Początki autyzmu

Poczàtki
autyzmu
Czy˝by przyczyna tej tajemniczej choroby
tkwi∏a w genach odpowiedzialnych
za rozwój mózgu?
Patricia M. Rodier
A
utyzm intryguje badaczy ju˝ ponad pó∏ wieku. To bardzo
z∏o˝one zaburzenie zachowania charakteryzuje si´ wieloma ró˝nymi objawami, z których wi´kszoÊç ujawnia si´
przed czwartym rokiem ˝ycia dziecka. Dzieci autystyczne
sà niezdolne do interpretowania stanów emocjonalnych innych ludzi, nie
rozpoznajà gniewu, smutku ani motywów dzia∏ania. Ich zdolnoÊci komunikowania si´ sà zwykle ograniczone, wi´c trudno jest im rozpoczàç lub podtrzymaç rozmow´. Cz´sto bywajà bardzo zaabsorbowane jakimÊ konkretnym
przedmiotem, aktywnoÊcià lub jednym gestem.
Zdarza si´, ˝e takie zachowania niezwykle silnie obni˝ajà mo˝liwoÊci rozwojowe dziecka. Czy jest ono w stanie normalnie funkcjonowaç w szkole, jeÊli nie daje si´ go odwieÊç od uderzania g∏owà w ∏awk´? Jak mo˝e zaprzyjaêniç si´ z kimkolwiek, jeÊli interesuje si´ niemal wy∏àcznie kalendarzami?
Gdy dzieci autystyczne cierpià równie˝ z powodu opóênienia umys∏owego,
a tak jest w wi´kszoÊci przypadków, rokowania sà jeszcze gorsze. Intensywna terapia behawioralna pomaga wielu pacjentom, ale
utrzymujàce si´ symptomy choroby mogà uniemo˝liwiç im
samodzielne ˝ycie, nawet jeÊli ich iloraz inteligencji mieÊci
si´ w normie.
50 ÂWIAT NAUKI Maj 2000
CIERPIÑCY NA AUTYZM siedmiolatek próbuje chwyciç baƒk´ mydlanà
podczas zabawy w Eden Institute, szkole dla dzieci autystycznych w Princeton w New Jersey.
JUSTINE PARSONS
U CHORYCH NA AUTYZM stwierdza si´ zmiany
w po∏o˝onym tu˝ nad rdzeniem kr´gowym pniu
mózgu (z lewej). Jest on krótszy ni˝ normalnie (poni˝ej), wi´c struktury na styku mostu i rdzenia
przed∏u˝onego (takie jak jàdro nerwu twarzowego i cia∏o czworoboczne) le˝à bli˝ej struktur ni˝szego odcinka rdzenia przed∏u˝onego (jàdra nerwu
podj´zykowego i jàdra dolnego oliwki). Wywo∏uje to wra˝enie, ˝e brakuje ca∏ego pasma tkanki.
W pniu mózgu pacjenta autystycznego nie ma tak˝e jàdra górnego oliwki, a jàdro nerwu twarzowego jest mniejsze ni˝ u osoby zdrowej. Takie zmiany mogà powstawaç jedynie we wczesnym okresie
˝ycia zarodkowego.
MÓZGOWIE
WZGÓRZE
ÂRÓDMÓZGOWIE
MOST
CIA¸O
CZWOROBOCZNE
CIA¸O
CZWOROBOCZNE
JÑDRO
GÓRNE OLIWKI
JÑDRO NERWU
TWARZOWEGO
TERESE WINSLOW
JÑDRO NERWU
TWARZOWEGO
RDZE¡
PRZED¸U˚ONY
MÓ˚D˚EK
JÑDRO NERWU
PODJ¢ZYKOWEGO
ODLEG¸OÂå
1.1 mm
JÑDRO
DOLNE OLIWKI
PIE¡ MÓZGU
NORMALNY PIE¡ MÓZGU
W∏àczy∏am si´ w poszukiwania przyczyn autyzmu stosunkowo niedawno
i prawie przez przypadek. Jako embriolog zajmowa∏am si´ uprzednio ró˝nymi
wadami wrodzonymi mózgu. W 1994
roku uczestniczy∏am w konferencji poÊwi´conej zaburzeniom rozwoju. Dwie
okulistki dzieci´ce, Marilyn T. Miller
z University of Illinois w Chicago
i Kerstin Strömland z Göteborgs
Universitet w Szwecji opisa∏y zaskakujàce wyniki badaƒ nad zaburzeniami ruchów ga∏ek ocznych
u ofiar talidomidu, leku zapobiegajàcemu porannym nudnoÊciom
u kobiet ci´˝arnych, który w latach
szeÊçdziesiàtych spowodowa∏ epidemi´ wad rozwojowych. Badano
osoby doros∏e, których matki w
okresie cià˝y bra∏y ten Êrodek. Miller i Strömland dostrzeg∏y coÊ, co dotychczas umyka∏o uwadze badaczy: oko∏o 5% ofiar talidomidu cierpi na autyzm.
Jest to w przybli˝eniu 30 razy wi´cej ni˝
w ca∏ej populacji.
Nagle dozna∏am olÊnienia! By∏o to
uczucie tak silne, ˝e prawie zemdla∏am.
Badacze d∏ugo próbowali dok∏adnie
okreÊliç moment rozpocz´cia choroby.
