Wazodylatacyjne β-adrenolityki w leczeniu nadciśnienia

Wazodylatacyjne β-adrenolityki w leczeniu nadciśnienia tętniczego – przykład nebiwololu
P. Balsam, M. Grabowski
Wazodylatacyjne β-adrenolityki w leczeniu nadciśnienia
tętniczego – przykład nebiwololu
The vasodilatory β-blockers in the treatment of hypertension – nebivolol as an example
Dr n. med. Paweł Balsam
Dr hab. n. med. Marcin Grabowski
I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
WPROWADZENIE
Nebiwolol jest β-adrenolitykiem trzeciej generacji o właściwościach wazodylatacyjnych, zarejestrowanym do stosowania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (NT)
oraz niewydolnością serca (HF, heart failure). Działanie naczyniorozszerzające mediowane jest poprzez stymulację śródbłonkowej syntazy tlenku azotu. Nebiwolol
jest mieszaniną racematów D- i L-izomerów, których budowa znacznie różni się od
pozostałych β-adrenolityków. Podczas gdy D-izomer cechuje się silnym działaniem
blokującym receptory β1, L-izomer stymuluje syntazę tlenku azotu, przez co działa
naczyniorozszerzająco [1]. Działanie naczyniorozszerzające wynika z aktywacji receptorów β3 [2]. Nebiwolol jest β-adrenolitykiem o bardzo wysokiej β1-kardioselektywności, z najwyższym w badaniach ex vivo stosunkiem selektywności względem
receptorów β1/β2. Jednocześnie nebiwolol pozbawiony jest wewnętrznej aktywności
sympatykomimetycznej [3]. Dzięki temu obniża ciśnienie tętnicze (BP, blood pressure)
STRESZCZENIE
W terapii nadciśnienia tętniczego dysponujemy pięcioma podstawowymi grupami leków:
β-adrenolitykami, antagonistami wapnia, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę,
antagonistami receptorów dla angiotensyny i diuretykami. W skład każdej z tych grup wchodzi
co najmniej kilka cząsteczek, które mimo podobnego głównego mechanizmu działania różnią
się między sobą w zakresie dodatkowych właściwości. Dodatkowe cechy cząsteczek pozwalają
spersonalizować terapię hipotensyjną w zależności od profilu pacjenta. W przypadku β-adrenolityków cząsteczką o dodatkowych właściwościach jest nebiwolol. Mimo że lek obniża ciśnienie
tętnicze w podobnym stopniu jak konwencjonalne β-adrenolityki i inne leki hipotensyjne, dodatkowo działa naczyniorozszerzająco za pośrednictwem tlenku azotu.
SŁOWA KLUCZOWE
nadciśnienie tętnicze, tlenek azotu, rozszerzanie naczyń, nebiwolol
Vol. 7/Nr 4(25)/2014, 85-91
85
86
Wazodylatacyjne β-adrenolityki w leczeniu nadciśnienia tętniczego – przykład nebiwololu
P. Balsam, M. Grabowski
i zmniejsza napięcie naczyń obwodowych, nie pogarszając, a raczej utrzymując lub
poprawiając funkcję lewej komory serca poprzez zwiększenie pojemności minutowej
i objętości wyrzutowej [4, 5]. Schemat oddziaływania nebiwololu na receptory został
przedstawiony na rycinie 1.
KARDIOSELEKTYWNOŚĆ β-ADRENOLITYKÓW
Podczas gdy β-adrenolityki pierwszej generacji o niskiej kardioselektywności cechowały się działaniem zwiększającym obturację lub insulinooporność, nebiwolol miał
korzystniejszy wpływ na reaktywność dróg oddechowych lub metabolizm glukozy.
Potwierdzenie korzystnego profilu metabolicznego można znaleźć w badaniu Makolkina i wsp., w którym porównano nebiwolol z metoprololem w grupie pacjentów
z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i chorobą niedokrwienną serca. Wśród
pacjentów otrzymujących nebiwolol nie zaobserwowano niekorzystnych zmian
w aspekcie gospodarki węglowodanowej i lipidowej, ponadto stosowanie nebiwololu
wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia triglicerydów [6]. Kolejne badanie, porównujące atenolol z nebiwololem, wykazało, że atenolol powodował wzrost stężenia
cholesterolu i triglicerydów, podczas gdy nebiwolol redukował stężenie triglicerydów
i pozytywnie wpływał na profil cholesterolu [7]. Hipertriglicerydemia działa niszcząco
na komórki β wysp trzustkowych (lipotoksyczność), co w połączeniu z cukrzycą może
przyspieszać negatywny wpływ na czynność wysp. Dodatkowo, ze względu na fakt,
RYCINA 1
Schemat potencjalnego działania nebiwololu na serce i naczynia krwionośne. Zaadaptowano na podst. Toblli i wsp. [2].
