Avastin, INN-bevacizumab

ANEKS I
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Avastin 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*.
Każda fiolka o objętości 4 ml zawiera 100 mg bewacyzumabu, co odpowiada stężeniu 1,4 mg/ml,
jeżeli roztwór jest rozcieńczany zgodnie z zaleceniami.
Każda fiolka o objętości 16 ml zawiera 400 mg bewacyzumabu, co odpowiada stężeniu 16,5 mg/ml,
jeżeli roztwór jest rozcieńczany zgodnie z zaleceniami.
*Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym
produkowanym z użyciem technologii DNA, w komórkach jajnika chomika chińskiego.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
Produkt ma postać przejrzystego lub lekko opalizującego, bezbarwnego do jasnobrązowego płynu.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu
dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
Terapia skojarzona bewacyzumabem z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie
pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych
informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2),
patrz punkt 5.1.
Terapia skojarzona bewacyzumabem z kapecytabiną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u
dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany
lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny
w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem
Avastin w skojarzeniu z kapecytabiną. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu
receptora HER2, patrz punkt 5.1.
Bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu
pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym, z przerzutami lub
nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu
płaskonabłonkowa.
Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u
dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki.
Bewacyzumab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego
rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO
Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) nabłonkowym rakiem jajnika, rakiem
jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej.
2
Bewacyzumab w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną jest wskazany w leczeniu dorosłych
pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka nabłonkowego jajnika, raka
jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani
innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Podawanie produktu Avastin musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w
stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Dawkowanie
Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC)
Zalecana dawka produktu Avastin podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg masy
ciała lub 10 mg/kg masy ciała podawana co 2 tygodnie jak i 7,5 mg/kg masy ciała lub 15 mg/kg masy
ciała podawana co 3 tygodnie.
Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia
nieakceptowalnej toksyczności.
Rozsiany rak piersi (mBC)
Zalecane dawkowanie produktu Avastin: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na
3 tygodnie we wlewie dożylnym.
Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia
nieakceptowalnej toksyczności.
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC)
Avastin jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez
maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby.
Zalecana dawka produktu Avastin wynosi 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na
3 tygodnie we wlewie dożylnym.
U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc.
jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt. 5.1).
Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia
nieakceptowalnej toksyczności.
Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (mRCC)
Zalecane dawkowanie produktu Avastin to 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym.
Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia
nieakceptowalnej toksyczności.
Nabłonkowy rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej
Leczenie pierwszego rzutu: Avastin jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez
maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez
maksymalnie 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z
tych zjawisk wystąpi wcześniej.
Zalecana dawką produktu Avastin wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie
dożylnym.
Leczenie nawrotu: Avastin jest stosowany w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10
cykli, a następnie w monoterapii aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu
Avastin to 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
3
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u pacjentów w podeszłym wieku.
Osoby z zaburzeniem czynności nerek: Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia
u osób z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Osoby z zaburzeniem czynności wątroby: Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności
leczenia u osób z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci i młodzieży.
Stosowanie bewacyzumabu u dzieci w zarejestrowanych wskazaniach nie jest właściwe. Aktualne
dane przedstawiono w punktach 5.1, 5.2 oraz 5.3, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Leku Avastin nie należy stosować u dzieci w wieku 3 -18 lat, chorych na glejaka o wysokim stopniu
złośliwości wykazującego wznowę lub progresję, ze względu na zastrzeżenia dotyczące skuteczności
(wyniki badań pediatrycznych - patrz punkt 5.1).
Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to
wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4.
Sposób podawania
Pierwszą dawkę należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. W przypadku, gdy pacjent dobrze
tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-minutowego wlewu. Jeżeli i w tym
przypadku tolerancja była dobra, kolejne wlewy mogą być podawane w ciągu 30 minut.
Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego
Instrukcją dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu
Avastin nie należy podawać ani mieszać z rozworami glukozy. Produktu leczniczego Avastin nie
wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.
4.3
Przeciwwskazania
•
•
nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub
inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała
ciąża (patrz punkt 4.6)
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
•
W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa produktu
stosowanego u pacjenta powinna zostać wyraźnie odnotowana (lub określona) w dokumentacji
pacjenta.
Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8)
Podczas terapii produktem Avastin pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia
perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej
może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem
okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej
4
grupie chorych. Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowojelitowej.
Przetoki (patrz punkt 4.8)
Pacjenci leczeni produktem Avastin mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok.
Należy całkowicie zaprzestać podawania produktu Avastin jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka
tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [w/g klasyfikacji US National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity (NCI-CTCAE) wersja 3.0].
Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania produktu Avastin u pacjentów z
innymi rodzajami przetok.
W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć
zaprzestanie podawania produktu Avastin.
Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8)
Produkt Avastin może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Terapii produktem Avastin nie
należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do
momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu. U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione
gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego
wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi.
U chorych przyjmujących Avastin zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w
tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji
układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie
powięzi, należy przerwać terapię produktem Avastin i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie.
Nadciśnienie (patrz punkt 4.8)
Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia u pacjentów leczonych produktem
Avastin. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia
jest zależna od dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Avastin należy odpowiednio
kontrolować istniejące już uprzednio nadciśnienie tętnicze. Nie ma danych dotyczących wpływu
produktu Avastin w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem w chwili rozpoczynania
terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii.
W większości przypadków nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami
leczenia nadciśnienia, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów otrzymujących
schematy chemioterapii zawierające cisplatynę, nie zaleca się do leczenia nadciśnienia tętniczego
stosowania leków moczopędnych. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia, lub
u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale
przerwać stosowanie produktu Avastin.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome - PRES)
(patrz punkt 4.8)
Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych produktem Avastin objawów
podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających zespołowi tylnej odwracalnej encefalopatii
(PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy:
napady drgawkowe, bóle głowy, zmiana stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepota korowa,
z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami
obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U osób z PRES zaleca się
stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie
produktu Avastin. Nie zbadano bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Avastin u
pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES.
Białkomocz (patrz punkt 4.8)
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu
podczas terapii produktem Avastin. Z danych wynika, że występowanie proteinurii wszystkich stopni
[w/g klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events
Toxicity [NCI-CTCAE (wersja 3.0)], może być zależne od dawki produktu Avastin. Zaleca się
5
kontrolę białkomoczu, z użyciem testów paskowych, przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Lek
należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi białkomocz stopnia 4. (zespół
nerczycowy) (NCI-CTCAE v.3).
Zakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8)
W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, włączając w
to incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents - CVAs), przemijające napady
niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks - TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang.
Myocardial Infarctions - MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych produktem Avastin w
skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.
Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie lub wiek powyżej 65 lat u
pacjentów przyjmujących Avastin z chemioterapią, jest związane ze zwiększonym ryzykiem
wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować
ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów.
Leczenie produktem Avastin należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica
zatorowa tętnic.
Zakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8)
U pacjentów leczonych produktem Avastin może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń
zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4)
zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE v.3), należy
przerwać stosowanie produktu Avastin. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3
lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCI-CTCAE v.3).
Krwotoki
U pacjentów przyjmujących produkt Avastin występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków,
w tym krwotoków zależnych od guza. Avastin należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których
wystąpi krwawienie stopnia 3. lub 4. w trakcie terapii (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8).
Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych produktu
Avastin w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u
takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych
(patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i
terapia preparatem Avastin powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego.
Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa produktu Avastin u pacjentów z wrodzoną skazą
krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków
przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii produktem Avastin,
jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed
rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów. Niemniej, pacjenci, u których wystąpi zakrzepica
żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3 lub wyższym podczas jednoczesnego
podawania w pełnej dawce warfaryny i produktu Avastin (NCI-CTCAE v.3).
Krwotok płucny/krwioplucie
U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących produkt Avastin istnieje ryzyko
wystąpienia ciężkich, w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia.
Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi), nie
powinni przyjmować produktu Avastin.
Zastoinowa niewydolność serca (ang. Congestive Heart Failure - CHF) (patrz punkt 4.8).
W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca.
Zdarzenia tego typu obejmowały od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej
do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji. Należy
zachować ostrożność podczas leczenia produktem Avastin pacjentów z klinicznie istotną chorobą
6
sercowo-naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa
niewydolność serca.
Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z
przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej
ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności
serca.
U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali
antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca
dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu do grupy
leczonej wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3.
występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią
niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. Obserwacja ta jest spójna z danymi z innych
badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie
antracyklin (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8).
Neutropenia i infekcje (patrz punkt 4.8)
U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z
produktem Avastin obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki
neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii
w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Dotyczyło to przede wszystkim
schematów zawierających pochodne platyny lub taksany stosowanych w leczeniu chorych na
niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami.
Reakcje nadwrażliwości/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.8)
Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nadwrażliwości/reakcji podczas wlewu. Zaleca się
uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych
leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi należy
przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana.
Martwica kości szczęki lub żuchwy (patrz punkt 4.8)
Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych produktem Avastin obserwowano przypadki
martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w
przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej. Stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem
ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy. Należy zachować ostrożność w przypadku
równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Avastin i bisfosfonianów w postaci dożylnej.
Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem
stosowania produktu Avastin należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi
profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci
dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.
Stosowanie do ciała szklistego gałki ocznej
Avastin nie jest wytwarzany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej.
Zaburzenia oka
Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących
oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu produktu Avastin do ciała szklistego gałki
ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań
niepożądanych należało: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe,
takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała
szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia
śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok
siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku
różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą.
7
Zaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka
Terapia anty-VEGF (VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego
gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów
VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych
działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej
zakrzepicy zatorowej.
Niewydolność jajników/płodność
Avastin może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też przed zastosowaniem
produktu Avastin u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby
zachowania płodności.
4.5
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu
Na podstawie analizy farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie
wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę produktu Avastin. Nie
występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w wydalaniu produktu Avastin
w monoterapii w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali Avastin w skojarzeniu z interferonem
alfa-2a lub innymi lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel,
kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina).
Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych
Wyniki badania interakcji miedzy lekami wykazały, brak istotnego wpływu bewacyzumabu na
farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN38.
Rezultaty badania przeprowadzonego na grupie pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z
przerzutami wykazały brak istotnego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę kapecytabiny i jej
metabolitów oraz farmakokinetykę oksaliplatyny oznaczanych za pomocą pomiaru wolnej i całkowitej
platyny.
Wyniki badania przeprowadzonego na grupie pacjentów z rakiem nerki wykazały brak istotnego
wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę interferonu alfa-2a.
Potencjalny wpływ bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne cisplatyny i gemcytabiny
badano u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC. Wyniki badań wykazały brak znaczącego
wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne cisplatyny. Z powodu dużych różnic
między pacjentami i ograniczonej wielkości próby, wyniki z badania nie pozwalają na wyciągnięcie
jednoznacznych wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne
gemcytabiny.
Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu
W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego,
odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. microangiopathic
haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa
tygodnie) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę).
MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i
małopłytkowością. Ponadto, u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze
(z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy
neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania
bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie, białkomocz, PRES w punkcie 4.4).
Skojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8)
U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami
zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej
8
neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również
przypadków śmiertelnych).
Radioterapia
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i produktu Avastin.
Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami
chemioterapii
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji powyższych leków. Przeciwciała monoklonalne
przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z
bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Wyniki randomizowanych
badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub
odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w
skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem PFS i OS oraz ze
wzrostem toksyczności w porównaniu do bewacyzumabu z chemioterapią.
4.6
W pływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie terapii stosować skuteczne metody antykoncepcyjne
(także w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki leku).
Ciąża
Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Avastin u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach
wykazały toksyczność reprodukcyjną, wliczając w to zniekształcenia (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że
immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że produkt Avastin hamuje
angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że podawanie produktu Avastin podczas ciąży
może spowodować poważne uszkodzenia u nienarodzonego dziecka. Stosowanie produktu Avastin
jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3).
Karmienie piersią
Nie wiadomo czy bewacyzumab przenika do mleka kobiet karmiących. Ponieważ immunoglobuliny
klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz
punkt 5.3). Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie
przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania ostatniej dawki produktu Avastin.