Dotychczasowe domniemania skupia∏y si´ na póênym okresie cià˝y lub wcze-
snym okresie postnatalnym, ale nie znaleziono jednoznacznych dowodów na
poparcie ˝adnej z tych hipotez. Zwiàzek z talidomidem rzuci∏ nagle na to zagadnienie zupe∏nie nowe Êwiat∏o. Wynika∏o stàd, ˝e poczàtki autyzmu si´gajà wczesnych tygodni cià˝y, kiedy
mózg zarodka i pozosta∏e cz´Êci jego
52 ÂWIAT NAUKI Maj 2000
Czynniki genetyczne
Co najmniej 16 na 10 tys. dzieci rodzi
si´ z autyzmem lub jednym z pokrewnych zaburzeƒ rozwoju [ramka na stro-
JÑDRO
DOLNE OLIWKI
PIE¡ MÓZGU CHOREGO NA AUTYZM
nie 54]. Od 1943 roku, kiedy po raz pierwszy opisano autyzm, naukowcy poczynili ogromne post´py w rozpoznawaniu jego objawów. Jednak˝e biologiczne pod∏o˝e tej choroby pozosta∏o nieznane. Zdobycie odpowiedniej wiedzy pozwoli∏oby
zidentyfikowaç podstawowe czynniki ryzyka i znaleêç nowe metody leczenia.
Badania nad dziedziczeniem autyzmu wykaza∏y, ˝e przypadki tego schorzenia cz´sto powtarzajà si´
w danej rodzinie. Prawdopodobieƒstwo jego wystàpienia u brata
lub siostry osoby cierpiàcej na autyzm wynosi 3–8%. To znacznie
wi´cej ni˝ 0.16% zachorowaƒ w populacji ogólnej. Natomiast jest bez
porównania mniejsze ni˝ 50-procentowe ryzyko, zwiàzane z chorobami genetycznymi spowodowanymi przez mutacj´ jednego dominujàcego genu (gdy do powstania choroby wystarcza wadliwy gen odziedziczony po jednym z rodziców) czy 25-procentowe zagro˝enie w przypadku jednej
mutacji recesywnej (wówczas kopia nieprawid∏owego genu musi byç odziedziczona po ka˝dym z rodziców). A zatem
wyniki badaƒ najlepiej pasujà do modelu, w którym chorob´ wywo∏ujà mutacje
kilku genów. Spraw´ komplikuje fakt,
Co najmniej 16 na 10 tys.
dzieci rodzi si´ z autyzmem
lub jednym z pokrewnych
zaburzeƒ rozwoju.
uk∏adu nerwowego dopiero zaczynajà si´ rozwijaç. Referat Miller i Strömland przekona∏ mnie, ˝e tajemnica autyzmu mo˝e rzeczywiÊcie zostanie
wkrótce rozwik∏ana.
ODLEG¸OÂå
0.2 mm
Dzia∏anie talidomidu w kolejnych dniach cià˝y
Uszkodzenie
spowodowane wskutek ekspozycji na talidomid w
okreÊlonym czasie
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
NIEDOROZWÓJ LUB INNE ZNIEKSZTA¸CENIA USZU
BRAK USZU
NIEDOROZWÓJ LUB BRAK KCIUKÓW
KCIUK Z DODATKOWYM STAWEM
SKAR¸OWACIA¸E RAMIONA
SKAR¸OWACIA¸E NOGI
Embriologia autyzmu
Poznano ju˝ kilka Êrodowiskowych
czynników ryzyka. Gdy kobieta podczas
cià˝y choruje na ró˝yczk´ albo gdy p∏ód
nara˝ony jest na dzia∏anie substancji
uszkadzajàcych mózg, takich jak alkohol
etylowy i kwas walproinowy (lek przeciwpadaczkowy – przyp. red.), prawdopodobieƒstwo wystàpienia autyzmu
u dziecka wzrasta. Ludzie z pewnymi
chorobami dziedzicznymi, takimi jak fenyloketonuria i stwardnienie guzowate
sà równie˝ bardziej zagro˝eni autyzmem.
Czynniki te pojawiajà si´ jednak zbyt
rzadko, aby mog∏y odpowiadaç za tak
wiele przypadków tego schorzenia. Nara˝enie zarodków na choroby lub szkodliwe substancje powinno ponadto powodowaç jednakowo negatywne skutki
u obojga bliêniàt. Muszà zatem istnieç
inne, trudniejsze do uchwycenia wp∏ywy Êrodowiskowe ni˝ te zidentyfikowane do tej pory. Badacze wcià˝ nie wie-
dzà, jaka kombinacja ró˝nych czynników
powoduje, ˝e jedni ludzie majà symptomy choroby, innym zaÊ udaje si´ jej uniknàç. Poszukiwanie przyczyn autyzmu
jest wi´c szczególnie trudne.
W pracy z 1994 roku Miller i Strömland uzupe∏ni∏y list´ Êrodowiskowych
czynników ryzyka o jeszcze jeden – wykaza∏y, ˝e do powstania autyzmu przyczynia si´ nara˝enie zarodka na dzia∏anie talidomidu. U wszystkich uczestników ich badaƒ – obecnie doros∏ych Szwedów urodzonych na prze∏omie lat pi´çdziesiàtych i szeÊçdziesiàtych – wystàpi∏y deformacje cia∏a, charakterystyczne dla
ofiar tego leku: niedorozwini´te koƒczyny, zniekszta∏cone uszy lub kciuki albo
ich brak, neurologiczne zaburzenia mi´Êni narzàdu wzroku i twarzy. Wiedzàc,
w którym okresie cià˝y rozwijajà si´ konkretne organy zarodka, naukowcy mogà
dok∏adnie okreÊliç czas powstania deformacji – w przypadku kciuka ju˝ 22 dnia
po zap∏odnieniu, uszu mi´dzy 20 a 33
dniem, koƒczyn mi´dzy 25 a 35. Mnie
w artykule Miller i Strömland szczególnie
zafascynowa∏o odkrycie, ˝e wi´kszoÊç
autystycznych ofiar talidomidu wykazuje anomalie w budowie ucha zewn´trznego, nie ma natomiast zniekszta∏conych
koƒczyn. Wynika∏oby z tego, ˝e zarodki
zosta∏y uszkodzone w bardzo wczesnym
okresie cià˝y, 20–24 dni po zap∏odnieniu,
gdy wiele kobiet jeszcze w ogóle nie wie
o swym stanie.