Nebiwolol
SERCE
Receptor β-1
↑ Pojemności minutowej
↑ Czynności rozkurczowej
↓ Częstości rytmu serca
Receptor β-3
NACZYNIA KRWIONOŚNE
Receptor β-3
Aktywacja eNOS
Aktywacja eNOS
L-Arg
NO
L-ArgNO
β1 – beta 1; β3 – beta 3, eNOS – śródbłonkowa syntaza tlenku azotu; L-arg – L-arginina; NO – tlenek azotu
ABSTRACT
In the treatment of hypertension we have five main groups of drugs: β-blockers, calcium antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers and diuretics. In
each of these groups, there are at least a few molecules that despite similar primary mechanism
of action differ from one another in terms of additional properties. Additional features allow to
personalize antihypertensive therapy based on the patient’s profile. In the case of β-blockers,
the molecule with additional properties is nebivolol. Although the drug reduces blood pressure
in a similar extent as conventional β-blockers and other antihypertensive drugs, it has additional
action – nitric oxide mediated vasodilatation.
KEY WORDS
hypertension, nitric oxide, vasodilation, nebivolol
Vol. 7/Nr 4(25)/2014, 85-91
Wazodylatacyjne β-adrenolityki w leczeniu nadciśnienia tętniczego – przykład nebiwololu
P. Balsam, M. Grabowski
że dysfunkcja śródbłonka i zmniejszone stężenie tlenku azotu
często towarzyszą insulinooporności i zwiększonym stężeniom
lipidów i glukozy, pozytywny wpływ może wynikać ze wzrostu
biodostępności tlenku azotu, co wykazano wśród pacjentów
z nadciśnieniem tętniczym [8]. Kolejna praca oceniała skuteczność hipotensyjną oraz wpływ na metabolizm glukozy i lipidów
nebiwololu stosowanego w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z hydrochlorotiazydem. Do badania włączono pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.
Po zastosowaniu nebiwololu obserwowano poprawę metabolizmu glukozy, w tym znaczącą redukcję homeostatycznego modelu oceny insulinooporności (HOMA-IR, homeostasis model
assessment for insulin resistance) [9]. Dodanie hydrochlorotiazydu niwelowało pozytywny wpływ na metabolizm glukozy.
Stosowanie nebiwololu oraz połączenia z hydrochlorotiazydem
nie miało istotnego wpływu na profil lipidowy.
EFEKT HIPOTENSYJNY NEBIWOLOLU
Wiele randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych oceniało efekt hipotensyjny oraz tolerancję nebiwololu
w dawce 5 mg i 10 mg wśród pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Lek ma umiarkowany
wpływ na rozkurczowe BP, co uznawane jest za cechę stanowiącą podstawę profilu bezpieczeństwa tego leku [10]. W kwestii
efektywności redukcji skurczowego BP uznaje się, że nebiwolol ma skuteczność podobną do pozostałych β-adrenolityków
i antagonistów kanałów wapniowych oraz możliwie wyższą niż
inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE-I, angiotensin converting enzyme) [1, 11, 12]. Optymalny efekt hipotensyjny nebiwololu osiągany jest po ok. 2–8 tygodniach terapii
[13]. Plasuje to nebiwolol między ACE-I, które działają wolniej,
a antagonistami kanałów wapniowych działającymi szybciej.
W jednej z metaanaliz dotyczących skuteczności hipotensyjnej
różnych grup leków odsetek pacjentów, którzy osiągnęli cel terapeutyczny, był wyższy dla nebiwololu niż dla ACE-I i porównywalny z odsetkiem dla antagonistów kanałów wapniowych [14].
W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych nebiwolol w dawce 5 mg dziennie cechował się podobnym lub silniejszym działaniem hipotensyjnym niż pozostałe klasy leków.
Jednocześnie lek charakteryzował się tolerancją zbliżoną do
placebo i wyższą niż dla innych β-adrenolityków, losartanu czy
antagonistów kanałów wapniowych [15].
