docAutoreferat dra n. med. Radosława Zagożdżona
download 
Reklamacja Transkrypt
Autoreferat dra n. med. Radosława Zagożdżona
Załącznik 2 Radosław Zagożdżon AUTOREFERAT 1. Imię i nazwisko: Radosław Zagożdżon 2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe – z podaniem nazwy, miejsca i roku ich uzyskania oraz tytułu rozprawy doktorskiej 1996 Dyplom lekarza medycyny, Akademia Medyczna w Warszawie 1998 Stopień doktora nauk medycznych z wyróżnieniem na podstawie rozprawy: „Zwiększenie efektu przeciwnowotworowego interleukiny-12 u myszy przez jej zastosowanie w połączeniu z chemioterapią i innymi cytokinami”, Instytut Biostruktury, Akademia Medyczna w Warszawie 1999 Pierwszy stopień specjalizacji z chorób wewnętrznych 3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych 1993-1996 Praca naukowa i organizacyjna w Studenckim Kole Naukowym przy Zakładzie Immunologii AM w Warszawie. W roku akademickim 1994/95 pełnienie funkcji wice-przewodniczącego Koła. W roku akademickim 1995/96 pełnienie funkcji przewodniczącego Koła. 1996-1997 Staż podyplomowy w Szpitalu Dzieciątka Jezus w Warszawie 1997-2000 Asystent, Klinika Immunoterapii i Chorób Wewnętrznych, Instytut Transplantologii, Szpital Dzieciątka Jezus w Warszawie 1999-2000 Adiunkt, Zakład Immunologii, Centrum Biostruktury, Akademia Medyczna w Warszawie 2000-2005 Postdoctoral Fellow, Harvard Institutes of Medicine, Department of Experimental Hematology and Oncology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USA 2005-2008 Instructor in Medicine, Department of Experimental Hematology and Oncology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA 2008-2012 Postdoctoral Fellow/Occasional Lecturer, University College Dublin, Dublin, Irlandia 2012-2015 Specjalista – lider grupy badawczej, Projekt BASTION, Zakład Immunologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2015-obecnie Konsultant, Zakład Bioinformatyki, Instytut Biochemii i Biofizyki PAN 1 Załącznik 2 Radosław Zagożdżon 2015-obecnie Specjalista – kierownik projektu, Zakład Immunologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 4. Wskazanie osiągnięcia wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.): a) tytuł osiągnięcia naukowego Cykl prac zrealizowanych w obszarze badawczym: „Ocena wybranych biomarkerów molekularnych oraz nowych narzędzi badawczych w onkologii doświadczalnej.” b) autor/autorzy, tytuł/tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa 1. Zagozdzon R, Gallagher WM, Crown J. Truncated HER2: implications for HER2targeted therapeutics. Drug Discov Today. 2011;16(17-18):810-6. (praca poglądowa, udział własny 80%; opracowanie części dotyczących ekspresji p95HER2, znaczenia p95HER2 w oporności na leki oraz potencjalnych strategii terapeutycznych przeciw p95HER2; autor korespondujący) IF - 6,828 2. Zagozdzon AM, O'Leary P, Callanan JJ, Crown J, Gallagher WM, Zagozdzon R. Generation of a new bioluminescent model for visualisation of mammary tumour development in transgenic mice. BMC Cancer. 2012;12:209. (praca oryginalna, udział własny 50%; pomysł badawczy, stworzenie konstruktu transgenicznego, udział w planowaniu i koordynacji projektu, obrazowanie in vitro i in vivo, analiza wyników obrazowania, wkład w ostateczną wersję manuskryptu; równorzędna rola jako autor senior) IF - 3,333 3. Lasek W, Zagozdzon R, Jakobisiak M. Interleukin 12: still a promising candidate for tumor immunotherapy? Cancer Immunol Immunother. 2014;63(5):419-35. (praca poglądowa, udział własny 30%; opracowanie części dotyczącej efektów biologicznych interleukiny 12 i ich roli w mechanizmach obrony przeciwnowotworowej) IF - 3,941 4. Gaj P, Zagozdzon R. In silico analysis of microRNA-510 as a potential oncomir in human breast cancer. Breast Cancer Res. 2014;16(2):403. (praca oryginalna, udział własny 50%; pomysł badawczy, opracowanie planu oraz konsultacje wykonania 2 Załącznik 2 Radosław Zagożdżon analiz danych transkryptomicznych, interpretacji wyników tych analiz w kontekście klinicznym oraz uczestnictwo w opisaniu uzyskanych wyników w manuskrypcie; autor korespondujący) IF - 5,49 5. Siernicka M, Winiarska M, Bajor M, Firczuk M, Muchowicz A, Bobrowicz M, Fauriat C, Golab J, Olive D, Zagozdzon R. Adenanthin, a new inhibitor of thiol-dependent antioxidant enzymes, impairs the effector functions of human natural killer cells. Immunology. 