Białaczka jak Achilles, też ma słabą stronę

ul. Pasteura 3, 02-093 Warszawa
http://www.nencki.gov.pl
e-mail: [email protected]
tel.: +48 22 5892000 (centrala)
+48 22 5892491 (sekretariat)
fax: +48 22 8225342
Warszawa, 25 marca 2015
Białaczka jak Achilles, też ma słabą stronę
Współczesne terapie medyczne, stosowane w przewlekłej białaczce szpikowej,
nie pozwalają na pełne wyleczenie pacjentów. Skuteczniejsze strategie walki
z tą chorobą mogą się pojawić dzięki wiedzy o odkrytych w warszawskim Instytucie
Nenckiego nowych szlakach sygnałowych w komórkach białaczki.
W komórkach pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, zwłaszcza w jej zaawansowanej fazie,
brakuje jednego z białek: słynnego BRCA1. Białko to jest nieobecne nawet wtedy, gdy chory ma
prawidłowy gen odpowiedzialny za jego produkcję. Naukowcy z Instytutu Biologii Doświadczalnej
im. M. Nenckiego w Warszawie wykazali, że niedobory BRCA1 u osób z prawidłowym genem
wynikają z upośledzenia samego procesu syntezy białka. Odkrycie nie tylko wyjaśnia mechanizm
wspomagający rozwój nowotworu, ale także ujawnia jego słabą stronę. Badania, przeprowadzone
we współpracy z zespołem prof. Tomasza Skorskiego z Temple University School of Medicine w
Filadelfii, pomogą rozbudować obecne procedury diagnostyczne stosowane w przypadkach
białaczki, a w nieco dalszej przyszłości mogą się stać podstawą rzeczywiście skutecznych terapii,
prowadzących do pełnego wyleczenia chorego.
Przewlekła białaczka szpikowa (CML) występuje u około jednej czwartej dorosłych pacjentów z
białaczką. Choroba pojawia się wskutek zamiany fragmentów chromosomów 9 i 22, prowadzącej
do powstania fuzyjnego chromosomu, znanego jako Filadelfia. Chromosom ten zawiera fuzyjny
gen, który koduje nowe białko: BCR-ABL1. Obecność białka BCR-ABL1 skutkuje aktywacją całego
ciągu reakcji biochemicznych – szlaków sygnałowych bezpośrednio odpowiedzialnych za rozwój
choroby.
Pierwszą fazą w rozwoju przewlekłej białaczki szpikowej jest stosunkowo łagodna faza chroniczna,
trwająca od kilku do kilkunastu lat. Z czasem choroba może przejść do etapu zwanego kryzą
blastyczną, w którym we krwi chorego pojawia się znaczna liczba niedojrzałych komórek
macierzystych (blastów). W fazie kryzy blastycznej macierzyste komórki białaczki, a także same
komórki białaczkowe, są oporne na praktycznie wszystkie powszechnie stosowane terapie.
„Staramy się zrozumieć zjawiska odpowiadające za rozwój choroby i nabywanie oporności.
Jednocześnie szukamy mechanizmów, które pomogłoby eliminować komórki białaczkowe, w tym
macierzyste – bo tylko likwidując oba rodzaje komórek moglibyśmy doprowadzić do całkowitego
wyleczenia pacjenta. Innymi słowy, chcemy znaleźć kolejne cele terapeutyczne dla nowych,
potencjalnie skutecznych strategii leczenia”, mówi dr hab. Katarzyna Piwocka, prof. nzw. w
Instytucie Nenckiego.
Łańcuchy DNA w komórkach nowotworowych mają liczne uszkodzenia. Jednym z najważniejszych
białek kontrolujących naprawę tych łańcuchów – a także stabilność genetyczną komórek podczas
podziałów – jest białko BRCA1 (mutacje w genie kodującym BRCA1 są powszechnie kojarzone ze
zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi i jajnika). Gdyby komórki nowotworowe
wytwarzały białko BRCA1, byłyby w stanie bezbłędnie naprawiać uszkodzenia DNA lub aktywować
proces eliminowania komórek ze zbyt dużą liczbą uszkodzeń – a to byłoby niekorzystne dla
rozwijającego się nowotworu. Dzięki wcześniejszym badaniom zespołu K. Piwockiej i innych grup
naukowych wiadomo, że w zaawansowanej fazie przewlekłej białaczki szpikowej w komórkach
pacjentów występują niedobory białka BRCA1. Niedobory te dotychczas wiązano jednak z
mutacjami, czyli nieprawidłową budową samego genu BRCA1. Badacze z Instytutu Nenckiego
wykazali, że w przypadku białaczki ważny jest jeszcze inny czynnik.
Mikrośrodowisko organizmu, w którym rozwijają się komórki nowotworowe, jest dla nich skrajnie
nieprzyjazne. Aby przetrwać, komórki nowotworu muszą zmienić przebieg wielu szlaków
sygnałowych i uruchomić szereg mechanizmów adaptacyjnych. Okazuje się, że jeden z takich
mechanizmów – szlak sygnałowy znany jako prożyciowa adaptacyjna odpowiedź na stres – może
blokować produkcję białka BRCA1.
„Nasze badania wykazały, że w zaawansowanej fazie przewlekłej białaczki szpikowej dochodzi do
zaburzenia samej syntezy białka BRCA1. Chory ma prawidłowy gen kodujący to białko, ale
cząsteczki informacyjnego kwasu mRNA, niezbędne do jego produkcji, są zwinięte i opakowane w
kompleksy białkowe. Tak 'schowane', po prostu nie mogą uczestniczyć w procesie syntezy białka”,
opisuje dr Paulina Podszywałow-Bartnicka, główna autorka publikacji, która ukazała się w znanym
czasopiśmie biologicznym „Cell Cycle”.