Dla embriologa najlepszym êród∏em
informacji o tym, co mog∏o uszkodziç zarodek, jest stwierdzenie, kiedy nastàpi∏o uszkodzenie. W przypadku autyzmu
spowodowanego talidomidem okres krytyczny nast´puje znacznie wczeÊniej, ni˝
przypuszcza wielu badaczy. Nieliczne
neurony powstajà ju˝ w czwartym tygodniu cià˝y. Wi´kszoÊç to neurony ruchowe nerwów czaszkowych, które odpowiadajà za ruchy mi´Êni oczu, uszu,
twarzy, szcz´ki, prze∏yku i j´zyka. Sà one
ZA ZGODÑ SUSAN L. HYMAN
˝e krewni chorych na autyzm miewajà cz´sto niepe∏noobjawowà jego postaç.
Przypuszczalnie u tych osób wyst´pujà
tylko niektóre warianty genowe (allele)
zwiàzane z autyzmem, co nie wystarcza do pojawienia si´ wszystkich jego
symptomów.
Wyniki badaƒ bliêniàt, przeprowadzonych w Wielkiej Brytanii potwierdzajà, ˝e autyzm ma sk∏adowà dziedzicznà, ale wskazujà tak˝e na rol´
czynników Êrodowiskowych. Gdyby
przyczynà autyzmu by∏y tylko geny, na
t´ chorob´ zapada∏oby ka˝de z bliêniàt
jednojajowych, majàcych ten sam komplet genów. Jednak˝e kiedy jedno z nich
jest chore, ryzyko wystàpienia tego
schorzenia u drugiego wynosi 60%, jednoczeÊnie prawdopodobieƒstwo pojawienia si´ niektórych jego objawów si´ga 86%. Owe dane wskazujà na to, ˝e
muszà istnieç równie˝ inne czynniki,
które modyfikujà genetycznà predyspozycj´ do autyzmu.
PETIT FORMAT/NESTLE/SCIENCE SOURCE
Photo Researchers, Inc.
WADY WRODZONE spowodowane przez talidomid ró˝nià si´ w zale˝noÊci od okresu
cià˝y, w którym matka bra∏a lek (powy˝ej). W artykule opublikowanym w 1994 roku udowodniono, ˝e u autystycznych ofiar talidomidu wyst´pujà okreÊlone anomalie w budowie ucha zewn´trznego, podczas gdy ich koƒczyny sà rozwini´te prawid∏owo. Wskazywa∏oby to, ˝e lek spowodowa∏ powstanie zaburzeƒ mi´dzy 20 a 24 dniem po zap∏odnieniu,
gdy zaczyna powstawaç uk∏ad nerwowy zarodka (zdj´cie z prawej).
JOHNNY JOHNSON
Wiek zarodka (dni)
DZIECKO AUTYSTYCZNE wyglàda normalnie, przynajmniej dla laika. Choroba powoduje jednak kilka charakterystycznych fizycznych anomalii. Kàciki ust sà obni˝one w porównaniu ze Êrodkowà cz´Êcià jego górnej wargi, a wierzcho∏ki ma∏˝owin usznych lekko
odstajàce (z lewej). Uszy sà umiejscowione nieco ni˝ej ni˝ u zdrowych dzieci i majà kszta∏t
prawie okràg∏y, a nie wyd∏u˝ony (z prawej).
ÂWIAT NAUKI Maj 2000 53
Spektrum zaburzeƒ autystycznych
ozpoznanie autyzmu wymaga stwierdzenia anormalnych zachowaƒ pacjenta mieszczàcych si´ w trzech kategoriach [wykaz
z prawej strony]. Szczególnie wa˝ny w diagnozie jest znaczny niedobór zachowaƒ okreÊlonych mianem „interakcji spo∏ecznych”. KlinicyÊci zidentyfikowali ponadto wiele pokrewnych schorzeƒ, w których wyst´pujà pewne cechy w∏aÊciwe autyzmowi, ale ich nasilenie
jest inne lub te˝ wyst´pujà dodatkowe symptomy. Na przyk∏ad
ca∏oÊciowe zaburzenie rozwoju nie okreÊlone inaczej (PDD-NOS
– Pervasive Development Disorder, Not Otherwise Specified) odnosi si´ do pacjentów, którzy nie spe∏niajà kryteriów autyzmu w jednej z trzech kategorii. Tak samo jak w przypadku autyzmu pacjenci z PDD-NOS charakteryzujà si´ ró˝nym poziomem ilorazu
inteligencji, w∏àcznie z normalnym, natomiast osoby z zespo∏em
Aspergera majà prawid∏owy iloraz inteligencji i nie wykazujà upoÊledzenia rozwoju mowy ani funkcji poznawczych. Znacznie rzadziej
ZDJ¢CIA: JUSTINE PARSONS; èRÓD¸O DLA „KATEGORII DIAGNOSTYCZNYCH”: DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS (DSM-IV)
R
zlokalizowane w pniu mózgu, mi´dzy
rdzeniem kr´gowym a mózgowiem. Powstajà w tym samym czasie co ucho zewn´trzne, mo˝na zatem sàdziç, ˝e autystyczne ofiary talidomidu b´dà równie˝
mia∏y dysfunkcje w obr´bie nerwów
czaszkowych. Miller i Strömland potwierdzi∏y to przypuszczenie. Wykaza∏y,
˝e u wszystkich pacjentów autystycznych wystàpi∏y tak˝e anomalie w ruchach ga∏ek ocznych albo ekspresji twarzy, bàdê obie.
