Leki przeciwpsychotyczne II generacji

ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE I WYTYCZNE
Leki przeciwpsychotyczne II generacji –
działania niepożądane
Side effects of atypical antipsychotics: a brief overview
Alp Üçok, Wolfgang Gaebel
World Psychiatry, 2008; 7: 58–62
Chorzy na schizofrenię cierpią z powodu licznych
dodatkowych problemów zdrowotnych, wynikających z ich stylu życia (w tym w wielu przypadkach nałogowego palenia tytoniu i stosowania
wysokotłuszczowej diety), skłonności do zaniedbywania siebie czy z trudności w dostępie do leczenia chorób somatycznych.1 Negatywny wpływ
na stan zdrowia tych chorych wywierają również
działania niepożądane leków przeciwpsychotycznych (LPP). Od czasu wprowadzenia do lecznictwa LPP II generacji (LPP II), zwanych też atypowymi LPP, środki te są powszechnie przepisywane w celu opanowania objawów schizofrenii,
zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, innych
zaburzeń psychotycznych czy też stanów przebiegających z nasilonymi zaburzeniami zachowania. Wzrastająca częstość ich stosowania jest częściowo wynikiem mniejszej, w porównaniu z LPP
I generacji (LPP I), tendencji do indukowania objawów pozapiramidowych czy późnych dyskinez.
Obecnie, ponad 15 lat po wprowadzeniu na rynek pierwszego LPP II, psychiatrzy stopniowo zaczynają zauważać, że choć pozapiramidowe działania niepożądane czy późne dyskinezy występują
rzadziej po zastosowaniu preparatów z tej grupy,
to jednak leki te mogą powodować inne istotne
efekty niepożądane. Jakość danych potwierdzających związek pomiędzy występowaniem pewnych
działań niepożądanych a przyjmowaniem konkretnych LPP bywa zróżnicowana. W niniejszym
artykule autorzy podsumowali najnowsze wyniki
badań dotyczące wpływu LPP II na przyrost masy
ciała, rozwój cukrzycy, hiperlipidemii, wydłużenie
odstępu QTc, zapalenie mięśnia sercowego, aktywność seksualną, objawy pozapiramidowe i rozwój zaćmy u pacjentów przyjmujących leki z tej
grupy.
Przyrost masy ciała
Nadwagę lub otyłość stwierdza się u 40–62%
chorych na schizofrenię. Nadmierna masa ciała zwiększa u nich częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych oraz związanej z nimi
śmiertelności. Ponadto u tych chorych nadwaga i otyłość mogą nasilać trudności z przystosowaniem się do funkcjonowania w społeczeństwie
i w przestrzeganiu zaleceń dotyczących farmakoterapii czy wpływać negatywnie na zdolność do
podejmowania wysiłków rehabilitacyjnych oraz
na samoocenę.2
Terapia LPP I i LPP II może przyczyniać się
do przyrostu masy ciała.3-5 Allison i Casey dokonali metaanalizy, której wyniki pozwoliły na oszacowanie średniego przyrostu masy ciała u pacjentów otrzymujących standardowe dawki LPP przez
10 tygodni. Jego średnie wartości wynosiły odpowiednio: 4,45 kg przy stosowaniu klozapiny, 4,15 kg
przy podawaniu olanzapiny, 2,92 kg podczas leczenia sertindolem, 2,10 kg w wyniku terapii risperidonem oraz 0,04 kg – ziprazidonem.4 Dane dotyczące kwetiapiny są niejednorodne, wydaje się
jednak, że wpływ tego leku na zmianę masy ciała
może być podobny do obserwowanego w przypadku stosowania risperidonu.6 Przyrost masy ciała
w wyniku terapii olanzapiną w najczęściej zalecanej dawce wynoszącej 15 mg/d może nawet przekraczać 10 kg w ciągu pierwszego roku leczenia.7
Ponadto wydaje się on zależny od wielkości zasto-
ZESTAWIENIE SKRÓTÓW: BMI – wskaźnik masy ciała, CATIE – Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness, EKG – elektrokardiografia,
FDA – Food And Drug Administration, LPP – leki przeciwpsychotyczne, LPP I – leki przeciwpsychotyczne I generacji, LPP II – leki przeciwpsychotyczne II generacji
Leki przeciwpsychotyczne II generacji – działania niepożądane
99
ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE I WYTYCZNE
sowanej dawki leku. Rondanelli i wsp. nie odnotowali wahań masy ciała u pacjentów w podeszłym
wieku, którzy przez rok otrzymywali risperidon
w dawce 1,4 mg/d, 4,4 mg/d olanzapiny bądź kwetiapinę w dobowej dawce 75 mg.8