2015;146(1):173-83. (praca oryginalna, udział własny 40%; pomysł badawczy, wyszukanie i analiza danych transkryptomicznych, analiza i interpretacja uzyskanych wyników, nadzór nad projektem, opracowanie ostatecznej formy manuskryptu; autor korespondujący) IF – 3,795 Łączny IF cyklu prac – 23,387 c) omówienie celu naukowego ww. pracy/prac i osiągniętych wyników wraz z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania. Wstęp Nowotwory złośliwe stały się narastającym problemem współczesnych społeczeństw. Są one jedną z najczęstszych przyczyn śmierci na całym świecie przyczyniając się według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) do 8,2 mln zgonów rocznie. Każdego roku diagnozuje się około 14 milionów nowych przypadków nowotworów złośliwych. Według sprawozdania Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem (IARC) przewiduje się wzrost rocznej liczby zachorowań do 22 milionów w ciągu dwóch następnych dziesięcioleci. W Polsce nowotwory złośliwe są drugą pod względem częstości przyczyną śmierci, ustępując tylko chorobom układu krążenia. Jednak, podczas gdy śmiertelność z powodu chorób układu krążenia spadła znacznie w ostatnich latach, śmiertelność w wyniku nowotworów złośliwych znacząco wzrosła. Istotnie, w Polsce umieralność z powodu nowotworów złośliwych była w roku 2008 wyższa niż w roku 1980, stanowiąc 25,8% wszystkich zgonów, podczas gdy śmiertelność z powodu chorób układu krążenia w 2008 roku była niższa o około 39% porównaniu z rokiem 1980. Warto jednak zaznaczyć, że w ostatnim okresie obserwuje się pewną poprawę trendu umieralności na choroby nowotworowe, co jest wynikiem wprowadzenia skuteczniejszych programów prewencji, a także pojawienia się nowych, doskonalszych terapii w niektórych rodzajach nowotworów – do tego zagadnienia odnosi się część zgłaszanego w obecnym autoreferacie cyklu publikacji. 3 Załącznik 2 Radosław Zagożdżon Faktem wręcz alarmującym jest, że zarówno zachorowalność i śmiertelność z powodu nowotworów złośliwych są w Polsce jednymi z najwyższych wśród wszystkich krajów UE. Dla przykładu, według raportu z polskiego krajowego rejestru nowotworów w roku 2012 było >152 000 zdiagnozowanych de novo osób z nowotworami złośliwymi i >91 000 zgonów związanych z tymi chorobami. Standardowe formy terapii nowotworów, pod postacią chirurgii, chemioterapii i radioterapii, są w tej chwili tylko częściowo skuteczne w walce z rakiem. Świadomość, że nowotwory wciąż stanowią istotny problem kliniczny wiążący się z znacznymi konsekwencje społecznymi, zmusza badaczy i środowisko medyczne do intensywnych działań mających na celu ograniczenie negatywnych skutków tych chorób. Działania te prowadzone są w sferze ograniczania czynników ryzyka, ale również poprzez poszukiwanie skuteczniejszych metod terapeutycznych, w tym terapii celowanych, oraz przez próby dogłębnego zrozumienia biologii nowotworów, co stanowi punkt zainteresowania zgłaszanego cyklu prac. Podstawą nowoczesnej onkologii doświadczalnej stało się między innymi poszukiwanie nowych biomarkerów o potencjalnym znaczeniu prognostycznym i/lub predykcyjnym, jak również tworzenie nowoczesnych modeli badawczych pozwalających na precyzyjne badania zjawiska nowotworzenia. Cele te przyświecały badaniom zgłaszanym jako osiągnięcie naukowe w powyższym wielodyscyplinarny zakres cyklu prac. W nowoczesnych pracach technik tych wykorzystano badawczych z szeroki zakresu i biologii molekularnej, transkryptomiki, bioinformatyki, obrazowania optycznego, immunologii, a także inżynierii genetycznej żywych organizmów. Poddano również ocenie nowe substancje o potencjalnym działaniu w leczeniu nowotworów. Jako całość, zgłaszany przeze mnie cykl prac wpisuje się w nowoczesne pojęcie tak zwanej „medycyny spersonalizowanej”, gdzie na podstawie indywidualnej oceny biomarkerów molekularnych w danym nowotworze wybierane są odpowiednie metody leczenia. Większość przeprowadzonych badań i analiz (publikacje nr 1, 2 oraz 4) zgłaszanych w obecnym osiągnięciu dotyczy raka piersi - warto jednak zaznaczyć, że ich wyniki mogą mieć również znaczenie uniwersalne dla innych typów nowotworów. Rak piersi jest pod względem częstości drugim po raku płuc nowotworem w populacji człowieka, a pierwszym wśród kobiet. Pomiędzy rokiem 2008 a 2012, liczba kobiet na świecie, u których wykryto tę groźną chorobę wzrosła z 1,38 do 1,667 miliona. W Polsce, rak piersi jest