Kolejne pytanie brzmia∏o: czy przypadki autyzmu po talidomidzie sà podobne do tych, których przyczyn nie
znamy? Mimo zaburzeƒ w zachowaniu
chorzy na autyzm sà cz´sto opisywani
nie tylko jako w pe∏ni normalni, jeÊli
chodzi o wyglàd zewn´trzny, ale nawet szczególnie atrakcyjni fizycznie.
Nie ró˝nià si´ od innych ludzi wzro-
54 ÂWIAT NAUKI Maj 2000
opisywane choroby to dzieci´ce zaburzenia dezintegracyjne (Childhood Disintegrative Disorder), w której po okresie normalnego rozwoju we wczesnym niemowl´ctwie nast´puje regresja prowadzàca do powa˝nego upoÊledzenia, czy te˝ zespó∏ Retta, post´pujàca choroba neurologiczna, która wyst´puje tylko u kobiet.
Od dawna wiadomo, ˝e autyzm jest chorobà dziedzicznà. Jednak ostatnie badania rodzinne przeprowadzone przez zespó∏
Petera Szatmariego z McMaster University w Ontario wskazujà raczej, ˝e u cz∏onków tych rodzin pojawiajà si´ ró˝ne schorzenia, a nie jedno. Dziecko autystyczne mo˝e mieç na przyk∏ad
brata z zespo∏em Aspergera, a kobieta cierpiàca na autyzm – bratanka chorego na PDD-NOS. Wyniki badaƒ obejmujàcych ca∏e
rodziny wyraênie Êwiadczà o tym, ˝e przynajmniej trzy choroby
– autyzm, PDD-NOS i zespó∏ Aspergera zwiàzane sà z tymi samymi uwarunkowaniami genetycznymi.
stem, g∏owy majà proporcjonalne do
cia∏a lub nieco wi´ksze. Autorzy nielicznych prac, w których zajmowano
si´ pozabehawioralnymi objawami autyzmu, podajà jednak, ˝e w wielu przypadkach u chorych wyst´pujà pewne
niewielkie anomalie fizyczne i neurologiczne – takie same jak zaobserwowane u pacjentów autystycznych po talidomidzie. Na przyk∏ad nieznaczne,
ale dostrzegalne zniekszta∏cenia ucha
zewn´trznego (zw∏aszcza w tylnym zakr´cie), kiedy jego wierzcho∏ek jest odchylony do ty∏u o ponad 15 stopni – sà
powszechniejsze u dzieci z autyzmem
ni˝ u rozwijajàcych si´ normalnie, opóênionych w rozwoju czy u rodzeƒstwa
dzieci autystycznych. Dysfunkcje ruchów ga∏ki ocznej wiàzano z autyzmem, zanim jeszcze przeprowadzono
badania na ofiarach talidomidu, a brak
ekspresji twarzy to jeden z objawów
choroby, na którego podstawie mo˝na
jà zdiagnozowaç.
Neurobiologia autyzmu
Czy to mo˝liwe, ˝e wszystkie symptomy autyzmu sà wynikiem zmian
funkcjonalnych w nerwach czaszkowych? Zapewne nie. Bardziej prawdopodobne, ˝e owe zmiany u pacjentów
autystycznych to skutek wczesnego
uszkodzenia mózgu, które nie tylko dotkn´∏o nerwy czaszkowe, ale wtórnie
wp∏yn´∏o na jego dalszy rozwój. Oznacza to, ˝e uszkodzenie pnia mózgu w jakiÊ sposób uniemo˝liwia w∏aÊciwy rozwój innych rejonów tego narzàdu,
w∏àcznie z zaanga˝owanymi w funkcje
wy˝szego rz´du, takie jak mowa. A mo˝e deformacja ucha i dysfunkcje ner-
Kategorie diagnostyczne
Os∏abienie wi´zi spo∏ecznych: niemo˝noÊç
nawiàzania kontaktu wzrokowego, brak
ekspresji twarzy lub gestów regulujàcych
interakcje mi´dzyosobnicze; nieumiej´tnoÊç szukania pocieszenia; brak kontaktów
z rówieÊnikami.
Zaburzenia komunikacji: nieumiej´tnoÊç
pos∏ugiwania si´ j´zykiem mówionym bez
kompensacji w postaci gestów; os∏abienie
zdolnoÊci nawiàzania lub podtrzymania rozmowy pomimo braku zaburzeƒ mowy; mowa zaburzona (np. powtarzanie pytania zamiast udzielenia odpowiedzi).
Ograniczone albo uporczywe zachowania
i zainteresowania: anormalnie intensywne
zajmowanie si´ jakàÊ dzia∏alnoÊcià lub jednym przedmiotem; rozpacz z powodu zmian; trzymanie
si´ rutyny lub rytua∏ów bez okreÊlonego celu; uporczywe ruchy,
takie jak klaskanie w r´ce.
TERAPIA BEHAWIORALNA mo˝e pomóc dzieciom autystycznym
w prowadzeniu szcz´Êliwszego
˝ycia, gdy dorosnà. Terapeuci w
Eden Institute starannie oceniajà
objawy u ka˝dego dziecka, aby
opracowaç najlepszy program zaj´ç (dalej z lewej). Cz´sto nak∏aniajà dzieci do stymulujàcej aktywnoÊci w formie zabawy. Instytut
prowadzi równie˝ oÊrodek dla
autystycznych doros∏ych (z lewej).
