Astma i otyłość

ARTYKUŁY POGLĄDOWE
19
Astma i otyłość
Asthma and obesity
BEATA KUBSIK, MAREK L. KOWALSKI
Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii, Katedra Immunologii Klinicznej i Mikrobiologii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Streszczenie
Summary
W ostatnich dekadach obserwuje się wzrost częstości zachorowań
zarówno na astmę, jak i na otyłość. Równoległość tych zjawisk pozwoliła na wysunięcie hipotezy o istnieniu związku między tymi dwiema
chorobami. Chociaż mechanizm tej zależności nie jest dokładnie znany,
większość badań wskazuje, że otyłość zwiększa ryzyko wystąpienia astmy. Osoby otyłe chorujące na astmę mogą reprezentować szczególny
fenotyp astmy, charakteryzujący się: cięższym przebiegiem astmy,
opornością na glikokortykosteroidy i gorszą kontrolą astmy. U osób
tych stwierdza się także zmniejszenie objętości płuc, ogólnoustrojowe
cechy zapalenia z podwyższonymi poziomami adipokin i cytokin, często przy braku eozynofilowego zapalenia w drogach oddechowych.
Stwierdzono, że u osób z otyłością obniżenie masy ciała zmniejsza
nasilenie objawów astmy, dlatego u tych chorych leczenie powinno
obejmować kontrolę masy ciała.
Obesity and asthma prevalence have been increasing in parallel over
the last decades. This has led to a hypothesis that these two disorders
might be related. Although the exact mechanisms responsible for this
relationship remain unknown, numerous published studies suggest
that obesity increases the risk of the incident of asthma. Obese asthmatics may represent a distinct phenotype of asthma, characterized
by: the increased asthma severity, glucocorticoid resistance and poor
asthma control with the reduction in lung volumes. Systemic inflammation with the elevated levels of adipokines and cytokines and the
lack of eosinophilic inflammation in airways are also typical for this
phenotype. Studies have suggested that weight loss reduces symptoms, thus the treatment of obese asthmatics should include a weight
control program.
Słowa kluczowe: astma, otyłość, IMC
© Alergia Astma Immunologia 2010, 15 (1): 19-25
www.alergia-astma-immunologia.eu
Przyjęto do druku: 5.03.2010
Astma oskrzelowa to choroba o wieloczynnikowej
etiologii. Częstość jej występowania istotnie zwiększyła
się w ostatnich dekadach. Przyczyn wzrostu częstości astmy upatruje się m.in. wśród czynników środowiskowych,
w tym w zmianach sposobu żywienia i wzroście liczby
osób z nadwagą i otyłych. Pytanie o wzajemne powiązania między tymi dwiema chorobami wynika m.in. z obserwowanej równoległości wzrostu zachorowań na astmę
i otyłość.
Epidemiologia otyłości i astmy
Obecnie na świecie jest wśród dorosłych ponad miliard
osób z nadwagą i około 300 milionów z otyłością. W USA
w 2002 roku 65% dorosłych miało podwyższony Indeks
Masy Ciała (IMC>25 kg/m2; BMI – body mass index) w porównaniu z 46% dorosłych w 1980 roku. Otyłość jest także
dużym problemem wśród dzieci, np. w USA 31% dzieci
w wieku 6-19 lat ma nadwagę. Od 1980 roku liczba dzieci
z nadwagą wzrosła dwukrotnie, a w grupie nastolatków
– trzykrotnie [1]. Przypuszcza się, że w 2015 roku około
700 mln ludzi będzie otyłych.
Key words: asthma, obesity, BMI
Adres do korespondencji / Address for correspondence
Beata Kubsik
Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii
Katedra Immunologii Klinicznej i Mikrobiologii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
ul. Pomorska 251, 92-213 Łódź
e-mail: [email protected]
W Polsce, według badań przeprowadzonych w 2000
roku przez Instytut Żywności i Żywienia, ponad 50% dorosłych (19-59 lat) i około 12% dzieci cierpi na nadwagę
i otyłość. Częstość występowania nadwagi i otyłości
również w Polsce ma tendencję wzrostową. W roku 2000
wśród mężczyzn w wieku 50-59 lat otyłość stwierdzono dwukrotnie częściej niż w 1991 roku (25,3% wobec
12,4%). W badaniu WOBASZ (Wieloośrodkowe Ogólnopolskie Badanie Stanu Zdrowia Ludności), prowadzonym
w latach 2003-2005 w 6 województwach, otyłość stwierdzono u 21,2% mężczyzn i 22,4% kobiet w wieku 20-74
lat, a nadwagę – u 40,4% mężczyzn i 27,9% kobiet [2].
