Analiza efektywności terapii pompą insulinową

Transkrypt

StatSoft Polska, tel. 12 428 43 00, 601 41 41 51, [email protected], www.StatSoft.pl
ANALIZA EFEKTYWNOŚCI TERAPII POMPĄ INSULINOWĄ 
STATYSTYCZNE I KLINICZNE ASPEKTY DOBORU PACJENTÓW
I WYBORU PUNKTÓW KOŃCOWYCH
Wojciech Fendler. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Klinika Pediatrii, Onkologii,
Hematologii i Diabetologii
Wstęp
Cukrzyca typu 1 to choroba, w której w wyniku reakcji autoimmunologicznej ulegają
zniszczeniu komórki beta wysp trzustkowych, odpowiedzialne za produkcję insuliny.
W ciągu ostatnich 30 lat częstość występowania cukrzycy typu 1 zwiększyła się trzykrotnie
[1,2]. Jednocześnie wypracowane zostały nowe metody leczenia, które cukrzycę typu 1,
chorobę nieuleczalną zaledwie 100 lat temu, przekształciły w chorobę przewlekłą o relatywnie dobrym rokowaniu. Terapia cukrzycy typu 1 opiera się na podaży egzogennej insuliny, która zapobiega ostrym powikłaniom tej choroby - hiperglikemii oraz kwasicy
ketonowej. Współcześnie pacjenci otrzymują insulinę ludzką (identyczną lub nieznacznie
zmodyfikowaną), podawaną za pomocą wielokrotnych wstrzyknięć (multiple daily injections  MDI). Stosowanie odpowiednich dawek insuliny (ludzkiej lub jej zmodyfikowanych analogów) ma na celu odzwierciedlenie fizjologicznego mechanizmu funkcjonowania
komórek beta wysp trzustkowych. Celem takiej intensyfikacji terapii i symulowania
fizjologicznej homoeostazy węglowodanowej jest redukcja ryzyka powikłań ostrych oraz
powikłań przewlekłych mogących wystąpić w dalszej przyszłości. Już w latach 90. udowodniono, że im lepiej kontrolowana jest cukrzyca, tym mniejsze jest ryzyko najgroźniejszych powikłań przewlekłych: retinopatii (uszkodzenia wzroku), nefropatii (uszkodzenia
nerek), neuropatii (uszkodzenia nerwów, co przejawia się m.in. tzw. stopą cukrzycową)
oraz mikro- i makroangiopatii (uszkodzenia naczyń, co może prowadzić do zawału mięśnia
sercowego) [3]. Postęp wiedzy na temat znaczenia optymalnej kontroli metabolicznej
cukrzycy, wsparty nowinkami technologicznymi, poskutkował wprowadzeniem nowatorskiej metody leczenia cukrzycy  ciągłego podskórnego wlewu z wykorzystaniem pompy
insulinowej (CSII). Pacjenci zaopatrzeni w pompę insulinową otrzymują nieprzerwany
wlew insuliny „podstawowej”, który ma zastąpić ciągłe wydzielanie insuliny, oraz okresowo podawane „bolusy” mające skompensować spożycie posiłków. Wprowadzenie do
terapii pomp insulinowych wykazało w licznych badaniach na niewielkich grupach pacjentów korzystne efekty takiej terapii pod względem zmniejszenia ryzyka powikłań, jakości
życia oraz poprawy kontroli metabolicznej [4-9]. Terapia ta nie jest jednak pozbawiona
Copyright © StatSoft Polska 2014
www.statsoft.pl/czytelnia.html
65
wad. Wymaga większego zaangażowania pacjenta w leczenie cukrzycy oraz uzależnia go
od noszonego urządzenia, co wymusza dodatkowe działania edukacyjne [10]. Ponadto, bez
względu na metodę leczenia cukrzycy, choroba ta jest związana z częstą ekspozycją pacjenta na służbę zdrowia [11,12] i stanowi poważne obciążenie finansowe każdego budżetu
ochrony zdrowia.
Celem naszej pracy było porównanie terapii CSII oraz MDI pod względem wpływu na
przewlekłe wyrównanie metaboliczne oraz ryzyko hospitalizacji z powodu ostrych powikłań cukrzycy typu 1 u dzieci.
Materiał i metody
W okresie objętym badaniem (styczeń 2002grudzień 2010) ośrodek badawczy prowadził
terapię u ponad 90% wszystkich pacjentów pediatrycznych z cukrzycą typu 1 w województwie łódzkim. Dane gromadzone były w postaci półstrukturyzowanych wypisów