Płodność
W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że
bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach
badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono
dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie
nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w
porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników
powróciła u większości pacjentek. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie
jest znany.
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów
mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Brak dowodów na to, że podawanie
produktu Avastin powoduje zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych, które
mogłyby prowadzić do upośledzenia zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania
urządzeń mechanicznych w ruchu lub zdolności umysłowych.
9
4.8
Działania niepożądane
Sumaryczny profil bezpieczeństwa leku Avastin jest oparty na danych pochodzących od 4 500
pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących Avastin w skojarzeniu z
chemioterapią w ramach badań klinicznych.
Do najcięższych działań niepożądanych należały:
•
•
•
Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4).
Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z
niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4).
Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4).
Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych, u
pacjentów otrzymujących Avastin należały nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból
brzucha.
Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia i
białkomoczu w trakcie terapii lekiem Avastin prawdopodobnie zależy od dawki leku.
Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg następujących
kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100);
rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).
W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Avastin w
skojarzeniu z różnymi rodzajami chemioterapii w licznych wskazaniach. Reakcje te występowały
co najmniej z 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej (reakcje stopnia 3-5 wg skali (NCICTCAE) lub co najmniej z 10% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej (reakcje stopnia 1-5 wg
skali (NCI-CTCAE), w co najmniej jednym z dużych badań klinicznych (NCI-CTCAE v.3).
Działania niepożądane leku wymienione w poniższej tabeli zostały uporządkowane wg następujących
kategorii: bardzo często, oraz często. Działania niepożądane były dodawane do odpowiedniej kategorii
wg największej częstości występowania w dowolnym z dużych badań klinicznych.
Działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości. Większość działań
niepożądanych występuje zwykle podczas stosowania chemioterapii (np. zespół erytrodysestezji
dłoniowo-podeszwowej podczas stosowania kapecytabiny i obwodowa czuciowa neuropatia podczas
stosowania paklitakselu czy oksaliplatyny), jednak nie można wykluczyć nasilenia tych reakcji przez
stosowanie terapii produktem Avastin.
10
Tabela 1:
Działania niepożądane leku występujące bardzo często i często
Klasyfikacja układów
i narządów (ang. SOC)
Reakcje stopnia 3-5 wg skali NCI-CTCAE
(≥ 2% różnica pomiędzy badanymi grupami
w co najmniej jednym badaniu klinicznym) (NCICTCAE v.3)
Bardzo często
Często
Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Zaburzenia krwi i
układu chłonnego
Zaburzenia
endokrynologiczne
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania
Zaburzenia układu
nerwowego
Gorączka
neutropeniczna
Leukopenia
Małopłytkowość
Neutropenia
Niedokrwistość
Odwodnienie
Obwodowa neuropatia
czuciowa
Udar mózgu
Omdlenia
Senność
Ból głowy
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe, tkanki
łącznej i kości
Zaburzenie smaku
Ból głowy
Dyzartria
Zastoinowa
niewydolność serca
Tachykardia
nadkomorowa
Nadciśnienie
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
Niewydolność
jajników**
Anoreksja
Zaburzenie oka
Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca
Zaburzenia żołądka i
jelit
Bardzo często
Posocznica
Ropień
Zakażenie
Zaburzenia oka
Zaburzenia naczyniowe
Reakcje wszystkich stopni
(≥ 10% różnica pomiędzy
badanymi grupami
w co najmniej jednym
badaniu klinicznym)
(NCI-CTCAE v.3)
Biegunka
Nudności
Wymioty
Zakrzepica zatorowa
(tętnicza)*
Zakrzepica żył
głębokich
Krwotok
Zatorowość płucna
Duszności
Niedotlenienie
Krwawienie z nosa
Perforacje jelita
Niedrożność jelita
Niedrożność jelit
Ból brzucha
Zaburzenia
żołądkowo-jelitowe
Zapalenie błony
śluzowej jamy ustnej
Zespół erytrodysestezji
dłoniowopodeszwowej
Osłabienie mięśni
Bóle mięśniowe
Bóle stawów
11
Nadciśnienie
Duszności
Krwawienie z nosa
Nieżyt nosa
Zaparcia
Zapalenie jamy ustnej
Krwotoki z odbytnicy
Biegunka
Zapalenie skóry
złuszczające
Sucha skóra
Przebarwienia skóry
Bóle stawowe
Klasyfikacja układów
i narządów (ang. SOC)
Reakcje stopnia 3-5 wg skali NCI-CTCAE
(≥ 2% różnica pomiędzy badanymi grupami
w co najmniej jednym badaniu klinicznym) (NCICTCAE v.3)
Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Zaburzenia ogólne i
stany w miejscu podania
Osłabienie
Zmęczenie
Reakcje wszystkich stopni
(≥ 10% różnica pomiędzy
badanymi grupami
w co najmniej jednym
badaniu klinicznym)
(NCI-CTCAE v.3)
Często
Bardzo często
Białkomocz
Zakażenia dróg
moczowych
Ból
Ospałość
Zapalenie błon
śluzowych
Białkomocz
Gorączka
Osłabienie
Ból
Zapalenie błon
śluzowych
* Zebrane działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie
naczyń mózgowych, zawał serca, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowozatorowe.
Dane nie są skorygowane ze względu na różnicę w czasie trwania leczenia.
** Na podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08
Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych:
Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4)
Podawanie produktu Avastin było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji
żołądkowo-jelitowych.
W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u
pacjentów z rakiem piersi z przerzutami lub niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem
płuca, do 2% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika otrzymujących leczenie pierwszej
linii oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub
odbytnicy z przerzutami. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji
żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących produkt
Avastin.
Występowanie tych działań różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza
widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji
jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało
zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza,
zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią.
Przetoki (patrz punkt 4.4)
Podawanie produktu Avastin było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z
których niektóre prowadziły do zgonu.
W badaniach klinicznych, przetoki w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do
2% u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz rakiem jajnika, jednak były
również rzadziej obserwowane u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. Niezbyt często (≥ 0,1%
do < 1%) obserwowano inne rodzaje przetok, poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowoopłucnowe, moczowo-płciowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań.
Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu.
Powyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku
od rozpoczęcia podawania produktu Avastin, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu
pierwszych 6 miesięcy terapii.
12
Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.4)
Ponieważ produkt Avastin może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli
poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia
podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III.
W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, nie obserwowano
zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran, u
pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed
rozpoczęciem podawania produktu Avastin. W ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u
pacjentów przyjmujących produkt Avastin w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną
częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość
występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15).
Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje
związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta.
W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami
obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5 u do 1,1% pacjentów przyjmujących produkt
Avastin w porównaniu z do 0,9% u pacjentów w ramieniu kontrolnym (NCI-CTCAE v.3).
W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran
w stopniu 3-5 u maksymalnie 1,2% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1%
pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE v.3).
Nadciśnienie (patrz punkt 4.4)
W badaniach klinicznych u chorych otrzymujących produkt Avastin obserwowano zwiększoną
częstość występowania nadciśnienia (wszystkich stopni) do 42,1%, w porównaniu do 14% w grupie
porównawczej. Częstość występowania nadciśnienia stopnia 3 i 4 (wymagającego podawania
doustnych leków przeciwnadciśnieniowych) u pacjentów przyjmujących produkt Avastin wynosiła od
0,4% do 17,9%. Nadciśnienie stopnia 4 (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u
pacjentów przyjmujących produkt Avastin oraz chemioterapię, w porównaniu do 0,2% pacjentów
otrzymujących tylko chemioterapię (NCI-CTCAE v.3).
Nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak
inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i blokery kanału wapniowego. W rzadkich
przypadkach nadciśnienie prowadziło do przerwania leczenia produktem Avastin lub hospitalizacji.
Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do
zgonu.
Ryzyko wystąpienia nadciśnienia związanego z podawaniem produktu Avastin nie miało związku ze
stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4)
U pacjentów otrzymujących produkt Avastin rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe
wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej odwracalnej
encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Objawy mogą obejmować
drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową,
z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne,
a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą
rezonansu magnetycznego (MRI).
U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne
leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu
towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu.
Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia,
aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Nie ma danych
13
dotyczących bezpieczeństwa ponownego zastosowania produktu Avastin u pacjentów, u których
wcześniej wystąpił PRES.
W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES. Spośród tych 8 przypadków
w dwóch rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą MRI.
Białkomocz (patrz punkt 4.4)
W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 38% w grupie
pacjentów przyjmujących produkt Avastin.
Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej,
w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków
białkomocz był stopnia 1 (NCI-CTCAE v.3). Białkomocz stopnia 3 występował z częstością do 8,1%
leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie
1,4% leczonych pacjentów. Białkomocz obserwowany u pacjentów otrzymujących Avastin w ramach
badań klinicznych nie był związany z zaburzeniem czynności nerek i rzadko wymagał całkowitego
zaprzestania podawania produktu Avastin. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Avastin zaleca się
wykonanie badania dotyczące białkomoczu. W większości badań klinicznych białkomocz dobowy był
większy lub równy 2 g na dobę i prowadził do przerwania stosowania produktu Avastin do powrotu do
stężenia mniejszego niż 2 g na dobę.
Krwotoki (patrz punkt 4.4)
W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia
stopnia 3-5 wg skali (NCI-CTCAE v.3) wynosiła od 0,4% do 6,5% chorych otrzymujących produkt
Avastin, w porównaniu do maksymalnie 2,9% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej
chemioterapię.
Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem
(patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa).
Krwotoki związane z guzem (patrz punkt 4.4)
Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na
niedrobnokomórkowego raka płuca. Do możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ
histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków
przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, leczenie produktem Avastin, miażdżyca
tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas
leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem
krwawień były leczenie produktem Avastin oraz rak płaskonabłonkowy. Pacjenci z
niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym
lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych
badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań.
W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z
przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty krwotoczne wszystkich stopni
z częstością do 9% w grupie leczonych produktem Avastin i chemioterapią w porównaniu do 5% w
grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię. Krwotok płucny i (lub) krwioplucie
stopnia 3-5 obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych produktem Avastin i
chemioterapią w porównaniu do < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE v.3).
Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch
trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta.
U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w
tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem.
Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, wliczając w
to przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami
do OUN (patrz punkt 4.4).
14
Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących
bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych. W
analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów
z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem
wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4 stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5) z 96
pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem. W dwóch kolejnych badaniach u leczonych
pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej
analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów
leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE v.3).
We wszystkich badaniach produktu Avastin, krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do
50% pacjentów otrzymujących produkt Avastin. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. w/g
(NCI-CTCAE v.3), które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych
zmian w sposobie podawania produktu Avastin. Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują,
że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne
od dawki leku.
Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych
lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy.
Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4):
Zakrzepica zatorowa tętnic: U pacjentów przyjmujących produkt Avastin we wszystkich wskazaniach
obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym
incydentów mózgowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów
niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych.
W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wahała się do
3,8% w grupie pacjentów przyjmujących produkt Avastin, w porównaniu do maksymalnie 1,7% w
grupie otrzymującej chemioterapię. Zgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących produkt
Avastin, w porównaniu do 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty
naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA) wystąpiły u 2,3%
chorych otrzymujących Avastin w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 0,5% chorych
otrzymujących samą chemioterapię. Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u 1,4% chorych
otrzymujących Avastin w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 0,7% chorych otrzymujących
samą chemioterapię.
Do jednego badania klinicznego, oceniającego Avastin w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem
folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie
zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem. W tym badaniu działań niepożądanych o
charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu do 5,8%
(6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię.
Zakrzepica zatorowa żył: W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o
charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących produkt Avastin, w
porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej
obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył.
W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań
niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej, wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych
otrzymujących Avastin w porównaniu do częstości występowania od 3,2% do 15,6% w grupach
kontrolnych.
Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5(NCI-CTCAE v.3)
obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z produktem Avastin,
w porównaniu do 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię.
15
Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni
ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują produkt Avastin w skojarzeniu z chemioterapią, w
porównaniu do pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię.