Obecnie na astmę choruje na świecie 300 mln osób.
W ciągu ostatnich 20 lat chorobowość wzrosła 2,5-krotnie
– wynosi dziś od 1 do ponad 18%. Najwyższa jest w USA,
Wielkiej Brytanii i Nowej Zelandii [3]. W Polsce, według
badania ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce), chorobowość w grupach wiekowych wynosi: 6-7 lat
– 9%, 13-14 lat – 10%, 20-44 lat – 7% [4]. Przewiduje się
dalszy wzrost zachorowań – w 2025 roku liczba chorych
na świecie może osiągnąć 400 milionów.
20
Alergia Astma Immunologia 2010, 15 (1): 19-25
Istotnym problemem w badaniach otyłości jest jej definicja
i sposób oceny. U osób dorosłych o przeciętnych warunkach
umięśnienia zawartość tkanki tłuszczowej w organizmie, oceniamy posługując się indeksem masy ciała (IMC):
IMC =
masa ciała (kg)
wzrost (m)2
Wartość prawidłowa IMC to zakres 19-24,9 kg/m2, nadwagę oznacza IMC=25-29,9 kg/m2, otyłość – IMC ≥ 30 kg/m2,
otyłość olbrzymią – IMC ≥ 40 kg/m2.
Występuje też pojęcie otyłości centralnej i gynoidalnej,
ocenianej na podstawie wskaźnika talia-biodra (WHR –
waist-hip ratio). Wartość prawidłowa dla mężczyzny to 0,9,
a dla kobiety – 0,7. Zwiększenie tego wskaźnika świadczy
o otyłości typu centralnego, obniżenie – o otyłości typu
gynoidalnego. Otyłość centralna jest istotnym czynnikiem
ryzyka wielu chorób o podłożu metabolicznym, również
w badaniach związku astmy i otyłości niektórzy badacze
posługują się tym wskaźnikiem, twierdząc, że wykazuje on
większą korelację z wystąpieniem astmy i jej ciężkością w
porównaniu do IMC [5].
Otyłość jako czynnik ryzyka astmy
W badaniu epidemiologicznym z 20-letnim okresem obserwacji, prowadzonym wśród białoskórych Amerykanów
[8], stwierdzono, że podgrupa osób chorych na astmę (weryfikowaną przez lekarzy) charakteryzowała się większym
IMC (>28 kg/m2) niż podgrupa osób zdrowych. Ponadto
IMC>28 kg/m2 istotnie zwiększał ryzyko wystąpienia astmy
u kobiet (OR=3,95 95% CI), ale nie u mężczyzn.
W 8-letnim badaniu [9], obejmującym populację duńską
w wieku 20-40 lat, częstość noworozpoznanej astmy (na
podstawie wypełnianego kwestionariusza) wynosiła 4,3%
z liniową zależnością wzrostową między IMC a astmą, jednakową u mężczyzn i kobiet (OR=1,05 per unit; p<0,001). Gdy
wartość IMC była równa IMC=31 kg/m2, ryzyko astmy było
większe u kobiet niż u mężczyzn. Gdy wartość IMC była większa IMC>31 kg/m2, ryzyko astmy było większe u mężczyzn
i wzrastało wykładniczo, natomiast u kobiet – dalej liniowo.
Meta-analiza siedmiu prospektywnych badań oceniających związek między IMC a zachorowalnością na astmę
wykazała, że istnieje liniowo wzrastającą zależność pomiędzy tymi dwiema chorobami [10]. W porównaniu z prawidłową masą ciała nadwaga zwiększa ryzyko astmy o 38%
(OR=1,38, 95% CI), a otyłość o 92% (OR=1,92, 95% CI),
podobnie w przypadku mężczyzn i kobiet.
Liczne badania przekrojowe wskazują, że astma częściej występuje u osób z wyższym wskaźnikiem IMC.