lekarskich. Informacje dotyczące rodzaju terapii, daty rozpoczęcia CSII, zaprzestania CSII
lub zmiany rodzaju terapii oraz wyrównania metabolicznego (odsetek HbA1c) wyekstrahowano ze zbioru danych technikami text mining. W tym celu za pomocą pakietu
STATISTICA Data Miner poddano analizie 10042 wypisy medyczne zdeponowane w bazie
Kliniki Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii z czasu objętego badaniem.
Wykorzystując listę słownikową terminów medycznych związanych z występowaniem
cukrzycy, formą leczenia, obecnością ostrych i przewlekłych powikłań, przekształcono
zbiór wypisów w bazę danych, zawierającą wypisy jako poszczególne rekordy. Każdy
z nich został oflagowany według zawartych w nim słów. Następnie wyrazy będące synonimami lub wyrazami bliskoznacznymi połączono za pomocą stosownych formuł, tak aby
każdy wypis zawierał informację o rozpoznaniu podstawowym, przyczynie hospitalizacji,
dacie początkowej i końcowej, obecności chorób towarzyszących i formie leczenia
cukrzycy (rys. 1).
Analizę text mining przeprowadzono w module Data Miner pakietu STATISTICA. Umożliwił on stworzenie bazy danych ze wskazanych ścieżką dostępu plików (rys. 2a), a następnie przeszukanie ich zawartości według podanego przykładowego słownika (rys. 2b).
W efekcie tych działań uzyskano bazę danych zawierającą 4161 wypisów pacjentów
leczonych z powodu cukrzycy o znanej formie leczenia. Następnym etapem było wybranie
pacjentów do analizy w oparciu o dane kliniczne pierwszej dostępnej wizyty.
Z bazy danych wyselekcjonowano pierwsze dostępne wypisy pacjentów z cukrzycą z podanego okresu czasu, a następnie za pomocą podanych poniżej kryteriów włączenia wyselekcjonowano grupę pacjentów do badań. Kryteria obejmowały: typ 1 cukrzycy, brak otyłości
w chwili rozpoczęcia badania, dawka dobowa insuliny >0.3 jednostek/kg masy ciała, wiek
rozpoznania cukrzycy >12 miesięcy, czas trwania cukrzycy w chwili rozpoczęcia badania
>12 miesięcy oraz obecność co najmniej jednego autoprzeciwciała typowego dla cukrzycy
typu 1 (ICA, anty-GAD lub anty-IA2).
66 www.statsoft.pl/czytelnia.html
Rys. 1. Protokół czyszczenia bazy danych i ekstrakcji informacji na temat pacjentów
leczonych na cukrzycę za pomocą metod MDI lub CSII.
Rys. 2. Lewy panel – selekcja plików tekstowych do ekstrakcji danych;
panel prawy – kryteria filtrowania wyrazów poddawanych analizie.
Po wyselekcjonowaniu pacjentów, którzy spełniali powyższe kryteria podczas co najmniej
jednej hospitalizacji w okresie czasu objętym badaniem, do badania włączono jedynie te
osoby, które poza hospitalizacją początkową miały również co najmniej jeden kolejny
wypis wykonany do dnia 31 grudnia 2010 r. Pacjenci, którzy w trakcie badania uzyskali
rozpoznanie cukrzycy monogenowej lub zmienili leczenie z CSII na MDI lub rozpoczęli
67
leczenie CSII przed styczniem 2002 r., nie byli brani pod uwagę w niniejszej analizie.
Pacjentów, którzy ukończyli 18 rok życia lub przenieśli się do poradni diabetologicznej dla
dorosłych w trakcie obserwacji uznano za obserwacje ucięte, przyjmując datę przeniesienia
lub 18. urodzin jako datę ostatniej obserwacji.
Kolejnym etapem przygotowania bazy danych było sparowanie pierwszych i ostatnich
obserwacji poszczególnych pacjentów. W związku z tym, że ostatnią obserwacją w analizie
ryzyka wystąpienia ostrej hospitalizacji był moment ostrego przyjęcia do szpitala lub data
ostatniej obserwacji, po której losy pacjenta były nieznane, konieczne było zastosowanie