Zastoinowa niewydolność serca (CHF)
W badaniach klinicznych produktu Avastin, zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we
wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem
piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i
AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca
stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE v.3) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych produktem
Avastin w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do maksymalnie 0,9% w ramionach
kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie
antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego
występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w
innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% u chorych otrzymujących
antracyklinę + bewacyzumab i 0% w grupie otrzymującej antracyklinę + placebo. Dodatkowo w
badaniu AVF3694g częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w
grupie leczonej antracykliną z produktem Avastin (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w
grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%).
U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych
z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory
po zastosowaniu odpowiedniego leczenia.
W większości badań klinicznych produktu Avastin, pacjenci z CHF stopnia II-IV wg NYHA
(New York Heart Association) byli wykluczeni z badań, w związku z tym nie ma żadnych dostępnych
danych dotyczących ryzyka CHF w tej populacji pacjentów.
Wcześniejsze stosowanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być
czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.
U badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego dużych komórek B obserwowano
zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem
i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m2. W badaniu III fazy porównano
rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/ winkrystyna/prednison (R-CHOP) plus bewacyzumab
z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu
ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej
występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na
konieczność ścisłego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów
leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m2 w skojarzeniu z
bewacyzumabem.
Reakcje nadwrażliwości/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.4 i doświadczenia po wprowadzeniu
produktu do obrotu patrz poniżej)
W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały
częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących
jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie
chorych otrzymujących bewacyzumab).
16
Osoby w podeszłym wieku
W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem
wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, wliczając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (CVA),
przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA), zawały mięśnia sercowego (MI). Do innych działań
niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia
stopnia 3-4 i trombocytopenia (NCI-CTCAE v.3); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności,
ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących Avastin, w porównaniu do pacjentów ≤ 65 lat
(patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa). W jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia
stopnia ≥3 była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi
pacjentami (< 65 lat).
W grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat), w porównaniu do chorych w wieku ≤ 65 lat, którzy
otrzymywali produkt Avastin, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w
tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, białkomoczu, zastoinowej
niewydolności serca i krwotoków.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Avastin u dzieci i młodzieży.
Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6)
W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania produktu Avastin jako leczenia
uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników,
zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥30 mili
j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed
menopauzą. Nowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6 % pacjentek
w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6
w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników
powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem
na płodność nie jest znany.
Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych
Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być
związane z leczeniem produktem Avastin.
We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych
stopnia 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) wystąpiły u pacjentów z częstością różniącą się o co najmniej 2% w
porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia
hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony
znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR).
17
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu
Tabela 2:
Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i
narządów (ang. SOC)
Zaburzenia układu
nerwowego
Reakcje (częstość*)
Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz również
punkt 4.4 oraz Nadciśnienie w punkcie 4.8)
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (rzadko) (patrz również
punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe
Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się
klinicznie białkomoczem (nie znana) niezależnie od
jednoczasowego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o
białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomocz w punkcie 4.8.
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Perforacja przegrody nosa (nie znana)
Zaburzenia żołądka
i jelit
Zaburzenia wątroby
i dróg żółciowych
Nadciśnienie płucne (nie znana)
Dysfonia (często)
Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nie znana)
Perforacja pęcherzyka żółciowego (nie znana)
Zaburzenia układu
immunologicznego
Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu (nie znana); z
możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w
oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone
ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej
tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty
(patrz również punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości i reakcje
podczas wlewu powyżej).
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki
łącznej
Wśród pacjentów leczonych produktem Avastin obserwowano
przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, w większości
zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami
ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza
leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami
jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnej procedury
stomatologicznej (patrz punkt 4.4)
Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego
gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania
przetoki (rzadko) (patrz także punkt 4.4)
* tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania
wymienionego w załączniku V.
18
4.9
Przedawkowanie
Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie, co 2 tygodnie) powodowały u
niektórych pacjentów ciężką migrenę.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, pozostałe
leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC07
Mechanizm działania
Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem
waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR
(VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa
nowopowstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje
powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza.
Działanie farmakodynamiczne
Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych
nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności
przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka
okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego. Występowało hamowanie progresji zmian
przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia.
Skuteczność kliniczna
Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC)
Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg masy ciała, co dwa tygodnie) w raku
okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych
z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych
fluoropirymidyny. Produkt Avastin był skojarzony z dwoma schematami leczenia:
●
●
●
AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl
(bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz).
AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusu
ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park).
AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu
8-tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do
chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu.
Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem
okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez
uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu
bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147). W tych badaniach
bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz
fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną:
●
NO16966: Avastin 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną
doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub Avastin 5 mg/kg co 2 tygodnie w
skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie
i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4).
19
●
E3200: Avastin 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5-fluorouracylem w
bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u
pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem.
●
ML18147: Avastin 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub Avastin 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w
skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów,
u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja
choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności
od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie.
AVF2107g
Było to randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą,
oceniające zastosowanie produktu Avastin w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku
okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup
otrzymujących IFL + placebo (Ramię 1) lub IFL + Avastin (5 mg/kg, co dwa tygodnie, Ramię 2).
Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + Avastin (Ramię 3). Rekrutację do
grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo produktu Avastin w
skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie
rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem
wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43%
osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2. 15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i
28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię.
Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia. Dodanie produktu Avastin
do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, czasu
bez progresji choroby oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 3). Kliniczne korzyści
związane z zastosowaniem produktu Avastin, mierzone jako wydłużenie całkowitego czasu przeżycia,
były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze
względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę
narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów.
Wyniki oceny skuteczności produktu Avastin w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały
przedstawione w Tabeli 3.
20
Tabela 3.
Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g
AVF2107g
Liczba pacjentów
Ramię 1
IFL + placebo
Ramię 2
IFL + Avastina
411
402
15,6
20,3
14,29 – 16,99
18,46 – 24,18
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach)
95% CI
b
Współczynnik ryzyka
0,660
(wartość p= 0,00004)
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach)
6,2
Współczynnik ryzyka
10,6
0,54
(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach)
34,8
44,8
(wartość p= 0,0036)
a
b
5 mg/kg, co 2 tygodnie
W stosunku do ramienia kontrolnego
Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Ramienia 3 (5-FU/FA + Avastin), przed
zamknięciem tego ramienia, mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 18,3 miesięcy a mediana
czasu przeżycia bez progresji choroby – 8,8 miesięcy.
AVF2192g
Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą,
oceniające skuteczność i bezpieczeństwo produktu Avastin w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia
pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli
optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów
zostało losowo przydzielonych do ramienia 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do ramienia 5FU/FA + Avastin (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do
czasu wystąpienia progresji choroby. Dodanie produktu Avastin w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie
do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników
odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu
przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA.
AVF0780g
Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające
zastosowanie produktu Avastin w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku
okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata.19% pacjentów otrzymywało
wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo
przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusu lub 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg,
co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5-FU/FA (bolus) + Avastin
(10 mg/kg, co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby. Głównymi
punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i czas przeżycia bez
progresji. Dodanie produktu Avastin w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA
prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego
czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą
chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 4). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z
wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g.
21
Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających
zastosowanie produktu Avastin w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie
przedstawione w Tabeli 4.
Tabela 4.
Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g
5-FU/FA
Liczba pacjentów
36
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w
13,6
miesiącach)
95% CI
Współczynnik ryzykac
Wartość p
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w
5,2
miesiącach)
Współczynnik ryzykac
Wartość p
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik
16,7
(w procentach)
95% przedział ufności
7,0 – 33,5
Wartość p
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (w
NO
miesiącach)
25-75 percentyl
5,5 - NO
(w miesiącach)
AVF0780g
5-FU/FAa+
Avastin
35
5-FU/FAb+
Avastin
33
17,7
15,2
AVF2192g
5-FU/FA +
5-FU/FA +
placebo
Avastin
105
104
12,9
16,6
10,35 - 16,95 13,63 - 19,32
0,79
0,16
0,52
0,073
1,01
0,978
9,0
7,2
0,44
0,0049
0,69
0,217
40,0
24,2
15,2
26
24,4 – 57,8
0,029
11,7 – 42,6
0,43
9,2 – 23,9
18,1 – 35,6
0,055
9,3
5,0
6,8
9,2
6,1 - NO
3,8 – 7,8
5,59 – 9,17
5,88 – 13,01
5,5
9,2
0,5
0,0002
a
5 mg/kg, co 2 tygodnie
10 mg/kg, co 2 tygodnie
c
W stosunku do ramienia kontrolnego
NO – nie osiągnięto
b
NO16966
Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu)
dotyczące stosowania preparatu Avastin w dawce 7,5 mg/kg w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną
doustnie i oksaliplatyną iv. (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg
w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl we wlewie i
oksaliplatyna iv. (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch
części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz
FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech
grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin,
FOLFOX-4 + Avastin (część II, prowadzona w schemacie 2x2). W części II stosowano zasadę
podwójnie ślepej próby w odniesieniu do preparatu Avastin.
W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób.
22
Tabela 5.
Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami)
Leczenie
FOLFOX-4
lub
FOLFOX-4 +
Avastin
XELOX
lub
XELOX+
Avastin
5- fluorouracyl:
Dawka początkowa
Schemat
oksaliplatyna
85 mg/m2 iv. przez
2 godz.
leukoworyna
200 mg/m2 iv. przez
2 godz.
5-fluorouracyl
400 mg/m2 iv.
w bolusie,
600 mg/m2 iv. przez
22 godz.
placebo lub
Avastin
5 mg/kg iv. przez
30-90 min.
dzień 1., przed rozpoczęciem
chemioterapii FOLFOX-4, co
2 tygodnie
oksaliplatyna
130 mg/m2 iv. przez
2 godz.
kapecytabina
1000 mg/m2 doustnie
2 razy na dobę
oksaliplatyna w dniu 1.
kapecytabina doustnie 2 razy
na dobę przez 2 tygodnie
(następnie 1 tydzień bez
leczenia)
placebo lub
Avastin
7,5 mg/kg iv. przez
30-90 min.
oksaliplatyna w dniu 1.
leukoworyna w dniu 1. i 2.
5-fluorouracyl iv. w bolusie /
we wlewie w dniu 1. i 2.
dzień 1., przed rozpoczęciem
chemioterapii XELOX, co
3 tygodnie
wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny
W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był czas przeżycia bez progresji.
Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od
FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia preparatem Avastin w skojarzeniu z chemioterapią
FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania
zostały osiągnięte:
●
W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu
chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji oraz
całkowitego przeżycia pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji „per
protocol”.
●
Na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji w badanej populacji ITT („intention
to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano Avastin w stosunku do ramion z
samą chemioterapią (tabela 6).
Wtórne analizy PFS (przeżycia bez progresji) oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia
potwierdziły istotną klinicznie przewagę produktu Avastin w zakresie korzyści klinicznych
(analizy przedstawione w tabeli 6). Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści.
23
Tabela 6.
Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja
ITT, badanie NO16966)
Punkt końcowy (miesiące)
FOLFOX-4
lub XELOX
+ placebo
(n = 701)
FOLFOX-4
lub XELOX
+ bewacyzumab
(n = 699)
Wartość p
8,0
9,4
0,0023
10,4
< 0,0001
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Mediana PFS**
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a
0,83 (0,72–0,95)
Drugorzędowe punkty końcowe
Mediana PFS (w trakcie leczenia)**
7,9
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)
0,63 (0,52-0,75)
Całkowity odsetek odpowiedzi
(ocena badacza)**
Mediana całkowitego przeżycia*
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)
49,2%
46,5%
19,9
21,2
0,0769
0,89 (0,76-1,03)
* Analiza całkowitego przeżycia, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r.
** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r.
a
w porównaniu do grupy kontrolnej
W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana czasu przeżycia bez progresji
choroby (PFS) wyniosła 8,6 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 9,4 miesiąca w ramieniu
otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w
podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs.
9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63 ; 0,94]; p = 0,0026.
W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana całkowitego czasu przeżycia
(OS) wyniosła 20,3 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 21,2 mies. w ramieniu
otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75 ; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w
podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs.
21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p = 0,0698.