Sin i wsp. [6], korzystając z danych dotyczących ponad
16 tysięcy uczestników NHANES III (Third National
Health and Nutrition Examination Survey), stwierdzili, że
im wyższy IMC, tym większe ryzyko astmy rozpoznanej
na podstawie informacji od pacjenta (Iloraz Szans 1,50,
Przedział Ufności 95%) i wyższe zużycie leków rozszerzających oskrzela (OR=1,94, CI=95%), ale mniejsze ryzyko
obturacji dróg oddechowych mierzonej spirometrycznie.
Otyłość może powodować objawy ze strony układu oddechowego, np. duszność, ale nie zawsze ich przyczyną
jest astma.
Badania dotyczące populacji dziecięcej częściowo potwierdzają wpływ otyłości na rozwój astmy. W badaniu
fińskim [11], obejmującym 4719 uczestników, stwierdzono, że otyłość w wieku 14 lat zwiększa ryzyko wystąpienia
astmy w dorosłym życiu, w wieku 31 lat. U osób otyłych,
zarówno w wieku 14, jak i 31 lat, ryzyko zachorowania
na astmę było dwukrotnie wyższe niż u osób szczupłych
w obu grupach wiekowych.
Rőnmark i wsp. [7], w badaniu populacji osób żyjących
na północy Szwecji, stwierdzili, że otyłość (IMC>30 kg/m2)
i nadwaga (25-29,9 kg/m2) zwiększają ryzyko astmy (rozpoznanej na podstawie próby prowokacyjnej, dodatniej
próby rozkurczowej lub zmienności PEF); niezależnie od
wieku, płci czy wywiadu alergicznego. Podwyższony IMC,
obok kataru siennego, astmy w wywiadzie rodzinnym
oraz palenia tytoniu w przeszłości, jest istotnym czynnikiem ryzyka astmy.
W badaniu Chu YT i wsp. [13], obejmującym około 15 tysięcy uczniów, stwierdzono, że częstotliwość astmy (rozpoznanej
na podstawie ISAAC), wzrastała wraz ze wzrostem IMC u obu
płci. Wysokie IMC wiązało się z niskim FEV1/FVC. Otyłość,
obok takich czynników jak atopia, płeć męska, wysoki poziom
wykształcenia rodziców, czynne i bierne palenie papierosów,
zwiększała ryzyko wystąpienia astmy. U chłopców z niedowagą stwierdzono niski PEF i FEF 25-75%. Zarówno niski
FEV1/FVC u otyłych, jak i niski PEF i FEF 25-75% u osób z niedowagą sprzyjał wystąpieniu objawów astmy.
Badania przekrojowe mają jednak pewne ograniczenia.
Obejmują duże grupy chorych, ale informacje dotyczące
wzrostu i wagi, a także rozpoznania astmy, są często podawane przez samych pacjentów. Nie został też wyeliminowany wpływ innych chorób oraz fakt, że otyłość może
być skutkiem, a nie przyczyną, na przykład ograniczonej
przez astmę aktywności ruchowej lub działania ubocznego ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów.
Badania prospektywne, definiujące astmę bardziej
rygorystycznie, w większości również potwierdzają, że
im większy wzrost IMC, tym większe ryzyko wystąpienia
astmy. W niektórych z badań ta zależność dotyczy w większym stopniu kobiet niż mężczyzn.
W badaniu 2858 dzieci w wieku 13-14 lat, przeprowadzonym w Rio de Janeiro [12], stwierdzono, że częstotliwość
wystąpienia astmy (rozpoznanej zgodnie z International Study of Asthma and Allergies In Childhood) wzrastała wraz ze
wzrostem IMC (OR=1,51), ale jedynie u dziewcząt.
Z kolei w polskim badaniu dzieci z astmą (rozpoznaną
na podstawie wywiadu i analizy dokumentacji lekarskiej),
prowadzonym w Klinice Pneumonologii, Alergologii
Dziecięcej i Immunologii Klinicznej UM w Poznaniu [14],
stwierdzono, że średnia wartość IMC u dzieci chorych
na astmę nie różni się w porównaniu ze średnią wartością IMC w grupie dzieci zdrowych. Nie stwierdzono też
istotnej zależności pomiędzy wartością IMC a stopniem
ciężkości astmy, chociaż zanotowano wyższe wartości IMC
wśród chłopców z ciężką astmą przewlekłą.