Marder i wsp. zalecają odnotowanie wskaźnika masy ciała pacjenta (body mass index – BMI)
przed wprowadzeniem lub zmianą leku, a potem
przy każdej następnej wizycie przez pierwszych
sześć miesięcy.9 Po ustabilizowaniu stanu klinicznego chorych należy ważyć (i wyliczać BMI)
przynajmniej raz na kwartał, a w przypadku osób
z nadwagą nawet częściej. Dodatkowo trzeba dokonywać pomiarów obwodu talii. Przyrost BMI
o jedną jednostkę u osób z prawidłową masą ciała
lub z nadwagą powinien skłaniać lekarza do podjęcia stosownych działań. Mogą one obejmować
udzielenie wskazówek dietetycznych (tak samemu choremu, jak i osobie opiekującej się nim lub
przyrządzającej posiłki), wprowadzenie indywidualnie dobranego programu ćwiczeń fizycznych,
zastosowanie leków prowadzących do zmniejszenia masy ciała i/lub zamianę LPP na taki, którego stosowanie wiąże się z mniejszym przyrostem
masy ciała.10,11
Cukrzyca
Częstość występowania cukrzycy typu 2 wśród
chorych na schizofrenię jest ponad dwukrotnie większa w porównaniu z populacją ogólną.12
W ciągu ostatniego dziesięciolecia opublikowano
wiele opisów przypadków oraz wyników badań retrospektywnych i epidemiologicznych, które przemawiają za tym, że stosowanie niektórych LPP II
może się wiązać z większym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 niż przyjmowanie innych leków tej
grupy. Większość tych danych wskazuje, że przyjmowanie leków powodujących bardziej znamienny przyrost masy ciała (np. klozapiny, olanzapiny) powoduje większe ryzyko zachorowania na
cukrzycę w porównaniu z nieobjęciem terapią
albo z zastosowaniem leku w mniejszym stopniu
indukującego przyrost masy ciała.2,13-15 Omawiane badania są jednak obciążone licznymi ograniczeniami (przede wszystkim ze względu na wykorzystanie w nich niezbyt czułych, niedostatecznie
wiarygodnych i pośrednich wskaźników występowania cukrzycy).
100
Dane pochodzące z opisów przypadków wskazują, że nowe zachorowania na cukrzycę typu 2
i kwasicę ketonową w jej przebiegu występują
częściej podczas leczenia klozapiną i olanzapiną,
w porównaniu z terapią kwetiapiną i risperidonem.2 Autorzy opublikowanych niedawno wyników badań odnotowali, że cukrzyca typu 2 wystąpiła w ciągu pierwszego roku leczenia u 6,9%
pacjentów otrzymujących LPP II oraz że ryzyko
było większe w przypadku podawania olanzapiny.
Jednocześnie nie wykazano różnic w tym zakresie
u chorych przyjmujących kwetiapinę lub risperidon w porównaniu z tymi leczonymi haloperidolem.16
Nieznane są mechanizmy leżące u podstaw
zaburzeń metabolizmu glukozy wywoływanych
stosowaniem LPP. Interpretację wyników badań
utrudnia fakt, że u chorych często dochodzi równocześnie do przyrostu masy ciała i dyslipidemii,
które są znanymi czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy. Znaczna otyłość brzuszna, zwłaszcza tak
zwana otyłość typu trzewnego, może nasilać zjawisko insulinooporności i przyczyniać się w ten
sposób do wystąpienia hiperglikemii i cukrzycy,
zarówno u ludzi uprzednio zdrowych, jak i chorych na schizofrenię.
Ponieważ wystąpienie cukrzycy nie zawsze
pozostaje w związku z przyrostem masy ciała,
samo monitorowanie tego parametru może okazać się niewystarczającym badaniem przesiewowym w kierunku oceny ryzyka rozwoju cukrzycy. Metody, jakimi można się posłużyć w ocenie
wpływu leków na metabolizm glukozy i insuliny, obejmują (od najmniej do najbardziej czułych/
wiarygodnych): oznaczenie glikemii przygodnej,
odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA1c), stężenie glukozy w osoczu na czczo, wskaźnik insulinooporności HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance; insulinemia na czczo
[µj/ml] ´ glikemia na czczo [mmol/l]/22,5 – przyp.
tłum.), glikemia poposiłkowa, doustny test tolerancji glukozy oraz test dożylnego obciążenia
glukozą, a także badanie metodą euglikemicznej hiperinsulinemicznej klamry metabolicznej
(hyperinsulinaemic-euglycaemic clamp; służy do
oceny tkankowego zużycia glukozy – przyp. tłum.).