Badanie ECOG E3200
Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek,
dotyczące stosowania produktu Avastin w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną, 5fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie we wlewie) oraz oksaliplatyną iv. (FOLFOX-4) w
schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z
zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była
chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy
dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 5).
W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności było całkowity czas przeżycia,
definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny. Osiemset dwudziestu
dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 –
Avastin + FOLFOX-4; 244 – Avastin w monoterapii). Dołączenie produktu Avastin do schematu
leczenia FOLFOX-4 powodowało znaczące statystycznie wydłużenie przeżycia. Ponadto
24
zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia bez progresji i odsetka
obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 7).
Tabela 7.
Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200
E3200
Liczba pacjentów
FOLFOX-4
FOLFOX-4 +
Avastina
292
293
10,8
13,0
10,12 – 11,86
12,09 – 14,03
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące)
95% CI
b
Współczynnik ryzyka
0,751
(wartość p = 0,0012)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące)
4,5
Współczynnik ryzyka
7,5
0,518
(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Odsetek
8,6%
22,2%
(wartość p < 0,0001)
a
b
10 mg/kg co 2 tygodnie
w porównaniu do grupy kontrolnej
Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie całkowitego czasu przeżycia pacjentów
otrzymujących produkt Avastin w monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4.
Przeżycie bez progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi były mniejsze w ramieniu monoterapii
produktem Avastin niż w ramieniu terapii FOLFOX-4.
ML18147
Było to otwarte randomizowane, kontrolowane badanie III fazy dotyczące stosowania produktu
Avastin w dawce 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią
opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u
chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w
leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby.
Pacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których
wystąpiła progresja choroby, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię
fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu
chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego,
w stosunku 1:1 w okresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem
pierwszego rzutu. Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej
toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie zdefiniowane jako
czas od randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny.
Randomizacji poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej
na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów
z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku
pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 8).
25
Tabela 8
Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT)
ML18147
Chemioterapia na bazie
Chemioterapia na bazie
fluoropirymidyny/irynotekanu lub
fluoropirymidyny/irynotekanu lub
fluoropirymidyny/oksaliplatyny
Liczba pacjentów
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące)
Współczynnik ryzyka
(95% przedział ufności)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące)
Współczynnik ryzyka
(95% przedział ufności)
Odsetek obiektywnych
odpowiedzi na leczenie
Pacjenci włączeni do
analizy
Odsetek
a
fluoropirymidyny/oksaliplatyny
410
+ Avastina
409
9,8
11,2
0,81 (0,69 – 0,94)
(wartość p = 0,0062)
4,1
5,7
0,68 (0,59 – 0,78)
(wartość p < 0,0001)
406
404
3,9%
5,4%
(wartość p = 0,3113)
5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie
Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji.
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a różnica nie była istotna.
W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg/tydzień u chorych,
u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana
dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych
bewacyzumabem. Możliwość porównania danych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych
w badaniach jest ograniczona ze względu na różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede
wszystkim populacji pacjentów, uprzedniego zastosowania bewacyzumabu oraz schematów
chemioterapii. Zarówno po zastosowaniu dawki odpowiadającej 5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu, jak
i dawki 2,5 mg/kg/tydzień, obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie przeżycia
całkowitego (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i czasu przeżycia bez
progresji (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147). Odnośnie bezpieczeństwa,
obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5 w badaniu E3200, w porównaniu z
badaniem ML18147.
Rozsiany rak piersi (mBC)
Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w których oceniono działanie produktu Avastin
w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami cytotoksycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od
progresji (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano
istotne kliniczne i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji.
Wyniki uzyskane dla parametru PFS u chorych na rozsianego raka piersi dla poszczególnych leków
cytotoksycznych postały zestawione poniżej:
•
•
Badanie E2100 (paklitaksel)
• Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p<0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)
Badanie AVF3694g (kapecytabina)
• Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p=0,0002, 95% CI 0,56; 0,84)
26
Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej.
ECOG E2100
Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i stosowaniem
produktu aktywnego w grupie kontrolnej w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i produktem
Avastin chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i dotychczas nie
stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów nowotworowych. Chorych
losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel (90 mg/m2 pc. podawane w ciągu
godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w
połączeniu z produktem Avastin (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie).
Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby
nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano
leczenie uzupełniające taksanem co najmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania. U
większości (90%) z 722 chorych biorących udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora
HER2. U niewielkiej liczby chorych o nieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w
przeszłości stosowano leczenie trastuzumabem lub ustalono brak wskazań do stosowania tego leku.
Ponadto 65% chorych otrzymało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu
taksanów a 49% — antracyklin). Z badania wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do
ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne
lub resekcję ognisk w obrębie mózgu.
Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było
przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię produktem Avastin do czasu
progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym
punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), na podstawie którego,
badacze oceniali progresję choroby. Dodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnego
punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 9.
27
Tabela 9.
Wyniki badania E2100 dotyczące skuteczności
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana PFS
(miesiące)
HR
(95% CI)
Współczynnik p
Ocena badaczy *
Paklitaksel
Paklitaksel/Avastin
(n=354)
(n=368)
5,8
11,4
Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel Paklitaksel/Avastin
(n=354)
(n=368)
5,8
11,3
0,421
(0,343 ; 0,516)
<0,0001
0,483
(0,385 ; 0,607)
<0,0001
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)
% pacjentów z
obiektywną
odpowiedzią
Współczynnik p
* analiza pierwotna
Ocena badaczy
Paklitaksel
Paklitaksel/Avastin
(n=273)
(n=252)
23,4
48,0
Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel Paklitaksel/Avastin
(n=243)
(n=229)
22,2
49,8
<0,0001
<0,0001
Przeżycie całkowite
Mediana OS
(miesiące)
współczynnik ryzyka
(95% CI)
Współczynnik p
Paklitaksel
(n=354)
24,8
Paklitaksel/Avastin
(n=368)
26,5
0,869
(0,722 ; 1,046)
0,1374
Korzyść kliniczną działania produktu Avastin ocenianą na podstawie wydłużenia czasu przeżycia
wolnego od progresji stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych
(wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych,
uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych).
AVF3694g
Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, podwójnie
zaślepione, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo produktu Avastin w
skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu
z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z
miejscową wznową.
Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej
chemioterapię plus Avastin lub chemioterapię plus placebo. Wybór schematów chemioterapii
obejmował: kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na
antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid,
5-fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane,
co 3 tygodnie. Avastin lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie.
Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji, prowadzonej metodą
otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci
otrzymywali chemioterapię i produkt badany (Avastin lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia
progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjent
z potwierdzoną progresją choroby, który brał udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mógł
28
otrzymywać Avastin bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii
leczenia.
Analiza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujący kapecytabinę
w skojarzeniu z produktem Avastin lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę
w skojarzeniu z produktem Avastin lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas
wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego
punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC - independent
review committee).
Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla
parametru PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną
w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w Tabeli 10. Zostały także przedstawione wyniki
eksploracyjnej analizy przeżycia całkowitego, która objęła 7 miesięcy dalszej obserwacji (około 46 %
pacjentów zmarło). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali produkt Avastin w fazie bez zaślepienia
wynosił 62,1 % w ramieniu kapecytabina +placebo i 49,9 % w ramieniu kapecytabina + Avastin.
Tabela 10 Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabinaa i Avastin/placebo
(Cap + Avastin/PI)
Czas przeżycia wolny od progresjib
Ocena badaczy
Mediana PFS
(miesiące)
Współczynnik
ryzyka vs. ramię
placebo (95% CI)
współczynnik p
kapecytabina
+ placebo
(n= 206)
kapecytabina
+ Avastin
(n=409)
5,7
8,6
Ocena niezależnych ekspertów
(ICR)
kapecytabina +
kapecytabina +
placebo
Avastin
(n= 206)
(n=409)
6,2
9,8
0,69 (0,56; 0,84)
0,68 (0,54; 0,86)
0,0002
0,0011
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą) b
% pacjentów z
obiektywną
odpowiedzią
współczynnik p
kapecytabina + placebo
(n= 161)
23,6
kapecytabina + Avastin
(n=325)
35,4
0,0097
Przeżycie całkowiteb
HR
(95% CI)
współczynnik p
(eksploracyjny)
a
b
0,88 (0,69; 1,13)
0,33
1000 mg/m2 dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie
Analiza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u
pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. NPTnon-protocol therapy) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed
rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT).
29
Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych
z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne
do analizy pierwotnej wyników PFS.
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC)
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Avastin w skojarzeniu ze chemioterapią zawierającą
pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym
niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) oceniano w badaniach
E4599 i BO17704. Korzyść dotyczącą przeżycia całkowitego wykazano w badaniu E4599 stosując
dawkę bewacyzumabu 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno
7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały okres bez progresji choroby
zwiększając odpowiedź na leczenie.
E4599
Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną
kontrolą, badając Avastin w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym
(stopień IIIb z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o
typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy.
Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny
(paklitaksel 200 mg/m2 i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane
drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6
cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z produktem Avastin w dawce 15 mg/kg mc. we wlewie
dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli
chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania
chemioterapii, pacjenci w ramieniu leczonym produktem Avastin w skojarzeniu z karboplatyną i
paklitakselem nadal otrzymywali Avastin jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do obu
ramion zrandomizowano 878 pacjentów.
W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (136/422) pacjentów
otrzymało 7-12 dawek produktu Avastin i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 i więcej dawek
produktu Avastin.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był długość czasu przeżycia całkowitego. Wyniki
badania przedstawiono w Tabeli 11.
30
Tabela 11. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności
Ramię 1
Ramię 2
Karboplatyna/
Paklitaksel
Karboplatyna/ Paklitaksel +
Avastin
15 mg/kg mc. co
3 tygodnie
434
444
Liczba pacjentów
Czas przeżycia całkowitego
Mediana (miesiące)
Współczynnik ryzyka
10,3
12,3
0,80 (p=0,003)
95% CI (0,69; 0,93)
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana (miesiące)
Współczynnik ryzyka
4,8
6,4
0,65 (p<0,0001)
95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik
(w procentach)
12,9
29,0 (p<0,0001)
We wstępnej analizie, wpływ produktu Avastin na czas przeżycia całkowitego był mniej widoczny w
podgrupie pacjentów z rakiem o typie histologicznym innym niż gruczolakorak.
BO17704
Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą,
badając Avastin w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u
pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z przerzutami do nadobojczykowych węzłów
chłonnych lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub
nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji,
drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera całkowity czas przeżycia.
Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny,
cisplatyna 80 mg/m2 we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m2 we wlewie
dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG
z produktem Avastin w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym
dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających Avastin pacjenci mogli
otrzymywać Avastin jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia
nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badania pokazują, że 94% (277/296) spełniających
wymagania pacjentów kontynuowało przyjmowanie bewacyzumabu jako jedynego leku w 7 cyklu.
Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki
przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania przeżycia całkowitego.
Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 12.
31
Tabela 12. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności
Cisplatyna/Gemcytabina
Cisplatyna/Gemcytabina
+ Avastin
+ placebo
7,5 mg/kg co 3 tygodnie
Liczba pacjentów
Cisplatyna/Gemcytabina
+ Avastin
15 mg/kg co 3 tygodnie
347
345
351
6,1
6,7
(p = 0,0026)
0,75
[0,62; 0,91]
6,5
(p = 0,0301)
0,82
[0,68; 0,98]
20,1%
34,1%
(p< 0,0001)
30,4%
(p=0,0023)
Czas przeżycia wolny
od progresji
Mediana (miesiące)
Współczynnik
ryzyka
Współczynnik
najlepszej całkowitej
odpowiedzi a
a
pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania
Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące)
13,1
Współczynnik ryzyka
13,6
13,4
(p = 0,4203)
(p = 0,7613)
0,93
[0,78; 1,11]
1,03
[0,86, 1,23]
Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. advanced and/or metastatic Renal Cell Cancer –
mRCC)
Avastin w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z
zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki (BO17705)
W randomizowanym badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i
bezpieczeństwa produktu Avastin w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do
samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC. 649
zrandomizowanych do badania pacjentów (641 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali
Karnosky’iego (ang. Karnfosky Performance Status = KPS), która wynosiła ≥ 70 %, nie występowały
u nich przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była
zadowalająca. Z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii.