37-letni m´˝czyzna przedstawiony na zdj´ciu rozwija taÊmy z kaset video i robi z nich kurtyn´ za
swoim ∏ó˝kiem; jego intensywne
zainteresowanie tà dzia∏alnoÊcià
jest zachowaniem charakterystycznym dla autyzmu.
wów czaszkowych stanowià jedynie
efekt uboczny uszkodzenia, którego natury jeszcze nie znamy? Jakkolwiek jest
rzeczywiÊcie, zaburzenia wyst´pujàce
u pacjentów dotkni´tych autyzmem,
którego przyczyny nie odkryto, sà w
wi´kszoÊci takie same jak u autystycznych ofiar talidomidu. Nasun´∏a si´
oczywista konkluzja: w wielu przypadkach autyzmu, jeÊli nie wszystkich,
schorzenie ma poczàtek w bardzo wczesnym okresie cià˝y.
Praca Miller i Strömland skierowa∏a
uwag´ naukowców na pieƒ mózgu, obszar rzadko brany pod uwag´ w badaniach nad autyzmem i innymi chorobami wynikajàcymi z wrodzonych wad
rozwojowych. Podchodzàc do sprawy
z pewnym uproszczeniem, neurobiolodzy wià˝à pieƒ mózgu z najbardziej
podstawowymi funkcjami organizmu:
oddychaniem, pobieraniem pokarmu,
utrzymywaniem równowagi, koordynacjà ruchowà itp. Wiele zachowaƒ zaburzonych w autyzmie, na przyk∏ad
mowa, planowanie i funkcjonowanie
spo∏eczne, jest kontrolowanych, jak si´
uwa˝a, przez wy˝sze pi´tra oÊrodkowego uk∏adu nerwowego, takie jak kora mózgowa i zlokalizowany w przodomózgowiu hipokamp.
Wydaje si´ jednak, ˝e pewne objawy
typowe dla autyzmu – brak ekspresji
twarzy, nadwra˝liwoÊç dotykowa i s∏uchowa, zaburzenia snu – majà korzenie
w tych rejonach mózgu, które sà zwiàzane z najbardziej podstawowymi funkcjami organizmu. Ponadto najcz´Êciej
obserwowana anomalia w mózgach
osób autystycznych to nie zmiana
w przodomózgowiu, ale zmniejszenie
liczby neuronów w mó˝d˝ku (zlokalizowanym w ty∏omózgowiu du˝ym
oÊrodku przetwarzania informacji, którego podstawowa rola w kontroli ruchów mi´Êni jest znana od dawna).
Jedna z przyczyn niepewnoÊci naukowców co do tego, które struktury
mózgu odpowiadajà za autyzm, to niewystarczajàca wiedza na temat regulacji poszczególnych funkcji w uk∏adzie
nerwowym. Zespó∏ kierowany przez
Erica Courchesne’a z University of
California w San Diego udowodni∏ na
przyk∏ad, ˝e pewne obszary mó˝d˝ku
ulegajà pobudzeniu podczas wykonywania zadaƒ wymagajàcych procesów
poznawczych wy˝szego rz´du. Inny
problem wynika z tak bardzo z∏o˝onych
symptomów autyzmu. Gdyby kryteria
diagnostyczne choroby opiera∏y si´ na
prostszych, bardziej jednoznacznych
w ocenie zaburzeniach w zachowaniu,
szansa na identyfikacj´ êród∏a tych zaburzeƒ w oÊrodkowym uk∏adzie nerwowym by∏aby zapewne wi´ksza [ramka na nast´pnej stronie].
W 1995 roku nasz zespó∏ mia∏ mo˝liwoÊç kontynuowania rozpocz´tych
przez Miller i Strömland badaƒ autystycznych ofiar talidomidu. Próbki pochodzi∏y z pnia mózgu
cierpiàcej na autyzm
z nieznanej przyczyny
m∏odej kobiety, która
zmar∏a w latach siedemdziesiàtych. Uderzy∏ nas prawie ca∏kowity brak dwóch struktur: jàdra nerwu twarzowego, które kontroluje ekspresj´ twarzy, i jàdra górnego
oliwki, b´dàcego stacjà przekaênikowà
informacji s∏uchowej. Obie struktury powstajà z tego samego segmentu cewki
nerwowej, narzàdu, który rozwija si´
w oÊrodkowy uk∏ad nerwowy. Okaza∏o
si´, ˝e w jàdrze nerwu twarzowego tej
kobiety by∏o zaledwie 400 neuronów,
podczas gdy w mózgu osoby zdrowej
naliczono ich 9 tys.
Masa mózgu chorej by∏a prawid∏owa,
a nawet troch´ wi´ksza ni˝ przeci´tnie.
Postawi∏am hipotez´, ˝e w jego pniu brakowa∏o tylko neuronów w jàdrze nerwu
twarzowego i jàdrze górnym oliwki. Aby
to sprawdziç, postanowi∏am zmierzyç
odleg∏oÊç mi´dzy kilkoma neuroanatomicznymi punktami orientacyjnymi.
Spotka∏a mnie niespodzianka – moja hipoteza by∏a ca∏kowicie fa∏szywa. Chocia˝ dystans mi´dzy bocznymi koordynatami okaza∏ si´ rzeczywiÊcie prawid∏owy, to odleg∏oÊç przód-ty∏ w pniu mózgu kobiety autystycznej by∏a znacznie
mniejsza. Wyglàda∏o to tak, jakby ca∏e
pasmo tkanki zosta∏o wyci´te, a dwa pozosta∏e jej fragmenty zszyte z powrotem
bez Êladu.
Po raz drugi w ˝yciu prze˝y∏am szok
poznawczy. MyÊla∏am, ˝e g∏owa mi zaraz p´knie. Nie wynika∏o to z nieoczekiwanego odkrycia. Zda∏am sobie po
prostu spraw´, ˝e taki obraz zmian ju˝
kiedyÊ widzia∏am w publikacji z rysunkami nienormalnych mysich mózgów.