W przeprowadzonym niedawno doświadczeniu na
zwierzętach odnotowano, że olanzapina i klozapina silnie upośledzają wrażliwość komórek na insulinę, podczas gdy ziprazidon i risperidon nie po-
MEDYCYNA PRAKTYCZNA – PSYCHIATRIA 5/2009
ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE I WYTYCZNE
wodują takiego działania.17 Stwierdzono również
występowanie większych wartości insulinemii na
czczo i wskaźników insulinooporności u chorych
z pierwszym epizodem schizofrenii leczonych klozapiną i olanzapiną w porównaniu z pacjentami
przyjmującymi risperidon i sulpiryd.18
Opublikowano uzgodnione wytyczne, których
autorzy określają szacunkowe ryzyko rozwoju cukrzycy przy stosowaniu poszczególnych LPP oraz
podają zalecenia dotyczące monitorowania leczonych nimi chorych.9,19,20 Mimo to, w przeprowadzonym niedawno badaniu wykazano, że lekarze
nadal zbyt rzadko stosują badania przesiewowe
pod kątem występowania metabolicznych działań
niepożądanych u osób przyjmujących LPP II.21
Autorzy odnotowali, że psychiatrzy najrzadziej
wykorzystywali te testy, zwłaszcza u pacjentów
bez rozpoznanej schizofrenii oraz tych, którzy zażywali niewielkie dawki LPP II.
Hiperlipidemia
Stężenie lipidów we krwi zależy od wpływu wielu czynników, między innymi genetycznych, dietetycznych, związanych z przyrostem masy ciała
oraz przyjmowaniem substancji egzogennych, takich jak alkohol czy leki. Wydaje się, że istnieje
związek pomiędzy stosowaniem LPP II, będących
pochodnymi dibenzodiazepiny (np. klozapiny,
olanzapiny, kwetiapiny), a zwiększonymi wartościami stężenia triglicerydów w osoczu.22 Zarówno risperidon, jak i ziprasidon są niebenzodiazepinowymi LPP II i zdają się wywierać minimalny
wpływ na stężenie lipidów.22,23
Autorzy opublikowanego niedawno badania
wykazali zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów w osoczu pod koniec 8-tygodniowego okresu leczenia klozapiną lub olanzapiną (nie
stwierdzono takiej zależności w przypadku risperidonu) u chorych z pierwszym epizodem schizofrenii.18 Podobne zjawisko zaobserwowano także
w innym badaniu już w czwartym tygodniu terapii olanzapiną i klozapiną, ale nie przy zastosowaniu amisulpridu czy ziprazidonu. 24 W badaniu
Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) stwierdzono, że olanzapina
cechuje się najsilniejszym i najistotniejszym negatywnym oddziaływaniem w porównaniu z innymi LPP w zakresie gospodarki lipidowej, a je-
Leki przeciwpsychotyczne II generacji – działania niepożądane
dynym LPP wywierającym pozytywny wpływ na
wartości tych parametrów metabolicznych okazał
się ziprazidon.25
Wydłużenie odstępu QTc
Wydłużenie odstępu QTc w badaniu elektrokardiograficznym (EKG) może być związane z rozwojem częstoskurczów komorowych typu torsade de pointes, które mogą powodować omdlenia,
przejść w migotanie komór i prowadzić do nagłego
zgonu.26 Średnia długość odstępu QTc u zdrowych
dorosłych wynosi około 400 ms. Uważa się, że odstęp QTc o długości ≥500 ms jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia częstoskurczu torsade de pointes. W badaniu CATIE25 nie wykazano
różnicy pomiędzy olanzapiną, risperidonem, kwetiapiną i ziprazidonem pod względem wpływu na
długość odstępu QTc.
Ostatnio zainteresowanie badaczy wzbudziła zależność między długością odstępu QTc a stosowaniem omawianych leków w związku z wynikami badań klinicznych dotyczących działania
dwóch LPP II – sertindolu i ziprazidonu. Stwierdzono, że sertindol podawany w dawce terapeutycznej wydłużał odstęp QTc o 22 ms, przy czym
wzrost ten był zależny od dawki. Wykazano również istnienie zwiększonego ryzyka wystąpienia
zaburzeń rytmu serca i nagłego, niespodziewanego zgonu w wyniku przyjmowania tego leku.26
Jednocześnie Wilton i wsp.27 analizowali dla celów porównawczych wskaźniki umieralności i występowania zaburzeń rytmu serca w badaniach
monitorujących zdarzenia niepożądane u chorych
poddanych terapii sertindoliem i dwoma innymi
lekami (risperidonem i olanzapiną). Autorzy nie
stwierdzili jednak statystycznie istotnej różnicy
pomiędzy wskaźnikami umieralności. W grupie
pacjentów przyjmujących sertindol odnotowano
sześć przypadków wydłużenia odstępu QTc, a ryzyko wystąpienia tego zjawiska oszacowano na
1,3%. Było ono więc zbliżone do wskaźnika ustalonego podczas prób klinicznych z tym lekiem
i jednocześnie większe niż w grupie pacjentów leczonych olanzapiną i risperidonem.
