie w cytoplazmie, podczas gdy mono- i oligomery wanadanów
w formie zwi¹zanej z bia³kami, po przejœciu przez b³onê komórkow¹ drog¹ kana³ów
364
A. M. KORDOWIAK, P. HOLKO
anionowych oraz wewn¹trzkomórkowych wzajemnych przekszta³ceñ, gromadzone s¹
g³ównie w mitochondriach jako dekamery [5,61]. W wiêkszoœci tkanek ssaków wanad
wystêpuje w stê¿eniu ok. 20 nM [58]. Tkanki ze wzglêdu na malej¹c¹ w nich
zawartoœæ depozytu wanadu, okreœlanego po 21 dniach od podania jego pochodnych,
uk³adaj¹ siê w nastêpuj¹cej kolejnoœci: koœci>w¹troba = nerki=œledziona>krew>miêœnie>mózg.
Czas pó³trwania we krwi jest krótki, d³u¿szy w przypadku nerek, j¹der i w¹troby, najd³u¿szy
dla koœci. W zale¿noœci od oœrodka badawczego podawane s¹ wartoœci okresu pó³trwania
od 1–10 dni dla tkanek miêkkich, do 14 dni dla koœci; ró¿ni autorzy szacuj¹ okres pó³trwania
117–256 godz. dla w¹troby i 116–414 godz. dla nerek. Natomiast zasadniczo wszyscy
badacze s¹ zgodni, ¿e wanad (w iloœci 60–70% podanego do¿ylnie) jest g³ównie
wydalany z moczem [46,53,64]. Kiss i wsp. [30] okreœlili zwi¹zki, które wi¹¿¹ pochodne
wanadu V(IV) po ich absorpcji do krwi. Podzielili je na wielkocz¹steczkowe (albumina
w stê¿eniu 630 mM i transferyna 37 mM) oraz drobnoczêsteczkowe [fosforany (stê¿enie
1,1 mM), cytrynian (99 mM), mleczan (1,51 mM) oraz szczawian)]. Wi¹zanie wanadu
nie zale¿y od stê¿enia tych substancji, gdy¿ praktycznie od 30% do 70% VO2+, wi¹¿e
siê i jest transportowane przez transferynê. Podobn¹ rolê odgrywa to bia³ko w
przenoszeniu anionów wanadanowych; autorzy ci oceniaj¹, ¿e do 90% wszystkich soli
wanadu jest transportowane przez transferynê. Wœród drobnocz¹steczkowych transporterów g³ówn¹ rolê odgrywa cytrynian, który w fizjologicznym pH daje kompleksy
VO(IV)-cytrynian oraz VO(IV)-ligand przenosz¹cy cytrynian. Schemat kr¹¿enia wanadu
w organizmie przedstawiono na rycinie 1.
W organizmie ludzkim depozyt wanadu wynosi ok. 100 mg (wg [47] 100–200 mg], a
œrednia dawka dzienna z przyjmowanym pokarmem od 10 mg do 60 mg [65], a zatem
przy normalnej diecie nie stwierdza siê jego braku. Dawki, szczególnie wch³aniane drog¹
oddechow¹ [6], przekraczaj¹ce tê wartoœæ s¹ toksyczne i maj¹ szkodliwy wp³yw na
organizm wywo³uj¹c podra¿nienie oczu, b³on œluzowych górnych dróg oddechowych, kaszel,
zmêczenie i depresjê. Wiêkszoœæ produktów ¿ywnoœciowych zawiera wanad w iloœci
mniejszej ni¿ 1 ng/g, jednak niektóre œwie¿e owoce i warzywa, roœliny zbo¿owe, ryby,
zawieraj¹ go w iloœci nawet przewy¿szaj¹cej 40 mg/g pokarmu; do nich nale¿¹ np.
czarny pieprz, grzyby, pietruszka, skorupiaki, nasiona kopru [7,39].
2. DWA G£OWNE ASPEKTY BIOLOGICZNEGO DZIA£ANIA
WANADU
Poza wspomnian¹ wy¿ej rol¹ wanadu w rozwoju i ró¿nicowaniu niektórych
organizmów, pochodne wanadu wykazuj¹ dzia³anie przeciwcukrzycowe (zwane tak¿e
insulino-naœladowczym), obni¿aj¹ce poziom cholesterolu oraz ciœnienie krwi, a tak¿e
przeciwnowotworowe [23,44,46,72,74]. W medycznej literaturze œwiatowej opisywane
s¹ te dwa g³ówne aspekty biologicznej roli pochodnych wanadu i badane pod k¹tem
mo¿liwoœci ich potencjalnego zastosowania jako zwi¹zków pozytywnie dzia³aj¹cych
w leczeniu cukrzycy i ewentualnie pewnych nowotworów.
FIGURE 1. Schematic presentation of vanadium compounds circulation in the body
(modified and prepared after [12,30,46,64]): V – vanadium, X – inorganic anion or
organic ligand, VO2+– vanadyl cation, V5+ – vanadyl anion as VO43- or VO3-; 1 – in
blood, VO2+ binds transferrin or albumin, while V5+ chiefly binds transferring, 2 –
VO2+ ions are transferred from blood to the liver by ferritin receptors, 3 – VO2+ from
blood is transferred to other tissues by transferrin and/or ferritin receptors, 4 – a
portion VO2+ is stored in hair and skin, 5 – VO2+ and V5+ ions pass to the liver and bile
and may be excreted with stool. Fat- or proteinbounded VO2+ and V5+ may be exchanged between the liver and other tissues, 6 – a portion VO2+ and V5+ ions bind with
phosphorus and stored in the bones, 7 – VO2+ and V5+ are also transferred from blood
to the kidneys and excreted with urine, a portion of these ions forms a deposit in the
kidneys, 8 – VO2+ and V5+ ions administered orally or intragastrically pass to blood;
in the stomach, a portion is absorbed, while the non-absorbed portion is excreted with
stool, 9 – VO2+ and V5+ ions administered parenterally are also transported to blood
RYCINA 1. Schemat kr¹¿enia zwi¹zków wanadu w organizmie (zmodyfikowano i
opracowano wg [12,30,46,64]): V – wanad, X – anion nieorganiczny lub organiczny
ligand, VO2+ – kation wanadylowy, V5+ – anion wanadanowy jako VO43- lub VO3- ;
1 – we krwi VO2+ zwi¹zany jest z transferyn¹ lub albumin¹, V5+ g³ównie z transferyn¹,
2 – z krwi jony VO2+ s¹ przekazywane do w¹troby za poœrednictwem receptorów
ferytyny, 3 – z krwi do innych tkanek VO2+ s¹ przekazywane za poœrednictwem
receptorów transferyny i/lub ferytyny, 4 – czêœæ magazynowana jest we w³osach i
skórze, 5 – jony VO2+ i V5+ przechodz¹ do w¹troby, ¿ó³ci i mog¹ byæ wydalone z
ka³em, miêdzy w¹trob¹ a innymi tkankami VO2+ i V5+ zwi¹zane z t³uszczami lub
bia³kami mog¹ ulegaæ wymianie, 6 – czêœæ jonów VO2+ i V5+ jest wi¹zana z fosforanami
i magazynowana w koœciach, 7 – jony VO2+ i V5+s¹ równie¿ przekazywane z krwi do
nerek i wydalane z moczem, pewna czêœæ pozostaje jako depozyt w nerkach, 8 – do
krwi VO2+ i V5+ podane doustnie lub do¿o³¹dkowo, w ¿o³¹dku czêœæ jest absorbowana,
a niezaabsorbowana pozosta³oœæ wydalana jest z ka³em, 9 – jony VO2+ i V5+ podawane
pozajelitowo równie¿ s¹ dostarczane do krwi
POCHODNE WANADU. CZ. I. PRZECIWCUKRZYCOWE DZIA£ANIE WANADU
365
366
A. M. KORDOWIAK, P. HOLKO
2.1. Wp³yw insulino-podobny (przeciwcukrzycowy)
Od 1994 do 2002 r. w Postêpach Biologii Komórki opublikowano na podstawie przegl¹du
piœmiennictwa [np. 3,11,41,42,47,70] oraz badañ w³asnych trzy prace przegl¹dowe dotycz¹ce
przeciwcukrzycowego wp³ywu ró¿nych zwi¹zków wanadu [20,35,67]. W literaturze
œwiatowej ukaza³y siê od tego czasu liczne artyku³y oryginalne [4–6,9,10,28,29,48,51,53,55,
59–62,66,69,71–74] oraz przegl¹dowe [np. 2,12,28,30,44–46,56,63–65], bêd¹ce
podsumowaniem najnowszych pogl¹dów na biologiczne znaczenie wanadu. Równie¿
badania w³asne dostarczy³y nowych informacji [13,14,17,18,32,33,34,37]. Sk³oni³o to nas
do opracowania niniejszego artyku³u.