najczęściej wykrywanym nowotworem złośliwym u kobiet, stanowiąc ponad 22% wszystkich rozpoznań. Przykładowo, w roku 2008 raka piersi rozpoznano u ponad 14500 polskich kobiet, a śmierć na jego skutek poniosło ponad 3500. Sytuacja ta nie uległa znaczącej poprawie do chwili obecnej. Pomimo pojawienia się nowych metod terapeutycznych, leczenie raka piersi przynosi w wielu 4 Załącznik 2 Radosław Zagożdżon przypadkach wciąż niezadowalające rezultaty. Konieczne są dalsze poszukiwania mające na celu opracowanie skutecznych metod diagnostycznych i leczniczych w tej chorobie. Pozostałe prace w zgłaszanym cyklu (publikacje nr 3 i 5) odnoszą się do nowoczesnych aspektów wykorzystania układu odpornościowego człowieka jako narzędzia do leczenia nowotworów. Temat ten jest ostatnio bardzo nagłaśniany w prasie specjalistycznej, jak też w publikacjach popularnonaukowych. Prestiżowe czasopismo Science ogłosiło immunoterapię nowotworów „Przełomem roku 2013” i wyniki uzyskane w ciągu następnych dwóch lat wydają się potwierdzać ten entuzjazm. Odniesienie się więc do tego aspektu w onkologii doświadczalnej jest znaczącym elementem całościowej oceny biomarkerów i narzędzi badawczych w zgłaszanym cyklu prac. Omówienie poszczególnych publikacji: Ad 1 Jednym z najbardziej spektakularnych osiągnięć ostatnich dekad w leczeniu nowotworów, łączącym w sobie cechy badań nad biomarkerami, terapii celowanej oraz medycyny spersonalizowanej, było wykorzystanie cząsteczki HER2 jako celu terapeutycznego w raku piersi. HER2 (określane również jako ErbB2 lub Neu) należy do rodziny receptorów czynnika wzrostu naskórka (EGFR; HER), składającej się z czterech białek: HER1, HER2, HER3 i HER4. Cząsteczki te uczestniczą jako receptory w przekazywaniu sygnałów z poziomu błony komórkowej do jądra komórkowego. Dotychczas nie udało się ustalić liganda dla receptora HER2 i wydaje się, że jest on w warunkach fizjologicznym partnerem do przekazania sygnału z pozostałych receptorów HER. W trakcie nowotworzenia może jednak dojść do znacznej amplifikacji ekspresji HER2 na komórkach i staje się on wówczas nadmiernie aktywny w formie homodimera, bez konieczności udziału innych receptorów. Nadmiernie aktywny receptor HER2 przekazuje komórce silny sygnał do proliferacji i znacznie zwiększa ryzyko przekształcenia się komórki w nowotworową. W trakcie mojego stażu podoktoranckiego w Harvard Institutes of Medicne uczestniczyłem w badaniach nad mechanizmami przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego z receptora HER2. Zjawisko amplifikacji sygnału z receptora HER2 obserwowane jest w kilku rodzajach nowotworów człowieka, w tym nowotworach płuc, przełyku, trzustki i gruczołu krokowego, jednakże nadmierna aktywność HER2 wydaje się odgrywać jego najbardziej znaczącą rolę w raku piersi. Istotnie, ∼15-25% przypadków raka inwazyjnego piersi cechuje się nasilonym wytwarzaniem receptora HER2 i nowotwory te cechują się znaczną agresywnością i pogorszonym rokowanie w swym naturalnym przebiegu. W latach 1990-tych wykorzystano ten fakt, wprowadzając do leczenia HER2-dodatnich nowotworów piersi przeciwciało monoklonalne wycelowane w cząsteczkę HER2, trastuzumab. W niedługim czasie od 5 Załącznik 2 Radosław Zagożdżon wprowadzenia tej terapii, okazało się, że komórki nowotworowe, pomimo ekspresji HER2, mogą być oporne na ten rodzaj leczenia. Za jeden z potencjalnych mechanizmów tej oporności uważa się występowanie na komórkach nowotworowych zmienionej cząsteczki HER2, tzw. p95HER2, pozbawionej części zewnątrzbłonowej, czyli tej, do której przyłącza się stosowane przeciwciało. Teoria ta ma swoich zwolenników, jak również oponentów. Opracowanie zgłaszane w obecnym cyklu, przeprowadza analizę dostępnej literatury dotyczącej mechanizmów decydujących o pojawieniu się w komórkach nowotworowych takich zmienionych form HER2, jak również znaczenie jakie może mieć to zjawisko dla istniejących terapii celowanych przeciw-HER2. Stanowi ważny wkład w debatę nad rozumieniem potencjalnej roli p95HER2 w nowotworach człowieka. Ad 2 Wiele z wprowadzonych ostatnio terapii przeciwnowotworowych nie mogłaby zaistnieć w klinice bez zwierzęcych. odpowiednio W przeprowadzonych niektórych spośród tych badań przedklinicznych w modelach modeli wykorzystywane są zwierzęta zmodyfikowane genetycznie, na przykład myszy transgeniczne. Dotyczy to również modeli zwierzęcych stosowanych