Badanie Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS) porównywało nebiwolol z bisoprololem pod względem skuteczności (5 mg vs 5 mg) w leczeniu NT. Pierwotnym punktem
końcowym badania był odsetek pacjentów, u których stwierdzono normalizację rozkurczowego BP (< 90 mmHg) lub
zmniejszenie go o przynajmniej 10 mmHg. Wykazano, że badane leki charakteryzowały się podobną skutecznością hipotenVol. 7/Nr 4(25)/2014, 85-91
syjną zarówno w zakresie rozkurczowego (nebiwolol 15,7 ± 6,4
mmHg vs bisoprolol 16,0 ± 6,8 mm Hg), jak i skurczowego BP.
Pierwotny punkt końcowy uzyskano u 92% chorych w grupie
leczonej nebiwololem i 89,6% w grupie przyjmującej bisoprolol;
była to różnica nieistotna statystycznie. U pacjentów leczonych
nebiwololem zanotowano występowanie nieznacznie mniejszej
liczby działań niepożądanych, jednak różnica nie była istotna
statystycznie (5,8% dla nebiwololu vs 8,9% dla bisoprololu) [16].
Nadciśnienie tętnicze rzadko występuje jako pojedyncza jednostka chorobowa. Najczęściej towarzyszą mu stany chorobowe, które zwiększają ryzyko sercowo-naczyniowe. Dlatego przy
wyborze leków hipotensyjnych ważne jest nie tylko ich działanie hipotensyjne, ale również korzystny profil metaboliczny,
zwłaszcza w przypadku pacjentów z towarzyszącą otyłością, zespołem metabolicznym czy zaburzeniami gospodarki lipidowej.
W opisywanych wcześniej badaniach stwierdzono „neutralność” metaboliczną nebiwololu, dlatego stosowanie tego leku
przez pacjentów z cukrzycą wydaje się rozsądnym rozwiązaniem. W badaniu przeprowadzonym przez Poirier i wsp. również wykazano, że nebiwolol stosowany w dawce 5 mg na dobę
przez 16 tygodni nie nasilał insulinooporności [17].
Znaczenie β-adrenolityków, w tym nebiwololu, zostało potwierdzone w wytycznych terapii nadciśnienia tętniczego Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2013 r. [18]. Jednocześnie
w wytycznych podkreśla się, że takie β-adrenolityki, jak: celiprolol, karwedilol i nebiwolol, charakteryzują się znacznie
mniejszą liczbą działań niepożądanych. Wykazano, że zmniejszają one centralne ciśnienie tętna i sztywność tętnic lepiej niż
atenolol lub metoprolol oraz wpływają na insulinowrażliwość
w mniejszym stopniu niż metoprolol.
ZNACZENIE CZĘSTOŚCI RYTMU SERCA
Częstość rytmu serca (HR, heart rate) jest postrzegana jako
jeden ze wskaźników funkcji życiowych organizmu. Stanowi
sygnał o funkcjonowaniu i zdrowiu serca. Hipoteza Levine’a,
wiążąca czas życia z liczbą skurczów, jakie ma do wykonania
serce, wspierana obserwacjami porównującymi przeżycie i HR
w różnych grupach organizmów żywych, nasiliła zainteresowanie HR jako celem terapii [19].
W ostatnich latach zmieniło się pojmowanie zakresu prawidłowej spoczynkowej HR. Tradycyjnie w podręcznikach definiowano prawidłową HR jako wynoszącą od 50–60 do 100
uderzeń na minutę. Zgodnie z aktualnym konsensusem dotyczącym optymalnej częstości rytmu serca oraz aktualnymi badaniami ryzyko wzrasta, gdy u osób zdrowych przekracza ona
ok. 85 uderzeń na minutę [20]. Z tego powodu HR należy postrzegać jako jeden z ważniejszych czynników ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego.
87
88
Wazodylatacyjne β-adrenolityki w leczeniu nadciśnienia tętniczego – przykład nebiwololu
P. Balsam, M. Grabowski
Efekt zwolnienia częstości akcji serca za pomocą β-adrenolityków wazodylatacyjnych (nebiwolol, karwedilol) jest prawdopodobnie mniej wymierny, z uwagi na towarzyszące tym lekom
rozszerzanie naczyń, spadek oporu obwodowego i próbę przeciwdziałania przez organizm nadmiernemu spadkowi ciśnienia
tętniczego [21]. Niemniej jednak w cytowanym już wcześniej
badaniu NEBIS w obydwu grupach (nebiwolol i bisoprolol) doszło do znaczącej redukcji tętna już w ciągu pierwszych 2 tygodni. Podczas ostatniej wizyty (po 12 tygodniach leczenia)
różnica między obydwiema grupami nie była znamienna statystycznie (nebiwolol 68,7 ± 8,5 na minutę vs bisoprolol 68,1
± 7,5 na minutę). Podobne zmiany obserwowano w badaniach
porównujących nebiwolol z atenololem.