specjalnie zaprojektowanego algorytmu przeszukującego daty i przyczyny hospitalizacji,
opisanych w poszczególnych rekordach bazy wypisów (rys. 3).
Rys. 3. Protokół wyznaczania czasu obserwacji i występowania punktów końcowych.
Dobór grupy przeprowadzony w powyższy sposób pozwolił na określenie grupy 636 pacjentów leczonych CSII lub MDI, u których znany był stan początkowy i data ostatniej
obserwacji pozwalająca określić wystąpienie ostrych powikłań. Na tym etapie przeprowadzono walidację poprawności bazy danych, sprawdzając prawdziwość danych zawartych
w wypisach z początkowej i ostatniej hospitalizacji.
Scalony zbiór danych mógłby być gotowy do analizy porównawczej. Jednakże w oparciu
o kliniczne obserwacje autorów pracy zidentyfikowano poważny problem uniemożliwiający bezpośrednie przeprowadzenie porównań pomiędzy grupami. Dobór pacjentów do
grup CSII i MDI był bowiem nielosowy i uzależniony od umiejętności i preferencji
pacjenta, dostępności sprzętu oraz decyzji lekarza. Aby zniwelować wpływ czynników
zakłócających, przeprowadzono dwie procedury dopasowania – propensity score matching
(wskaźnika skłonności) [13] oraz covariate matching [14]. Jako technikę odniesienia wybrano metodę covariate matching, wybierając po dwóch najbardziej podobnych pacjentów
leczonych MDI do każdego leczonego CSII w zakresie każdej z 6 zmiennych potencjalnie
wpływających na dobór do grupy lub osiągnięcie późniejszych punktów końcowych. Następnie procedurę odwrócono, wybierając po dwóch pacjentów leczonych CSII najbardziej
podobnych w zakresie każdej badanej zmiennej do pacjentów leczonych MDI. Następnie
posortowano listę indywidualnych pacjentów zależnie od liczby pojawień się w zakresie
każdej z list, każdego z dopasowań i wybrano taki punkt odcięcia, dla którego grupy były
najbardziej zbliżone do siebie liczebnością. Dobór tą metodą zaowocował wyborem 455
pacjentów, zbilansowanych pod względem większości potencjalnie istotnych zmiennych,
lecz nadal różniących się istotnie wiekiem w chwili badania. Początkowe różnice parametrów pomiędzy pacjentami leczonymi MDI i CSII podano w tabeli 1.
Tabela 1. Różnice początkowych charakterystyk pacjentów dobranych pod względem podobieństwa pojedynczych zmiennych.
Zmienna
Płeć męska/żeńska
Wiek w chwili pierwszej
obserwacji [lata]
Czas trwania cukrzycy [lata]
Dobowa dawka insuliny [U/kg]
Stężenie peptydu C [ng/ml]
Początkowa HbA1c [%]
MDI
126/97
CSII
129/102
p
0.8877
14.13 (10.82 – 16.18)
10.20 (7.17 – 13.15)
<0.0001
2.46 (0.70 – 5.53)
0.81 (0.63 – 1.09)
0.19 (0.10 – 0.33)
7.4 (6.6 – 8.3)
2.43 (1.47 – 5.21)
0.95 (0.53 – 1.57)
0.17 (0.12 – 0.26)
7.2 (6.7 – 8.1)
0.3607
0.2770
0.4101
0.6001
Wiek pacjentów był cechą zdecydowanie powiązaną z rozpoczęciem terapii pompowej ze
względu na aktualną strategię terapeutyczną zaopatrzania w pompy insulinowe pacjentów
ze świeżo rozpoznaną cukrzycą oraz refundacji kosztów urządzeń i osprzętu. Dlatego też
uznano tak dobraną grupę za adekwatny punkt wyjścia do dalszych analiz. Pomimo statystycznie istotnej różnicy wieku pacjentów postawiono na rozwiązanie racjonalne z klinicznego punktu widzenia, planując jednocześnie przeprowadzenie adjustacji dalszych porównań do wieku w chwili rozpoczęcia badania.
Aby jednak zweryfikować, czy początkowe różnice są możliwe do zniwelowania za pomocą techniki dopasowania według wskaźnika skłonności, przeliczono za pomocą regresji
logistycznej indywidualne prawdopodobieństwo przynależności do grupy leczonej CSII.