Kiedy wydoby∏am ten artyku∏ ze stosu
innych, le˝àcych na pod∏odze w moim
gabinecie, podobieƒstwo mi´dzy mózgiem chorej na autyzm kobiety a mysimi mózgami opisanymi w artykule okaza∏o si´ wi´ksze, ni˝ sàdzi∏am. W obu
przypadkach pieƒ mózgu by∏ skurczony, jàdro nerwu twarzowego mniejsze
ni˝ normalnie, a jàdra górnego oliwki
brakowa∏o. Niektóre inne cechy opisanych w artykule myszy te˝ budzi∏y skojarzenia z autyzmem – mia∏y zniekszta∏cone uszy i nie by∏o jednej ze struktur
mózgowych odpowiadajàcych za ruchy
ga∏ek ocznych.
Co spowodowa∏o zmiany w ich mózgach? Nie wywo∏a∏a ich przecie˝ ekspozycja na talidomid ani inne czynniki
Êrodowiskowe wiàzane z autyzmem,
Wiele przypadków autyzmu,
jeÊli nie wszystkie, ma poczàtek
w bardzo wczesnym okresie
˝ycia zarodkowego.
lecz eliminacja pewnego genu. To by∏y
myszy transgeniczne, tzw. nokauty, pozbawione genu Hoxa1 w celu zbadania
jego roli we wczesnych etapach rozwoju organizmu. Zada∏am sobie pytanie:
ÂWIAT NAUKI Maj 2000 55
Prostszy sposób wykrywania objawów autyzmu
aukowcy z York University i Hospital for Sick Children w Toronto opisali ostatnio zachowanie zwiàzane z autyzmem, na
podstawie którego znacznie ∏atwiej diagnozowaç t´ chorob´ ni˝
za pomocà zespo∏u objawów tradycyjnie s∏u˝àcych do tego
celu. Susan Bryson i jej doktorant Reginald Landry odkryli, ˝e dzieci autystyczne inaczej ni˝ zdrowe wykonujà zadania wymagajàce reakcji na bodêce wzrokowe. Tego rodzaju
aktywnoÊç umys∏owa kontrolowana jest zapewne przez starszà
filogenetycznie cz´Êç mózgu – najprawdopodobniej pieƒ lub
mó˝d˝ek, ewentualnie obie te struktury, wi´c odkrycie to ma
istotne znaczenie dla neurobiologii autyzmu. Wyniki uzyskane przez tych naukowców mogà równie˝ pomóc klinicystom
w opracowaniu prostszego sposobu badania dzieci z podejrzeniem autyzmu.
N
a
Bryson i Landry obserwowali reakcje dwu grup dzieci w wieku od
czterech do siedmiu lat, autystycznych i zdrowych, na b∏yskajàce
Êwiat∏o na ekranie (poni˝ej). W pierwszym teÊcie ka˝de zosta∏o
posadzone przed zestawem trzech ekranów i b∏ysk pojawia∏ si´
na Êrodkowym z nich (a). Dzieci patrzy∏y na rozjaÊniony ekran.
Potem Êrodkowy ekran gaszono, a rozÊwietlano jeden z ekranów
skrajnych. Dzieci z obu grup spoglàda∏y na niego (b). W nast´pnym
teÊcie pozostawiano Êwiecàcy Êrodkowy ekran i w∏àczano Êwiat∏o
na innym ekranie. Dzieci zdrowe przenosi∏y naƒ wzrok (c), natomiast
autystyczne trzyma∏y si´ kurczowo poprzedniego bodêca i nie
zwraca∏y uwagi na nowy (d). Ka˝de dziecko testowano w ten sposób wiele razy.
Bryson i Landry odkryli tak˝e, ˝e dzieci z innymi rodzajami
uszkodzeƒ mózgu zachowujà si´ zupe∏nie prawid∏owo, jeÊli cho-
b
DZIECI ZDROWE
I AUTYSTYCZNE
DZIECI
ZDROWE
DANIELS & DANIELS
DZIECI ZDROWE
I AUTYSTYCZNE
c
„Czy˝by to by∏ jeden z genów odpowiedzialnych za autyzm?”
Literatura na ten temat przekona∏a
mnie, ˝e jest on doskona∏ym punktem
wyjÊcia do badaƒ nad tà chorobà.
Stwierdzono, ˝e odgrywa podstawowà
rol´ w rozwoju pnia mózgu. Zespo∏y
naukowe w Salt Lake City i Londynie
bada∏y ró˝ne szczepy myszy pozbawionych genu Hoxa1, zawsze z podobnymi
rezultatami. Wykazano, ˝e jest on aktywny w pniu mózgu, kiedy powstajà
pierwsze neurony – czyli w czasie, który Miller i Strömland okreÊli∏y jako krytyczny dla powstawania autyzmu u zarodka eksponowanego na dzia∏anie
talidomidu.
HOXA1 na celowniku
Hoxa1 koduje syntez´ bia∏ka zwanego czynnikiem transkrypcyjnym, które moduluje aktywnoÊç innych genów.
Co wi´cej, przestaje byç aktywny po
okresie wczesnej embriogenezy. JeÊli zaÊ
jest czynny przez ca∏e ˝ycie, jak w przypadku wi´kszoÊci genów, jego zmienione funkcje prowadzà zwykle do nasilajà-
56 ÂWIAT NAUKI Maj 2000
cych si´ z wiekiem zaburzeƒ. Gen aktywny tylko podczas rozwoju to lepszy
kandydat do wyjaÊnienia chorób dziedzicznych takich jak autyzm, które po
okresie dzieciƒstwa wydajà si´ stabilne.
