Przygotowanie mieszaniny powlekającej z Eudragitem E PO

Przygotowanie mieszaniny powlekającej z Eudragitem E PO

produkcja | 31
Przygotowanie mieszaniny
powlekającej z Eudragitem E PO
– problemy technologiczne i propozycje rozwiązań
Anna Kluk, Małgorzata Sznitowska
Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej
Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Powlekanie jest procesem technologicznym nanoszenia na powierzchnię stałych form leku
(tabletek, kapsułek, peletek) polimerowej otoczki, której zadaniem jest ochrona rdzeni
i zawartych w nich substancji przed szkodliwym wpływem powietrza, wilgoci i światła,
ale także poprawa wyglądu wizualnego tabletek.
Otoczki z odpowiednio dobranych polimerów mogą także modyfikować
Obecność dimetyloaminoetylowych grup funkcyjnych pozwala
szybkość i miejsce uwalniania substancji leczniczej z postaci leku.
w środowisku kwaśnym na przejście polimeru w formę soli. Dzięki
Otoczka może mieć znaczący wpływ na prawidłowość terapii, gdyż
temu eudragit e rozpuszcza się tylko w pH<5, a w wyższym pH
bardzo często nadając kolor tabletkom, umożliwia ich identyfikację
pozostaje nierozpuszczalny. Te właściwości powodują, że otoczka
przez pacjenta oraz przyczynia się do ich łatwiejszego połykania.
z dimetyloaminometakrylanu rozpuszcza się w kwaśnym środowisku żołądka,
W przypadku niemodyfikowanych form, powlekanie często służy
umożliwiając tym samym szybki rozpad tabletki. Jednoczesna odporność
zamaskowaniu nieprzyjemnego smaku lub zapachu zawar tych
eudragitu e na rozpuszczanie w obojętnym pH nadaje trwałość otoczce
w tabletce substancji czynnych. Jeżeli otoczka nie ma celu modyfikacji
w jamie ustnej (pH śliny ludzkiej 6,8-7,2 [2]), dzięki czemu stanowi
uwalniania, do jej tworzenia stosowane są głównie polimery rozpuszczalne
ona efektywną barierę pomiędzy receptorami smaku a substancjami
w wodzie, takie jak alkohol poliwinylowy, metyloceluloza, hypromeloza,
zawartymi w tabletce. efekt maskowania smaku obserwuje się już
sól sodowa karboksymetylocelulozy, polietylenoglikol 6000 czy powidon.
przy grubości otoczki 10 µm [3]. Dodatkową zaletą eudragitu e
Obecnie coraz większe zastosowanie w maskowaniu smaku ma również
jest stosunkowo duża plastyczność i elastyczność otrzymywanych
dimetyloaminometakrylan (eudragit e).
otoczek, tak że nie jest konieczne stosowanie plastyfikatorów [3].
eudragit e jest kationowym kopolimerem trzech estrów kwasu
W związku z intensywnym rozwojem form rozpadających się w jamie ustnej
metakrylowego -dimetyloaminoetylowego, butylowego i metylowego [1].
eudragit e znajduje coraz większe zastosowanie w technologii maskowania
Polimer ten rozpuszcza się tylko w środowisku kwaśnym (rys. 1).
nieprzyjemnego smaku.
CH3
CH3
H3C
N
CH2
O
C
CH2
O
CH3
CH3
C
C
O
O
C4H9
O
CH3
H+
CH3
O
CH3
H3C
+N H
CH2
O
C
CH2
CH3
O
C
O
CH3
O
C4H9
C
O
O
CH3
Rys. 1. Wzór strukturalny Eudragitu E i dysocjacja w środowisku kwaśnym
e-w ydanie do pobrania na:
www.farmacom.com.pl
1/2012
32 | produkcja
Powlekanie dimetyloaminometakrylanem może odbywać z użyciem
dyspersji. Mimo że Eudragit E jako jedyny w rodzinie polimetakrylanów nie
organicznego roztworu polimeru w mieszaninie 60 cz. alkoholu
wykazuje wrażliwości na mechaniczne mieszanie, to użycie UltraTurraxu
izopropylowego i 40 cz. acetonu (produkt handlowy - Eudragit 12,5) lub
nie jest jednak wskazane ze względu na obecność w roztworze
wodnej dyspersji koloidalnej, sporządzanej z Eudragitu E PO, występującego
laurylosiarczanu sodu, który jest związkiem powierzchniowo-czynnym
w formie proszku [1,3]. Jednak ze względu na niską rozpuszczalność Eudragitu
i przy intensywnej homogenizacji powoduje silne pienienie dyspersji.
E w wodzie, uzyskanie koloidalnego roztworu z tego drugiego produktu
W efekcie powstaje stabilna piana, którą trudno usunąć nawet poprzez
wymaga rozwiązania kilku problemów technologicznych.
dodatek substancji przeciwpiennych.