We wstępnych badaniach klinicznych stwierdzono, że leczenie ziprazidonem wiąże się z wydłużeniem odstępu QTc o 6–10 ms.27 Członkowie
Food And Drug Administration (FDA) wyrazi-
101
ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE I WYTYCZNE
li obawy, że odstęp QTc mógłby się znacznie wydłużyć przy maksymalnym stężeniu ziprazidonu
w osoczu lub gdyby lek ten podawano z substancją hamującą jego metabolizm. Zastrzeżenia te
spowodowały, że firma Pfizer przeprowadziła na
prośbę FDA dokładne badania w tym kierunku.
Poszczególne LPP podawano razem ze związkiem
spowalniającym ich metabolizm i uzyskano następujące rezultaty w zakresie wydłużenia odstępu
QTc: ziprazidon – 20,3 ms, risperidon – 11,6 ms,
olanzapina – 6,8 ms, kwetiapina – 14,5 ms, tiorydazyna – 35,6 ms i haloperidol – 4,7 ms. Długość
odstępów nie uległa znaczącej zmianie po podaniu
inhibitorów metabolizmu leków. Zgodnie z opublikowanym ostatnio doniesieniem, jeśli nie stwierdza się u chorego czynników zwiększających ryzyko wydłużenia odstępu QTc czy zaburzeń rytmu
serca, ziprazidon można przepisać bez potrzeby
prowadzenia monitorowania EKG w trakcie leczenia.9 U osób, u których planuje się rozpoczęcie
terapii tym lekiem, należy jednak wykonać badanie EKG przed wdrożeniem leczenia, jeśli współwystępuje którykolwiek z następujących czynników ryzyka: rozpoznana choroba serca, omdlenia
w przeszłości lub nagłe zgony przed 40. rokiem
życia w najbliższej rodzinie (zwłaszcza jeśli oboje rodzice zmarli nagle) czy też tak zwany wrodzony zespół długiego QTc. Ponowne wykonanie
tego badania jest wskazane wówczas, gdy u chorego wystąpią objawy, które mogą być związane
z wydłużeniem odstępu QTc (np. omdlenie).
Zapalenie mięśnia sercowego
Dostępne opisy przypadków sugerują, że stosowanie klozapiny zwiąże się ze zwiększonym ryzykiem
wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego.28,29 Jak
dotąd odnotowano mniej niż 100 takich zdarzeń,
a 80% z nich miało miejsce w ciągu pierwszych
sześciu tygodni przyjmowania tego leku. Towarzyszący temu powikłaniu odsetek zgonów sięgał
40%. Zapalenie mięśnia sercowego należy podejrzewać u tych chorych leczonych klozapiną, u których wystąpią następujące objawy: niczym nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, zwiększenie częstotliwości oddechu, gorączka, ból w klatce
piersiowej, kołatanie serca i inne objawy niewydolności krążenia, czy takie odchylenia od normy
w zapisie EKG, jak nieprawidłowości w zakresie
odcinka ST i odwrócenie załamków T.
102
Ponieważ wedle najnowszych doniesień klozapina wiąże się z niewielkim (sięgającym 0,015–
–0,188%) ryzykiem wystąpienia potencjalnie
śmiertelnego zapalenia mięśnia sercowego lub
kardiomiopatii30, autorzy nie zalecają rutynowej
obserwacji pacjentów pod kątem tego powikłania.
Jednocześnie sugerują, by lekarze przepisujący
klozapinę byli wyczuleni na potencjalne symptomy omawianego powikłania u osób otrzymujących ten lek. W przypadku podejrzenia zapalenia
mięśnia sercowego, klozapinę należy niezwłocznie odstawić, a pacjenta powinien pilnie zbadać
lekarz podstawowej opieki zdrowotnej.