badaniach nad rakiem piersi. Jednak pomimo wielu zalet, tradycyjne transgeniczne modele raka piersi są obarczone wadami, w tym znaczną trudnością wczesnego wykrywania i obserwacji nowotworów wyindukowanych przez modyfikację genetyczną. Nowotwory takie pojawiają się w większości przypadków w gruczołach sutkowych myszy w losowej lokalizacji i zróżnicowanym czasie. Metody takie jak palpacja wraz z pomiarem mechanicznym guzów nacechowane są brakiem precyzyjności w tego rodzaju modelach. Praca zgłaszana w obecnym cyklu przedstawia jedno z nowoczesnych podejść do rozwiązania tego problemu poprzez zastosowanie zaawansowanych metod wizualizacji optycznej. W ramach badań prowadzonych w tym projekcie, stworzono nowy genetycznie modyfikowany szczep myszy, w którym samice wykazują ekspresję genu dla lucyferazy Luc2 w komórkach nabłonkowych gruczołu piersiowego. Wykazano następnie, że przy użyciu takiego szczepu myszy można uzyskać wczesną wykrywalność oraz zwiększyć precyzję pomiaru wzrostu nowotworów piersi w modelach myszy transgenicznych. Praca ta stanowi istotny wkład w nowoczesne badania przedkliniczne w modelach raka piersi. Ad 3 W kontekście ostatnich badań w onkologii, nowotwór coraz częściej jawi się jako choroba układowa, w której oprócz zmian w samej komórce nowotworowej, zachodzi 6 Załącznik 2 intensywny Radosław Zagożdżon dialog między nowotworem a gospodarzem, a zwłaszcza układem odpornościowym gospodarza. Należy zwrócić uwagę, że w świetle obecnego stanu wiedzy, zdolność swoistego rozpoznawania cząsteczek związanych z nowotworem przez układ odpornościowy człowieka, czyni go narzędziem niezwykle dokładnym i wysoce odpowiednim dla personalizacji zabiegów przeciwnowotworowych. Przewiduje się, że w następnej dekadzie, immunoterapie mogą być podstawą leczenia nawet w 60% typów nowotworów. Zanim jednak układ odpornościowy może zostać w pełni skutecznie wykorzystany w walce z rakiem, należy poradzić sobie z kilkoma wyzwaniami. Wyzwania te można podzielić na dwa główne obszary: 1. zrozumienie mechanizmów ucieczki nowotworu spod nadzoru prowadzonego przez układ odpornościowy (do tego aspektu odnosi się opisana poniżej publikacja nr 5 w zgłaszanym cyklu); 2. identyfikacja najbardziej skutecznych narzędzi przeciwnowotworowych wywodzących się z układu odpornościowego (ten właśnie aspekt porusza publikacja nr 3). W publikacji nr 3 zgłaszanej w obecnym cyklu podsumowano wieloletnie badania, w tym moje własne, dotyczące jednego z potencjalnych narzędzi przeciwnowotworowych wywodzących się z układu odpornościowego – interleukiny 12 (IL-12). Praca ta opisuje w szczegółach biologiczne mechanizmy działania IL-12 oraz jaką rolę pełni ten czynnik w walce układu odpornościowego przeciwko rozwijającemu się nowotworowi. Opracowano również poglądową analizę badań przedklinicznych w modelach nowotworowych, w których oceniano aktywność IL-12. Publikacja zakończona jest przedstawieniem dotychczasowych prób zastosowanie IL-12 w terapii człowieka, jak również perspektyw na skuteczne użycie tej cząsteczki w onkologii. W podsumowaniu pracy wspomina się o najnowszych osiągnięciach w pracy nad IL-12 oraz wciąż aktualnych nadziejach na skuteczne użycie IL-12 w terapii nowotworów człowieka. Ad 4 Pracę nr 4 podawaną w obecnym cyklu należy rozpatrywać w kontekście wcześniejszej publikacji z naszego zespołu pt. „Peroxiredoxin-1 protects estrogen receptor α from oxidative stress-induced suppression and is a protein biomarker of favorable prognosis in breast cancer.” Breast Cancer Res. 2014;16(4):R79, w której pełnię rolę równorzędnego autora korespondencyjnego. W badaniach tych określiliśmy jako pierwsi swoistą rolę dla peroksyredoksyny (PRDX1; białko to i grupa do której należy opisane są poniżej) w raku piersi z receptorem estrogenowym. Odkrycie to miało duże znaczenie dla zrozumienia biologii tego typu nowotworu, zwłaszcza, że wsparte zostało analizą wyników uzyskanych na 7 Załącznik 2 Radosław Zagożdżon obszernym materiale klinicznym. Jako kontynuację tych badań, w obecnej pracy oceniano jeden z potencjalnych mechanizmów regulacyjnych ekspresji PRDX1 w raku piersi, a mianowicie mikroRNA-510. Wiele wskazuje na to, że jednym z istotnych elementów przyczyniających się do rozwoju nowotworów człowieka są warunki stresu oksydacyjnego. Stres oksydacyjny definiowany jest zwykle jako brak równowagi między wytwarzanymi