Model wieloczynnikowej regresji logistycznej stworzono za pomocą pakietu STATISTICA,
a procedurę dopasowania pacjentów przeprowadzono w pakiecie „matching” środowiska R.
O ile początkowe wskaźniki skłonności pomiędzy grupą wszystkich dostępnych pacjentów
leczonych MDI i CSII różniły się istotnie z p<10-16, po przeprowadzeniu procedury
dopasowania i wyselekcjonowaniu 506 pacjentów leczonych MDI lub CSII nie stwierdzono różnic istotnych pomiędzy grupami (p=0.12) w zakresie wskaźnika skłonności.
Niestety różnica wieku w chwili zachorowania nadal była istotna statystycznie, choć uległa
zmniejszeniu (p=0.0001). Ponadto wytypowana grupa, mimo że liczniejsza o 10% od tej
69
wyselekcjonowanej za pomocą poprzedniej metody dopasowania, wykazywała nieco
większe różnice początkowej HbA1c (7.3% vs 7.6%; p=0.27). Ostatecznie zdecydowano
się na przeprowadzenie analiz na mniej licznej, ale lepiej dopasowanej pod względem
zmiennych zakłócających grupie 455 pacjentów.
Na założony punkt końcowy oznaczający ostre przyjęcie do szpitala uznano: przyjęcie
z objawami kwasicy ketonowej lub znacznej hiperglikemii, przyjęcie z powodu objawów
ciężkiego niedocukrzenia oraz przyjęcie poza planowanym terminem przyjęcia na wniosek
lekarza prowadzącego, motywowany złym wyrównaniem metabolicznym (HbA1c>8%).
Pozostałe poddane analizie efekty badania obejmowały: odsetek HbA1c po zakończeniu
okresu obserwacji, indywidualna zmiana HbA1c po zakończeniu okresu obserwacji oraz
zmienność HbA1c w czasie okresu obserwacji (wyrażona jako odchylenie standardowe).
Analiza statystyczna
Analizę statystyczną przeprowadzono w pakiecie STATISTICA na licencji Uniwersytetu
Medycznego w Łodzi. Do porównania indywidualnej różnicy HbA1c pomiędzy końcem
a początkiem obserwacji wykorzystano uogólnione modele regresji z pomiarami powtórzonymi. Do analizy różnic zmienności HbA1c wykorzystano analizę kowariancji
(ANCOVA). Prawdopodobieństwo wystąpienia złożonego punktu końcowego związanego
z ostrymi powikłaniami cukrzycy obliczono za pomocą wieloczynnikowej regresji Coxa.
Za poziom istotności przyjęto wartość prawdopodobieństwa testowego <0.05.
Wyniki
Średni czas obserwacji pacjentów od chwili włączenia terapii do zakończenia obserwacji
wynosił 3.05+/-1.74 lata. Kontrola metaboliczna uległa nieistotnemu statystycznie
pogorszeniu w grupie MDI (0.21% (95%CI -0.2 do 0.60)), co skutkowało istotną
statystycznie różnicą ostatnich pomiarów HbA1c pomiędzy grupami MDI i CSII (7.98+/1.38% vs 7.56+/-0.97%; p=0.002; rys. 4).
Odchylenie standardowe HbA1c pacjentów leczonych MDI (0.84+/-0.54%) było istotnie
statystycznie wyższe niż w grupie leczonej CSII (0.73+/0.45%; p=0.049), co mogło wiązać
się z większym ryzykiem powikłań w przyszłości [15]. Pacjenci leczeni MDI spędzali
również więcej czasu w szpitalu niż leczeni CSII (mediana 4.8 (2.46-9.63) vs 3.5 (2.105.67) dni na rok; p=0.0004).
Rys. 4. Różnica odsetka początkowej i końcowej HbA1c zależnie od typu leczenia.
Efekty uwidocznione na wykresie są adjustowane do wieku i czasu trwania cukrzycy.
Jednakże terapia CSII nie wpływała istotnie na ryzyko wystąpienia ostrych powikłań
w czasie (HR=1.16; 95%CI 0.68-1.63; rys. 5).
Rys. 5. Prawdopodobieństwo wystąpienia u pacjenta okoliczności wymuszających ostrą
hospitalizację z powodu cukrzycy. Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic zależnych
od leczenia wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (MDI) lub pompą insulinową (CSII).