Wpływ na czynności seksualne
Aktywność seksualna ma u człowieka wymiar złożony, a u chorych na schizofrenię podlega wielorakim wpływom wynikającym z natury zaburzenia, przyjmowania LPP, współistniejących zaburzeń psychicznych takich jak depresja, cukrzyca,
nadużywanie substancji psychoaktywnych, palenie tytoniu, a także z izolacji społecznej, trudności w relacjach międzyludzkich czy partnerskich. Opisywano, że chorzy na schizofrenię częściej cierpią na zaburzenia funkcji seksualnych
niż pacjenci z zaburzeniami afektywnymi oraz że
niepoddawani leczeniu są na tym polu mniej dysfunkcjonalni niż ci, którzy przyjmują LPP.31 Wywołane stosowaniem tych leków zaburzenia czynności seksualnych wynikają z ich wpływu na receptory adrenergiczne α-1 i α-2, histaminowe H1
oraz na receptory dopaminergiczne, przy czym
szczególne znaczenie ma blokada receptorów D2
w komórkach laktotropowych przysadki mózgowej, co z kolei prowadzi do nadmiernego wydzielania przez nie prolaktyny.32,33
Terapia za pomocą LPP II wiąże się z mniejszym ryzykiem zwiększenia stężenia prolaktyny. Wyjątek stanowi risperidon, który powoduje
zwiększenie stężenie tego hormonu podobne do
tego wywoływanego stosowaniem LPP I. Kleinberg i wsp.34 przeprowadzili metaanalizę, w której wykazali, że stężenia prolaktyny u osób przyjmujących risperidon w dawce 2–16 mg/d były
zbliżone do wartości odnotowanych u chorych
leczonych haloperidolem w dawce 20 mg/d, podczas gdy stężenia tego hormonu u osób stosujących 1–16 mg risperidonu na dobę były znacznie
MEDYCYNA PRAKTYCZNA – PSYCHIATRIA 5/2009
ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE I WYTYCZNE
większe niż u przyjmujących haloperidol w dawce
10 mg/d. Wyniki badań dotyczących pozostałych
LPP II wskazują, że substancje te mogą powodować przejściowe zwiększenie stężenia prolaktyny, które zwykle powraca do normy w ciągu kolejnych kilku dni.35-38
Jeśli w trakcie leczenia wystąpi hiperprolaktynemia, której towarzyszą zaburzenia cyklu miesięcznego lub funkcji seksualnych, powinno się
rozważyć zmianę LPP na inny, w mniejszym stopniu wpływający na wydzielanie prolaktyny.
Objawy pozapiramidowe
Poza wywoływaniem u chorych subiektywnego uczucia dyskomfortu, pozapiramidowe działania niepożądane LPP mogą także przyczynić się
do jeszcze większej społecznej stygmatyzacji osób
cierpiących na schizofrenię. U niektórych z nich
zaburzenia ruchowe mogą występować niezależnie, jeszcze przed zastosowaniem jakichkolwiek
LPP, jednakże ich przeważająca większość zdaje
się być konsekwencją ekspozycji na działanie tych
leków.
Wyniki metaanaliz wskazują, że LPP II stosowane w zalecanych dawkach znacznie rzadziej
wywołują objawy pozapiramidowe niż LPP I.39
W przypadku niektórych LPP II (np. risperidonu czy olanzapiny) istnieje zależna od dawki korelacja z nasileniem pozapiramidowych działań
niepożądanych, podczas gdy w przypadku innych
(np. klozapiny, kwetiapiny) nie odnotowano takiej
korelacji.
W oparciu o dostępne dane można stwierdzić,
że późne dyskinezy pojawiają się znacznie rzadziej podczas stosowania klozapiny, risperidonu, olanzapiny i kwetiapiny niż podczas leczenia
LPP I.40 Mniej jest doniesień dotyczących działania ziprazidonu i aripiprazolu w tym zakresie,
jednak wstępne dane wskazują na niewielkie ryzyko wystąpienia późnych dyskinez również podczas leczenia tymi farmaceutykami.
Autorzy zalecają, aby w przypadku osób przyjmujących LPP II i obciążonych dużym ryzykiem
wystąpienia objawów pozapiramidowych (np. osoby w podeszłym wieku, z zaburzeniami dystonicznymi, klinicznie istotnym parkinsonizmem i/lub
akatyzją) co sześć miesięcy wykonywać stosowane
badania kontrolne (p. Różnice w zakresie objawów
Leki przeciwpsychotyczne II generacji – działania niepożądane
pozapiramidowych związanych z atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Med. Prakt. – Psychiatria, 2007; 1: 41–55 – przyp. red.).
Zaćma
Ponieważ chorzy na schizofrenię są często obciążeni takimi czynnikami ryzyka rozwoju zaćmy,
jak cukrzyca, nadciśnienie czy niedożywienie, lekarze powinni kontrolować stan wzroku tych pacjentów i przestrzegać zaleceń dotyczących okulistycznych badań kontrolnych. Stosowanie niektórych LPP II może się wiązać ze zwiększonym
ryzykiem wystąpienia zmętnienia soczewki. Wyniki badania epidemiologicznego opartego na brytyjskich danych pochodzących z UK General Practice Research Database nie potwierdziły istnienia
zwiększonego całkowitego ryzyka zachorowania
na zaćmę u osób leczonych LPP.41
U psów rasy beagle, które otrzymywały kwetiapinę przez sześć i 12 miesięcy wykryto przypadki
zaćmy w postaci punktowego trójkątnego zmętnienia soczewki. Zwierzętom podawano lek w ilości
czterokrotnie przekraczającej dopuszczalną dawkę maksymalną stosowaną u człowieka w przeliczeniu na kg masy ciała. Wyniki te wywołały zaniepokojenie, mimo że nie ma żadnych danych
potwierdzających istnienie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem kwetiapiny
a rozwojem zmętnienia soczewki u ludzi.42 Zaćmy
nie stwierdzono też u innych gatunków zwierząt,
na których prowadzono eksperymenty (z użyciem
kwetiapiny – przyp. red.), w tym u małp. Niemniej
producent kwetiapiny wprowadził formalne zalecenie przeprowadzania kontrolnych badań okulistycznych wśród osób stosujących ten lek. Pojedyncze przypadki rozwoju zaćmy udokumentowano u chorych przyjmujących olanzapinę, jednak
także bez ustalenia związku przyczynowego z leczeniem. Podobna sytuacja dotyczy ziprazidonu.