reaktywnymi związkami tlenu (reactive oxygen species, ROS), a aktywnością szlaków enzymatycznych usuwających te związki. Niezmiernie ważnym staje się więc zrozumienie, jakie mechanizmy wewnątrzkomórkowe mogą przeciwdziałać temu zjawisku. Komórka człowieka posiada kilka układów enzymów antyoksydacyjnych, które mają za zadanie przeciwdziałać toksyczności, w tym genotoksyczności, nadmiernego stężenia ROS. Nieco inny rodzaj działania wymagany jest od mechanizmów antyoksydacyjnych regulujących wpływ ROS na szlaki przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego. Tutaj największe znaczenie wydają się mieć enzymy usuwające nadtlenek wodoru (H2O2), który pełni ważną rolę jako modulator przekazywania sygnałów w wielu szlakach komórkowych. Dodatkowymi cechami wymaganymi od tychże enzymów antyoksydacyjnych są: odpowiednia dystrybucja wewnątrzkomórkowa oraz duża dynamika działania. Spośród wszystkich grup enzymów antyoksydacyjnych najlepiej do tego celu są przystosowane enzymy zależne od grup tiolowych. Sztandarowymi przykładami tej grupy są peroksyredoksyny i działające z nimi w łańcuchu enzymatycznym tioredoksyny (TXN). Liczne badania wskazują, że peroksyredoksyny, a zwłaszcza tak zwane peroksyredoksyny 2-cysteinowe (2-Cys; PRDX14 u człowieka) odgrywają jedną z głównych ról w szlakach przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego. Czynią to we współdziałaniu z TXN i reduktazą TXN. Wiele z aspektów działania układu PRDXTXN pozostaje jednak niepoznanych. W pracy innego zespołu, autorstwa Gou i wsp. (Breast Cancer Res. 2013;15:R70), zaproponowano, że jednym z mechanizmów regulujących ekspresję PRDX1 w raku piersi może być mikroRNA-510. W związku z tą obserwacją, w naszej pracy postanowiliśmy ocenić ekspresję tego mikroRNA w ludzkim raku piersi posługując się analizą bioinformatyczną dostępnych danych transkryptomicznych. Analizie tej poddano trzy kohorty pacjentek z rakiem piersi. Dane dla dwóch z tych kohort (łącznie 473 próbki) uzyskane były nowoczesną metodą sekwencjonowania nowej generacji RNA-Seq. Dane trzeciej kohorty (101 próbek) pochodziły z oceny za pomocą mikromacierzy cDNA. Analiza przeprowadzona w naszej pracy wykazała, że ekspresja mikroRNA-510 jest rzadkością w rakach piersi, a nawet jeśli jest wykryta, ekspresja ta ma bardzo niski poziom. W ten sposób praktycznie wykluczyliśmy mikroRNA-510 jako potencjalny mechanizm regulujący ekspresję PRDX1 w ludzkich rakach piersi. 8 Załącznik 2 Radosław Zagożdżon Ad 5 O ile publikacja nr 4 w obecnym cyklu odnosi się do zaburzeń regulacji stresu oksydacyjnego w samej komórce nowotworowej, w publikacji nr 5 skoncentrowano się na zrozumieniu, jaki wpływ mogą mieć takie zaburzenia na mechanizmy walki układu odpornościowego z nowotworem. Istotnie, wiele dowodów wskazuje na to, że przy wzroście warunków stresu oksydacyjnego oraz wysokim stężeniu reaktywnych form tlenu (ROS), takich jak nadtlenek wodoru, w obrębie masy guza może nastąpić wyłączenie niektórych mechanizmów przeciwnowotworowych związanych z układem odpornościowym. Komórki naturalni zabójcy (natural killer, NK) są ważną częścią ludzkiego układu odpornościowego i działają na pograniczu pomiędzy odpornością wrodzoną a nabytą. Liczne publikacje sugerują, że prawidłowe funkcjonowanie komórek NK odgrywa znaczącą rolę w walce przeciw zakażeniom wirusowym i nowotworom. W związku z tym, obecnie prowadzone są nasilone badania, aby te komórki z powodzeniem zastosować jako narzędzie terapeutyczne w walce z nowotworami. Niestety, przeciwnowotworowa aktywność komórek NK może być tłumiona przez wysoki poziom stresu oksydacyjnego, co z kolei może poważnie utrudniać ich zastosowanie w onkologii. Z tego powodu, w badaniach opisywanych tu starałem się zrozumieć szczegółowo mechanizmy wzajemnego oddziaływania stresu oksydacyjnego oraz komórek NK. Podobnie jak w publikacji nr 4, publikacji nr 5 skoncentrowano się na roli jednej z głównych grup białek antyoksydacyjnych, czyli enzymów zależnych od grup tiolowych. Znaczenie jednego z tych enzymów, a mianowicie PRDX1, w funkcjonowaniu komórek NK u ssaków wykazano wcześniej u myszy modyfikowanych genetycznie, w których wywołano niedobór tego enzymu. U myszy takich stwierdza się głębokie upośledzenie funkcji komórek NK, czemu towarzyszy rozwój wielu typów nowotworów i skrócony czas przeżycia. W publikacji nr 5 oceniono znaczenie tego układu w komórkach NK człowieka, poprzez zastosowanie nowego inhibitora peroksyredoksyn, adenantyny. Warto wspomnieć, że działanie molekularne adenantyny zostało opisane między innymi we wcześniejszej pracy z moim współautorstwem (Biochem Pharmacol. 