2.1.1. Proponowane mechanizmy przeciwcukrzycowego dzia³ania wanadu
G³ówny insulino-naœladowczy wp³yw wanadu polega na powodowaniu wzrostu
transportu glukozy w ró¿nych tkankach przez dzia³anie na transportery glukozy GLUT4
przy równoczesnej aktywacji enzymów bior¹cych udzia³ w glikolizie i glikogenezie, a
hamowaniu glikogenolizy i glukoneogenezy, ponadto odgrywa g³ówn¹ rolê w metabolizmie
lipidów, czêsto zaburzonego w chorobach zwi¹zanych z ich przemianami, wykazuj¹c
zdolnoœæ do normalizacji wadliwych procesów [44,55,56,58]. Inni autorzy podkreœlaj¹
g³ównie wp³yw pochodnych wanadu (zarówno aktywuj¹cy, jak i hamuj¹cy) na aktywnoœæ
enzymów uczestnicz¹cych w metabolizmie sacharydów i lipidów. Przyk³ady wymieniono
w pracach [2,10–12,28,29,41,42,46,51,56–60,62,66] oraz w [20,35,67]; dotycz¹ one badañ
zarówno u ludzi chorych na cukrzycê typu 1 i typu 2, jak wykonywanych na zwierzêtach
doœwiadczalnych oraz hodowlach komórkowych. Precyzyjny mechanizm molekularnej
normalizacji zmian cukrzycowych przy braku lub minimalnych efektach oddzia³ywañ na
odpowiednie procesy kontrolne nie jest dot¹d w pe³ni poznany. Crans i wsp. [12]
proponuj¹ mo¿liwe oddzia³ywania ró¿nych pochodnych wanadu, szczególnie ich hamuj¹cy
wp³yw na aktywnoœæ fosfataz, rybonukleaz i ATP-az oraz aktywacjê fosforylaz i
bia³kowych kinaz tyrozynowych zarówno b³onowych, jak i cytoplazmatycznych. Kawabe
i wsp. [28] w badaniach modelowych adipocytów szczurzych, proponuj¹ mechanizm
insulino-naœladowczego dzia³ania pochodnych wanadylu V(IV) (patrz te¿ tab. 3).
Mukherjee i wsp. [46] oraz inni badacze [30,44,60] podkreœlaj¹ wp³yw wanadu na
enzymy, np. ró¿ne ATP-azy, kinazy bia³kowe, w tym receptorowe i niereceptorowe
tyrozynowe kinazy bia³kowe, kinazê 3-fosfatydyloinozytolu, rybonukleazy, fosfatazy
bia³kowe i lipidowe, prawid³owoœæ fizjologicznego funkcjonowania tarczycy, wp³yw na
przepuszczalnoœæ b³on komórkowych, na regeneracjê adipocytów, trzustki i koœci, metabolizm glukozy i lipidów, regulacjê funkcji wielu genów, np.TNF-a4 (tumor necrosis factor
4-alpha), IL-8 (interleukiny-8), bia³ka AP-1, bia³ek ras, c-raf-1, p53, MAPKs (kinaz
bia³kowych aktywowanych mitogenem), czynników j¹drowych [2,5,44,55,-56,74]. Mehdi
i wsp. [44] podkreœlaj¹, ¿e pochodne wanadu mog¹ dzia³aæ poprzez kaskadê receptora
insulinowego oraz niezale¿nie od niej, st¹d ró¿ne efekty uzyskiwane po ich zastosowaniu
[30,56]. Jeden ze schematów wewn¹trzkomórkowego dzia³ania zwi¹zków wanadu
przedstawiono na rycinie na str 365.
POCHODNE WANADU. CZ. I. PRZECIWCUKRZYCOWE DZIA£ANIE WANADU
367
2.1.2. U¿ycie zwi¹zków wanadu w cukrzycy modelowej u zwierz¹t
oraz u ludzi, pacjentów chorych na cukrzycê typu 1 i typu 2
Pierwsze próby zastosowania wanadu jako „leku” mia³y miejsce ju¿ w 1899 r.,
kiedy Lyonnet i wsp. [40] podali 60 swoim pacjentom (z których troje by³o cukrzykami) sól wanadu przez kilka miesiêcy, nie wywo³uj¹c ¿adnych objawów chorobowych. Opisuj¹ oni, ¿e podanie 4–5 mg metawanadanu sodu przed posi³kiem trzy razy
w tygodniu z 24-godzinnymi przerwami da³o w rezultacie u dwu z trzech cukrzyków
obni¿enie poziomu cukru we krwi [55,56,64]. Natomiast w badaniach modelowych
zastosowania soli wanadu jako „leku” czy te¿ œrodka normalizuj¹cego pewne kliniczne
objawy cukrzycy indukowanej u zwierz¹t stworzy³a pionierska praca Heyligera i wsp.
[26]. Dalsze, kontynuowane do dziœ badania w zespole McNeilla [11,23,41,42,47,63,65,
70,73] wnios³y szereg cennych informacji na temat modeli badawczych, skutecznoœci
dzia³ania nowych pochodnych wanadu, toksycznoœci tych zwi¹zków i mechanizmów
ich dzia³ania. W³asnoœci insulino-naœladowcze zwi¹zków wanadu wykazano w
hodowlach komórkowych, tkankach, ró¿nych zwierzêcych modelach cukrzycy typu I
oraz II, a tak¿e w ograniczonych przypadkach cukrzycy u ludzi [9,44,55–58].
W badaniach modelowych cukrzycy wystêpuj¹cej u zwierz¹t po podaniu aloksanu
lub streptozotocyny (STZ) ró¿ni autorzy uzyskali wystêpowanie objawów analogicznych do ludzkiej cukrzycy typu 1 i typu 2, tzn. u zwierz¹t stwierdza siê hiperglikemiê,
hiperlipidemiê, hipoinsulinemiê oraz takie typowe objawy kliniczne, jak: wielomocz,
wzmo¿one przyjmowanie pokarmu i p³ynu do picia [11,38,42,44,58,70]. Od tego czasu
trwaj¹ poszukiwania najbardziej skutecznej i najmniej toksycznej pochodnej wanadu
(w tym równie¿ zwi¹zków organicznych), która podana zwierzêtom z cukrzyc¹
modelow¹ lub (po wykonaniu wymaganych badañ klinicznych) pacjentom chorym na
cukrzycê, mog³aby normalizowaæ kliniczne i biochemiczne objawy tej choroby.
Cukrzyca w populacji ludzkiej wykazuje drastyczn¹ tendencjê wzrostow¹ [65]. Zalet¹
by³aby mo¿liwoœæ podawania doustnego takich preparatów [9,58]. Obecnie na cukrzycê
choruje oko³o 2 mln Polaków. W 2006 r. na œwiecie chorowa³o na cukrzycê 250 mln
ludzi, szacuje siê, ¿e ich liczba wzroœnie w 2025 roku do 300 milionów [28,60].
Powszechnie uwa¿a siê, ¿e „lepsze” od nieorganicznych pochodnych s¹ kompleksy organiczne, wi¹¿¹ce wanad koordynacyjnie, ze wzglêdu na ich mniejsz¹
toksycznoœæ i ³atwiejsze wychwytywanie przez tkanki, co pozwala na stosowanie
mniejszych dawek w celu osi¹gniêcia takiego samego efektu terapeutycznego
[12,42,65]. W tabeli 2 przedstawiono syntetyzowane i badane od 1992 r. organiczne
pochodne wanadu wraz z niektórymi uwagami dotycz¹cymi ich dzia³ania i ewentualnie zastosowania. Zestawiono ró¿ne uzyskane kompleksy wanadu i okreœlono
tolerancjê, bezpieczeñstwo u¿ycia, farmakokinetykê, biodostêpnoœæ dawek, a Thompson & Orvig [64] uwa¿aj¹, ¿e bis(maltolato)oksowanad(IV) [BMOV] i bis(etylomaltolato)oksowanad(IV) [BEOV] najlepiej spe³niaj¹ te wymagania jako preparat o dzia³aniu insulino-naœladowczym [23]. BMOV i BEOV s¹ czêsto dodawane jako suplement
diety do pokarmu [63–65].