Hoxa1 jest genem, który genetycy nazywajà „ewolucyjnie konserwatywnym”, co oznacza, ˝e sekwencja nukleotydów w jego DNA zmienia si´ nieznacznie w czasie ewolucji. Zak∏adamy, ˝e to cecha charakterystyczna genów podstawowych dla prze˝ycia:
wprawdzie tak jak inne przechodzà
mutacje, ale wi´kszoÊç z tych mutacji
jest prawdopodobnie Êmiertelna, a wi´c
rzadko sà przekazywane nast´pnym
pokoleniom. Choç wiele innych genów
wyst´puje w kilku formach (nazywa si´
je allelami), na przyk∏ad kodujà kolor
oczu lub grup´ krwi, to zwykle nie odnosi si´ to do genów ewolucyjnie konserwatywnych. Fakt, ˝e nikt nigdy nie
wykry∏ wariantu genu Hoxa1 u ˝adnego gatunku ssaków wskazywa∏by, ˝e
ja i moi wspó∏pracownicy napotkamy
spore trudnoÊci w znalezieniu go u chorych na autyzm. JeÊli jednak wariant takiego genu zostanie wykryty, to mo˝e
okazaç si´ jednym z mechanizmów wyzwalajàcych rozwój choroby.
U cz∏owieka gen HOXA1* znajduje
si´ na chromosomie 7 i jest stosunkowo
ma∏y. Zawiera zaledwie dwa odcinki
kodujàce bia∏ka (eksony) oraz odcinki,
które regulujà poziom ich produkcji albo nie pe∏nià ˝adnej funkcji. Zmiany sekwencji w jakimkolwiek odcinku genu
mogà wp∏ynàç na jego dzia∏anie, ale
ogromna wi´kszoÊç szkodliwych, powodujàcych choroby mutacji dotyczy
eksonów. Rozpocz´lismy zatem poszukiwania alleli, skupiajàc si´ na eksonach
HOXA1. Wyodr´bniliÊmy DNA z próbek krwi chorych na autyzm i zdrowych
(grupa kontrolna), po czym szukaliÊmy odchyleƒ od normy w sekwencji
nukleotydów.
Uda∏o si´ nam zidentyfikowaç dwa
odmienne allele HOXA1. Pierwszy
z nich charakteryzowa∏ si´ niewielkim
odchyleniem w sekwencji jednego z
eksonów, co oznacza, ˝e bia∏ko kodowane przez ten wariant genu jest nieco
inne ni˝ kodowane przez gen normalny. Zaj´liÊmy si´ tym nowo odkrytym
allelem bardzo szczegó∏owo, badajàc je-
dzi o umiej´tnoÊç przenoszenia uwagi
z jednego bodêca na drugi. Dzieci autystyczne natomiast, nawet te o wysokim poziomie inteligencji, nie mogà
oderwaç si´ od pierwszego bodêca. Badacze przypuszczajà, ˝e ta umiej´tnoÊç
zwiàzana jest z ni˝szymi funkcjami uk∏adu nerwowego, poniewa˝ pojawia si´
u niemowlàt ju˝ w wieku 3–4 miesi´cy
i wyst´puje u dzieci z niskim ilorazem
inteligencji. Równie˝ zwierz´ta kierujà
uwag´ na nowe bodêce, a zatem mo˝na u˝ywaç podobnego testu do zbadania, czy manipulacje genetyczne lub ekspozycja na dzia∏anie toksycznych Êrodków wywo∏uje u nich ten w∏aÊnie objaw
autyzmu.
d
DZIECI
AUTYSTYCZNE
go rozpowszechnienie u ró˝nych grup
ludzi, aby ustaliç, czy odgrywa on jakàÊ
rol´ w powstawaniu autyzmu. (Drugi
allel znacznie trudniej zbadaç z powodu
zmienionej fizycznie struktury DNA).
OdkryliÊmy, ˝e cz´stoÊç wyst´powania
interesujàcego nas allelu wÊród chorych
na autyzm jest znacznie wi´ksza ni˝
u osób zdrowych, zarówno spokrewnionych z chorymi, jak i obcych. Ró˝nice by∏y du˝o wi´ksze, ni˝ gdyby powsta∏y przypadkowo.
Niestety, zgodnie z przewidywaniami, HOXA1 jest tylko jednym z wielu genów odpowiedzialnych za powstawanie
zaburzeƒ autystycznych. Allel, który badaliÊmy, ma ponadto zmiennà ekspresj´
– jego obecnoÊç nie oznacza, ˝e choroba
na pewno si´ rozwinie. Zgodnie ze
wst´pnymi danymi wyst´puje on u oko∏o 20% ludzi zdrowych i 40% chorych na
autyzm. Mo˝na wi´c przyjàç, ˝e jego
obecnoÊç podwaja ryzyko rozwoju choroby. Nie stwierdzono jednak tego allelu u oko∏o 60% ludzi dotkni´tych autyzmem, co oznacza, ˝e w jego powstawanie muszà byç zanga˝owane równie˝
inne czynniki genetyczne.
Aby je okreÊliç, musimy kontynuowaç poszukiwania innych wariantów
HOXA1, gdy˝ wi´kszoÊç chorób genetycznych powstaje w wyniku istnienia
ró˝nych alleli tego samego genu. Warianty innych genów aktywnych w procesie wczesnego rozwoju mogà równie˝ predysponowaç ich nosicieli do
autyzmu. OdkryliÊmy ju˝ allel genu
HOXB1 zlokalizowanego na chromosomie 17, który pochodzi z tego samego dziedzicznego êród∏a co HOXA1
i pe∏ni podobne funkcje w rozwoju pnia
mózgu, ale jego wp∏yw na powstawanie autyzmu wydaje si´ niewielki. Niektórzy badacze poddajà skrupulatnej
analizie pewne obszary na chromosomie 15 i innej cz´Êci chromosomu 7. Prace dotyczà przede wszystkim tych alleli, które zwi´kszajà ryzyko wystàpienia autyzmu, ale zapewne istniejà
te˝ inne, które mogà je zmniejszaç. Odkrycie pomog∏oby w wyjaÊnieniu wielu tajemnic zaburzeƒ zwiàzanych z tym
schorzeniem.