Czynnikiem zwiększającym ryzyko ostrych hospitalizacji była początkowa HbA1c (HR
1.25 95%CI 1.14-1.37). Wyniki modelu wieloczynnikowej regresji Coxa przedstawiono
w tabeli 2.
71
Tabela 2. Czynniki badane pod kątem wpływu na prawdopodobieństwo ostrej hospitalizacji
związanej z cukrzycą.
Zmienna
Współczynnik hazardu (HR)
95% przedział ufności
p
Początkowa HbA1c [%]
1,25
1,14 – 1,37
0,0001
Płeć męska
1,29
0,84 – 1,75
0,2626
Wiek w chwili rekrutacji
1,01
0,94 – 1,08
0,8270
Czas trwania cukrzycy
1,00
0,92 – 1,07
0,9496
Terapia CSII
1,16
0,68 – 1,63
0,5438
Wnioski
Terapia CSII pozwala pacjentom z cukrzycą typu 1 zachować dobre wyrównanie metaboliczne, zmniejsza fluktuacje odsetka HbA1c, co oznacza stabilizację choroby oraz potencjalnie zmniejsza koszty opieki zdrowotnej poprzez skrócenie czasu spędzanego przez
pacjentów w szpitalu.
Podsumowanie
Przedstawiona w zarysie praca została opublikowana w czasopiśmie „Acta Diabetologica”
w formie z ograniczoną w zakresie metodyką obróbki danych i doboru pacjentów [16].
Pomimo postępu w informatyzacji służby zdrowia i jednostek naukowych, stworzenie
warunków umożliwiających weryfikację hipotez biologicznie ważnych napotyka liczne
przeszkody. W opisanym powyżej przypadku baza gromadzona ze względu na prowadzone
w sposób ciągły badanie obserwacyjne nad poziomem HbA1c w populacji pacjentów
pediatrycznych z cukrzycą [17] stanowiło dobry punkt wyjścia do poszukiwania efektu
rodzaju terapii. Mimo to, ekstrakcja danych, obróbka bazy, powiązanie rekordów pod
względem ich zależności i następstwa w czasie, weryfikacja poprawności zbioru danych,
przeprowadzenie procedur dopasowywania zajęły ponad cztery miesiące pracy dwóch
autorów projektu. Natomiast analiza statystyczna i przygotowanie manuskryptu zajęło
„jedynie” miesiąc, co doskonale obrazuje, jak ważnym, ale zarazem i czasochłonnym
elementem pracy naukowej jest poprawna obróbka i przygotowanie odpowiedniej bazy
danych. Warto również podkreślić rolę wiedzy klinicznej i znajomości problematyki,
w której chcemy prowadzić badania. Pomimo iż dopasowanie metodą propensity score
matching byłoby bardziej eleganckie, względy kliniczne wynikające z organizacji opieki
zdrowotnej przemawiały za wyborem pierwszego modelu dopasowania. Zdecydowano się
na takie rozwiązanie, mimo tego, że ostateczna liczebność grupy była mniejsza, a różnice
wieku początkowego bardziej nasilone, ponieważ interpretacja tej różnicy jest oczywista
dla klinicysty. Podejście czysto statystyczne, mogłoby w tym wypadku zaoferować matematycznie lepsze rozwiązanie, generując przy tym większe różnice początkowej hemoglobiny glikowanej, które z biologicznego punktu widzenia byłyby dużo trudniejszym
problemem do wytłumaczenia niż nieco młodszy wiek pacjentów leczonych CSII niż MDI.
Warto więc, będąc statystykiem, znać dokładnie kliniczną stronę problemu, a będąc
klinicystą rozumieć istotę i założenia proponowanych przez statystyka rozwiązań
matematycznych.
Literatura
1. Jarosz-Chobot P, Polanska J, Szadkowska A, et al. (2011) Rapid increase in the incidence of type 1 diabetes in Polish children from 1989 to 2004, and predictions for 2010
to 2025. Diabetologia 54: 508-515.
2. Jarosz-Chobot P, Deja G, Polanska J (2010) Epidemiology of type 1 diabetes among
Silesian children aged 0-14 years, 1989-2005. Acta Diabetol 47: 29-33.
3. (1993) The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes
Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 329: 977-986.