Valean C i wsp. [15] porównali dwie 200-osobowe grupy dzieci zdrowych i z astmą pod względem wartości IMC.
Nie zaobserwowano różnic w udziale procentowym dzieci
21
Kubsik B i wsp. Astma i otyłość
z nadwagą i otyłych w obu grupach, ale wśród chorujących na astmę 7-10-latków procent dzieci z nadwagą był
wyższy (23,3% wobec 1% w grupie kontrolnej).
Wpływ otyłości na czynność płuc
Otyłość powoduje zmniejszenie się podatności i objętości
płuc, średnicy obwodowych dróg oddechowych, wpływa także na stosunek wentylacji do perfuzji. Spadek podatności płuc
jest spowodowany głównie uniesieniem przepony i usztywnieniem klatki piersiowej przez rozrosłą tkankę tłuszczową
oraz wzrostem objętości krwi w krążeniu małym [16].
Wzrost IMC ma wpływ na wartości spirometryczne.
W badaniu Jones’a i wsp. [17], prowadzonym z udziałem osób bez rozpoznania choroby płuc, stwierdzono,
że wzrost IMC powoduje w największym stopniu spadek
zapasowej objętości wydechowej ERV (expiratory reserve
volume) i jest to liniowa ujemna korelacja. Wartość ERV
u osób z IMC>40kg/m2 stanowiła jedynie 25% wartości
należnej. Pozostałe statyczne objętości i pojemności płuc
również ulegały obniżeniu, ale w mniejszym stopniu niż
ERV. Wartości FEV1 i FVC mogą być obniżone, ale jest
to przeważnie spadek symetryczny, niepowodujący obniżenia wskaźnika FEV1/FVC. Stąd wniosek, że bardziej
charakterystyczne dla otyłości są zaburzenia wentylacji
typu restrykcyjnego (nie zaś obturacyjnego) a dotyczą one
najczęściej osób z bardzo dużą otyłością centralną. Z kolei
czteroletnia obserwacja grupy dorosłych z astmą wykazała, że wzrost IMC związany był ze spadkiem wskaźnika
FEV1 tylko u chorych bez istotnych zaburzeń wentylacji
w pierwszym badaniu [18].
Zmiany w objętościach płuc powodują zmniejszenie się
średnicy obwodowych dróg oddechowych, co prowadzi
do zmian w budowie i funkcji mięśni gładkich oskrzeli.
Zmiany mogą przyczynić się do wzrostu zarówno obturacji, jak i nadreaktywności oskrzeli [19]. Wyniki badań zależności pomiędzy IMC i nadreaktywnością oskrzeli nie są
jednak jednoznaczne. Chinn i wsp. przeprowadzili analizę
danych zebranych u ponad 11 tysięcy uczestników European Community Respiratory Health Survey [20]. Stwierdzili,
że wzrost IMC wiązał się ze wzrostem nadreaktywności
oskrzeli na metacholinę u mężczyzn, ale nie u kobiet.
Litonjua i wsp. [21], w badaniu obejmującym 305 mężczyzn, wykazali, że wysoki wyjściowy IMC (>29,4 kg/m2)
oraz jego wzrost w czasie 4-letniej obserwacji był związany z rozwojem nadreaktywności oskrzeli na metacholinę.
Natomiast Schachter i wsp. [22], w badaniu prowadzonym
u 1971 dorosłych, stwierdzili związek pomiędzy wysokim
IMC a rozpoznaniem astmy, występowaniem duszności
i świszczącego oddechu, ale nie zaobserwowali związku
z obturacją oskrzeli czy ich nadreaktywnością na wziewną histaminę. Podobne wyniki uzyskano w badaniu 5984
dzieci [23], w którym stwierdzono związek otyłości z objawami astmy i używaniem inhalatorów, ale brak zależności
z nadreaktywnością oskrzeli.
Otyłość może się zatem wiązać z występowaniem typowych objawów obturacyjnych ze strony układu oddechowego, ale badania czynności płuc i nadreaktywności
oskrzeli nie zawsze potwierdzają istnienie astmy.