Zrozumienie genetycznego pod∏o˝a
autyzmu nawet na podstawowym poziomie b´dzie mia∏o ogromne znaczenie. Naukowcy wprowadzà na przyk∏ad
ludzkie allele odpowiedzialne za wyst´powanie tej choroby do komórek mysich, tworzàc podatne na nià osobniki
transgeniczne. Nast´pnie poddajàc takie myszy dzia∏aniu zwiàzków chemicznych podejrzanych o zwi´kszanie ryzyka zachorowania, przeÊledzà interakcje
czynników Êrodowiskowych z genetycznymi i stworzà wyczerpujàcà list´ substancji, których kobiety we wczesnym
stadium cià˝y powinny unikaç. Bada-
jàc rozwój takich genetycznie zmienionych myszy, mo˝emy ponadto uzyskaç
dodatkowe informacje na temat uszkodzeƒ mózgu le˝àcych u podstaw autyzmu. Z chwilà gdy naukowcy dok∏adnie
okreÊlà, w jakim stopniu zmieni∏ si´
mózg ludzi chorych, b´dzie mo˝na stosowaç odpowiednià farmakoterapi´ lub
inne sposoby leczenia. Opracowanie genetycznego testu na autyzm, podobnego do stosowanych przy zw∏óknieniu
torbielowatym, anemii sierpowatej i innych chorobach dziedzicznych, wydaje
si´ znacznie trudniejsze. Nie da si´ dok∏adnie przewidzieç, ˝e urodzi si´ dziecko autystyczne, testujàc jeden lub dwa
allele rodziców, poniewa˝ za powstawanie autyzmu odpowiedzialnych jest
przypuszczalnie kilka genów. Mo˝na
jednak opracowaç odpowiednie testy
dla braci i sióstr osób autystycznych,
którzy cz´sto si´ bojà, ˝e ich potomstwo
odziedziczy t´ chorob´. KlinicyÊci sporzàdzaliby zestawienie dobrze udokumentowanych genetycznych czynników
ryzyka zarówno dla chorego, jak i jego
zdrowego rodzeƒstwa. JeÊli osoba chora ma kilka alleli wysokiego ryzyka, a jej
bracia i/lub siostry nie, wówczas zyskujà oni pewnoÊç, ˝e ich dzieci nie b´dà nara˝one.
Nic nie u∏atwi poszukiwaƒ przyczyny powstawania autyzmu. Ale ka˝dy
zidentyfikowany czynnik ryzyka rozprasza nieco mrok tajemnicy. Co wa˝niejsze, na podstawie nowych danych
stawia si´ kolejne hipotezy. Badania
ofiar talidomidu skupi∏y uwag´ badaczy na pniu mózgu i genie HOXA1. Nowe wyniki z zakresu genetyki rozwojowej, prac behawioralnych, technik obrazowego badania mózgu i wielu innych
êróde∏ przyniosà – jak nale˝y si´ spodziewaç – tak oczekiwane przez badaczy autyzmu nowe odkrycia. Z biegiem
czasu ich praca mo˝e pomóc w zmniejszeniu ogromnych cierpieƒ, spowodowanych tà chorobà.
T∏umaczy∏a
Jolanta Zagrodzka
* Przyj´to nazwy genów wyst´pujàcych u ludzi zapisywaç wielkimi literami (przyp. red.).
Informacje o autorce
Literatura uzupe∏niajàca
PATRICIA M. RODIER jest profesorem po∏o˝nictwa i ginekologii w University of Rochester. Choç zainteresowa∏a si´
uszkodzeniami powstajàcymi w czasie rozwoju uk∏adu nerwowego, b´dàc na sta˝u podoktorskim z embriologii w University of Virginia, autyzmem zaj´∏a si´ dopiero po zapoznaniu si´ z wynikami badaƒ ofiar talidomidu. Zgromadzi∏a
naukowców reprezentujàcych wiele dyscyplin i a˝ szeÊç instytucji, aby badaç genetyczne oraz Êrodowiskowe uwarunkowania tej choroby. Twierdzi, ˝e wspó∏praca z ekspertami z innych dziedzin nauki bardzo jej pomaga.
AUTISM IN THALIDOMIDE EMBRYOPATHY: A POPULATION STUDY. K. Strömland, V. Nor-
din, M. Miller, B. •kerström i C. Gillberg, Developmental Medicine and Child
Neurology, vol. 36, nr 4, s. 351-356; IV/1994.
EMBRYOLOGICAL ORIGIN FOR AUTISM: DEVELOPMENTAL ANOMALIES OF THE CRANIAL
NERVE MOTOR NUCLEI. P. M. Rodier, J. L. Ingram, B. Tisdale, S. Nelson i J. Roma-
no, Journal of Comparative Neurology, vol. 370, nr 2, s. 247-261; 24 VI 1996.
Temple Grandin; Vintage Books, 1996.
Wi´cej informacji na temat autyzmu znajduje si´ na stronie National Alliance
for Autism Research pod adresem: www.naar.org
THINKING IN PICTURES: AND OTHER REPORTS FROM MY LIFE WITH AUTISM.
ÂWIAT NAUKI Maj 2000 57