2014;89(2):210-6). W obecnej pracy wykazano, że adenantyna w bardzo znaczący sposób upośledza mechanizmy antyoksydacyjne w komórkach NK i w konsekwencji ogranicza cytotoksyczność tych komórek, zarówno spontaniczną, jak też tę zależną od przeciwciała stosowanego w klinicznej onkologii, rytuksymabu. Zauważono również, że inkubacja komórek NK z adenantyną, zmniejsza znacząco ekspresję biomarkerów aktywacji tych komórek. Jako całość, praca ta podkreśla znaczącą rolę enzymów antyoksydacyjnych zależnych od grup tiolowych w przeciwnowotworowym działaniu komórek NK człowieka. 9 Załącznik 2 Radosław Zagożdżon Dogłębne zrozumienie roli enzymów związanych z PRDX jako regulatorów aktywności komórek NK może w przyszłości doprowadzić do ulepszenia metod leczniczych wykorzystujących modyfikowane komórki NK jako terapię przeciw nowotworom, a także w innych chorobach człowieka. Podsumowanie Prezentowany w obecnym autoreferacie cykl prac odnosi się do trzech niezmiernie istotnych aspektów badań we współczesnej onkologii: terapii celowanych, immunologii/immunoterapii oraz użycia biomarkerów w modelach badawczych i klinice. Jako całość, przedstawiany cykl publikacji wpisuje się w nurt medycyny spersonalizowanej, której znaczenie w terapii nowotworów człowieka dramatycznie wzrosło w ostatnim okresie. Uzyskane przeze mnie wyniki badań i analiz stanowią istotny przyczynek do zrozumienia mechanizmów rządzących rozwojem nowotworów, zarówno w kontekście samej komórki nowotworowej, jak też odpowiedzi układu odpornościowego na nowotwór, a także zastosowania nowoczesnych modeli badawczych. W przyszłości wyniki tych badań mogą znaleźć przełożenie na opracowanie nowych lub udoskonalenie już istniejących metod leczenia w klinicznej onkologii. 5. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo - badawczych A. Publikacje (pełna lista oraz analiza bibliometryczna w załączeniu): Ogółem: 41 prac oryginalnych, 12 poglądowych oraz 9 rozdziałów w podręcznikach Sumaryczny Impact Factor: 154,667 Sumaryczne punkty MNiSW: 869 Sumaryczna liczba cytowań: 514 (2015-10-08; po wyłączeniu autocytowań) Index h (wg Web of Science): 13 B. Główne obszary badawcze i osiągnięcia w trakcie pracy naukowej poza zgłaszanym osiągnięciem: 1. Badania dotyczące prób łączenia immunoterapii czynnej nieswoistej z innymi metodami leczenia nowotworów, takimi jak chemioterapia lub terapia antyangiogenna (publikacje w Int J Cancer, Life Sci, Leukemia, Anticancer Res, Cancer Lett, Oncology Rep, Int J Mol Med.). 10 Załącznik 2 Radosław Zagożdżon 2. Badania dotyczące immunoterapii w modelach przeszczepialnych nowotworów u myszy: wykazanie potencjalnych możliwości zmniejszania działań ubocznych interleukiny 12 przez czynniki krwiotwórcze, przy jednoczesnym utrzymaniu lub nawet zwiększeniu efektywności przeciwnowotworowej tej cytokiny (publikacje w Blood, Ann Oncol, Tumor Biol). 3. Badania dotyczące roli IL-12 i IL-18 w aktywacji makrofagów (publikacja w Immunol Lett). 4. Badania dotyczące wpływu infekcji wirusowych na apoptozę limfocytów T u pacjentów po przeszczepach narządowych (publikacja w Transplant Proc). 5. Badania nad rolą kinazy CHK w przekaźnictwie sygnału transformującego poprzez kinazy Src-podobne i kinazę RAFTK w nowotworach piersi i trzustki (publikacje w J Biol Chem, Int J Oncol, Cancer Res). 6. Badania nad wpływem kinazy CHK na poziom ekspresji receptora CXCR4 w komórkach raka piersi (publikacja w Cancer Res). 7. Badania nad aktywacją przez kinazę CHK niektórych szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego (publikacje w Cancer, Cell Signal, Int J Oncol) 8. Badania nad ekspresją i rolą kinazy CHK w tkance nerwowej i nowotworach wywodzących się z tej tkanki (publikacje w Cancer, Cell Signal). 