Również w badaniu CATIE nie stwierdzono wyraźnych różnic w zapadalności na zaćmę pomiędzy poszczególnymi grupami chorych.25
Chorym długotrwale przyjmującym pochodne fenotiazyny czy kwetiapinę zaleca się przeprowadzanie okresowych badań okulistycznych. Jednakże Fraunfelder43 po przestudiowaniu 34 przypadków zaćmy, które wystąpiły w grupie 620 000
pacjentów poddawanych w USA leczeniu kwetia-
103
ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE I WYTYCZNE
piną, wysunął wniosek, że rozwój wspomnianego
powikłania wtórny do terapii tym lekiem należy
uznać za „mało prawdopodobny” (zgodnie z wytycznymi World Health Organization) i że zalecanie chorym wykonywania badań okulistycznych
dwa razy w roku jest zbędne.
Wnioski
Możliwość zastosowania LPP II poprawiło jakość życia wielu chorych na schizofrenię, poprzez
zmniejszenie nasilenia objawów wytwórczych
i ubytkowych oraz dzięki pewnej poprawie funkcji
poznawczych. Dlatego autorzy opartych na zasadach evidence based medicine międzynarodowych
wytycznych dotyczących leczenia tych pacjentów
zalecają je jako leki I wyboru.44 Uwzględniając
różnice w wielkościach efektu standardowego (effect size) zarówno w zakresie zmniejszania nasilenia objawów chorobowych,45 jak i tendencji do
wywoływania takich działań niepożądanych, jak
cukrzyca polekowa, przyrost masy ciała, hiperlipidemia, zaburzenia rytmu serca czy upośledzenie funkcji seksualnych, należy stwierdzić, że leki
te nie stanowią jednolitej grupy.
Lekarze powinni brać pod uwagę te różnice
wybierając odpowiedni dla danego pacjenta LPP
oraz planować badania przesiewowe i kontrolne
z zakresu stanu somatycznego już po wdrożeniu
terapii. Celem dalszych prac nad wytycznymi dotyczącymi farmakoterapii z użyciem LPP powinno być stworzenie precyzyjnych algorytmów doboru wskazań do leczenia danym lekiem. Powinny
być one oparte na profilu objawów występujących
u danego chorego oraz na prawdopodobieństwie
ujawnienia się u niego potencjalnych działań niepożądanych. Autorzy artykułu są przekonani, że
wszystkie spośród dopuszczonych obecnie do stosowania LPP (w tym leków I generacji) powinny
być nadal dostępne. Zasada „dobieraj odpowiedni
lek do danego chorego”46 nie traci na aktualności.
Tłumaczyła lek. Katarzyna Styś
Konsultowała prof. dr hab. med. Irena Krupka-Matuszczyk
Reprinted from World Psychiatry, 2008, vol. 7, Alp
Üçok, Wolfgang Gaebel, „Side effects of atypical
antipsychotics: a brief overview”, pp. 58–62,
Copyright 2008 World Psychiatric Association, with
permission from World Psychiatric Association.