Redukcja HR w niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym nie powinna być odrębnym celem terapii, a wazodylatacyjne β-adrenolityki są aktualnie preferowane wśród β-adrenolityków jako
grupy leków hipotensyjnych. Jednocześnie współistnienie nadciśnienia tętniczego nie zmienia celu kontroli HR u pacjentów
z chorobą wieńcową lub HF [20].
Szczególnie istotna jest kontrola częstości rytmu serca
u pacjentów z niewydolnością serca. Zgodnie ze standardami
w przypadku HF, w celu redukcji śmiertelności, dąży się do
zwolnienia częstości rytmu zatokowego do wartości mniejszej
niż 70/min. Cel należy osiągać przez stosowanie β-adrenolityków. W razie jego nieosiągnięcia przy maksymalnych tolerowanych dawkach wskazane jest dołączenie iwabradyny wśród pacjentów z zachowanym rytmem zatokowym o częstości ≥ 70/
min. U osób z HF z migotaniem przedsionków uzyskanie HR
< 80/min w spoczynku i < 110/min podczas testu sześciominutowego marszu sprawia, że rokowanie tych pacjentów jest takie
samo jak w przypadku strategii utrzymywania rytmu zatokowego [20].
Β-adrenolityki tworzą obecnie podstawową grupę leków zwalniających pracę serca i są znaczące jako leki przedłużające
przeżycie w HF. Podstawowym ograniczeniem dochodzenia do
optymalnych dawek tych leków są ich działania niepożądane
(skurcz oskrzeli, zaostrzenie chorób obturacyjnych płuc, zaostrzenie choroby naczyń obwodowych). Dlatego przy nasileniu tych działań warto rozważyć zastosowanie β-adrenolityku
o mniejszym ryzyku wystąpienia powyższych działań niepożądanych. Takim lekiem może być nebiwolol, który przebadano w populacji pacjentów z niewydolnością serca. W badaniu
Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and
Rehospitalisation in Seniors (SENIORS) terapia nebiwololem
(w dawce do 10 mg) wśród 2128 chorych wiązała się z redukcją
częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (hospitalizacje z przyczyn sercowo-naczyniowych i zgony
oceniane łącznie) o 14% (współczynnik ryzyka [HR, hazard
ratio]: 0,86; 95% przedział ufności [CI, confidence interval]:
0,74–0,99). Liczba pacjentów, których trzeba było leczyć nebi-
wololem, żeby uniknąć jednego zgonu (NNT [number needed
to treat]), wyniosła 24 w ciągu 21 miesięcy. Średnia dawka nebiwololu w grupie aktywnie leczonej wynosiła 7,7 mg na dobę,
natomiast dawkę 10 mg osiągnięto u 68% leczonych aktywnie
pacjentów [22]. Śmiertelność i częstość hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zmniejszyła się o 16% w grupie
przyjmującej nebiwolol (HR: 0,84; 95% CI: 0,72–0,98). Śmiertelność całkowita uległa redukcji o 12%, jednak wartość ta nie
osiągnęła istotności statystycznej.
W analizie post hoc dotyczącej podgrupy badania SENIORS –
pacjentów poniżej mediany wieku (< 75,2 roku) z frakcją wyrzutową (EF, ejection fraction) ≤ 35% – stwierdzono redukcję
śmiertelności całkowitej wynoszącą 38% (HR: 0,62; 95% CI:
0,43–0,89). Może to pośrednio świadczyć, że nebiwolol jest co
najmniej tak samo skuteczny w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego wśród pacjentów z HF, jak wcześniej przebadane
β-adrenolityki [22].
Kolejna analiza badania SENIORS dotycząca zmian w parametrach echokardiograficznych wykazała, że stosowanie nebiwololu przez pacjentów z niewydolnością serca i dysfunkcją lewej
komory (EF ≤ 35%) powoduje istotną statystycznie poprawę
parametrów echokardiograficznych [23]:
●● zmniejszenie objętości końcowoskurczowej lewej komory
serca (ESV, end-systolic volume) o 25,8 ml (95% CI: -46,6–
-5, p = 0,016) vs placebo
●● zwiększenie frakcji wyrzutowej o 4,6% (95% CI: 1,3–7,9,
p = 0,008) vs placebo.