Wybór ligandu jest wa¿nym czynnikiem farmakologicznej skutecznoœci zwi¹zków
wanadu jako czynnika insulino-naœladowczego. Równie istotny jest metal wi¹zany
Hyd ro p e ro xo va na d ium c o mp le x:
[VO (O 2)b p a h]· 2 H2O , gd zie b p a h =
N N - b is(2 - p yrid ylme thyl)-b- a la nine
Bis(5 - e thylp ic o lina to )o xo va na d ium(I V)
Bis(2 , 2 ' - b ip yrid ine )o xo va na d ium(I V)
sulp ha te
Ba d a no w³a sno œc i k a ta lityc zne , c yto to k syc zno œæ i zd o lno œc i insulino - na œla d o wc ze wo b e c k ultur
fib ro b la stó w mysic h (S V3 T3 ) i lud zk ic h (F 2 6 )
4 8 (2 0 0 3 )
Wp ³yw no we j p o c ho d ne j wa na d u na a k tywno œæ b io c he mic zn¹ i mo rfo lo giê a p a ra tu Go lgie go w¹ tro b y 3 2 (2 0 0 2 )
szc zuró w k o ntro lnyc h lub z c uk rzyc ¹ stre p to zo to c yno w¹ [S TZ] o ra z zd o lno œæ te go zwi¹ zk u d o
no rma liza c ji k linic znyc h o b ja wó w c uk rzyc y
5 4 (2 0 0 2 )
K o mp le k s wa na d u wywie ra no rma liza c jê p o zio mu c uk ró w u myszy K K - Ay
2 2 (2 0 0 2 )
8 (2 0 0 1 )
2 1 (2 0 0 1 )
7 0 (1 9 9 9 )
Ba rd zo c ie k a we k o o rd yna c yjne k o mp le k sy wa na d ylu ze zwi¹ zk a mi zwiê k sza j¹ c ymi p o zio m insuliny,
p o d a wa nymi d o ustnie w c uk rzyc y typ u 2 : z b igua nid a mi, z me tfo rmin¹ [VO (me tf)2] i fe nfo rmin¹
[VO (p he nf)2]. P o d a wa ne d o o trze wno wo w d a wc e 0 , 1 2 mmo l/k g lub d o ¿o ³¹ d k o wo , p rze z zg³ê b nik
w d a wc e 0 , 6 0 mmo l/k g. Ró wno c ze sne p o d a nie b igua nid ó w i wa na d u mo ¿e d a æ e fe k t syne rgistyc zny,
le c z k o mp le k sy wa na d u z me tfo rmin¹ ma j¹ ta k i sa m e fe k t ja k sa me k o mp le k sy wa na d u z innym
o rga nic znym liga nd e m, np . BMO V i nie o b se rwo wa no a ni syne rgistyc znyc h, a ni a d d ytywnyc h e fe k tó w
Auto r p a d a je p rze gl¹ d k o mp le k só w wa na d u(I V) z c uk ro wc a mi, ic h struk turê , g³ó wne w³a sno œc i
fizyk o - c he mic zne , b io lo gic zn¹ a k tywno œæ
K o mp le k sy va na d ylu z la k to z¹ , ma lto z¹ i sa c ha ro z¹ . S wo isty, ha muj¹ c y wp ³yw na a k tywno œæ
fo sfa ta zy za sa d o we j, ni¿szy je d na k ni¿ k o mp le k só w wa na d ylu z mo no sa c ha ryd a mi, np . Glc , F ru, Ga l
K o mp le k sy wa na d ylu z trze ma nie ste ryd o wymi, p rze c iwza p a lnymi le k a mi i ic h wp ³yw
na linie k o mó rk o we o ste o b la stó w
K o mp le k sy wa na d ylu z mo no - , d ip o lisa c ha ryd a mi i p o c ho d nymi c uk ro wc ó w
Va na d yl(I V)/la c to se o r sa c c ha ro se
c o mp le xe s
Va na d yl[V(I V) c o mp le xe s with ib up ro fe n,
na p ro xe n a nd to lme tin
4 9 (1 9 9 9 )
Wg a uto ró w b a d a ny p rze z nic h zwi¹ ze k je st p o d o b ny w e fe k tywno œc i d zia ³a nia d o BMO V i VO S O 4
Va na d yla c e tylo a c e to na te
Va na d yl 3 - e tyla c e tylo a c e to na te
Bis(b igua nid a to )o xo va na d ium(I V)
Bis(N ' N ' - d ime thylb igua nid a to )
o xo va na na d ium(I V)
[VO (b ig)2], [VO (me tf)2]
[VO (p he nf)2]va na d yl c o mp le xe s
3 7 (1 9 9 7 )
4 7 (1 9 9 8 )
Wp ³yw no we go zwi¹ zk u wa na d u o a k tywno œc i p o d o b ne j d o insuliny w c uk rzyc y S TZ szc zuró w
Auto rzy p o d sumo wuj¹ d a ne o insulino - na œla d o wc zym d zia ³a niu w b a d a nia c h in v iv o i in v it ro ,
me c ha nizm d zia ³a nia , e fe k ty to k syc zne , za sto so wa nie k linic zne
5 2 (1 9 9 5 )
5 0 (1 9 9 7 )
Lite ra t. ro k
4 3 (1 9 9 2 )
Bis(o xa la to )o xo va na d ium(I V)
Wa na d yle (p o c ho d ne o rga nic zne i
nie o rga nic zne ) V(I V) i wa na d a nyV(V)
TABELA 2 . S ynte tyzo wa ne i inte nsywnie b a d a ne w la ta c h 1 9 9 2 – 2 0 0 5 o rga nic zne p o c ho d ne wa na d u d zia ³a j¹ c e ja k o zwi¹ zk i p rze c iwc uk rzyc o we
K o mp le k sy wa na d u (w jê z. a ng. )
Uwa gi
Bis(ma lto la to )o xo va na d ium(I V)BMO V
BMO V na jc zê œc ie j u¿ywa ny w b a d a nia c h c uk rzyc y mo d e lo we j [4 2 ] o ra z u p a c je ntó w [11 ] i na jmnie j
Bis(c yste ine , a mid e N - o c tyl)
to k syc zny. Auto rzy p o d a j¹ wzo ry trze c h k o mp le k só w wa na d u i d ysk utuj¹ ic h sk ute c zno œæ .
o xo va na d ium(I V) N a gliva n
S to so wa ne d a wk i jo nu wa na d ylo we go 0 , 2 5 – 1 , 0 mg/ml w p ³ynie d o p ic ia
Bis(ma lto la to )d - io xo va na d a te (V)
Bis(k o ja to )o xo va na d ium(I V)BK O V
1 , 1 0 - p he na ntro line - va na d yl c o mp le x
K o mp le k sy wa na d ylu z fe na ntro lin¹ p rze c iwd zia ³a j¹ p o wsta wa niu guzó w
Ha mo wa nie a k tywno œc i fo sfa ta zy fo sfo tyro zyny p ro wa d zi d o wzmo ¿o ne j fo sfo ryla c ji tyro zyny
P e ro xo va na d a te (va na d a te /H2O 2)
w wie lu b ia ³k a c h sygna ³o wyc h w w¹ tro b ie i ne rk a c h mysic h
368
A. M. KORDOWIAK, P. HOLKO
2 8 (2 0 0 6 )
7 1 (2 0 0 5 )
5 9 (2 0 0 4 )
7 2 (2 0 0 4 )
5 3 (2 0 0 4 )
6 6 (2 0 0 4 )
2 9 (2 0 0 4 )
4 8 (2 0 0 3 )
P o ró wna no zd o lno œæ re gula c ji p o zio mu insuliny o ra z o b ni¿e nia ilo œc i c uk ru we k rwi u sa mc ó w
7 3 (2 0 0 3 )
szc zuró w z c uk rzyc ¹ wro d zo n¹ (Z u c k e r d ia b e t ic f a t t y = ZDF ) p o d wp ³ywe m BEO V i ro siglia ta zo nu
(na le ¿¹ c e go d o tia zo lid yno d io nó w – p o c ho d nyc h sto so wa nyc h w le c ze niu c uk rzyc y typ u 2 . Zwi¹ zk i
p o d a wa no p rze z zg³ê b nik d o ¿o ³¹ d k o wo . BEO V b y³o sk ute c zne ró wnie ¿ w o gra nic ze niu p rzyjmo wa nia
p rze z zwie rzê ta p ³ynó w i p o k a rmu, b e z e fe k tó w to k syc znyc h
Auto rzy b a d a li a k tywno œæ b io lo gic zn¹ no wyc h k o mp le k só w va na d ylo wyc h p o d wzglê d e m wp ³ywu na 6 9 (2 0 0 3 )
p ro life ra c jê i ró ¿nic o wa nie linii k o mó re k p o d o b nyc h d o o ste o b la stó w mysic h (MC 3 T3 E1 ) i szc zurzyc h
( UM R 1 0 6 )
K o mp le k sy za wie ra j¹ wa na d V(V) zwi¹ za ny k o wa le nc yjnie z hista min¹ c zê œc i b ia ³k o we j. P e ro k syd a zy
b e z zwi¹ za ne go wa na d u wyk a zuj¹ a k tywno œæ fo sfa ta zo w¹ , k tó r¹ tra c ¹ w p e ³nym k o mp le k sie . Auto rzy
b a d a li e fe k tywno œæ k o mp le k só w za wie ra j¹ c yc h wa na d ja k o zwi¹ zk ó w insulino - na œla d o wc zyc h na
fib ro b la sta c h mysic h i lud zk ic h.