104
Pismiennictwo
1. Sartorius N.: Physical illness in people with mental disorders. World Psychiatry, 2007;
6: 3–4
2. Haupt D.W.: Differential metabolic effects of antipsychotic treatments. Eur. Psychopharmacol., 2006; 16 (supl. 3): 149–155
3. Allison D.B., Mentore J.L., Heo M., et al.: Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am. J. Psychiatry, 1999; 156: 1686–1696
4. Allison D.B., Casey D.E.: Antipsychotic-induced weight gain: a review of the literature. J. Clin. Psychiatry, 2001; 62 (suppl. 7): 22–31
5. Wirshing D.A., Wirshing W.C., Kysar L., et al.: Novel antipsychotics: comparison of
weight gain liabilities. J. Clin. Psychiatry, 1999; 60: 358–363
6. Arvanitis L.A., Miller B.G. (Seroquel Trial 13 Study Group)Ł Multiple fixed doses of
“Seroquel” (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. Biol. Psychiatry, 1997; 42: 233–246
7. Nemeroff C.B.Ł Dosing the antipsychotic medication olanzapine. J. Clin. Psychiatry,
1997; 58: 45–49
8. Rondanelli M., Sarra S., Antoniello N., et al.: No effect of atypical antipsychotic drugs
on weight gain and risk of developing type II diabetes or lipid abnormalities among
nursing home elderly patients with Alzheimer’s disease. Minerva Med., 2006; 97:
147–151
9. Marder S.R., Essock S.M., Miller A.M., et al.: Physical health monitoring of patients
with schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 2004; 161: 1334–1349
10. Aquila R.: Management of weight gain in patients with schizophrenia. J. Clin. Psychiatry, 2002; 63 (suppl. 4): 33–36
11. Ball M.P., Coons V.B., Buchanan R.W.: A program for treating olanzapine-related
weight gain. Psychiatr. Serv., 2001; 52: 967–969
12. Dixon L., Weiden P., Delahanty J., et al.: Prevalence and correlates of diabetes in national schizophrenia samples. Schizophr. Bull., 2000; 26: 903–912
13. Guo J.J., Keck P.E. Jr, Corey-Lisle P.K., et al.: Risk of diabetes mellitus associated with
atypical antipsychotic use among patients with bipolar disorder: a retrospective,
population-based, case-control study. J. Clin. Psychiatry, 2006; 67: 1055–1061
14. Rubio G., Gomez-de-la-Camara A., Ledesma F., et al.: Therapy with antipsychotic
drugs as a risk factor for diabetes in schizophrenia: a case-control study. Med. Clin.,
2006; 126: 441–444
15. Fuller M.A., Shermock K.M., Secic M., et al.: Comparative study of the development
of diabetes mellitus in patients taking risperidone and olanzapine. Pharmacotherapy,
2003; 23: 1037–1043
16. Lambert M., Copeland L., Sampson N., et al.: New-onset type-2 diabetes associated
with atypical antipsychotic medications. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2006; 30: 919–923
17. Houseknecht K.L., Robertson A.S., Zavadoski W., et al.: Acute effects of atypical antipsychotics on whole-body insulin resistance in rats: implications for adverse metabolic effects. Neuropsychopharmacology, 2007; 32: 289–297
18. Wu R.R., Zhao J.P., Liu Z.N., et al.: Effects of typical and atypical antipsychotics on
glucose-insulin homeostasis and lipid metabolism in first-episode schizophrenia. Psychopharmacology, 2006; 186: 572–578
19. American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists and North American Association for the Study of
Obesity: Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and
diabetes. Diabetes Care, 2004; 27: 596–601
20. American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists and North American Association for the Study of
Obesity: Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and
diabetes. J. Clin. Psychiatry, 2004; 65: 267–272
21. Motsinger C., Slack M., Weaver M., et al.: Physician patterns of metabolic screening
for patients taking atypical antipsychotics: a retrospective database study. Primary
Care Companion. J. Clin. Psychiatry, 2006; 67: 220–223
22. Meyer J.M.: A retrospective comparison of weight, lipid, and glucose changes between risperidone- and olanzapine-treated inpatients: metabolic outcomes after
1 year. J. Clin. Psychiatry, 2002; 63: 425–433
23. Meyer J.M., Koro C.M.: The effects of antipsychotic therapy on serum lipids: a comprehensive review. Schizophr. Res., 2004; 70: 1–17
24. Rettenbacher M.A., Ebenbichler C., Hofer A., et al.: Early changes of plasma lipids
during treatment with atypical antipsychotics. Int. Clin. Psychopharmacol., 2006; 21:
369–372
25. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P., et al.: Effectiveness of antipsychotic drugs in
patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med., 2005; 353: 1209–1223
26. Glassman A.H., Bigger J.T. Jr: Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de
pointes, and sudden death. Am. J. Psychiatry, 2001; 158: 1774–1782
27. Wilton L.V., Heeley E.L., Pickering R.M., et al.: Comparative study of mortality rates
and cardiac dysrhythmias in post-marketing surveillance studies of sertindole and
two other atypical antipsychotic drugs, risperidone and olanzapine. J. Psychopharmacol., 2001; 15: 120–126