9. Ocena biomarkerów prognostycznych w raku piersi (publikacje w BMC Cancer, Oncogene, Breast Cancer Res) 10. Ocena sygnatur transkryptomicznych w chłoniakach człowieka (zgłoszenie patentowe do Europejskiego Urzędu Patentowego No. EP14461567.1) C. Kierowanie międzynarodowymi lub krajowymi projektami badawczymi lub udział w takich projektach: 1. Stypendysta w projekcie “Effects of CSK homologous kinase overexpression on HER2/Neu-mediated signal transduction pathways in breast cancer cells.” finansowanego przez Breast Cancer Program, U.S. Department of Defense w latach 2002-2005. (Numer grantu: DAMD 17-02-1-0302; opiekun projektu: Prof. Hava Karsenty Avraham) 2. Kierownik projektu badawczego “Evaluation of CHK-based treatment in brain cancer.” finansowanego przez American Brain Tumor Association w latach 2003-2004. (Numer grantu: ABTA0116-200301) 3. Kierownik projektu badawczego “Studies on the role of CHK kinase in neuroblastoma.” finansowanego przez Children's Neuroblastoma Cancer Foundation w latach 2005-2007. 11 Załącznik 2 Radosław Zagożdżon 4. Stypendysta w projekcie "The role of intracrine receptor-ligand interactions in survival of disseminated breast cancer cells."; Marie Curie International Reintegration Grant finansowany przez European Commission w latach 2008-2012 (Numer grantu: 224865; opiekun projektu: Prof. William Gallagher) 5. Kierownik projektu badawczego "Augmentation of antitumour effects by combination of photodynamic therapy and endoplasmic stress-inducing compounds"; Seed Funding Grant finansowany przez University College Dublin w latach 2009-2010 6. Kierownik projektu badawczego „Ocena peroksyredoksyn 1 i 2 wraz z układem tioredoksyna-reduktaza tioredoksyny jako nowych celów terapeutycznych w chłoniakach wywodzących się z limfocytów B”; grant OPUS finansowany przez Narodowe Centrum Nauki na lata 2012-(2016) (Numer grantu 2012/07/B/NZ7/04183) 7. Kierownik projektu badawczego „Rola enzymów antyoksydacyjnych zależnych od grup tiolowych w raku piersi z ekspresją receptora estrogenowego”; grant OPUS finansowany przez Narodowe Centrum Nauki na lata 2015-(2018) (Numer grantu 2014/13/B/NZ5/01354) 8. Kierownik grupy badawczej w projekcie BASTION, finansowanym przez Komisję Europejską w latach 2012-2015 (Numer grantu: FP7-REGPOT-2012-CT2012316254-BASTION; kierownik projektu: Prof. dr hab. med. Jakub Gołąb) D. Międzynarodowe lub krajowe nagrody za działalność naukową: 1998 Krajowe Stypendium Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej 1999 Nagroda Prezesa Rady Ministrów za pracę doktorską 2000 Zagraniczne Stypendium Podoktoranckie Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej 2001 Postdoctoral Traineeship Award (U.S. Department of Defense Breast Cancer Research Program) 2008 Marie-Curie Fellow, International Reintegration Grant (European Commission) E. Osiągnięcia dydaktyczne Zajęcia ze studentami: 1994-2000 Pomoc w prowadzeniu zajęć (wykłady i seminaria) z immunologii dla studentów II roku Akademii Medycznej w Warszawie (od 1995 również w języku angielskim) 1998 Prowadzenie zajęć (seminaria) z diagnostyki laboratoryjnej dla studentów III roku Akademii Medycznej w Warszawie (English Division) 1998-2000 Prowadzenie zajęć (wykłady i seminaria) z medycyny wewnętrznej dla studentów IV roku Stomatologii Akademii Medycznej w Warszawie 12 Załącznik 2 2001-2007 Radosław Zagożdżon Praca dydaktyczna w programie studentów wakacyjnych oraz krótkoterminowych staży naukowych w dziedzinie biologii molekularnej. 2008-2012 Prowadzenie wykładów oraz zajęć praktycznych dla studentów III roku kursu Farmakologii University College Dublin, Irlandia; prowadzenie seminariów dla studentów kursu Medycyny UCD. 2012-obecnie Prowadzenie zajęć (wykłady i seminaria) z immunologii dla studentów II roku Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Przewód doktorski - opieka (funkcja promotora pomocniczego): Doktorant: Patrick O’Leary Instytucja: College of Life Sciences, University College Dublin, Irlandia Tytuł rozprawy doktorskiej: “Multi-platform Validation and Functional Interrogation of Peroxiredoxin 1 as a Prognostic Cancer Biomarker” Rok złożenia pracy: 2013 Promotor: Prof. William M. Gallagher Promotor pomocniczy: Dr. Radoslaw Zagozdzon Praca magisterska – opieka (funkcja opiekuna pomocniczego): Magistrant: Dinesh K. Medipally Instytucja: College of Life Sciences, University College Dublin, Irlandia Tytuł pracy magisterskiej: ” The Role of ANLN in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer” Rok złożenia pracy: 2012 Opiekun: Prof. William M. Gallagher Opiekun pomocniczy: Dr. Radoslaw Zagozdzon F. Współpraca z instytucjami, organizacjami i towarzystwami naukowymi albo działającymi w zakresie sztuki w kraju i za granicą (trwające współprace) Krajowe: 1. Prof. dr hab. Leszek Paczek, dr hab. Krzysztof Mucha, dr Anna Burdzinska, Instytut Transplantologii, Warszawa. Współpraca od roku 1997; w jej wyniku powstało szereg publikacji oryginalnych, poglądowych oraz rozdziałów w książkach, które wymienione są w moim dorobku naukowym. 