Va na d yl a c e tyla c e to na te (VAc )
P o ró wna nie d zia ³a nia p o c ho d nyc h wa na d u, wo lfra mu i mo lib d e nu na k o mó rk i ne rk i i he p a to c ytó w
k ró lik ó w z c uk rzyc ¹ a llo k sa no w¹ . Auto rzy stwie rd zili k o rzystny wp ³yw p o c ho d ne j wa na d u o ra z
p o ró wna li z d zia ³a nie m me la to niny i N a c e tylo c yste iny
Dzia ³a nie p o c ho d ne j na mie jsc e b lisk ie k a ta lityc zne mu c e ntrum mio zyny, ha muj¹ c e a k tywno œæ
V10O 266– d e c a me ric va na d a te
ATP - a zo w¹ stymulo wa n¹ F - a k tyn¹
Bis[N - (2 - o xid o - 5 - c hlo ro sa lic ylid e ne )- (S - 1 )- Auto rzy p rze d sta wili nie k tó re fizyk o - c he mic zne w³a œc iwo œc i no wo synte tyzo wa nyc h p o c ho d nyc h
p he nyle thylimine ]o xo va na d ium(I V);
wa na d u(I V)
Bis[N - (2 - o xid o - na p htylid e ne ) (S )- 1
p he nyle thylimine ]o xo va na d ium(I V);
Bis[N - (2 o xid o sa lic ylid e ne )- (R)- 1 p he nyle thylimine ]o xo va na d ium(I V)
P o ró wna nie o d d zia ³ywa nia trze c h zwi¹ zk ó w wa na d u VO (ma )2, VO (a c a c )2 i N a VO 3 na
Va na d yl a c e tyla c e to na te VO (a c a c )2
p rze p uszc za lno œæ i c yto to k syc zno œæ wo b e c k o mó re k linii C a c o - 2
Bis(q ue rc e tina to )- o xo va na d ium(I V)
P o ró wna nie sk ute c zno œc i re d uk c ji p o zio mu gluk o zy we k rwi myszy c uk rzyc o wyc h. N a jsk ute c znie j
c o njuga te
d zia ³a ³a p o c ho d na k we rc e tyny z wa na d e m (6 0 %), s³a b ie j: BMO V (3 0 %), k we rc e tyna ((2 5 %) i
VO S O 4 (o k . 1 5 %). Auto rzy s¹ d z¹ , ¿e k o mp le k s wa na d ylu z na tura lnie wystê p uj¹ c ym fla wo no id e m
mo ¿e b yæ d o b rym zwi¹ zk ie m ja k o hip o glik e mic zny i mito ge nny c zynnik w c uk rzyc y typ u 1 i 2
Bis(a lp ha fura nc a rb o xyla to )- o xo va na d ium(I V) Zwi¹ ze k p o d a wa ny d o ¿o ³¹ d k o wo szc zuro m k o ntro lnym i z c uk rzyc ¹ S TZ p rze z 4 tygo d nie w d a wc e
1 0 , 0 i 2 0 , 0 mg V/k g o b ni¿a p o zio m gluk o zy we k rwi u szc zuró w z S TZ p o p ra wia j¹ c to le ra nc jê na
Glc , b e z wp ³ywu na k o ntro lê
Ba d a nia mo d e lo we na a d ip o c yta c h szc zurzyc h d o tyc z¹ insulino - na œla d o wc ze go me c ha nizmu d zia ³a nia
Bis(p ic o lina to )o xo va na d yl(I V)= O (p ic )2
jo nó w va na d ylo wyc h. S k ute c zno œæ wymie nio nyc h p o c ho d ne p o ró wnuj¹ z d zia ³a nie m VO S O 4.
z VO (N 2O 2)
Bis(ma lto la to )o xo va na d yl(I V)=
P rze d sta wia j¹ sc he ma t a k tywuj¹ c e go i ha muj¹ c e go d zia ³a nia jo nó w VO 2+ w ró ¿nyc h mie jsc a c h tyc h
k o mó re k , w tym ró wnie ¿ na tra nsp o rte ry gluk o zy
BMO V z VO (O 4)
N a 2[VO (gluc o na te )2]· H2O
K 2[VO (sa c c ha ra te )2]· 4 H2O
N a 4[VO (gluc o na te )2]· 2 H2O
K 5[VO (sa c c ha ra te )2 · 4 H2O
K o mp le k sy wa na d a nó w V(V) z
ha lo p e ro k syd a za mi
TABELA 2 c d
Bis(e thylma lto la to )o xo va na d ium(I V) BEO V
POCHODNE WANADU. CZ. I. PRZECIWCUKRZYCOWE DZIA£ANIE WANADU
369
Ró ¿ne zwi¹ zk i wa na d u
Ró ¿ne zwi¹ zk i wa na d u
1 (1 9 9 8 )
2 5 (2 0 0 0 )
Auto rzy ro zp a truj¹ to k syc zne e fe k ty za sto so wa nyc h zwi¹ zk ó w wa na d u p o d a wa nyc h lud zio m
1 9 (2 0 0 0 )
Auto rzy na p o d sta wie lite ra tury p o d sumo wa li w³a sno œc i b io lo gic zne ró ¿nyc h zwi¹ zk ó w wa na d u, w tym 4 6 (2 0 0 4 )
ró wnie ¿ sto so wa nyc h u lud zi, me c ha nizm ic h d zia ³a nia na a k tywno œæ e nzymó w: ATP - a z, k ina z
b ia ³k o wyc h, ryb o nuk le a z i fo sfa ta z, wp ³yw na me ta b o lizm gluk o zy i lip id ó w o ra z d zia ³a nie na ge ny
wa ¿nyc h b io lo gic znie zwi¹ zk ó w, a ta k ¿e p o te nc ja lne w³a œc iwo œc i p rze c iwno wo two ro we , ja k ró wnie ¿
to k syc zno œæ o ra z k r¹ ¿e nie p o c ho d nyc h wa na d u w o rga nizmie
Auto rzy o p isuj¹ histo riê ro zwo ju b a d a ñ na d ró ¿nymi p o c ho d nymi wa na d u w c uk rzyc y mo d e lo we j
6 4 (2 0 0 6 )
o ra z ic h za sto so wa nie u lud zi c ho ryc h na c uk rzyc ê
Ba d a nia mo d e lo we na zwie rzê ta c h z c uk rzyc ¹ typ u 1 i typ u 2 , p o na d to p a c je ntó w z c uk rzyc ¹ typ u 2 6 2 (2 0 0 5 )
(p o p ra wa wra ¿liwo œc i na insulinê w w¹ tro b ie i miê œnia c h)
Wp ³yw VO S O 4 na me ta b o lizm u lud zi z c uk rzyc ¹ insulino - nie za le ¿n¹ – b a d a nia in v iv o i in v it ro
Wa na d yle i wa na d a ny
Wa na d yle , wa na d a ny
S ia rc za n wa na d ylu
Bra k wzma ga nia d zia ³a nia insuliny p rze z VO S O 4 u c ho ryc h na c uk rzyc ê typ u 1
4 7 (1 9 9 8 )
6 8 (1 9 9 7 )
S ia rc za n wa na d ylu
Auto rzy p o d sumo wa li a k tywno œæ b io lo gic zn¹ zwi¹ zk ó w wa na d u w b a d a nia c h in v iv o o ra z in v it ro ,
ja k o c zynnik ó w p rze c iwc uk rzyc o wyc h i a ntyno wo two ro wyc h, me c ha nizm d zia ³a nia na a k tywno œæ
e nzymó w, me ta b o lizm, to k syc zno œæ o ra z mo ¿liwo œæ ic h u¿yc ia w fa rma k o lo gii
Wa na d yle – p o c ho d ne o rga nic zne (BMO V) i Auto rzy p o d sumo wuj¹ d a ne o insulino - na œla d o wc zym d zia ³a niu w b a d a nia c h in v iv o i in v it ro ,
nie o rga nic zne . Wa na d a ny
me c ha nizm d zia ³a nia , e fe k ty to k syc zne , za sto so wa nie k linic zne
S ia rc za n wa na d ylu (VO S O 4)
Wa na d a n (N a 3VO 4, N a VO 3)
S ia rc za n wa na d ylu VO S O 4
Wa na d a ny g³ó wnie N a VO 3
Me ta wa na d a n so d u N a VO 3
Lite ra tura
(ro k )
Auto rzy p o d a wa li trze m p a c je nto m c ho rym na c uk rzyc ê 4 – 5 mg me ta wa na d a nu so d u p rze d p o si³k ie m 4 0 (1 8 9 9 )
trzy ra zy w tygo d niu (z 4 - go d z. p rze rwa mi) uzysk uj¹ c u d wu o só b o b ni¿e nie p o zio mu c uk ru we k rwi
Auto rzy p o d sumo wa li insulino - na œla d o wc ze w³a œc iwo œc i wa na d a nó w u zwie rz¹ t. K ilk utygo d nio we
57,58
p o d a wa nie N a VO 3 ja k o p ³ynu d o p ic ia : 0 , 2 mg/ml w 8 0 mM N a C l nie p o wo d o wa ³o to k syc znyc h
(1 9 9 0 ,
o b ja wó w w ne rk a c h i w¹ tro b ie , na to mia st ju¿ p o 4 d nia c h no rma lizo wa ³o p o zio m gluk o zy we k rwi.