4. Cohen O, Korner A, Chlup R, et al. (2009) Improved glycemic control through continuous glucose sensor-augmented insulin pump therapy: prospective results from
a community and academic practice patient registry. J Diabetes Sci Technol 3: 804-811.
5. Muller-Godeffroy E, Treichel S, Wagner VM (2009) Investigation of quality of life
and family burden issues during insulin pump therapy in children with Type 1 diabetes
mellitus-a large-scale multicentre pilot study. Diabet Med 26: 493-501.
6. Hoogma RP, Hammond PJ, Gomis R, et al. (2006) Comparison of the effects of
continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) and NPH-based multiple daily insulin
injections (MDI) on glycaemic control and quality of life: results of the 5-nations trial.
Diabet Med 23: 141-147.
7. Hanas R, Ludvigsson J (2006) Hypoglycemia and ketoacidosis with insulin pump
therapy in children and adolescents. Pediatr Diabetes 7 Suppl 4: 32-38.
8. Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, et al. (2010) Effectiveness of sensoraugmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med 363: 311-320.
9. Misso ML, Egberts KJ, Page M, O'Connor D, Shaw J (2010) Continuous subcutaneous
insulin infusion (CSII) versus multiple insulin injections for type 1 diabetes mellitus.
Cochrane Database Syst Rev: CD005103.
10. Colino E, Alvarez MA, Carcavilla A, Alonso M, Ros P, Barrio R (2010) Insulin dose
adjustment when changing from multiple daily injections to continuous subcutaneous
insulin infusion in the pediatric age group. Acta Diabetol 47 Suppl 1: 1-6.
11. Estrada CL, Danielson KK, Drum ML, Lipton RB (2009) Hospitalization subsequent to
diagnosis in young patients with diabetes in Chicago, Illinois. Pediatrics 124: 926-934.
12. Danne T, Battelino T, Kordonouri O, et al. (2005) A cross-sectional international
survey of continuous subcutaneous insulin infusion in 377 children and adolescents
with type 1 diabetes mellitus from 10 countries. Pediatr Diabetes 6: 193-198.
73
13. Robins JM, Mark SD, Newey WK (1992) Estimating exposure effects by modelling
the expectation of exposure conditional on confounders. Biometrics 48: 479-495.
14. Little RJ, Rubin DB (2000) Causal effects in clinical and epidemiological studies via
potential outcomes: concepts and analytical approaches. Annu Rev Public Health 21:
121-145.
15. Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL (2008) A1C variability and the risk of
microvascular complications in type 1 diabetes: data from the Diabetes Control and
Complications Trial. Diabetes Care 31: 2198-2202.
16. Fendler W, Baranowska AI, Mianowska B, Szadkowska A, Mlynarski W (2012)
Three-year comparison of subcutaneous insulin pump treatment with multi-daily
injections on HbA1c, its variability and hospital burden of children with type 1
diabetes. Acta Diabetol 49: 363-370.
17. Mianowska B, Fendler W, Szadkowska A, et al. (2011) HbA(1c) levels in schoolchildren with type 1 diabetes are seasonally variable and dependent on weather conditions.
Diabetologia 54: 749-756.

Analiza efektywności terapii pompą insulinową

Transkrypt

Podobne dokumenty

Zestaw skoringowy

Rozstrzygnięcie - Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła

Zintegrowany system kontroli, zbierania danych

Indivumed GmbH rozwija diagnostykę molekularną

Scoring kredytowy w pigułce

Tytuł: Postępy w leczeniu cukrzycy typu 1 / The progress in type 1

Wprowadzenie do zastosowań metod statystycznych.

Organizacja gromadzenia i analizy danych oraz

Dopasowanie rozkładu i eksperyment symulacyjny