W obecnych procedurach diagnostycznych chorych bada się wyłącznie pod kątem występowania
nieprawidłowości genu BRCA1. Wyniki prac naukowców z Instytut Nenckiego sugerują jednak, że
brak białka produkowanego przez ten gen może być znacznie powszechniejszy niż się obecnie
wydaje.
Odkrycie ma znaczenie nie tylko poznawcze. Przede wszystkim otwiera drogę do nowych terapii
przeciwbiałaczkowych. Już dziś wiadomo, że deficyt białka BRCA1, który służy komórkom
nowotworowym, może zostać wykorzystany przeciw nim. Strategie terapeutyczne oparte na
zjawisku syntetycznej letalności wykorzystują fakt, że pewne szlaki sygnałowe lub geny są w
komórkach nowotworowych nieaktywne lub zmutowane.
„Gdy komórka ma uszkodzony jeden szlak sygnałowy lub gen, zwykle może funkcjonować dalej,
ponieważ najprawdopodobniej wciąż działa inny szlak, alternatywny. Dopiero gdy i on zostanie
zahamowany, komórka traci zdolność funkcjonowania”, wyjaśnia prof. Skorski i kontynuuje: „Skoro
wiemy, że jeden szlak naprawy DNA, zależny od BRCA1, nie działa w komórce białaczkowej,
możemy poszukać szlaku uzupełniającego i spróbować go wyłączyć. Komórka białaczkowa
zostałaby wtedy skierowana na drogę apoptozy przez mechanizm zwany syntetyczną letalnością.
Innymi słowy, zmusilibyśmy ją do popełnienia samobójstwa. Jednocześnie komórka zdrowa by
przeżyła, bo cały czas dysponowałaby aktywnym szlakiem naprawy zależnym od BRCA1. Takie
potencjalne terapie, wykorzystujące niedobory BRCA1, są już teraz badane”.
Terapie farmaceutyczne, stosowane obecnie przy przewlekłej białaczce szpikowej, zwykle nie
prowadzą do pełnego wyleczenia. Zwalniają jedynie przebieg choroby i zapobiegają jej przejściu w
zaawansowane stadia. Wykorzystanie mechanizmu syntetycznej letalności otwiera drogę do
opracowania nowych, spersonalizowanych terapii, które potencjalnie mogłyby eliminować także
komórki macierzyste, odpowiedzialne za nawroty białaczki.
Badania nad szlakami sygnałowymi w komórkach nowotworowych sfinansowano z grantów
Narodowego Centrum Nauki, Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego i amerykańskich
Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH).
Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego Polskiej Akademii Nauk, utworzony w 1918 roku, jest największym nieuniwersyteckim
ośrodkiem badań biologicznych w Polsce. Do priorytetowych dziedzin podejmowanych w Instytucie należą: neurobiologia,
neurofizjologia, biologia i biochemia komórkowa oraz biologia molekularna – w skalach złożoności od organizmów tkankowych przez
organelle komórkowe do białek i genów. W Instytucie działa 40 laboratoriów, m.in. nowoczesnej Mikroskopii Konfokalnej, Cytometrii
Przepływowej i Skaningowej, Mikroskopii Elektronowej, Testów Behawioralnych i Elektrofizjologii. Instytut dysponuje nowoczesną
aparaturą badawczą i zmodernizowaną zwierzętarnią, pozwalającą na hodowlę zwierząt laboratoryjnych, także transgenicznych, według
najwyższych standardów. Poziom prac eksperymentalnych, publikacje i silne związki z nauką światową plasują Instytut wśród
wiodących placówek biologicznych Europy.
KONTAKTY:
dr hab. Katarzyna Piwocka, prof. nzw.
Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie
tel. +48 22 5892162
email: [email protected]
prof. Tomasz Skorski
Department of Microbiology and Immunology
School of Medicine, Temple University
Philadelphia, Pennsylvania, USA
email : [email protected]
PRACE NAUKOWE:
„Downregulation of BRCA1 protein in BCR-ABL1 leukemia cells depends on stress-triggered TIAR-mediated suppression of translation”;
P. Podszywalow-Bartnicka, M. Wolczyk, M. Kusio-Kobialka, K. Wolanin, K. Skowronek, M. Nieborowska-Skorska, Y. Dasgupta,
T. Skorski, K. Piwocka; Cell Cycle 2014, 13(23):3727-41. doi: 10.4161/15384101.2014.965013.
POWIĄZANE STRONY WWW:
http://www.nencki.gov.pl/
Strona Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie.
http://press.nencki.gov.pl/
Serwis prasowy Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie.
MATERIAŁY GRAFICZNE:
Nencki150325b_fot01s.jpg
HR: http://press.nencki.gov.pl/wp-content/uploads/2015/03/Nencki150325b_fot01.jpg
Komórki nowotworowe przewlekłej białaczki szpikowej wykazują niedobory ważnego białka BRCA1 nawet wtedy, gdy kodujący je gen
ma prawidłową budowę, odkrył zespół dr hab. Katarzyny Piwockiej z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie.
(Źródło: Instytut Nenckiego, Grzegorz Krzyżewski)
Nencki150325b_fot02s.jpg
HR: http://press.nencki.gov.pl/wp-content/uploads/2015/03/Nencki150325b_fot02.jpg
Dr Paulina Podszywałow-Bartnicka z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie, główna autorka publikacji
dotyczącej zaburzeń syntezy białka BRCA1 w komórkach nowotworowych przewlekłej białaczki szpikowej. (Źródło: Instytut Nenckiego)