Zgodnie z kolejną analizą opisywanego badania wykazano, że
korzyści płynące ze stosowania nebiwololu wśród osób starszych wynikają z utrzymywania osiągniętej dawki. Redukcja
złożonego punktu końcowego w postaci zmniejszenia śmiertelności ogólnej lub kolejnej hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych dla dawki 10 mg dziennie wynosiła 25% (HR:
0,75; 95% CI: 0,63–0,90) i była zbliżona do redukcji obserwowanej w przypadku dawek pośrednich (HR: 0,73; 95% CI:
0,52–1,02). W przypadku najmniejszych dawek korzyści płynące ze stosowania nebiwololu były nieistotne (HR: 0,88; 95% CI:
0,64–1,20). Co więcej, pacjenci, którzy nie tolerowali nebiwololu w żadnej dawce, cechowali się znacznie podwyższonym ryzykiem wystąpienia złożonego pierwotnego punktu końcowego
(HR: 1,95; 95% CI: 1,38–2,75) [24].
DZIAŁANIE WAZODYLATACYJNE
Kolejnym istotnym mechanizmem działania nebiwololu jest
rozszerzenie naczyń poprzez stymulację endotelialnej syntazy
do endogennej produkcji tlenku azotu (eNOS, endothelial nitric oxide synthase). Gao i wsp. wykazali, że działanie wazodylatacyjne nebiwololu jest zniwelowane po usunięciu śródbłonVol. 7/Nr 4(25)/2014, 85-91
Wazodylatacyjne β-adrenolityki w leczeniu nadciśnienia tętniczego – przykład nebiwololu
P. Balsam, M. Grabowski
ka lub zahamowaniu eNOS [25]. Tlenek azotu ma działanie
ochronne, przeciwzapalne, antyagregacyjne, antyproliferacyjne
i antyoksydacyjne [13], a więc potencjalnie przeciwmiażdżycowe. Stwarza to przesłanki do stosowania nebiwololu w chorobie
niedokrwiennej serca. Jednak lek ten nie został zarejestrowany
do stosowania w chorobie wieńcowej bez współistniejącego
nadciśnienia tętniczego czy niewydolności serca.
W ostatnich latach zwraca się coraz więcej uwagi na możliwy
niekorzystny wpływ β-adrenolityków na hemodynamikę głównych naczyń tętniczych. Sugeruje się, że bradykardia wywoływana przez tę grupę leków wpływa na wolniejsze narastanie fali
tętna przenoszonej obwodowo wzdłuż naczyń, czego skutkiem
jest spotkanie się fali z powrotną falą odbitą. Zderzenie się fali
przewodzonej obwodowo z falą zwrotną zwiększa skurczowe
ciśnienie tętnicze w dużych naczyniach, zmniejszając wpływ
hipotensyjny leków na centralne ciśnienie tętnicze [26]. Wiele
badań to potwierdziło – β-adrenolityki, pomimo podobnej do
innych leków redukcji obwodowego ciśnienia tętniczego, mają
mniejszy wpływ na redukcję centralnego ciśnienia tętniczego
[27, 28]. Zgodnie z wynikami badania CAFE (Conduit Artery
Function Elevation) mniejsza redukcja centralnego ciśnienia
tętniczego może być jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za obniżoną skuteczność β-adrenolityków w prewencji incydentów sercowo-naczyniowych [29]. Jednocześnie nie można traktować β-adrenolityków jako jednorodnej grupy leków.
Niekorzystne efekty hemodynamiczne wykazano dla atenololu
[30]. W grupie starszych pacjentów z izolowanym skurczowym
nadciśnieniem tętniczym zarówno atenolol, jak i nebiwolol
podwyższał współczynnik wzmocnienia (AIx, augmentation
index) [31]. Jednakże w młodszej populacji z nadciśnieniem
tętniczym obserwowano redukcję współczynnika wzmocnienia korygowanego tętnem (AIx@75) w trakcie leczenia nebiwololem, podczas gdy leczenie metoprololem i atenololem nie
wykazywało takiej korelacji [32, 33]. Podobnie leczenie karwedilolem było związane z redukcją centralnego ciśnienia i AIx
względem terapii metoprololem [34]. Z kolei celem badania
przeprowadzonego przez Studingera i wsp. była ocena wpływu
trzymiesięcznej terapii metoprololem, karwedilolem i nebiwololem na parametry centralnego krążenia [35]. Wyniki wskazują na podobny wpływ na redukcję centralnego ciśnienia tętniczego dla opisywanych preparatów. Podczas oceny centralnych
parametrów krążenia okazało się, że tylko nebiwolol istotnie
statystycznie obniżał dostosowany do tętna AIx. Jednocześnie
częstość rytmu nie miała wpływu na tę zależność. Karwedilol
obniżał amplitudę fali zwrotnej, jednakże zależało to od tętna.