Avastin w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby.
Interferon alfa-2a był podawany do 52 tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce
9 mln jm. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln jm. 3 razy na tydzień w 2 etapach.
Pacjenci byli poddani stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona
badania były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych.
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite, z drugorzędowym punktem
końcowym dla tego badania zawierającym czas przeżycia bez progresji choroby. Dodanie produktu
Avastin do INF alfa-2a znacząco zwiększyło czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression
free survival - PFS) oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone
przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost przeżycia całkowitego o 2 miesiące
w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znaczący (HR= 0,91). Duży odsetek pacjentów
(w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% Avastin/IFN) otrzymał różne niespecyficzne leczenie
przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, włączając leki przeciwnowotworowe, które mogą
mieć wpływ na analizę przeżycia całkowitego.
32
Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 13.
Tabela 13. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności
BO17705
Placebo+ IFNa
Bvb + IFNa
Liczba pacjentów
322
327
Czas przeżycia wolny od progresji
(w miesiącach)
Mediana (miesiące)
5,4
10,2
Współczynnik ryzyka
95% Cl
0,63
0,52, 0,75
(p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi (%) w
grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymi
n
Współczynnik (w procentach)
289
306
12,8%
31,4%
(p < 0,0001)
a
b
Interferon alfa-2a 9 mln jm. 3 x na tydzień
Bewacyzumab 10 mg/kg co 2 tygodnie
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące)
21,3
Współczynnik ryzyka
95% Cl
23,3
0,91
0,76, 1,10
(p 0,3360)
Wieloczynnikowy model badawczy regresji Cox’a, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że
niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z
czasem przeżycia: płeć, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6
miesięcy przed włączeniem do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic
zmian, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano
współczynnik ryzyka 0,78 (95% CI [0,63;0,96], p=0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka
zgonu pacjentów w ramieniu badania otrzymującym Avastin + IFN alfa-2a w porównaniu z
ramieniem otrzymującym IFN alfa-2a.
Dziewięćdziesięciu siedmiu (97) pacjentom w ramieniu otrzymującym interferon alfa-2a i 131
pacjentom w ramieniu otrzymującym Avastin zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln j.m. do
6 mln j.m. lub 3 mln j.m. 3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole. Zmniejszenie
dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia produktu Avastin i interferonu
alfa-2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, jak
wykazano to w analizie podgrup badania. 131 pacjentów w ramieniu otrzymujących bewacyzumab
+ interferon alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali leczeni dawką interferonu alfa-2a
wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. w czasie badania odznaczało się odsetkiem czasu do progresji
choroby w 6, 12 i 18 miesiącu, wynoszącym odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu do 61, 43
i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących Avastin z interferonem alfa-2a.
33
AVF2938
Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące
Avastin 10 mg/kg mc. w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką preparatu Avastin
w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem
nerki z przerzutami. W badaniu zrandomizowano do leczenia 104 pacjentów. Pięćdziesięciu trzech
pacjentów otrzymywało Avastin w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z placebo, 54 Avastin
10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mg na dobę. Analiza pierwszorzędowego
punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami Avastin + placebo i Avastin + erlotynib
(mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9). Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało
obiektywna odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy czasu
przeżycia całkowitego – OS (HR = 1,764; p = 0,1789), długości czasu występowania obiektywnej
odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczność i bezpieczeństwo
stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono losowo 116 pacjentów, 39
(n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie, 37 (n = 37) bewacyzumab 10 mg/kg
mc. co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, że w grupie
otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą placebo wystąpiła mała różnica
dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka względnego, 2,55; p<0,001).
Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie
otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka
względnego, 1,26; p<0,053). Czworo pacjentów miało obiektywną (częściową) odpowiedź na
leczenie, a wszyscy, którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. odznaczali się
współczynnikiem całkowitej odpowiedzi na leczenie wynoszącym 10%.
Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej
Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika
Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Avastin w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem
jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III
(GOG-0218 i BO17707), w których oceniano produkt Avastin dodany do schematu zawierającego
karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu do samej chemioterapii karboplatyną z paklitakselem.
GOG-0218
Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą
próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano produkt Avastin
dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w
stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowego raka jajnika, raka jajowodu lub
pierwotnego raka otrzewnej.
Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie
systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi,
inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom
jamy brzusznej lub miednicy.
Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentek w równych proporcjach do leczenia według następujących
schematów:
•
Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z
karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m2) przez 6 cykli, a następnie placebo w
monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.
•
Grupa CPB15: pięć cykli produktu Avastin (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek
podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m2)
przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.
34
•
Grupa CPB15+: pięć cykli produktu Avastin (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek
podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m2)
przez 6 cykli, a następnie Avastin (15 mg/kg raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez
maksymalnie 15 miesięcy.
Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% w trzech ramionach);
mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w
grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem, u około 50%
pacjentów sprawność według klasyfikacji GOG w czasie włączenia do badania wynosiła 0, u 43%
chorych stopień sprawności wynosił 1 i u 7% - 2. U większości chorych rozpoznano nabłonkowego
raka jajnika (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+). Pierwotnego raka otrzewnej
rozpoznano u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka
jajowodu rozpoznano odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupie CPP, CPB15 i CPB15+. Typem
histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach
CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień
zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg
cytoredukcyjny z makrosopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III
przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień
zaawansowania choroby wynosił IV.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) oceniany przez badacza na
podstawie obrazów radiologicznych lub stężenia CA-125 lub nasilenia objawów, zgodnie z
założeniami protokołu. Dodatkowo przeprowadzono zaplanowaną prospektywnie analizę danych z
cenzurowaniem progresji stwierdzanej na podstawie CA-125, a także przeprowadzono niezależną
ocenę parametru PFS na podstawie dokumentacji radiologicznej.
W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji.
W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia
(karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg raz na
trzy tygodnie łącznie z chemioterapią a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+),
obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS.
W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez
kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie
wydłużenia czasu wolnego od progresji.
Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 14.
35
Tabela 14 Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności
Czas wolny od progresji 1
Mediana czasu wolnego od
progresji (miesiące)
Współczynnik ryzyka
(95% CI) 2
wartość p 3, 4
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi 5
% pacjentów z obiektywną
odpowiedzią na leczenie
wartość p
Całkowity czas przeżycia 6
CPP
(n = 625)
CPB15
(n = 625)
CPB15+
(n = 623)
10,6
11,6
14,7
0,89
(0,78, 1,02)
0,0437
0,70
(0,61, 0,81)
< 0,0001
CPP
(n = 396)
CPB15
(n = 393)
CPB15+
(n = 403)
63,4
66,2
66,0
0,2341
0,2041
CPB15
(n = 625)
CPB15+
(n = 623)
CPP
(n = 625)
Mediana całkowitego czasu
40,6
38,8
43,8
przeżycia (miesiące)
1,07 (0,91, 1,25)
0,88 (0,75, 1,04)
Współczynnik ryzyka
(95% CI) 2
wartość p 3
0,2197
0,0641
1
Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla
progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25
lutego 2010.
2
Zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka.
3
Wartość p w jednostronnym teście log rank.
4
Graniczna wartość p = 0,0116.
5
Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania.
6
Ostateczne wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek
zmarło.
W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 uzyskano
następujące wyniki:
•
W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania
progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP,
gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w ramieniu CPP i 14,1 miesiąca w ramieniu CPP,
wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość
p w jednostronnym teście log rank < 0,0001).
•
W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii
nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły
12,0 miesiąca w ramieniu CPP i 18,2 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany
współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście
log rank < 0,0001).
•
W analizie PFS określoną przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii
nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły
13,1 miesiąca w ramieniu CPP i 19,1 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany
współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście
log rank < 0,0001).
Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym
stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 15. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych
dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 14.
36
Tabela 15 Wyniki badania GOG-218 dotyczące PFS1 u chorych z różnym stopniem
zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
CPB15+
CPB15
CPP
(n = 204)
(n = 219)
(n = 216)
Mediana czasu wolnego od
12,4
14,3
17,5
progresji (miesiące)
0,66
Współczynnik ryzyka
0,81
(95% CI) 4
(0,62, 1,05)
(0,50, 0,86)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją 3
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 253)
(n = 256)
(n = 242)
Mediana czasu wolnego od
10,1
10,9
13,9
progresji (miesiące)
Współczynnik ryzyka
0,78
0,93
(95% CI) 4
(0,77, 1,14)
(0,63, 0,96)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 153)
(n = 165)
(n = 165)
Mediana czasu wolnego od
9,5
10,4
12,8
progresji (miesiące)
0,90
0,64
Współczynnik ryzyka
(0,70, 1,16)
(0,49, 0,82)
(95% CI) 4
1
Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla
progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25
lutego 2010.
2
Z makroskopową chorobą resztkową.
3
U 3,7% wszystkich chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIb.
4
W porównaniu z grupą kontrolnej.
BO17707 (ICON7)
W wieloośrodkowym randomizowanym kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707,
prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia produktu Avastin do schematu
zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka nabłonkowego jajnika, raka
jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie
stopień 3 lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO
(wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane.
Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie
systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi,
inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom
jamy brzusznej lub miednicy.
Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących
grupach:
• Grupa CP: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m2) przez sześć 3-tygodniowych
cykli.
• Grupa CPB7,5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m2) przez sześć 3tygodniowych cykli oraz Avastin (7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12
miesięcy (podawanie produktu Avastin rozpoczęto w 2 cyklu chemioterapii, jeśli leczenie
rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1 cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po
upływie 4 tygodni od operacji).
37
Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57
lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku powyżej 65 lat. U około
50% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 1, u 7% chorych w obu grupach
stopień sprawności wynosił 2. U większości chorych rozpoznano nabłonkowego raka jajnika (87,7%),
pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 6,9% chorych, raka jajowodu rozpoznano u 3,7% chorych,
guza o mieszanym pochodzeniu – i 1,7%. U większości pacjentów stwierdzono III stopień
zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w oby ramionach 68%), następną grupą pod
względem liczebności były chore ze stopniem zaawansowania choroby IV (13% i 14%), z
zaawansowaniem choroby w stopniu II (10% i 11%) i w stopniu I (9% i 7%). U większości chorych w
obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano wyjściowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego
(stopień złośliwości G3). Występowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w
obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był
gruczolakorak surowiczy.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w
oparciu o kryteria RECIST.
W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji.
W porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w
pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg raz na trzy
tygodnie, początkowo z skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii,
przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od
progresji.
Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16.
Tabela 16 Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności
Czas wolny od progresji
CP
(n = 764)
16,9
Mediana czasu wolnego od
progresji (miesiące) 2
Współczynnik ryzyka [95% CI] 2
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi
Współczynnik odpowiedzi
Całkowity czas przeżycia
CPB7,5+
(n =764)
19,3
0,86 [0,75; 0,98]
(wartość p = 0,0185)
1
CP
(n = 277)
54,9%
CPB7,5+
(n = 272)
64,7%
(wartość p = 0,0188)
3
CP
CPB7,5+
(n = 764)
(n = 764)
Mediana (miesiące)
Nie została osiągnięta
Nie została osiągnięta
Współczynnik ryzyka [95% CI]
0,85 [0,70; 1,04]
(wartość p = 0,1167)
1
Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania.
2
Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010.
3
Eksploracyjna analiza całkowitego czasu przeżycia przeprowadzona w chwili, gdy około 25% pacjentek
zmarło.
W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego
2010 wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość
p w dwustronnym teście log rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych
CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7,5+.
38
Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym
stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej
analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 16.
Tabela 17 Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS1 u chorych z różnym stopniem
zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
CPB7,5+
CP
(n = 368)
(n = 383)
Mediana czasu wolnego od progresji
17,7
19,3
(miesiące)
Współczynnik ryzyka
0,89
(95% CI) 4
(0,74, 1,07)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją 3
CP
CPB7,5+
(n = 154)
(n = 140)
Mediana czasu wolnego od progresji
10,1
16,9
(miesiące)
Współczynnik ryzyka
0,67
(95% CI) 4
(0,52, 0,87)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CP
CPB7,5+
(n = 97)
(n = 104)
Mediana czasu wolnego od progresji
10,1
13,5
(miesiące)
0,74
Współczynnik ryzyka
(0,55, 1,01)
(95% CI) 4
1
Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010.