Potencjalne patomechanizmy wiążące otyłość
i astmę
Obecnie uważa się, że otyłość to stan sprzyjający rozwojowi procesów zapalnych. Tkanka tłuszczowa jest źródłem
licznych substancji biologicznie czynnych, takich jak: białko C reaktywne, cytokiny (TNF-α, IL-6, IL-10), PAI-1, TGF-β,
leptyny, adiponektyny, eotaksyny. Związki te wydają się
znaczącym czynnikiem łączącym immunologiczną funkcję
adipocytów z funkcją limfcytow T i makrofagów. Obecność czynników prozapalnych u osób otyłych ma szereg
metabolicznych i sercowo-naczyniowych następstw, ale do
końca nie wiadomo, czy ma wpływ na zapalenie w drogach
oddechowych i czy prowadzi do astmy.
W wielu aktualnych badaniach dotyczących związku
astmy z otyłością naukowcy koncentrują się na zbadaniu
roli leptyny, która pełni podstawową rolę w zapaleniu
towarzyszącemu otyłości. Jest ona produktem genu Ob,
ma homologiczną strukturę z łańcuchem długim cytokin,
takich jak IL-6, a jej stężenie w surowicy koreluje z masą
tkanki tłuszczowej [24]. Oddziałuje z podwzgórzowymi
ośrodkami sytości w regulacji pobierania pokarmu poprzez
hamowanie neuropeptydu Y, który jest stymulatorem
apetytu. Leptyna nasila wydzielanie przez makrofagi cytokin: IL-6, IL-12, TNF-α, a przez pobudzenie limfocytów T
zwiększa syntezę i wydzielanie IFN-γ. Odgrywa też rolę
w produkcji leukotrienów B4 i cysteinylowych. Na udział
leptyny jako czynnika zapalnego w astmie wskazują badania na zwierzętach [25]. Stwierdzono wzrost stężenia
leptyny w surowicy krwi w przebiegu reakcji alergicznej
w drogach oddechowych myszy oraz zależną od leptyny
zwiększoną produkcję IgE i nasiloną reakcję skurczową
oskrzeli w odpowiedzi na wziewne podanie metacholiny
po odoskrzelowej inhalacji owoalbuminą.
Adiponektyna to kolejna adipokina, jej stężenie maleje
u osób otyłych. Ma właściwości przeciwzapalne, m.in.
zmniejsza indukowaną lipopolisacharydem produkcję IL-6,
TNF-α przez makrofagi oraz indukowaną TNF-α ekspresję
cząstek adhezyjnych na komórkach śródbłonka, zwiększa
produkcję mediatorów przeciwzapalnych: IL-10, IL-1RA
przez monocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne [26].
Shore i wsp. wykazali, że podanie egzogennej adiponektyny hamuje indukowany inhalacją owoalbuminy napływ
eozynofilów do dróg oddechowych i produkcję IL-5, IL-13
oraz zapobiega, wywołanemu inhalacją owoalbuminy,
wzrostowi nadreaktywności oskrzeli w odpowiedzi na
dożylnie podaną metacholinę [27].
Wysunięto hipotezę, że związek otyłości z astmą, atopią
i chorobami autoimmunizacyjnymi to rezultat zmniejszonej tolerancji immunologicznej wywołanej przez zmienione w otyłości poziomy adipokin i cytokin (zwiększony
poziom leptyny, IL6 i TNFα, a obniżony poziom IL10). IL6
i leptyna zmniejszają proliferację i aktywność limfocytów
regulatorowych Tregs, co skutkuje obniżeniem się tolerancji immunologicznej w stosunku do antygenów i zmianą
równowagi w układzie immunologicznym w kierunku
produkcji cytokin typu Th2. Co więcej, u kobiet ciężarnych
zmiany w układzie immunologicznym spowodowane otyłością mogą być transmitowane do płodu, zwiększając
u niego ryzyko chorób atopowych [28].