Na stronie internetowej firmy Evonik Industries (producent
Pierwszym etapem rozwiązania tego problemu jest podzielenie podanej
Eudragitu) zamieszczone są pr z ykładowe składy mieszanin
w przepisie ilości wody między dyspersję polimeru i zawiesinę talku , najlepiej
powlekających dla poszczególnych rodzajów metakrylanów, wraz
w proporcji 600 g : 250 g na każde 1000 g mieszaniny powlekającej.
z opisem ich wykonania. Skład mieszaniny powlekającej dla Eudragitu E PO
przedstawia się następująco:
Dodatkowo do przygotowania dyspersji kwasu stearynowego
w roztworze laurylosiarczanu sodu, a następnie dyspersji polimeru
powinno się unikać stosowania tradycyjnych końcówek do mieszadła
UltraTurrax. Do tego celu producent Eudragitu rekomenduje zastosowanie
Składniki
mieszaniny
powlekającej
Ilość do
odważenia
[g]
Skład suchej
otoczki
[%]
Rola składnika
Eudragit E PO
85,7
57,1
Polimer
błonotwórczy
pienieniu się homogenizowanej dyspersji. Jeśli jednak nie dysponujemy
Laurylosiarczan
sodu
8,6
5,7
Emulgator
można wykorzystać mieszadło elektromagnetyczne. W przypadku
12,9
8,6
Substancja
tworząca sól
polimeru
zmikronizowanego kwasu stearynowego (np. Stearic Acid Powder NF,
Kwas stearynowy
Talk
42,8
28,6
Substancja
wypełniająca
Woda
850,0
–
Rozpuszczalnik
razem
1000,0
100,0
–
odpowiednich końcówek przeciwpiennych do mieszadła UltraTurrax
lub Silverson, których specjalna konstrukcja zapobiega silnemu
takim urządzeniem, do sporządzenia mieszaniny powlekającej
Mallinckrodt), jego odpowiednie rozproszenie uzyskamy poprzez stopniowe
dodawanie substancji na powierzchnię roztworu laurylosiarczanu sodu,
przy dość intensywnym mieszaniu (ok. 300 rpm). Szybkie dyspergowanie,
bez aglomeracji cząstek kwasu, można także uzyskać, podnosząc
temperaturę procesu do ok. 50-60°C. Wyższa temperatura (ok. 70°C)
powoduje stopienie cząstek kwasu stearynowego i wytworzenie fazy
olejowej, która przy intensywnym mieszaniu i obecności laurylosiarczanu
sodu powoduje otrzymanie emulsji o/w. Ta modyfikacja przyspiesza
Przedstawiona przez producenta procedura dzieli proces na kilka etapów:
sporządzanie mieszaniny powlekającej i jest korzystna w przypadku, gdy
•   Wykonanie koloidalnej dyspersji polimeru przy użyciu mieszadła Ultra
używany kwas stearynowy charakteryzuje się dużą wielkością cząstek
Turrax- stopniowe dodawanie do wody kolejno laurylosiarczanu sodu
(powyżej 500µm). Korzystając z tego rozwiązania należy jednak pamiętać
i kwasu stearynowego, a następnie Eudragitu E PO –porcjami, do
o obniżeniu temperatury emulsji poniżej 50°C przed dodaniem Eudragitu,
momentu, kiedy polimer nie będzie gromadził się na powierzchni dyspersji.
gdyż polimer ten jest wrażliwy na wysoką temperaturę i dodanie go
•   Dodatek do dyspersji talku (i barwnika) i homogenizacja przy użyciu
do gorącego płynu (>50°C) powoduje wytrącenie nierozpuszczalnych
mieszadła UltraTurrax przez 30 min.
•   Cedzenie zawiesiny przez sito 0,5 mm.
aglomeratów polimeru.
Odpowiednie zdyspergowanie kwasu stearynowego umożliwia
jego reakcję z Eudragitem E i utworzenie rozpuszczalnej formy soli.
Przygotowanie mieszaniny powlekającej wg powyższego schematu
W efekcie tej reakcji rozmiar cząstek w dyspersji zostaje zredukowany
wydaje się proste. W rzeczywistości jednak uproszczona i skrótowa instrukcja
do wielkości ok. 60-80 nm [3], co powoduje powstanie opalizującego
generuje ryzyko nieprawidłowego wykonania dyspersji praktycznie na każdym
koloidalnego roztworu. Aby dyspergowanie polimeru było efektywne,
z etapów jej wytwarzania.