2
Z lub bez maroskopowej choroby resztkowej.
3
U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB.
4
W porównaniu z grupą kontrolną.
Nawrotowy rak jajnika
Badanie AVF4095g
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Avastin u pacjentów z wrażliwym na związki platyny
nawrotowym rakiem nabłonkowym jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej,
u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano
wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą
i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g). W badaniu porównywano wyniki
leczenia za pomocą produktu Avastin dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina),
a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami
zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny.
Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym
rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po
zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii
z powodu nawrotu choroby i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych
inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF.
39
Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku
1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących:
•
karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m2 w dniu 1. i 8.) wraz z placebo co
3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do
wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych
albo
•
karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m2 w dniu 1. i 8.) wraz z lekiem
Avastin (15 mg/kg w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie lek
Avastin (15 mg/kg co 3 tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do
zaakceptowania działań niepożądanych.
Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od progresji choroby według oceny
badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty
końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, całkowity czas
przeżycia i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu
końcowego.
Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 18.
Tabela 18 Wyniki badania AVF4095 dotyczące skuteczności
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby
Ocena badacza
Ocena IRC
Placebo + C/G
Avastin + C/G
Placebo + C/G
Avastin + C/G
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
Bez cenzurowania dla
NPT
Mediana PFS
8,4
12,4
8,6
12,3
(miesiące)
Współczynnik ryzyka
0,524 [0,425, 0,645]
0,480 [0,377, 0,613]
(95% CI)
wartość p
< 0,0001
< 0,0001
Z cenzurowaniem dla
NPT
Mediana PFS
8,4*
12,4*
8,6
12,3
(miesiące)
Współczynnik ryzyka
0,484 [0,388, 0,605]*
0,451 [0,351, 0,580]
(95% CI)
wartość p
< 0,0001*
< 0,0001*
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Ocena badacza
Ocena IRC
Placebo + C/G
Avastin + C/G
Placebo + C/G
Avastin + C/G
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
% pacjentów
z obiektywną
57,4%
78,5%
53,7%
74,8%
odpowiedzią na
leczenie
wartość p
< 0,0001
< 0,0001
Całkowity czas przeżycia**
Placebo+ C/G
Avastin + C/G
(n = 242)
(n = 242)
Mediana OS (miesiące)
33,7
33,4
Współczynnik ryzyka
0,96 [0,760, 1,214]
(95% CI)
wartość p
0,7360
* Analiza główna
** Zaplanowana w protokole analiza cząstkowa całkowitego czasu przeżycia przeprowadzona po śmierci około
59% pacjentów
Analizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem
związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 19.
40
Tabela 19 Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy
zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby.
Ocena badacza
Czas pomiędzy zakończeniem
leczenia z zastosowaniem
związków platyny a nawrotem
choroby
6-12 miesięcy (n = 202)
Mediana
Współczynnik ryzyka (95% CI)
> 12 miesięcy (n = 282)
Mediana
Współczynnik ryzyka (95% CI)
Placebo + C/G
(n = 242)
Avastin + C/G
(n = 242)
8,1
10,6
0,35 (0,24 -0,51)
10,2
12,5
0,57 (0,41 – 0,79)
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we
wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących pacjentów z rakiem piersi, rakiem
gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym
rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem pacjentów z guzem
Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem
rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka
prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z
wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek
rozrodczych) i rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blastoma i mięsaków).
Nie stwierdzono działania przeciwnowotworowego w dwóch badaniach z zastosowaniem
bewacyzumabu i irynotekanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim
stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję. Brak wystarczających danych, aby określić
bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim
stopniu złośliwości.
W jednoramiennym badaniu PBTC-022 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most,
o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (włączając 8 pacjentów z
glejakiem wielopostaciowym [IV stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem
anaplastycznym [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było
leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem
w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m2) podawanych co 2 tygodnie do progresji choroby. Nie
stwierdzono obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (w/g
kryteriów Macdonalda). Toksyczności i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i
zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym.
W retrospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci
(2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję
(3 ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych
bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z irinotekanem (125 mg/m2) podawanych co
2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano 2 odpowiedzi częściowe (wg
kryteriów Macdonalda).
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych
przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był
podawany we wlewie dożylnym. Szybkość wlewu ustalana była w zależności od tolerancji leku przez
pacjenta, przy czym początkowy czas trwania wlewu wynosił 90 minut. Farmakokinetyka
bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg.
41
Dystrybucja
Typowa objętość kompartmentu centralnego (Vc) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i
mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa
objętość kompartmentu obwodowego (Vp) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i
mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi.
Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość Vc była większa u
mężczyzn (+ 20%) niż u kobiet.
Metabolizm
Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej leku
znakowanego izotopem 125I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu
natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są
podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu
proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania
przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem
komórkowym i wydłuża okres półtrwania.
Eliminacja
Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po
skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż
u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji
wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny.
Małe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens
bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy
oraz 7 % szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu do typowych pacjentów z
poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany.
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów
W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną.
Wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku.
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek: Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę
bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem
rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.
Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby: Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę
bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym
organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.
Dzieci i młodzież
Farmakokinetyka bewacyzumabu była badana na ograniczonej liczbie dzieci i młodzieży. Dane z tych
badań wskazują, że objętość dystrybucji oraz klirens bewacyzumabu były porównywalne
z wartościami obserwowanymi u dorosłych z guzami litymi.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazji
nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach
bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi.
U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawki
klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające.
Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie były
prowadzone.
42
Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu na płodność.
Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ badania toksyczności po
podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz
zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak
również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych.
Bewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany
obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i
zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu.
Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których
najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy około 3-krotnie większe, niż u ludzi otrzymujących
lek w dawce 5 mg/kg co 2 tygodnie.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Trehalozy dwuwodzian
Sodu fosforan
Polisorbat 20
Woda do wstrzykiwań
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w
punkcie 6.6.
Obserwowano zależny od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem
glukozy (5%).
6.3
Okres ważności
Fiolka (nieotwarta)
2 lata
Produkt leczniczy po rozcieńczeniu
Przygotowany do infuzji roztwór produktu Avastin zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez
48 godzin w temperaturze od 2°C do 30°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu. Z
mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie
zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna
osoba podająca lek i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C,
chyba, że rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach pełnej aseptyki.
6.4
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).
Nie zamrażać.
Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
43
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 100 mg bewacyzumabu
16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 400 mg bewacyzumabu
Opakowanie zawiera 1 fiolkę
6.6
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Produkt Avastin powinien zostać przygotowany z zachowaniem zasad aseptyki przez osobę należącą
do personelu medycznego, by zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania.
Wymaganą do podania dawkę bewacyzumabu należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu
do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Otrzymane końcowe stężenie roztworu bewacyzumabu powinno być
w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml.
Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy
przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia.
Avastin jest produktem do jednorazowego użycia ze względu na to, że nie zawiera on żadnych
konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy
usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Nie obserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem Avastin a polichlorkiem winylu,
torbami z poliolefin lub zestawami do infuzji.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Wielka Brytania
8.
NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/04/300/001 – 100 mg/4 ml fiolka
EU/1/04/300/002 – 400 mg/16 ml fiolka
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenia do obrotu: 12 stycznia 2005
Data przedłużenia pozwolenia: 14 stycznia 2010
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej
Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
44
ANEKS II
A.
WYTWÓRCA(Y) BIOLOGICZNEJ(YCH) SUBSTANCJI
CZYNNEJ(YCH) ORAZ WYTWÓRCA(Y)
ODPOWIEDZIALNY(I) ZA ZWOLNIENIE SERII
B.
WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I
STOSOWANIA
C.
INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO
OBROTU
D.
WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I
SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
45
A.
WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ(YCH) SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH) ORAZ
WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII
Nazwa i adres wytwórców biologicznej(ych) substancji czynnej(ych)
Genentech, Inc.
1 DNA Way
South San Francisco, CA 94080-4990
USA
Genentech, Inc.
1 Antibody Way
Oceanside, CA 92056
USA
F. Hoffmann-La Roche Ltd
Grenzacherstrasse 124
CH-4070 Bazylea
Szwajcaria
Roche Singapore Technical Operations, Pte. Ltd.
10 Tuas Bay Link
Singapur 637394
Singapur
Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach- Wyhlen
Niemcy
B.
WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA
Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka
Produktu Leczniczego, patrz punkt 4.2).
C.
INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU
•
Okresowo aktualizowane sprawozdania dotyczące bezpieczeństwa
Podmiot odpowiedzialny przedłoży okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania tych produktów
zgodnie z wymogami określonymi w wykazie unijnych dat referencyjnych (ang. EURD list), o którym
mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i który jest ogłaszany na europejskiej stronie
internetowej dotyczącej leków.
D.
WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO
STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
•
Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)
Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad
bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2
dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i wszelkimich jego kolejnych aktualizacjach.
46
Uaktualniony RMP należy przedstawiać:
• Na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
• W razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych
informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku
uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego
lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.
Jeśli data złożenia okresowego raportu o bezpieczeństwie stosowania (PSUR) jest zbieżna
z aktualizacją RMP, dokumenty te mogą być złożone w tym samym czasie.
•
Zobowiązania do wypełnienia po wprowadzeniu do obrotu
Podmiot odpowiedzialny wykona, zgodnie z określonym harmonogramem, następujące czynności:
Opis
Termin
Co rok
Podmiot odpowiedzialny powinien zbadać odpowiednie biomarkery (włączając
VEGF-A), które umożliwiałyby identyfikację i wybór bardziej celowanej populacji
pacjentów, którzy z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyść ze
stosowania produktu Avastin w skojarzeniu z paklitakselem jako leczenia
pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianym rakiem piersi.
Raport z programu badań należy złożyć do 3 miesięcy od wydania Decyzji Komisji.
Należy składać raport z postępu badań.
Podmiot Odpowiedzialny zobowiązuje się do przedłożenia ostatecznych wyników
31.12.2013
zaplanowanej analizy czasu przeżycia całkowitego z badania BO17707.
Podmiot Odpowiedzialny zobowiązuje się do przedłożenia ostatecznych wyników
31.12.2013
zaplanowanej analizy czasu przeżycia całkowitego z badania AVF4095g
47
ANEKS III
OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA
48
A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ
49
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
KARTONIK
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Avastin 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Bewacyzumab
2.
ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)
Każda fiolka zawiera 100 mg bewacyzumabu.
3.
WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Trehalozy dwuwodzian, sodu fosforan, polisorbat 20, woda do wstrzykiwań.
4.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
1 fiolka zawiera 4 ml roztworu
100 mg/4 ml
5.
SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA
Do podawania dożylnego po rozcieńczeniu
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku
6.
OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci
7.
INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
Lek nie zawiera żadnych środków konserwujących
8.
TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP)
9.
WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C)
Nie zamrażać
Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym
50
10.
SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
WŁAŚCIWE
11.
NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Wielka Brytania
12.
NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/04/300/001
13.
NUMER SERII
Nr serii (Lot)
14.
OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza
15.
INSTRUKCJA UŻYCIA
16.
INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Zaakceptowano uzasadnienie braku informacji systemem Braille’a
51
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH
BEZPOŚREDNICH
FIOLKA
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA
Avastin 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Bewacyzumab
iv.
2.
SPOSÓB PODAWANIA
Do podawania dożylnego po rozcieńczeniu
3.
TERMIN WAŻNOŚCI
EXP
4.
NUMER SERII
Lot
5.
ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY
JEDNOSTEK
100 mg/4 ml
6.
INNE
52
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
KARTONIK
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Avastin 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Bewacyzumab
2.
ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)
Każda fiolka zawiera 400 mg bewacyzumabu.
3.
WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Trehalozy dwuwodzian, sodu fosforan, polisorbat 20, woda do wstrzykiwań.
4.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
1 fiolka zawiera 16 ml roztworu
400 mg/16 ml
5.
SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA
Do podawania dożylnego po rozcieńczeniu
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku
6.
OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci
7.
INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
Lek nie zawiera żadnych środków konserwujących
8.
TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP)
9.
WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C)
Nie zamrażać
Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym
53
10.
SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
WŁAŚCIWE
11.
NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Wielka Brytania
12.
NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/04/300/002
13.
NUMER SERII
Nr serii (Lot)
14.
OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza
15.
INSTRUKCJA UŻYCIA
16.
INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Zaakceptowano uzasadnienie braku informacji systemem Braille’a
54
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH
BEZPOŚREDNICH
FIOLKA
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA
Avastin 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Bewacyzumab
iv.
2.
SPOSÓB PODAWANIA
Do podawania dożylnego po rozcieńczeniu
3.
TERMIN WAŻNOŚCI
EXP
4.
NUMER SERII
Lot
5.
ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY
JEDNOSTEK
400 mg/16 ml
6.
INNE
55
B. ULOTKA DLA PACJENTA
56
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Avastin 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Bewacyzumab
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona
informacje ważne dla pacjenta.
•
Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
•
Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki, w razie jakichkolwiek wątpliwości.
•
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.
Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Co to jest Avastin i w jakim celu się go stosuje
Informacje ważne przed zastosowaniem leku Avastin
Jak stosować Avastin
Możliwe działania niepożądane
Jak przechowywać lek Avastin
Zawartość opakowania i inne informacje
1.
Co to jest Avastin i w jakim celu się go stosuje
Lek Avastin zawiera jako substancję czynną bewacyzumab, która jest humanizowanym przeciwciałem
monoklonalnym (rodzaj białka, które jest w normalnych warunkach produkowane układ
immunologiczny w celu obrony przed zakażeniami i rakiem). Bewacyzumab łączy się wybiórczo z
białkiem nazywanym ludzkim czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (ang. vascular endothelial
growth factor - VEGF), które jest obecne w wyściółce naczyń krwionośnych i limfatycznych w
organizmie. Białko VEGF powoduje wzrost naczyń krwionośnych w obrębie guza, co umożliwia
zaopatrzenie go w tlen i substancje odżywcze. Połączenie bewacyzumabu z VEGF, powoduje
zatrzymanie wzrostu guza nowotworowego poprzez zahamowanie powstawania naczyń
krwionośnych, które zaopatrują guza w tlen i substancje odżywcze.
Avastin jest lekiem, stosowanym w leczeniu chorych na zaawansowanego raka okrężnicy lub
odbytnicy. Jest on stosowany w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą fluoropirymidynę.
Avastin stosuje się również w leczeniu chorych na rozsianego raka piersi. Podczas leczenia chorych na
raka piersi, lek podaje się jednocześnie z lekami chemioterapeutycznymi nazywanymi paklitaksel lub
kapecytabina.
Avastin stosuje się również w leczeniu chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka
płuca. Lek będzie podawany łącznie ze schematem chemioterapii obejmującym stosowanie platyny.
Avastin stosuje się również w leczeniu chorych na zaawansowanego raka nerki. Podczas leczenia
pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki, lek podaje się jednocześnie z lekiem o nazwie interferon.
Avastin jest również stosowany w leczeniu chorych na zaawansowanego nabłonkowego raka jajnika,
raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. U pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika, rakiem
jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej lek jest podawany w skojarzeniu z karboplatyną
i paklitakselem.
57
U pacjentów, u których doszło do nawrotu choroby co najmniej po 6 miesiącach od czasu, kiedy
po raz ostatni otrzymali chemioterapię zawierającą platynę, Avastin będzie podawany jednocześnie
z karboplatyną lub gemcytabimą.
2.
Informacje ważne przed zastosowaniem leku Avastin
Kiedy nie stosować leku Avastin:
•
jeśli pacjent ma uczulenie na bewacyzumab lub na którykolwiek z pozostałych składników tego
leku (wymienione w punkcie 6).
•
jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na produkty wytwarzane z komórek
jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane
przeciwciała.
•
jeśli pacjentka jest w ciąży.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Avastin należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub
pielęgniarki:
•
Avastin może zwiększyć ryzyko wystąpienia perforacji (przedziurawienia) jelita. Należy
poinformować lekarza, jeśli u pacjenta rozpoznano choroby powodujące zmiany zapalne w
obrębie jamy brzusznej (np. zapalenie uchyłka, wrzody żołądka, zapalenie jelit związane z
chemioterapią).
•
Lek Avastin może zwiększać ryzyko powstania nieprawidłowych połączeń pomiędzy organami
lub naczyniami.
•
Lek ten może zwiększyć ryzyko krwawienia po zabiegu lub zwiększyć ryzyko opóźnienia
gojenia ran po zabiegu chirurgicznym. Gdy planowany jest u pacjenta zabieg chirurgiczny lub
jeśli pacjent miał większy zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 28 dni lub jeśli u pacjenta nie
wygoiły się jeszcze rany po operacji, nie należy stosować leku Avastin.
•
Avastin może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiego zakażenia skóry lub tkanek położonych
głębiej pod skórą, szczególnie w przypadku przedziurawienia jelita lub problemów dotyczących
gojenia ran.
•
Lek Avastin może zwiększać częstość występowania nadciśnienia tętniczego. Jeśli u pacjenta
stwierdzono nadciśnienie (podwyższone ciśnienie krwi), które nie jest dobrze kontrolowane
lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy skonsultować to z lekarzem, ponieważ jest istotne,
aby przed rozpoczęciem leczenia lekiem Avastin lekarz upewnił się, czy ciśnienie tętnicze krwi
jest dobrze kontrolowane.
•
Lek ten może zwiększać ryzyko pojawienia się białka w moczu, szczególnie, jeśli pacjent
choruje na nadciśnienie.
•
Ryzyko wystąpienia zakrzepów w tętnicach (rodzaj naczyń krwionośnych), może być
zwiększone jeśli pacjent ma ponad 65. lat, ma cukrzycę lub występowały u niego zakrzepy w
tętnicach w przeszłości. Należy powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ zakrzepy w tętnicach
mogą spowodować zawał serca i udar mózgu.
•
Avastin może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepów w żyłach (rodzaj naczyń
krwionośnych).
58
•
Lek ten może powodować krwawienie, zwłaszcza krwawienie związane z guzem. Należy
powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta lub w jego rodzinie występuje skłonność do problemów
z krwawieniem lub z jakiegokolwiek powodu przyjmowane są leki przeciwko tworzeniu się
zakrzepów krwi w naczyniach.
•
Jest możliwe, że Avastin może zwiększyć ryzyko krwawienia w mózgu i wokół niego. Należy
powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta zdiagnozowano przerzut nowotworu do mózgu.
•
Jest możliwe, że Avastin może zwiększyć ryzyko krwawienia w płucach, łącznie
z odkrztuszaniem lub pluciem krwią. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent wcześniej
zauważył takie objawy.
•
Lek Avastin może zwiększać ryzyko zaburzeń czynności serca. Jest ważne, aby lekarz wiedział,
czy pacjent kiedykolwiek otrzymywał antracykliny (np. doksorubicynę - specjalną
chemioterapię wykorzystywaną w leczeniu niektórych nowotworów), był poddawany
radioterapii klatki piersiowej lub miał chorobę serca.
•
Lek ten może powodować zakażenia oraz zmniejszać liczbę neutrofili (jednego z typów białych
krwinek, które chronią organizm przed zakażeniami).
•
Jest możliwe, że Avastin może powodować nadwrażliwość i (lub) reakcje podczas wlewu
(reakcje związane z wstrzyknięciem leku). Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub
pielęgniarce, jeśli pacjent miał w przeszłości kłopoty po wstrzyknięciu leku, takie jak zawroty
głowy/ uczucie omdlenia, duszność, obrzęk lub wysypka na skórze.
•
Objawy rzadkiej choroby neurologicznej zwanej zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii były
powiązane z leczeniem lekiem Avastin. Jeśli u pacjenta występują bóle głowy, zaburzenia
widzenia, stany splątania lub napady drgawkowe z towarzyszącym wysokim ciśnieniem
tętniczym lub bez należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym.
Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym, nawet jeśli powyższe stwierdzenia dotyczyły
jedynie pacjenta w przeszłości.
Przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia lekiem Avastin:
•
jeżeli występuje lub w przeszłości występował u pacjenta ból w jamie ustnej lub ból zębów i
(lub) szczęki/żuchwy, opuchlizna lub owrzodzenie wewnątrz jamy ustnej, drętwienie szczęki
lub żuchwy, uczucie ciężkości szczęki lub żuchwy lub obluzowania zęba należy niezwłocznie
poinformować o tym lekarza.
•
jeżeli u pacjenta planowane jest inwazyjne leczenie stomatologiczne lub operacja
stomatologiczna należy poinformować lekarza stomatologa o przyjmowaniu leku Avastin,
zwłaszcza jeśli pacjent przyjmuje lub przyjmował także lek z grupy bisfosfonianów w postaci
wstrzyknięcia do krwi.
Lekarz może zalecić pacjentowi kontrolę stomatologiczną przed rozpoczęciem leczenia lekiem
Avastin.
Dzieci i młodzież
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczność stosowania leku Avastin u dzieci i młodzieży.
Inne leki i Avastin
Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych
obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Jednoczesne stosowanie leku Avastin z innym lekiem zwanym jabłczanem sunitynibu (lek stosowany
z powodu raka nerki i raka przewodu pokarmowego) może powodować ciężkie objawy niepożądane.
Należy omówić to z lekarzem, aby upewnić się, że nie zastosuje się jednocześnie tych leków.
59
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje terapię opartą na lekach zawierających platynę
lub taksany z powodu raka płuc lub rozsianego raka piersi. Takie leczenie w skojarzeniu z lekiem
Avastin może zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych.
Należy poinformować lekarza, czy ostatnio otrzymywano lub otrzymuje się radioterapię.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Nie stosować leku Avastin w trakcie ciąży. Avastin może spowodować uszkodzenie nienarodzonego
dziecka, ponieważ może hamować rozwój nowych naczyń krwionośnych. Lekarz prowadzący
powinien poinformować pacjenta o metodach antykoncepcji w czasie terapii lekiem Avastin i co
najmniej przez 6 miesięcy od momentu podania ostatniej dawki leku Avastin.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży, zaszła w ciążę w trakcie
terapii lekiem Avastin lub zamierza być w ciąży w niedalekiej przyszłości. Avastin może wpłynąć
niekorzystnie na płodność kobiety. W celu uzyskania dodatkowych informacji, należy skonsultować
się z lekarzem.
Nie karmić piersią w trakcie terapii lekiem Avastin i co najmniej przez 6 miesięcy od momentu
podania ostatniej dawki leku Avastin, ponieważ lek może negatywnie wpływać na wzrost i rozwój
dziecka.
Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
Nie stwierdzono, żeby lek Avastin powodował u pacjenta upośledzenie zdolności kierowania
pojazdami, posługiwania się narzędziami lub obsługi maszyn.
3.
Jak stosować Avastin
Dawkowanie i częstość podawania
Dawka leku Avastin wymaga dostosowania w zależności od masy ciała pacjenta i rodzaju nowotworu,
jaki będzie leczony. Zalecana dawka wynosi 5 mg, 7,5 mg, 10 mg lub 15 mg na kg masy ciała
pacjenta. Lekarz prowadzący zaleci dawkę odpowiednią dla danego pacjenta. Lek Avastin jest
podawany co 2 lub 3 tygodnie. Ilość infuzji dożylnych podawanych pacjentowi zależy od tego, jaka
jest odpowiedź na leczenie, lek powinien być podawany do momentu, gdy stwierdza się, że przestał on
być skuteczny w hamowaniu wzrostu nowotworu. Kwestie te mogą być przedyskutowane z lekarzem
prowadzącym.
Sposób i droga podania
Lek Avastin jest koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji. W zależności od zaleconej dawki,
całość lub część zawartości fiolki będzie rozcieńczona w roztworze chlorku sodu przed podaniem
pacjentowi. Lekarz lub pielęgniarka poda rozcieńczony w ten sposób lek Avastin w formie infuzji
dożylnej (kroplówka do żyły). Pierwsza infuzja będzie podawana w ciągu 90 minut. Jeżeli pacjent
dobrze tolerował pierwsze podanie, druga infuzja może być podawana w ciągu 60 minut. Kolejne
można podawać w ciągu 30 minut.