1998)
Dysk utuje siê mo ¿liwo œæ za sto so wa nia tyc h zwi¹ zk ó w w le c ze niu c uk rzyc y u lud zi
Wg a uto ró w b ra k wp ³ywu VO S O 4 na lud zk ie k o mó rk i k rwi, je j le p k o œæ o ra z wyb ra ne te sty
2 4 (1 9 9 7 )
b io c he mic zne
TABELA 3 . P rzyk ³a d y zwi¹ zk ó w wa na d u p o d a wa nyc h lud zio m c ho rym na c uk rzyc ê
Zwi¹ ze k wa na d u
Uwa gi
370
A. M. KORDOWIAK, P. HOLKO
POCHODNE WANADU. CZ. I. PRZECIWCUKRZYCOWE DZIA£ANIE WANADU
371
koordynacyjnie przez taki sam ligand [10,29,63]. Poniewa¿ wyniki ró¿nych zespo³ów
badawczych dotyczy³y innych modeli doœwiadczeñ, ró¿nych rodzajów i wielkoœci
dawki wanadu, metody jej podawania i czasu trwania doœwiadczeñ, trudno by³o
oceniæ, czy wanad jest pierwiastkiem unikatowym w dzia³aniu przeciwcukrzycowym
wœród takich metali, jak: molibden, kobalt, miedŸ, chrom czy cynk, które maj¹ wa¿n¹
rolê biologiczn¹. Thompson i wsp. [63] uzyskali maltolany wszystkich wymienionych
metali i podali w jednakowej dawce 0,6 mmol/kg przez zg³êbnik szczurom z cukrzyc¹
streptozotocynow¹ (STZ). Do 72h po podaniu tych pochodnych (pomiary po 12, 24
i 48 godz.) tylko BMOV i maltolan kobaltu wykazywa³y wp³yw na zmiany poziomu
wolnej glukozy we krwi, odpowiednio 80–35% (spadek w czasie) lub 10–20%
(wzrost w czasie). Zwi¹zki wanadu zastosowano równie¿ w „leczeniu” pacjentów
chorych na cukrzycê, za ich zgod¹, oraz u ochotników, którzy tworzyli odpowiednie
grupy kontrolne. Ludziom podawano g³ównie nieorganiczne pochodne wanadu,
przyk³ady zebrano w tabeli 3.
2.1.3. Toksycznoœæ wanadu i skutecznoœæ dzia³ania jego pochodnych
Przy ca³ym korzystnym wp³ywie reguluj¹cym procesy fizjologiczne i biochemiczne
zarówno w cukrzycy naturalnej wystêpuj¹cej u ludzi, jak i modelowej indukowanej
farmakologicznie u zwierz¹t doœwiadczalnych, zwi¹zki wanadu zarówno w formie
kationowej, jak i anionowej, u¿yte powy¿ej pewnych stê¿eñ s¹ toksyczne dla ¿ywych
organizmów, przy czym efekty te wzrastaj¹ proporcjonalnie ze wzrostem wartoœciowoœci wanadu w tych zwi¹zkach. Badania wykonane w latach 1993–2004 przez
kilka zespo³ów badawczych, np. McNeilla i wsp. [11,26,23,41,42,43,47,63,65],
Domingo i wsp. [19], Crans i wsp. [12], g³ównie w uk³adach modelowych na
szczurach i myszach wykaza³y pojawianie siê ró¿nych efektów toksycznych zarówno
po krótkim (kilkudniowym), jak i d³ugim (przez kilka miesiêcy) okresie podawania
zwi¹zków wanadu. Wystêpowa³y zmiany hematologiczne i biochemiczne (np. spadek
liczby erytrocytów, hemoliza, obni¿enie poziomu hemoglobiny i hematokrytu, spadek
aktywnoœci enzymów wskaŸnikowych, takich jak: aminotransferazy, dehydrogenaza
mleczanowa czy fosfataza zasadowa), uszkodzenia w uk³adzie nerwowym (ogólna
aktywnoœæ i zdolnoœæ uczenia siê), uszkodzenia reprodukcji i rozwoju (toksycznoœæ
dla embrionów i teratogennoœæ) oraz morfologiczne i funkcjonalne uszkodzenia
w¹troby, nerek, koœci, œledziony i leukocytów. Do fizjologicznych objawów efektów
ubocznych dzia³ania wanadu nale¿¹: zwiêkszona œmiertelnoœæ, biegunka (powszechnie
wystêpuj¹cy objaw toksycznoœci podawanych zwi¹zków), wymioty, spadek masy
cia³a, nawet w stosunkowo krótkim czasie trwania doœwiadczenia [63], w naszych
doœwiadczeniach 11 dni [13,14,17,18,32–34], spadek masy organów w stosunku do
masy cia³a, krwawienia z nosa, odwodnienie, zmiany funkcjonowania nerek (zarówno
iloœci mocznika, jak i kreatyniny) [7,65]. Wanad wp³ywa na prawid³owe funkcjonowanie uk³adu nerwowego, oddechowego, trawiennego, kr¹¿enia, wydalniczego
[29,38,46]. W modelach cukrzycy alloksanowym i streptozotocynowym regulacjê
objawów cukrzycowych uzyskiwano stosuj¹c dawki wanadu 0,1–0,7 mM/kg/dzieñ
w zale¿noœci od rodzaju doœwiadczeñ [64]. Jon wanadylowy jest podawany
372
A. M. KORDOWIAK, P. HOLKO
zwierzêtom najczêœciej w stê¿eniach 0,25–1,0 mg/ml jako p³yn do picia, powoduj¹c
pe³n¹ lub czêœciow¹ normalizacjê klinicznych objawów chorobowych [42]. Stosuje
siê równie¿ podawanie pochodnych wanadu do¿o³¹dkowo przez zg³êbnik, ale czêœæ
badaczy uwa¿a tê drogê za znacznie mniej skuteczn¹ mimo bardziej precyzyjnego
ustalenia wielkoœci podanej dawki.