2. Prof. dr hab. Magdalena Durlik, dr Robert Świder, Instytut Transplantologii, Warszawa. Współpraca od roku 2014; dotyczy wykorzystania cyfrowej analizy obrazu barwień histochemicznych w preparatach biopsji nerki. 3. Prof. Piotr Zielenkiewicz, dr Paweł Siedlecki, Instytut Biochemii i Biofizyki PAN, Warszawa; Współpraca od roku 2015; dotyczy zastosowania bioinformatycznego modelowania cząstek w rozwoju nowych związków przeciwnowotworowych; w jej wyniku złożono propozycję projektu konsorcyjnego do Narodowego Centrum Nauki we wrześniu 2015 (nr wniosku 303815). Zagraniczne: 1. Prof. William Gallagher, Cancer Biology & Therapeutics Laboratory, UCD Conway Institute, UCD School of Biomolecular and Biomedical Science, Dublin, Ireland oraz Dr. Patrick O’Leary, UCSF, CA, USA; Współpraca od roku 2008; dotyczy głównie badań nad biomarkerami w raku piersi. W jej wyniku powstały cztery prace oryginalne i jedna poglądowa z autorstwem obu badaczy, które wymienione są w moim dorobku naukowym. 13 Załącznik 2 Radosław Zagożdżon 2. Prof. Bryan Hennessy, Department of Medical Oncology, Beaumont Hospital, Royal College of Surgeons in Ireland, Dublin, Ireland. Współpraca od roku 2010; dotyczy głównie badań nad oceną biomarkerów metodami proteomicznymi. W jej wyniku powstała jedna praca oryginalna z autorstwem Prof. Hennessy, która wymieniona jest w moim dorobku naukowym. 3. Prof. Han-Dong Sun, State Key Laboratory of Phytochemistry and Plant Resources in West China, Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Sciences, Yunnan, China. Współpraca od roku 2013; dotyczy badań nad nowym związkiem chemicznym - adenantyną. W jej wyniku powstały dwie prace oryginalne z autorstwem Prof. Sun, które wymienione są w moim dorobku naukowym. 4. Prof. Daniel Olive, Dr. Cyril Fauriat, Research Center in Oncology of Marseille, France. Współpraca od roku 2014; dotyczy badań nad wpływem adenantyny na układ odpornościowy. W jej wyniku powstała jedna praca oryginalna z autorstwem obu badaczy, które wymieniona jest w moim dorobku naukowym. G. Członkostwo w towarzystwach naukowych: 2002 – 2008 American Association for Cancer Research (Associate Member) 2008 – 2012 European Association for Cancer Research 2008 – 2012 British Association for Cancer Research H. Udział w zespołach eksperckich i konkursowych: 2015-obecnie Ekspert w panelu Narodowego Centrum Nauki I. Udział w międzynarodowych lub krajowych konferencjach naukowych lub udział w komitetach organizacyjnych tych konferencji: Członek komitetu organizacyjnego i współprzewodniczący sesji międzynarodowej konferencji „Translational Research in Oncology in New Member State Economies” (TRON), 21-22 maj 2015, Warszawa Najważniejsze publikacje pokonferencyjne w pismach fachowych wymienione są w analizie bilbliometrycznej J. Działalność popularyzująca naukę Publikacje popularnonaukowe: Feleszko W, Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T, Zagożdżon R (red.) Fascynująca Immunologia. Wydawnictwo BART, Warszawa 1998. ISBN 83-88016-00-8 Rozdziały: - Marek Jakóbisiak, Wojciech Feleszko, Witold Lasek, Tomasz Stokłosa, Radosław Zagożdżon, Jakub Gołąb. Zamiast wstępu. s. 5-8 - Marek Jakóbisiak, Wojciech Feleszko, Jakub Gołąb, Witold Lasek, Tomasz Stokłosa, Radosław Zagożdżon. Dlaczego układ odpornościowy jest tak głupi będąc 14 Załącznik 2 Radosław Zagożdżon zarazem tak doskonałym, czyli jak nasze krwinki białe uczą się rozróżniać obce cząsteczki od naszych. s. 9-16 - Radosław Zagożdżon. Autoagresja - kiedy organizm niszczy sam siebie. s. 79-90 - Radosław Zagożdżon. Cytokiny - nowa broń w leczeniu nowotworów. s. 133-142 Wystąpienia w mediach (linki): https://www.youtube.com/watch?v=1TXbgMKq6Po https://www.youtube.com/watch?v=7ET6fAvXydc http://czasopisma.viamedica.pl/owpk/article/viewFile/35528/25785 http://biotechnologia.pl/biotechnologia/aktualnosci/bioinformatyka-stala-siedziedzina-niezbedna-rozmawiamy-z-bioinformatykami-projektu-bastion,13460 http://audycje.tokfm.pl/odcinek/Przelom-w-trzeciej-drodze-leczenia-nowotworow-Oimmunoterapii-opowiada-dr-Radoslaw-Zagozdzon/27991# ……………………….. Podpis 15