22
Alergia Astma Immunologia 2010, 15 (1): 19-25
W związku astmy z otyłością mogą odgrywać rolę żeńskie hormony płciowe. Szczególnie istotne są estrogeny,
których dodatkowym źródłem powstawania na drodze
estryfikacji z androgenów u osób otyłych jest tkanka tłuszczowa. Estrogeny podobnie do progesteronu zwiększają
produkcję IL-4 i IL-13. Hormony wpływają też na funkcje
eozynofilów. W badaniach doświadczalnych stwierdzono,
że podanie egzogennego progesteronu nasila nadreaktywność oskrzeli i eozynofilię oskrzelową oraz wzrost
stężenia IL-5 w BAL i surowicy krwi [29]. Potwierdzeniem
wyżej wymienionych obserwacji są badania wskazujące na
częstsze występowanie astmy u kobiet otyłych [30]. Jeśli
dziewczęta w wieku między 6. a 11. rokiem życia są otyłe, to 7 razy częściej niż u dziewcząt z wagą prawidłową
rozwija się u nich astma w wieku 11-13 lat. Ryzyko jest
dodatkowo wyższe u dziewcząt, które zaczęły dojrzewać
przed 11. rokiem życia [31]. Zaobserwowano też większą częstość hospitalizacji z powodu astmy u dziewcząt
w okresie dojrzewania i w wieku 16-18 lat (w porównaniu
z chłopcami) [32].
Astma i otyłość mogą mieć wspólne podłoże genetyczne [33]. Wskazuje na to znalezienie w kilku genach
polimorfizmów, które mogą mieć związek jednocześnie
z obiema chorobami (tab. I).
Prowadzono też badania zmierzające do ustalenia, czy
duża ilość tkanki tłuszczowej w organizmie wpływa na zapalenie toczące się w drogach oddechowych. Stwierdzono
dodatni związek pomiędzy IMC a stężeniem tlenku azotu
w powietrzu wydechowym (FeNO) u osób zdrowych, ale
nie potwierdzono tej relacji u chorych na astmę [34,35].
Todd i wsp. [36] badali u 727 dorosłych plwocinę indukowaną. Nie stwierdzili związku IMC z nasileniem stanu
zapalnego w drogach oddechowych, ani u chorych na
astmę, ani u osób zdrowych. Podobne wyniki uzyskali IH
van Veen i wsp. [37], którzy stwierdzili odwrotną korelację
pomiędzy otyłością (IMC≥31kg/m2) u pacjentów z ciężką
astmą a stężeniem FeNO i eozynofilią w plwocinie.
Komakula S i wsp. [38] potwierdzili, że u osób z astmą wzrost IMC oraz poziomu leptyny i adiponektyny, są
związane ze zmniejszeniem się poziomu FeNO. Badacze
stwierdzili również, że podwyższone wartości IMC wiążą
się ze wzrostem poziomu wydychanego 8-izoprostanu,
którego wysokie stężenie jest markerem stresu oksydacyjnego. Nie zaobserwowano tych zmian u osób bez astmy.
Wyniki tych badań sugerują, że wysoki IMC u osób chorujących na astmę może nasilać stres oksydacyjny w drogach oddechowych a niskie FeNO tłumaczą zmienionym
metabolizmem tlenku azotu w drogach oddechowych
w warunkach stresu oksydacyjnego.
Otyłość a alergia
Wyniki badań związku IMC z alergią atopową nie są jednoznaczne. W badaniu obejmującym 1576 belgijskich dzieci
w wieku od 3. do 14. roku życia [39] wykonano punktowe
testy skórne oraz przeprowadzono kwestionariusz dotyczący
chorób alergicznych. Największą częstość alergii stwierdzono
u dziewcząt z niedowagą. Przyczyna tych wyników jest niejasna – być może odpowiedzialne są za to niedobory określonych składników żywieniowych, ale nie tłumaczy to występowania różnicy między płciami. Stwierdzono związek pomiędzy
otyłością i objawami ze strony układu oddechowego wywołanymi wysiłkiem (świsty, duszność), podobnie u dziewcząt, jak
i chłopców. Jednocześnie nie znaleziono związku IMC z występowaniem wyprysku, nieżytu spojówek lub nosa i innych
objawów alergicznych ze strony układu oddechowego.