Toksycznoœæ wanadu podawanego ochotnikom, ludziom chorym na cukrzycê jest
stosunkowo ma³o znana. Wynika to z stosunkowo krótkiego czasu stosowania
(zwykle do 4 tygodni) oraz niskich dawek tego preparatu, gdy notowano drobne
gastryczne niedomagania, podczas gdy przed³u¿ony do 5 miesiêcy czas podawania
„leku”, powodowa³ anoreksjê, utratê masy cia³a i bóle ¿o³¹dka. Wed³ug czêœci
badaczy [7,65] doustne podawanie siarczanu wanadylu czy BMOV nie ma wp³ywu
na podstawowe wskaŸniki biochemiczne i hematologiczne, jednak, jak siê wydaje,
zale¿y to od rodzaju przeprowadzanych doœwiadczeñ. Wiêkszoœæ autorów jest zdania,
¿e wymienione wy¿ej stê¿enia zwi¹zków wanadu gwarantuj¹ przewagê korzystnych
nad niepo¿¹danymi efektami dzia³ania tego pierwiastka.
Z naszych doœwiadczeñ wynika, ¿e skutecznoœæ wanadu do normalizacji zmian
wywo³anych u zwierz¹t z cukrzyc¹ streptozotocynow¹ jest wynikiem dzia³ania kilku
czynników poza rodzajem wybranego modelu badañ, np. czasu trwania doœwiadczenia, zastosowanej dawki i sposobu jej podania oraz gatunku zwierz¹t. Zale¿y ona
w znacznym stopniu od rodzaju ligandu, z którym wanad tworzy sól lub zwi¹zek
kompleksowy, a zatem równie¿ wartoœciowoœci tego pierwiastka. Jest to potwierdzeniem pogl¹dów innych autorów. Na przyk³ad Thompson i Orvig [64] czy Yang
i wsp. [72] przedstawili i dyskutowali takie dzia³ania. Ci ostatni proponuj¹ tzw. efekt
ADME/T, okreœlaj¹cy rolê ligandów w absorpcji, dystrybucji, metabolizmie, eliminacji
i toksycznoœci w efektywnoœci biologicznego dzia³ania pochodnych wanadu. W
badanym przez nas uk³adzie doœwiadczalnym, (kiedy zwi¹zki wanadu w stê¿eniach
1,5 mM dla NaVO3 i Na3VO4, 1,8 mM dla bis(kojato)oksowanadu(IV) i bis(bipirydylo)oksowanadu(IV) i 3 mM dla bis(oksalato)oksowanadu(IV), VOSO4 i Na3VO4
by³y podawane w formie p³ynu do picia zwierzêtom tylko w czasie 7 dni) regu³¹
by³o, ¿e mniej toksyczne by³y pochodne zwi¹zków V[IV] ni¿ V[V], co jest zgodne
ze spostrze¿eniami innych autorów wykonuj¹cych swe eksperymenty w zupe³nie
innych warunkach i na innych modelach [np.7,63–65]. Nasze wyniki potwierdzaj¹
wyniki badañ Thompson i wsp. [65] oraz zespo³u McNeill i wsp. [41–43,73], czy
Crans i wsp. [12,72,74], ¿e mniej toksyczne od nieorganicznych s¹ organiczne
pochodne wanadu, jakkolwiek autorzy ci badali g³ównie BMOV, równie¿ najbardziej
skuteczny i najmniej toksyczny wœród wszystkich badanych zwi¹zków w naszym
uk³adzie doœwiadczalnym [13,14,18,33,34]. Skutecznoœæ dzia³ania na badane przez
nas kliniczno-biochemiczne oraz morfologiczne objawy cukrzycy przez organiczne
kompleksy jonu wanadylowego mala³a w nastêpuj¹cej kolejnoœci bis(maltolato)oksowanad(IV)>bis(pirydylo)oksowanad(IV)>bis(szczawiano)oksowanad((IV)>bis(kojato)oksowanad(IV) [18,32,33]. Skutecznoœæ nieorganicznych soli wanadu:
V(IV) i V(V) w takim samym modelu doœwiadczalnym mala³a nastêpuj¹co:
VOSO4>Na3VO4>NaVO3 [13,14,34]. Wynika to z wp³ywu na przepuszczalnoœæ i
POCHODNE WANADU. CZ. I. PRZECIWCUKRZYCOWE DZIA£ANIE WANADU
373
absorpcjê kompleksów wanadu oraz samych ligandów lub anionów oraz ich toksycznoœæ [17]. W przypadku nowo syntetyzowanych organicznych pochodnych wanadu
[18,32,33 i tab. 2] du¿¹ rolê odgrywa³ rodzaj ligandu. Mechanizm dzia³ania ligandów
na przepuszczalnoœæ i cytotoksycznoœæ ca³ego kompleksu z wanadem proponuj¹ np.
Yang i wsp.[72] i Zhang i wsp. [74] badaj¹c komórki Caco-2, do których VO(acac)2,
BMOV oraz wanadan, a tak¿e kompleksy wanado(III,IV,V)di-pikolinatowe przenikaj¹
g³ównie drog¹ prostej dyfuzji.
3. ZAKOÑCZENIE
Podawanie samych zwi¹zków wanadu nie we wszystkich postaciach cukrzycy
u ludzi bêdzie mog³o zast¹piæ jako lek iniekcjê insuliny. Jednak dotychczasowe
zastosowanie ich z powodzeniem w traktowaniu zwierz¹t z modelow¹ cukrzyc¹ czy
pacjentów-ochotników chorych na cukrzycê pozwala przypuszczaæ, ¿e pewne pochodne wanadu bêd¹ mog³y byæ cennym suplementem diety, pomocnym w normalizacji
przynajmniej czêœci klinicznych objawów tej choroby. Nale¿y uzyskaæ taki zwi¹zek
wanadu, który przy mo¿liwie najni¿szej dawce i najmniejszych efektach ubocznych,
bêdzie dawa³ zadowalaj¹c¹ poprawê klinicznych objawów cukrzycy, najlepiej normalizuj¹c wadliwe przemiany lipidów i cukrowców. Korzyœci z przyjmowania takiego
preparatu powinny znacznie przewy¿szaæ ewentualne dzia³anie toksyczne i wywo³ane
nim skutki negatywne. Wymaga to dalszych intensywnych badañ zarówno w
uk³adach modelowych (na zwierzêtach i hodowlach tkankowych czy komórkowych),
jak i u ochotników-ludzi chorych na tê powa¿n¹ chorobê cywilizacyjn¹.
LITERATURA
[1] AHARON Y, MEVORACH M, SHAMOON H. Vanadyl sulphate does not enhance insulin action in patients
with type 1 diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 2194–2195.
[2] AHUKLA R, BHONDE RR. Adipogenic action of vanadium: a new dimensions in treating diabetes.
Biometals 2008; 21: 205–210.
[3] ARAGON AM, ALTAMIRANO-LOZANO M. Sperm and testicular modifications induced by subchronic
treatments with vanadium(IV) in CD-1 mice. Reproduct Toxicol 2001; 15: 145–151.
[4] ARAGON MA, AYALA ME, FORTOUL TI, BIZARRO P, ALTAMIRANO-LOZANO M. Vanadium induced ultrastructural changes and apoptosis in male germ cells. Reproduct Toxicol 2005; 20: 127–134.
[5] AURELIANO M, GANDARA RMC. Decavanadate effects in biological systems. J Inorg Biochem 2005;
99: 979–985.
[6] AVILA-COSTA MR, FLORES EM, COLIN-BARENQUE C, ORDONEZ JL, GUTIERREZ AL, NINO-CABRERA HG, MUSSALI-GALANTE P, FORTOUL TI. Nigrostriatal modifications after vanadium inhalation: an
immuno-cytochemical and cytological approach. Neurochemical Res 2004: 29: 1365–1369.
[7] BADMAEV V, PRAKASH S, MAJEED M. Vanadium: a review of its potential role in the fight against
diabetes. J Altern Complement Med 1999; 5: 273–291.
[8] BARAN EJ, Oxovanadium(IV) complexes of carbohydrates. J Carbohydrate Chem 2001; 20: 769–788.
[9] BOLKENT S, BOLKENT S, YANARDAG R, TUNALI S. Protective effect of vanadyl sulfate on the
pancreas of streptozotocin-induced diabetic rats. Diabet Res Clin Pract 2005; 70: 103–109.