Nebiwolol obniżał centralne ciśnienie tętnicze o 6 mmHg więcej niż metoprolol – różnica ta nie osiągnęła co prawda istotności statystycznej, ale może mieć znaczenie biologiczne. Na
podstawie tych wyników wydaje się, że nie powinno się traktować β-adrenolityków z działaniem wazodylatacyjnym jako
Vol. 7/Nr 4(25)/2014, 85-91
jednorodnej grupy w zakresie wpływu na parametry centralnej
hemodynamiki.
TOLERANCJA LECZENIA
Jakość życia staje się coraz ważniejszym narzędziem służącym
do oceny skuteczności leczenia oraz umożliwiającym efektywne rozlokowanie posiadanych środków. Przyjmując, że korzyści płynące z leczenia hipotensyjnego i terapii niewydolności
serca są długofalowe, oraz uwzględniając fakt, że jakikolwiek
dyskomfort związany z codzienną farmakoterapią pojawia się
natychmiast, lek wykazujący pozytywny wpływ na ciśnienie
tętnicze powinien mieć jak najmniejszy negatywny wpływ na
codzienne życie chorego. Największe znaczenie dla jakości życia pacjentów miały leki sercowo-naczyniowe powodujące takie
działania niepożądane, jak: zmniejszenie wydolności fizycznej,
stres emocjonalny, osłabienie funkcji seksualnych, bezsenność,
uczucie zmęczenia czy depresja.
Badanie porównujące ze sobą trzy β-adrenolityki wykazało, że
bisoprolol, ale nie nebiwolol czy karwedilol, zmniejszał nocne
wydzielanie melatoniny [36]. Zjawisko to może być przyczyną
zaburzeń snu. Badanie pokazało również, że karwedilol powodował nieznaczne pogorszenie jakości życia. Efektu tego nie
zaobserwowano w przypadku nebiwololu i bisoprololu. Wynika z tego, że różne β-adrenolityki wywołują różne klinicznie
istotne efekty. Potwierdzają to dane płynące z otwartego, prospektywnego, randomizowanego badania oceniającego wpływ
przyjmowania β-adrenolityków na jakość snu w grupie pacjentów z umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, wskazujące na
różnice między nebiwololem a metoprololem [37]. Włączeni
do badania pacjenci otrzymywali kwestionariusze Pittsburgh
Sleep Quality Index, a następnie randomizowano ich do jednej
z grup: otrzymującej metoprolol lub nebiwolol. U pacjentów
leczonych nebiwololem zaobserwowano poprawę jakości snu,
podczas gdy u pacjentów leczonych metoprololem efekt ten był
odwrotny. Uwzględniając fakt, że jakość snu jest istotną składową jakości życia, czynnik ten może być brany pod uwagę podczas farmakoterapii.
Powszechnie wiadomo, że stosowanie tradycyjnych β-adrenolityków może być jedną z przyczyn zaburzeń erekcji spowodowanych przyjmowanymi lekami [2]. Mimo to ostatnie dane
pokazują, że pacjenci leczeni nebiwololem mieli lepsze wyniki
dla każdego z parametrów uwzględnionych w kwestionariuszu
International Index of Erectile Dysfunction [38]. Co więcej, stosowanie nebiwololu wiązało się z niższą częstością występowania zaburzeń erekcji wśród badanych pacjentów. W innym podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu obejmującym
ponad 300 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, porównującym nebiwolol z losartanem, wykazano jednakowy wpływ tych
leków na funkcje seksualne po 6 tygodniach monoterapii [39].