Podawanie leku Avastin powinno być czasowo przerwane, jeżeli:
•
u pacjenta występują poważne przypadki podwyższonego ciśnienia krwi, wymagające leczenia z
zastosowaniem leków obniżających ciśnienie,
•
u pacjenta wystąpią problemy z gojeniem ran po zabiegu chirurgicznym,
•
pacjent poddawany jest zabiegowi chirurgicznemu.
Podawanie leku Avastin powinno być zakończone, jeżeli:
•
u pacjenta występują poważne przypadki podwyższonego ciśnienia krwi, które nie poddaje się
leczeniu lekami przeciwnadciśnieniowymi lub, gdy wystąpi nagłe znaczne podwyższenie
ciśnienia,
60
•
•
•
•
•
•
•
u pacjenta występuje białko w moczu oraz objawy obrzęku całego ciała,
u pacjenta występuje perforacja (dziura) w ścianach przewodu pokarmowego,
u pacjenta występuje nieprawidłowe połączenie lub przejście w kształcie rurki między tchawicą
i przełykiem, lub między narządami wewnętrznymi i skórą lub innymi tkankami, które
zazwyczaj nie są ze sobą połączone, ocenione przez lekarza jako poważne,
u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie skóry lub tkanek położonych głębiej pod skórą
u pacjenta występują zakrzepy w tętnicach,
u pacjenta występują zakrzepy w naczyniach krwionośnych płuc,
u pacjenta występuje jakiekolwiek poważne krwawienie.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Avastin
•
u pacjenta może wystąpić ciężka migrena. W takim przypadku należy pilnie skontaktować się z
lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Pominięcie zastosowania leku Avastin
•
lekarz prowadzący podejmie decyzję, kiedy powinna być podana następna dawka leku Avastin.
Pacjent powinien omówić to z lekarzem prowadzącym.
Przerwanie stosowania leku Avastin
Przerwanie podawania leku Avastin może spowodować zatrzymanie wpływu na wzrost nowotworu.
Nie należy przerywać stosowania leku Avastin chyba, że zostało to uzgodnione z lekarzem
prowadzącym.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
4.
Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Poniżej wymienione działania niepożądane były obserwowane, gdy Avastin był stosowany w
skojarzeniu z chemioterapią. Nie oznacza to koniecznie, że działania te były powodowane przez lek
Avastin.
Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco:
•
bardzo częste: dotyczą więcej niż 1 pacjenta na 10
•
częste: dotyczą od 1 do 10 pacjentów na 100
•
niezbyt częste: dotyczą od 1 do 10 pacjentów na 1000
•
rzadkie: dotyczą od 1 do 10 pacjentów na 10 000
•
bardzo rzadkie: dotyczą mniej niż 1 pacjenta na 10 000
•
częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.
Reakcje alergiczne
Jeśli wystąpi reakcja alergiczna należy natychmiast poinformować lekarza lub innego członka zespołu
medycznego. Objawy takiej reakcji mogą obejmować: trudności w oddychaniu lub ból w klatce
piersiowej. Może również wystąpić rumień, nagłe zaczerwienienie skóry, wysypka skórna, wzrost
napięcia mięśni, nudności lub wymioty.
61
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregoś z
poniższych działań niepożądanych.
Do ciężkich działań niepożądanych, które mogą występować bardzo często należą:
•
podwyższone ciśnienie krwi,
•
problemy z gojeniem ran po zabiegach chirurgicznych,
•
uczucie zdrętwienia lub mrowienia w dłoniach i stopach,
•
zmniejszona liczba krwinek we krwi, włącznie z krwinkami białymi, które wspomagają
zwalczanie infekcji (mogące objawiać się gorączką), oraz krwinek, które wpływają na
krzepliwość krwi,
•
brak energii i uczucie zmęczenia,
•
biegunka, nudności i wymioty.
Do ciężkich działań niepożądanych, które mogą występować często należą:
•
perforacja jelita,
•
krwawienie, w tym krwawienie w płucach u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca,
•
blokowanie tętnic przez zakrzepy,
•
blokowanie naczyń krwionośnych płuc przez zakrzepy,
•
niewydolność serca,
•
nieprawidłowe połączenie w kształcie rurki między wewnętrznymi organami i skórą lub innymi
tkankami, które nie są normalnie połączone,
•
reakcje alergiczne,
•
zmniejszenie liczby krwinek czerwonych we krwi,
•
krwawienia związane z guzem,
•
osłabienie,
•
ból brzucha,
•
bóle mięśniowe i bóle stawów,
•
suchość w jamie ustnej z uczuciem pragnienia i (lub) zmniejszoną ilością moczu lub
ciemniejszym zabarwieniem moczu,
•
zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,
•
ból, w tym ból głowy,
•
zakrzepy w żyłach nóg lub trudności w krzepnięciu krwi,
•
miejscowe gromadzenie się ropy,
•
zakażenia, w szczególności zakażenia krwi lub pęcherza moczowego,
•
niedostateczna ilość krwi dostarczana do mózgu lub udar,
•
zakrzepy w tętnicach, co może doprowadzić do udaru mózgu lub zawału mięśnia sercowego,
•
zasypianie lub omdlenia,
•
problemy z sercem i trudności w oddychaniu,
•
krwawienie z nosa,
•
zwiększenie częstości rytmu serca (tętna),
•
zaparcia w obrębie jelit,
•
nieprawidłowe wyniki badań moczu (obecność białka w moczu),
•
duszność lub małe stężenia tlenu we krwi.
Do ciężkich działań niepożądanych, które mogą występować rzadko należą:
•
choroba neurologiczna zwana zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. Posterior
Reversible Encephalopathy Syndrome) objawiająca się drgawkami (napady drgawkowe),
bólami głowy, splątaniem oraz nieprawidłowym widzeniem,
•
ciężkie zakażenie skóry lub tkanek położonych głębiej pod skórą.
62
Należy skontaktować się tak szybko jak to możliwe z lekarzem w przypadku wystąpienia
któregoś z niżej wymienionych działań niepożądanych.
Bardzo częste działania niepożądane, które nie były określane jako ciężkie, to:
•
podwyższone ciśnienie krwi,
•
ból, w tym bóle stawowe,
•
osłabienie,
•
zaparcia, krwawienia z dolnych części jelita grubego, zapalenie jamy ustnej,
•
utrata apetytu,
•
obecność białka w moczu,
•
krwawienia z nosa,
•
gorączka,
•
ból głowy,
•
problemy dotyczące oczu (w tym zwiększone łzawienie),
•
zaburzenia mowy,
•
biegunka.
Do częstych działań niepożądanych, które nie były ciężkie, można zaliczyć:
•
spłycony oddech,
•
krwawienia z nosa,
•
katar,
•
suchość skóry, łuszczenie się i zapalenie skóry, zmiany zabarwienia skóry,
•
zmiany odczuwania smaku,
•
zmiany głosu, chrypka.
Do innych działań niepożądanych o jakimkolwiek stopniu ciężkości i nieznanej częstości
występowania, można zaliczyć krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej lub z pochwy, przebicie
pęcherza żółciowego (mogące się objawiać bólem brzucha, gorączką oraz nudnościami/wymiotami),
oraz wrzody w układzie pokarmowym (objawami mogą być ból brzucha, uczucie wzdęcia, czarne
smoliste stolce lub krew w stolcu lub wymiocinach).
Bardzo rzadko donoszono o utworzeniu się u pacjentów dziury w przegrodzie nosowej – płytce
kostnej oddzielającej nozdrza od siebie.
Niektóre działania niepożądane występują częściej u pacjentów w podeszłym wieku. Należą do nich
występowanie zakrzepów w tętnicach, co może prowadzić do udaru mózgu lub zawału serca.
Dodatkowo pacjenci w podeszłym wieku są narażeni na większe ryzyko zmniejszenia liczby białych
krwinek we krwi oraz krwinek, które wpływają na krzepliwość krwi. Inne działania niepożądane, które
występowały częściej u starszych pacjentów to biegunka, nudności, ból głowy i zmęczenie.
Avastin może również powodować zmiany w wynikach badań laboratoryjnych zleconych przez
lekarza, w tym zmniejszoną liczbę białych krwinek we krwi, szczególnie neutrofili (jednego z typów
białych krwinek, które chronią organizm przed infekcjami), obecność białka w moczu, zmniejszone
stężenie potasu, sodu lub fosforu (substancja mineralna) we krwi, zwiększone stężenie cukru we krwi,
zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (enzym), zmniejszone stężenie hemoglobiny (substancja
występująca w krwinkach czerwonych przenosząca tlen), które mogą mieć ciężki charakter.
Ból w jamie ustnej, ból zębów i (lub) szczęki/żuchwy, opuchlizna lub owrzodzenie wewnątrz jamy
ustnej, drętwienie szczęki lub żuchwy, uczucie ciężkości szczęki/żuchwy lub obluzowania zęba mogą
być objawami uszkodzenia kości szczęki/żuchwy (martwica kości). W przypadku wystąpienia
któregokolwiek z tych objawów należy niezwłocznie poinformować lekarza onkologa oraz
stomatologa.
Kobiety przed menopauzą, (u których występuje cykl menstruacyjny) mogą zaobserwować
nieregularne krwawienia miesięczne lub ich zaniknięcie, z możliwym upośledzeniem płodności. Jeśli
63
pacjentka rozważa posiadanie dzieci, powinna przedyskutować tę kwestę z lekarzem przed
rozpoczęciem leczenia.
Lek Avastin został wynaleziony i stworzony do leczenia chorych na raka poprzez wstrzyknięcie leku
do krwioobiegu. Nie został wynaleziony ani stworzony do wstrzyknięcia do oka. W związku z tym nie
jest zarejestrowany do zastosowania w ten sposób. Po podaniu leku Avastin do oka (stosowanie
niezgodne z rejestracją) mogą wystąpić poniższe działania niepożądane:
•
•
•
•
•
Zakażenie lub zapalenie gałki ocznej,
Zaczerwienienie oka, ruchome punkty lub plamy w polu widzenia (mroczki), ból oka,
Błyski światła z mroczkami, które mogą prowadzić do częściowej utraty wzroku,
Wzrost ciśnienia śródgałkowego,
Krwawienie wewnątrz oka.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji
na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5.
Jak przechowywać lek Avastin
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu oraz na
etykiecie fiolki. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).
Nie zamrażać.
Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. Nie stosować leku Avastin jeśli
zauważy się cząstki stałe lub jeśli wystąpiła zmiana jego barwy.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.
6.
Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Avastin
•
•
Substancją czynną leku jest bewacyzumab. Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg
bewacyzumabu, co odpowiada stężeniom w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml, jeżeli
roztwór jest rozcieńczany zgodnie z zaleceniami.
Każda fiolka o pojemności 4 ml zawiera 100 mg bewacyzumabu, co odpowiada stężeniu
1,4 mg/ml, jeżeli roztwór jest rozcieńczany zgodnie z zaleceniami.
Każda fiolka o pojemności 16 ml zawiera 400 mg bewacyzumabu, co odpowiada stężeniu
16,5 mg/ml, jeżeli roztwór jest rozcieńczany zgodnie z zaleceniami.
Pozostałe składniki to trehalozy dwuwodzian, sodu fosforan, polisorbat 20 oraz woda do
wstrzykiwań.
64
Jak wygląda lek Avastin i co zawiera opakowanie
Avastin jest koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat ma postać przezroczystego
roztworu, o barwie od bezbarwnej do jasnobrązowej, dostępnego w szklanych fiolkach zamkniętych
gumowym korkiem. Jedna fiolka zawiera 100 mg bewacyzumabu w 4 ml lub 400 mg bewacyzumabu
w 16 ml roztworu. Każde opakowanie leku Avastin zawiera jedną fiolkę.
Podmiot odpowiedzialny:
Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW,
Wielka Brytania
Wytwórca:
Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Niemcy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego
przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 2546799
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44 44
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Malta
(See United Kingdom)
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 (0) 7624 140
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177 380
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22 333
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
65
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 7039831
United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Inne źródła informacji
Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków
http://www.ema.europa.eu.
Ta ulotka jest dostępna we wszystkich językach UE/EOG na stronie internetowej Europejskiej Agencji
Leków.
66