[10] BRYLA J, KIERSZTAN A, JAGIELSKI AK. Promising novel approaches to diabetes mellitus therapy:
Pharmacological, molecular and cellular insights. Eur Citizen's Qual Life 2003; 1: 137–161.
374
A. M. KORDOWIAK, P. HOLKO
[11] CAM MC, BROWNSEY RW, McNEILL JH. Mechanisms of vanadium action: insulin-mimetic or insulinenhancing agent? Can J Physiol Pharmacol 2000; 78: 829–847.
[12] CRANS DC, SMEE JJ, GAIDAMAUSKAS E, YANG L. The chemistry and biochemistry of vanadium and
the biological activities exerted by vanadium compounds. Chem Rev 2004; 104: 849–902.
[13] D¥BROŒ W, GOC A, TURYNA B, KORDOWIAK AM. Influence of vanadyl sulphate [VOSO4] on
biochemical activity and morphology of control and streptozotocin-diabetic rat liver Golgi complexes.
Pol J Pathol 2004; 55: 25–32.
[14] D¥BROŒ W, GOC A, TURYNA B, KORDOWIAK AM. Sodium metavanadate affected control and
streptozotocin-diabetic rat liver Golgi complexes. Pol J Pathol 2006; 57: 91–97.
[15] D¥BROŒ W, KAJDA B, KORDOWIAK AM. The inhibitory effect of bis(2,2'-bipyridine)oxovanadium(IV) sulphate on the growth of rat hepatoma cell line H35-19. ELSO Proceedings Dresden, Germany
20–24 September 2003 Abstract no 228: 79 ss.
[16] D¥BROŒ W, KLEIN A, TATAR B, HOLKO P, KORDOWIAK AM. Does Streptozotocin [STZ] exert an
rat hepatoma H35-19 cell line? Pol J Pathol 2007; 58: 253–260.
[17] DABROS W, KORDOWIAK AM. Comparison of bipirydyl, maltol and kojic acid action as organic
vanadium ligands on activity of galactosyltransferase (EC 2.4.1.38), some physiological parameters and
ultrastructure of Golgi complexes in rat hepatocytes. Folia Histochem Cytobiol 2007; 45: 239–244.
[18] D¥BROŒ W, NIKIFORUK A, KORDOWIAK AM. Morphology and biochemical activity of rat liver
Golgi complexes after pretreatment with bis(kojato)-oxovanadium(IV) or after kojic acid alone. Pol J
Pathol 2004; 55: 15–21.
[19] DOMINGO JL. Vanadium and diabetes. What about vanadium toxicity. Mol Cell Biochem 2000; 203:
185–187.
[20] DZIGA D. Wp³yw wanadu na gospodarkê cukrow¹ organizmu i przebieg innych procesów komórkowych.
Post Biol Kom 2002; 29: 579–594.
[21] ETCHEVERRY SB, BARRIO DA, WILLIAMS PAM, BARAN EJ. On the interaction of the vanadyl(IV)
cation with lactose. Inhibition effects of vanadyl(IV)mono and disaccharide complexes upon alkaline
phosphatase activity. Biol Trace Element Res 2001; 84: 227–238.
[22] ETCHEVERRY SB, BARRIO DA, WILLIAMS PAM, BARAN EJ. Three new vanadyl(IV) complexes
with non-steroidal anti-inflamatory drugs (Ibuprofen, Naproxen and Tolmetin. Bioactivity on osteoblast-like cells culture. J Inorg Biochem 2002; 88: 94–100.
[23] FACCHINI DM, YUEN VG, BATTEL ML, McNEILL JH, GRYNPAS MD. The effect of vanadium
treatment on bone in diabetic and non-diabetic rats. Bone 2006; 38: 368–377.
[24] FAWCETT JP, FARQUHAR SJ, THOU T, SHAND BI. Oral vanadyl sulphate does not affect blood cells,
viscosity or biochemistry in humans. Pharmacol Toxicol 1997; 80: 202–206.
[25] GOLDFINE AB, PATTI ME, ZUBERI L, GOLDSTEIN BJ, LEBLANC R, LANDAKER EJ, JIANG ZY,
WILLSKY GR, KAHN CR. Metabolic effects of vanadyl sulphate in humans with non-insulin-dependent
diabetes mellitus: in vivo and in vitro studies. Metabolism 2000; 49: 400–410.
[26] HEILIGER CE, TAHILIANI AG, McNEILL JH. Effect of vanadate on elevated blood glucose and
depressed cardiac performance of diabetic rats. Science 1985; 227: 1474–1477.
[27] HOLKO P, LIGEZA J, KISIELEWSKA J, KORDOWIAK AM, KLEIN A. The effect of vanadyl sulphate
(VOSO4) on autocrine growth of human epithelial cancer cell lines. Pol J Pathol 2008; 59: 3–8.
[28] KAWABE K, YOSHIKAWA Y, ADACHI Y, SAKURAI H. Possible mode of action for insulinomimetic
activity of vanadyl(IV) compounds in adipocytes. Life Sci 2006; 78: 2860–2866.
[29] KIERSZTAN A, WINIARSKA K, DROZAK J, PRZEDLACKA M, WEGRZYNOWICZ M, FRACZYK T,
BRYLA J. Differential effects of vanadium tungsten and molybdenum on inhibition of glucose formation
in renal tubules and hepatocytes of control and diabetic rabbits: beneficial action of melatonin and Nacetylcysteine. Mol Cell Biochem 2004; 261: 9–21.
[30] KISS T, JAKUSH T, HOLLENDER D, DORNYEI A, ENYEDY EA, PESSOA JC, SAKURAI H, SANZMEDEL A. Biospecification of antidiabetic VO(IV) complexes. Coord Chem Rev 2008; 252: 1153–1162.
[31] KLEIN A, HOLKO P, LIGÊZA J,. KORDOWIAK AM. Sodium orthovanadate affects growth of some
human epithelial cancer ells (A549, DU145, HTB44). Folia Biol Kraków 2008; 56: 115–121.
[32] KORDOWIAK AM, D¥BROŒ W, KAJDA B. Influence of a new vanadium complex, bis(2,2'-bipirydine)oxovanadium(IV) sulfate on liver Golgi complexes from control and streptozotocin-diabetic rats.
Horm Metab Res 2002; 34: 556–560.
[33] KORDOWIAK AM, DZIGA D, D¥BROŒ W. Streptozotocin-induced alterations in rat liver Golgi complexes are ameliorated by BMOV [bis(maltolato)oxovanadium(IV)] activity. Horm Metab Res 2004; 36:
148–154.
POCHODNE WANADU. CZ. I. PRZECIWCUKRZYCOWE DZIA£ANIE WANADU
375
[34] KORDOWIAK AM, GOC A, DROZDOWSKA E, TURYNA B, D¥BROŒ W. Sodium orthovanadate exerts
influence on liver Golgi complexes from control and STZ-diabetic rats. J Inorg Biochem 2005; 99:
1083–1089.
[35] KORDOWIAK AM, KAPUSTA P, TRZOS R, DZIEWOÑSKA K. Cukrzyca modelowa jako narzêdzie
badania zmian wystêpuj¹cych w cukrzycy klinicznej. Prostaglandyny i zwi¹zki wanadu w normalizacji
zmian cukrzycowych. Post Biol Kom 1995; 22 Supl. 5: 17–33.
[36] KORDOWIAK AM, KLEIN A, GOC A, DABROS W. Comparison the effect of VOSO4, Na3VO4 and
NaVO3 on proliferation, viability and morphology of H35-19 rat hepatoma cell line. Pol J Pathol 2007;
58: 51–57.
[37] KORDOWIAK AM, TRZOS R, GRYBOΠR. Insulin-like effects on liver Golgi membrane preparations of
bis(oxalato)oxovanadate(IV) complex ion, a new vanadate compound. Horm Metab Res 1997; 29: 104–
108.
[38] LI Z, CARTER JD, DAILEY LA, HUANG Y-CT. Vanadyl sulfate inhibits NO production via threonine
phosphorylation of eNOS. Environ Health Perspect 2004; 112: 201–206.
[39] LIN TS, CHANG CL, SHEN FM. Whole Blood vanadium in Taiwanese. College Students Bull Environ
Contam Toxicol 2004; 73: 781–786.
[40] LYONNET BM, MARTIN EM. La Presse Med 1899; 7: 190–191 cyt. za THOMPSON KH, ORVIG C.