89
90
Wazodylatacyjne β-adrenolityki w leczeniu nadciśnienia tętniczego – przykład nebiwololu
P. Balsam, M. Grabowski
PODSUMOWANIE
Mimo że nebiwolol obniża ciśnienie tętnicze w takim samym
stopniu jak konwencjonalne β-adrenolityki i inne leki hipotensyjne, może stanowić wybór u chorych z nadciśnieniem
ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, m.in. u osób z cukrzycą, pacjentów otyłych i osób starszych, czyli u chorych,
u których bardziej widoczna jest dysfunkcja śródbłonka związana z zaburzonym wydzielaniem tlenku azotu. Istotnym warunkiem optymalnego spersonalizowania leczenia pacjentów
z nadciśnieniem tętniczym i chorobami towarzyszącymi jest
wybór właściwego leku.
Adres do korespondencji
dr n. med. Paweł Balsam
I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a
tel.: (22) 599-29-58
e-mail: [email protected]
Piśmiennictwo
1. Van Nueten L., De Cree J.: Nebivolol: comparison of the effects of dl-nebivolol, d-nebivolol, l-nebivolol, atenolol, and placebo on exercise-induced increases in heart rate and systolic blood pressure. Cardiovascular drugs and therapy 1998; 12(4): 339-44.
2. Toblli J.E., DiGennaro F., Giani J.F. et al.: Nebivolol: impact on cardiac and endothelial function and clinical utility. Vascular health and risk management. 2012; 8: 151-60.
3. Van de Water A., Janssens W., Van Neuten J. et al.: Pharmacological and hemodynamic profile of nebivolol, a chemically novel, potent, and
selective beta 1-adrenergic antagonist. Journal of cardiovascular pharmacology 1988; 11(5): 552-63.
4. Sorrentino S.A., Doerries C., Manes C. et al.: Nebivolol exerts beneficial effects on endothelial function, early endothelial progenitor cells, myocardial neovascularization, and left ventricular dysfunction early after myocardial infarction beyond conventional beta1-blockade. Journal
of the American College of Cardiology 2011; 57(5): 601-11.
5. McEniery C.M., Schmitt M., Qasem A. et al.: Nebivolol increases arterial distensibility in vivo. Hypertension 2004; 44(3): 305-10.
6. Makolkin V.I., Akhmedova O.O., Buval’tsev V.I. et al. [Clinical and metabolic effects of cardioselective beta-adrenoblockers nebivolol and metoprolol in patients with hypertension and ischemic heart disease associated with type 2 diabetes]. Kardiologiia 2003; 43(2): 40-3.
7. Rizos E., Bairaktari E., Kostoula A. et al.: The combination of nebivolol plus pravastatin is associated with a more beneficial metabolic profile
compared to that of atenolol plus pravastatin in hypertensive patients with dyslipidemia: a pilot study. Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics 2003; 8(2): 127-34.
8. Agabiti Rosei E., Rizzoni D.: Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs 2007; 67(8):
1097-107.
9. Marazzi G., Volterrani M., Caminiti G. et al.: Effectiveness of nebivolol and hydrochlorothiazide association on blood pressure, glucose, and
lipid metabolism in hypertensive patients. Advances in therapy 2010; 27(9): 655-64.
10. Cleophas T.J., Agrawal R., Lichtenthal A. et al.: Nationwide efficacy-safety study of nebivolol in mildly hypertensive patients. American journal
of therapeutics 2006; 13(3): 192-7.
11. Mazza A., Gil-Extremera B., Maldonato A. et al.: Nebivolol vs amlodipine as first-line treatment of essential arterial hypertension in the elderly.
Blood pressure 2002; 11(3): 182-8.
12. Grassi G., Trevano F.Q., Facchini A. et al.: Efficacy and tolerability profile of nebivolol vs atenolol in mild-to-moderate essential hypertension:
results of a double-blind randomized multicentre trial. Blood pressure Supplement 2003; 2: 35-40.
13. Munzel T., Gori T.: Nebivolol: the somewhat-different beta-adrenergic receptor blocker. Journal of the American College of Cardiology 2009;
54(16): 1491-9.
14. Ambrosioni E., Bacchelli S., Esposti D.D. et al.: Beta-blockade in hypertension and congestive heart failure. Journal of cardiovascular pharmacology 2001; 38(Suppl. 3): S25-31.
15. Van Bortel L.M., Fici F., Mascagni F.: Efficacy and tolerability of nebivolol compared with other antihypertensive drugs: a meta-analysis. American journal of cardiovascular drugs: drugs, devices, and other interventions 2008; 8(1): 35-44.
16. Czuriga I., Riecansky I., Bodnar J. et al.: Comparison of the new cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the
Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS). Cardiovascular drugs and therapy 2003; 17(3): 257-63.