28. Killian J.G., Kerr K., Lawrence C., et al.: Myocarditis and cardiomyopathy associated
with clozapine. Lancet, 1999; 354: 1841–1845
29. La Grenade L., Graham D., Trontell A.: Myocarditis and cardiomyopathy associated
with clozapine use in the United States. N. Engl. J. Med., 2001; 345: 224–225
MEDYCYNA PRAKTYCZNA – PSYCHIATRIA 5/2009
ARTYKUŁY PRZEGLĄDOWE I WYTYCZNE
30. Merrill D.B., Dec G.W., Goff D.C.: Adverse cardiac effects associated with clozapine.
J. Clin. Psychopharmacol., 2005; 25: 32–41
31. Kockott G., Pfeiffer W:. Sexual disorders in nonacute psychiatric outpatients. Compr.
Psychiatry, 1996; 37: 56–61
32. Kelly D.L., Conley R.R.: Sexuality and schizophrenia: a review. Schizophr. Bull., 2004;
30: 767–779
33. Dervaux A., El Omari F.: Sexual dysfunction in schizophrenic patients, the role of antipsychotics. Presse Med., 2005; 34: 529–532
34. Kleinberg D.L., Davis J.M., de Coster R., et al.: Prolactin levels and adverse events in
patients treated with risperidone. J. Clin. Psychopharmacol., 1999; 19: 57–61
35. Turrone P., Kapur S., Seeman M.V., et al.: Elevation of prolactin levels by atypical antipsychotics. Am. J. Psychiatry, 2002; 159: 133–135
36. Goodnick P.J.: Ziprasidone: profile on safety. Expert Opin. Pharmacother., 2001; 2:
1655–1662
37. Esel E., Basturk M., Saffet Gonul A., et al.: Effects of olanzapine and haloperidol
on serum prolactin levels in male schizophrenic patients. Psychoneuroendocrinology,
2001; 26: 641–647
38. David S.R., Taylor C.C., Kinon B.J., et al.: The effects of olanzapine, risperidone, and
haloperidol on plasma prolactin levels in patients with schizophrenia. Clin. Ther.,
2000; 22: 1085–1096
39. Leucht S., Wahlbeck K., Hamann J., et al.: New generation antipsychotics versus lowpotency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet,
2003; 361: 1581–1589
40. Marder S.R., Essock S.M., Miller A.L., et al.: The Mount Sinai conference on the pharmacotherapy of schizophrenia. Schizophr. Bull., 2002; 28: 5–16
41. Ruigomez A., Garcia Rodriguez L.A., Dev V.J., et al.: Are schizophrenia or antipsychotic drugs a risk factor for cataracts? Epidemiology, 2000; 11: 620–623
42. Shahzad S., Suleman M.I., Shahab H., et al.: Cataract occurrence with antipsychotic
drugs. Psychosomatics, 2002; 43: 354–359
43. Fraunfelder F.W.: Twice-yearly exams unnecessary for patients taking quetiapine. Am.
J. Ophthalmol., 2004; 138: 870–871
44. Gaebel W., Weinmann S., Sartorius N., et al.: Schizophrenia practice guidelines: international survey and comparison. Br. J. Psychiatry, 2005; 187: 248–255
45. Davis J.M., Chen N., Glick I.D.: A meta-analysis of the efficacy of second-generation
antipsychotics. Arch. Gen. Psychiatry, 2003; 60: 553–564
46. Van Putten T., May P.R.A., Marder S.R.: Response to antipsychotic medication: the
doctor’s and the consumer’s view. Am. J. Psychiatry, 1984; 141: 16–19
nie choroby serca u pacjenta lub w jego rodzinie. Zasady monitorowania EKG w trakcie terapii sertindolem nadal obowiązują.
Mam jedynie wątpliwość, co do określenia „środki te [LPP II] są powszechnie przepisywane” – jednak
w Polsce nie są powszechnie przepisywane na receptę, z powodu ograniczeń w refundacji.
prof. dr hab. med. Irena Krupka-Matuszczyk
Kierownik Katedry i Kliniki Psychiatrii i Psychoterapii SUM
w Katowicach
Piśmiennictwo do komentarza
1. Marder S.R., Essock S.M., Miller A.M., et al.: Physical health monitoring of patients
with schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 2004; 161: 1334–1349
Komentarz
Artykuł A. Üçoka i W. Gaebela podsumowuje pewien
wycinek wiedzy na temat działań niepożądanych terapii lekami przeciwpsychotycznymi II generacji ze
zwróceniem uwagi na mniej dostrzegane przez polskich psychiatrów objawy, a mianowicie na zapalenie
mięśnia sercowego, które może wystąpić w wyniku
przyjmowania klozapiny. Autorzy przedstawiają objawy kliniczne takiego powikłania. Drugim, rzadziej
uwzględnianym działaniem niepożądanym, jest zaćma, którą udokumentowano po stosowaniu kwetiapiny, ale również opisywano jej pojedyncze przypadki po leczeniu olanzapiną i ziprazidonem.
Autorzy omawiają działanie niepożądane, jakim
jest wydłużenie odstępu QTc, którym obarczone były
dwa leki przeciwpsychotyczne II generacji: sertindol
i ziprazidon. Wnikliwe analizy, które przeprowadzili Marder i wsp.,1 dotyczące dawek ziprazidonu i badania odcinka QTc, uwolniły ten lek od konieczności monitorowania zapisu elektrokardiograficznego
(EKG) u chorego w trakcie leczenia z zachowaniem
pewnych reguł, a mianowicie przed włączeniem należy wykonać EKG, zwłaszcza, gdy istnieje podejrze-
Leki przeciwpsychotyczne II generacji – działania niepożądane
105