Vanadium in diabetes: 100 years from phase 0 to phase I. J Inorg Biochem 2006; 100: 1925–1935.
[41] MARZBAN L, RAHIMIAN R, BROWNSEY RW, MCNEILL JH. Mechanisms by which bis(maltolato)oxovanadium(IV) normalizes phospho-enolpyruvate carboxykinase and glucose-6-phosphatase expression in streptozotocin-diabetic rats in vivo. Endocrinology 2002; 143: 4636–4645.
[42] McNEILL JH, YUEN VG, DAI S, ORVIG C. Increased potency of vanadium using organic ligands. Mol
Cell Biochem 1995; 153: 175–180.
[43] McNEILL JH, YUENVG, HOVEYDA HR, ORVIG C. Bis(maltolato)oxovanadium(IV) is a potent insulinmimic. J Med Chem 1992; 35: 1489–1491.
[44] MEHDI MZ, PANDEY SK, THEBERGE JF, SRIVASTAVA AK. Insulin signal mimicry as a mechanism for
the insulin-like effects of vanadium. Cell Biochem Biophys 2006; 44: 73–81.
[45] MOSKALYK RR, ALFANTAZI AM. Processing of vanadium: a review. Minerals Eng 2003; 16: 793–
805.
[46] MUKHERJEE B, PATRA B, MAHAPATRA S, BANERJEE P, TIWARI A, CHATTERJEE M. Vanadium
– an element of atypical biological significance. Toxicol Letters 2004; 150: 135–143.
[47] POUCHERET P, VERMA S, GRYNPAS MD, McNEILL JH. Vanadium and diabetes. Mol Cell Biochem
1998; 188: 73–80.
[48] REHDER D, SANTONI G, LICINI GM, SCHULZKE C, MEIER B. The medicinal and catalytic potential
of model complexes of vanadate-dependent haloperoxidases. Coord Chem Rev 2003; 237: 53–63.
[49] REUL BA, AMIN SS, BUCHET JP, ONGEMBA LN, CRANSDC, BRICHARD SM. Metabolic effects of
vanadyl sulphate in humans with non-insulin-dependent diabetes mellitus: in vivo and in vitro studies. Brit
J Pharmacol 1999; 126: 467–477.
[50] RUFF SJ, CHEN K, COHEN S. Peroxyvanadate induces tyrosine phosphorylation of multiple signaling
proteins. Am Soc Biochem Molec Biol 1997; 272: 1263–1267.
[51] RUMORA L, BARISIC K, MAYSINGER D, GRUBISIC TZ. BpV(phen) induced apoptosis of RINm5F
cells by modulation of MAPKs and MKP-1. Biochem Biophys Res Commun 2003; 300: 877–883.
[52] SAKURAI H,TAMURA H, OKATAWI K. Mechanism for a new antitumor vanadium complex: hydroxyl
radical dependent DNA. Biochem Biophys Res Commun 1995; 206: 113–137.
[53] SANTONI G, REHDER D. Structural models for the reduced form of vanadate-dependent peroxidases:
vanadyl complexes with bidentate chiral Schiff base ligands. J Inorg Biochem 2004; 98: 758–764.
[54] SASAGAWA T,YOSHIKAWA Y, KAWABE K, SAKURAI H, KOJIMA Y. Bis(6-ethylpicolinato) oxovanadium(IV) complex with normoglycemic activity in KK-Ay mice. J Inorg Biochem 2002; 88: 108–112.
[55] SEALE AP, De JESUS LA, PARK M-C, KIM Y-S. Vanadium and insulin increase adiponectin production
nin 3T3-L1 adipocytes. Pharmacol Res 2006; 54: 30–38.
[56] SHECHTER Y, GOLDWASER I, MIRONCHIK M, FRIDKIN M, GEFEL D. Historic perspective and
recent developments on the insulin-like actions of vanadium; toward developing vanadium-based drugs
for diabetes. Coord Chem Rev 2003; 237: 3–11.
[57] SHECHTER Y. Insulin-mimetic effects of vanadate. Possible implications for further treatment of
diabetes. Diabetes 1990; 39: 1–5.
[58] SHECHTER Y. Insulin-like effects of vanadium: mechanism of action, clinical and basic implications.
Lett Pept Sci 1998; 5: 319–322.
376
A. M. KORDOWIAK, P. HOLKO
[59] SHUKLA R, BARVE V, PADHYE S, BHONDE R. Synthesis, structural properties and insulin-enhancingpotential of bis(quercetinato)oxovanadium(IV) conjugate. Bioorg Med Chem Lett 2004; 14: 4961–
4965.
[60] SMITH DM, PICKERING RM, LEWITH GT. A systematic review of vanadyl oral supplements for
glycaemic control in type 2 diabetes mellitus. QJM 2008; 101: 351–358.
[61] SOARES SS, MARTINS H, AURELIANO M. Vanadium distribution following decavanadate administration. Arch Environ Contam Toxicol 2006; 50: 60–64.
[62] SRIVASTAVA AK, MEHDI MZ. Insulin-mimetic and anti-diabetic effects of vanadium compounds.
Diabet Med 2005; 22: 2–13.
[63] THOMPSON KH, CHILES J, YUEN VG, TSE J, McNEILL, ORVIG C. Comparison of anti-hyperglycemic effect amongst vanadium, molybdenum and other metal maltol complexes. J Inorg Biochem 2004;
98: 683–690.
[64] THOMPSON KH, ORVIG C. Vanadium in diabetes: 100 years from phase 0 to phase I. J Inorg Biochem
2006; 100: 1925–1935.
[65] THOMPSON KH, TSUKADA Y, XU Z, BATTEL M, McNEILL JH, ORVIG C. Influence of chelation and
oxidation state on vanadium bioavailability and their effects on tissue concentrations of zinc, cooper and
iron. Biol Trace Element Res 2002; 86: 31–43.
[66] TIAGO T, AURELIANO M, GUTIERREZ-MERINO C. Decavanadate binding to a high affinity site near
the myosin catalytic centre inhibit F-actin stimulated myosin ATP-ses activity. Biochemistry 2004; 43:
5551–5561.
[67] TRZOS R, KORDOWIAK AM. Pochodne wanadu jako czynnik normalizuj¹cy kliniczne objawy cukrzycy. Post Biol Kom 1994; 21: 293–302
[68] TSIANI E, FANTUS IG. Vanadium compounds. Biological actions and potential as pharmacological
agents. Trends Endocrinol Metab 1997; 8: 51–58.
[69] WILLIAMS PAM, BARRIO DA, ETCHEVERRY SB, BARAN EJ. Characterization of oxovanadium(IV)
complexes of D-gluconic and D-sacccharic acids and their bioactivity on osteoblast-like cells in culture.
J Inorg Biochem 2004; 98: 333–342.
[70] WOO LCY, YUEN VG, THOMPSON KH, McNEILL JH, ORVIG C. Vanadyl-biquanide complexes as
potential synergistic insulin mimics. J Inorg Biochem 1999; 76: 251–257.
[71] XIE M, GAO L, LI L, LIU W, YAN S. A new orally active antidiabetic vanadyl complex – bis(alphafurancarboxylato)oxovanadium(IV). J Inorg Biochem 2005; 99: 546–551.
[72] YANG XG, YANG XD, YUAN L, WANG K, CRANS DC. The permeability and cytotoxicity of insulinmimetic vanadium compounds. Pharmacol Res 2004; 21: 1026–1033.
[73] YUEN VG, BHANOT S, BATTEL ML, ORVIG C, McNEILL JH, Chronic glucose-lowering effects of
rosigliatazone and bis(ethylmaltolato)oxovanadium(IV) in ZDF rats. Can J Physiol Pharmacol 2003;
81: 1049–1055.
[74] ZHANG Y, YANG X-D, WANG K, CRANS DC. The permeability and cytotoxicity of insulin-mimetic
vanadium(III,IV,V)-dipicolinate complexes. J Inorg Biochem 2006; 100: 80–87.
Redaktor prowadz¹cy – Janusz Kubrakiewicz
Otrzymano: 29.12. 2008 r.
Przyjêto: 15.05. 2009 r.
Prof. dr hab. Anna M. Kordowiak
Zak³ad Biochemii Ogólnej, Uniwersytet Jagielloñski,
30-387 Kraków, ul. Gronostajowa 7,
e-mail: [email protected]