Vol. 7/Nr 4(25)/2014, 85-91
Wazodylatacyjne β-adrenolityki w leczeniu nadciśnienia tętniczego – przykład nebiwololu
P. Balsam, M. Grabowski
17. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A. et al.: Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients.
Journal of hypertension 2001; 19(8): 1429-35.
18. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of
Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. Journal
of hypertension 2013; 31(10): 1925-38.
19. Levine H.J.: Rest heart rate and life expectancy. Journal of the American College of Cardiology 1997; 30(4): 1104-6.
20. Kasprzak J.D., Stepinska J., Wozakowska Kaplon B. et al. [Optimum heart rate – the current goal of cardiovascular therapy. Position statement
of the Polish Cardiac Society Working Group on Cardiovascular Drug Therapy]. Kardiologia polska 2012; 70(10): 1081-94.
21. Filipiak K., Tykarski A., Czarnecka D. et al.: Miejsce wazodylatacyjnych leków beta-adrenolitycznych w terapii nadciśnienia tętniczego i jego
powikłań sercowo-naczyniowych. Stanowisko ekspertów. Nadciśnienie tętnicze 2010: 13.
22. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al.: Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital
admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). European heart journal 2005; 26(3): 215-25.
23. Ghio S., Magrini G., Serio A. et al.: Effects of nebivolol in elderly heart failure patients with or without systolic left ventricular dysfunction:
results of the SENIORS echocardiographic substudy. European heart journal 2006; 27(5): 562-8.
24. Dobre D., van Veldhuisen D.J., Mordenti G. et al.: Tolerability and dose-related effects of nebivolol in elderly patients with heart failure: data
from the Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure (SENIORS) trial. American heart journal 2007; 154(1): 109-15.
25. Gao Y.S., Nagao T., Bond R.A. et al.: Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries. Journal of cardiovascular pharmacology 1991; 17(6): 964-9.
26. Wilkinson I.B., MacCallum H., Flint L. et al.: The influence of heart rate on augmentation index and central arterial pressure in humans. The
Journal of physiology 2000; 525 Pt 1: 263-70.
27. Morgan T., Lauri J., Bertram D. et al.: Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. American journal of hypertension 2004; 17(2): 118-23.
28. London G.M., Asmar R.G., O’Rourke M.F. et al., RP investigators: Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose
combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. Journal of the American College of Cardiology
2004; 43(1): 92-9.
29. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al.: Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes:
principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113(9): 1213-25.
30. Agabiti-Rosei E., Porteri E., Rizzoni D.: Arterial stiffness, hypertension, and rational use of nebivolol. Vascular health and risk management
2009; 5(1): 353-60.
31. Dhakam Z., Yasmin, McEniery C.M. et al.: Comparison of atenolol and nebivolol in isolated systolic hypertension. Journal of hypertension
2008; 26(2): 351-6.
32. Mahmud A., Feely J.: Beta-blockers reduce aortic stiffness in hypertension but nebivolol, not atenolol, reduces wave reflection. American
journal of hypertension 2008; 21(6): 663-7.
33. Kampus P., Serg M., Kals J. et al.: Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness.
Hypertension 2011; 57(6): 1122-8.
34. Jabbour A., Macdonald P.S., Keogh A.M. et al.: Differences between beta-blockers in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: a randomized crossover trial. Journal of the American College of Cardiology 2010; 55(17): 1780-7.
35. Studinger P., Tabak A.G., Chen C.H. et al.: The effect of low-dose carvedilol, nebivolol, and metoprolol on central arterial pressure and its determinants: a randomized clinical trial. Journal of clinical hypertension 2013; 15(12): 910-7.
36. Stoschitzky K., Stoschitzky G., Brussee H. et al.: Comparing beta-blocking effects of bisoprolol, carvedilol and nebivolol. Cardiology 2006;
106(4): 199-206.
37. Yilmaz M.B., Erdem A., Yalta K. et al.: Impact of beta-blockers on sleep in patients with mild hypertension: a randomized trial between nebivolol and metoprolol. Advances in therapy 2008; 25(9): 871-83.
38. Cordero A., Bertomeu-Martinez V., Mazon P. et al.: Erectile dysfunction in high-risk hypertensive patients treated with beta-blockade agents.
Cardiovascular therapeutics 2010; 28(1): 15-22.
39. Van Bortel L.M., Bulpitt C.J., Fici F.: Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan. American journal of hypertension
2005; 18(8): 1060-6.
Vol. 7/Nr 4(25)/2014, 85-91
91