Eudragit powinien być dodawany dopiero po całkowym rozproszeniu lub
Instrukcja producenta w żaden sposób nie wskazuje, że przedstawiona
zemulgowaniu kwasu stearynowego, a kolejne jego porcje – wprowadzane
mieszanina powlekająca powinna być podzielona na dwie fazy (dyspersję
powoli i stopniowo, dopiero gdy poprzednia porcja polimeru przestanie
polimeru i dyspersję talku), które ze względu na sposób przygotowywania
gromadzić się na powierzchni zawiesiny. Producent Eudragitu zapewnia,
powinny być sporządzane oddzielnie i połączone dopiero w końcowym
że etap uzyskania koloidalnej dyspersji Eudragitu E przygotowywanej
etapie. Wymaga to podzielenia przepisanej ilości wody pomiędzy
w ten sposób trwa ok. 1h. W rzeczywistości wymaga on jednak
obie fazy. Użycie całej ilości wody do przygotowania koloidalnej
intensywnego mieszania i jest czasochłonny, ponieważ po dodaniu
dyspersji Eudragitu uniemożliwi bowiem wykonanie zawiesiny talku
całej ilości Eudragitu wymaga jeszcze ok. 3-4 h mieszania, aby reakcja
i jej homogenizację. Dzieje się tak, ponieważ prawidłowe zdyspergowanie
polimeru z kwasem zaszła całkowicie. Jeśli używany kwas stearynowy
talku wymaga użycia UltraTurraxu, tak więc dodatek tej substancji do
charakteryzuje się dużą wielkością cząstek, reakcja ta przebiega powoli
roztworu polimeru pociągnie za sobą konieczność homogenizacji całej
i etap tworzenia koloidalnej dyspersji może przedłużyć się nawet do
1/2012
e-w ydanie do pobrania na:
www.farmacom.com.pl
reklama
12 h. Prawidłowo wykonana dyspersja Eudragitu E PO powinna mieć
postać opalizującego koloidalnego roztworu. Dopiero po uzyskaniu
takiej formy dyspersji, możliwe jest dodawanie kolejnych składników
mieszaniny powlekającej. Technolodzy firmy Evonik zapewniają jednak,
że przygotowywaną dyspersję można także wykorzystać do powlekania
wcześniej, w momencie kiedy przybiera ona postać przejaśniającego
się żółtawego płynu (po ok. 2h mieszania). Ta zmiana wizualna ma
świadczyć o zachodzącej w dyspersji reakcji pomiędzy cząsteczkami
polimeru i kwasu stearynowego i już na tym etapie dyspersja może być
wystarczająca do uzyskania odpowiedniej jakości otoczki.
Substancją wypełniającą w podanej recepturze jest talk, który
przed dodaniem do roztworu polimeru powinien być przesiany przez
sito (np. 0,5 mm), a następnie rozproszony osobno w pozostałej
ilości wody (250 cz.), z dodatkiem barwnika, i homogenizowany
przy pomocy mieszadła UltraTurrax przez ok. 30 min (w warunkach
l a b o r a to r y j ny c h). Po p o ł ą c ze n i u o b u f a z (z a w i e s i n y t a l k u
i dyspersji Eudragitu), całość zgodnie z instrukcją producenta powinna
być przelana przez sito 0,5 mm i stale mieszana, zarówno przed, jak
i w trakcie procesu powlekania.
Takie postępowanie powinno zapewnić odpowiednią jakość otrzymywanej
otoczki zarówno pod względem estetycznym, jak i efektywności
w maskowaniu nieprzyjemnego smaku substancji czynnych. Uwzględniając
powyższe uwagi, schemat prawidłowego wykonania dyspersji powlekającej
z Eudragitem E PO powinien wyglądać następująco:
•   Rozpuszczenie laurylosiarczanu sodu w 600 cz. wody przy użyciu
mieszadła elektromagnetycznego.
• a. Podniesienie temperatury roztworu do ok. 50-60°C i stopniowe
dyspergowanie zmikronizowanego kwasu stearynowego lub
b. Podniesienie temperatury roztworu do ok. 70°C i stopniowe
dodawanie kwasu stearynowego (tworzenie emusji o/w), a następnie
obniżenie temperatury do 50°C.
•   Stopniowe dodawanie Eudragitu E PO- kolejne porcje dodawane, kiedy
polimer przestanie gromadzić się na powierzchni dyspersji.
•   Stałe mieszanie na mieszadle elektromagnetycznym do uzyskania
opalizującego roztworu (3-12 h).
•   Wykonanie zawiesiny talku w 250 cz. wody (z ewentualnym dodatkiem
barwnika) i jej homogenizacja przy użyciu mieszadła UltraTurrax
(ok. 30 min).
•   Połączenie obu faz (dyspersji polimeru i zawiesiny talku), cedzenie
zawiesiny przez sito 0,5 mm.
•   Stałe mieszanie na mieszadle elektromagnetycznym podczas procesu
powlekania.
Literatura
1. Rowe R. C., Sheskey P. J., Quinn M. E.: Handbook of Pharmaceutical
Excipients , 6th edition, Pharmaceutical Press, London, 2009.
2. Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M., Farmacja stosowana, PZWL
Warszawa, 2002.
3. Eudragit Application Guidelines, Evonik, 2009.
4. Shawn A., Kucera; Eudragit E PO: The pow(d)er for superior formulation
options; szkolenie firmy Evonik Industries, 2009.
e-w ydanie do pobrania na:
www.farmacom.com.pl