W danych z National Health and Nutrition Examination
Survey z lat 2005-2006 w grupie wiekowej dzieci i młodzieży
[40] stwierdzono, że średni poziom całkowitego IgE był wyższy wśród osób otyłych i tych z nadwagą. Iloraz szans dla atopii (przynajmniej jeden pozytywny wynik swoistego IgE) był
wyższy u dzieci otyłych w porównaniu ze szczupłymi i wynosił
1,26. Związek ten był najbardziej wyraźny w przypadku alergii
pokarmowej. Poziom CRP (C-reactive protein) był związany
z poziomem całkowitego IgE, atopią i alergią pokarmową.
Tabela I. Geny, które mogą odpowiadać za związek astmy i otyłości. Na podstawie: Beuther DA, Scott ST, Sutherland ER. Obesity and asthma.
Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 112-119.
Locus
Geny
Rola w astmie
Rola w otyłości
5q
ADRB2
kontroluje napięcie mięśniówki
kontroluje podstawowy metabolizm
dróg oddechowych
6p
NR3C1
moduluje zapalenie
moduluje zapalenie
TNF, HLA
moduluje odpowiedź
moduluje odpowiedź immunologiczną
gene cluster
immunologiczną
i przeciwzapalną
i przeciwzapalną
11q13
UCP2, UCP3
wpływ nieznany
kontroluje podstawowy metabolizm
IgE (FCεRB)
wpływa na odpowiedź
wpływ nieznany
przeciwzapalną limfocytów Th2
12q
STAT6, IGF1,
moduluje odpowiedź
IL1A, LTA4H
przeciwzapalną
moduluje odpowiedź przeciwzapalną
23
Kubsik B i wsp. Astma i otyłość
W badaniu obejmującym 486 chińskich dzieci [41]
zaobserwowano, że atopia (obecność swoistych IgE) nie
różni się w grupach dzieci otyłych, tych z nadwagą i z prawidłowym IMC, ale uczulenie na karalucha było bardziej
powszechne u chłopców z nadwagą i otyłych. Stwierdzono jednocześnie, że wysoka leukocytoza jest czynnikiem
ryzyka atopii u obu płci (OR=18,97).]
U pacjentów z wyższym IMC astma jest gorzej kontrolowana i trudniej przejść ze stanu braku lub częściowej
kontroli do stanu pełnej kontroli choroby [46,47].
Wpływ otyłości na przebieg astmy
Wpływ otyłości na skuteczność leczenia astmy
Osoby otyłe narażone są nie tylko na wyższe ryzyko
zachorowania na astmę. Występuje u nich także większe
nasilenie objawów astmy. Zużywają więcej leków przeciwastmatycznych oraz częściej wymagają pomocy doraźnej
niż osoby szczupłe.
Sin i wsp. [6] stwierdzili, że IMC>31 kg/m2 zwiększa zużycie leków rozszerzających oskrzela (OR=1,94) i duszność
wysiłkową (OR=2,66) w porównaniu z prawidłowym IMC
22-25kg/m2.
W badaniu obejmującym ponad 3000 pacjentów
z potwierdzoną astmą wykazano, że otyli w porównaniu
z osobami o prawidłowej masie ciała mają znamiennie
częściej przewlekłe objawy astmy (OR=1,66), opuszczają więcej dni w szkole lub w pracy (OR=1,35), częściej
używają doraźnych beta-mimetyków (OR=1,36) i kortykosteroidów wziewnych (OR=1,34). Rzadziej uzyskiwano
u nich kontrolę astmy (OR=0,56). U otyłych przebieg astmy
częściej klasyfikuje się w najwyższym stopniu ciężkości według GINA (OR=1,42). W analizie statystycznej, uwzględniającej inne czynniki ryzyka wykazano, że wpływ otyłości jest
niezależnym czynnikiem ryzyka, gorszego przebiegu astmy.
W badaniach Rodrigo i Plaza [43] na grupie ponad 400
pacjentów (w tym 38,3% z podwyższonym IMC), zgłaszających się do oddziałów pomocy doraźnej z powodu
zaostrzenia astmy, stwierdzono, że osoby z IMC średnio
wynoszącym 29 kg/m2 mają więcej objawów chorobowych, stosują więcej kortykosteroidów i doustnej teofiliny,
wymagają dłuższego pobytu w izbie przyjęć (2,3h wobec
1,9h, p=0,01) oraz są częściej hospitalizowane (13,7%
wobec 6,8%, p=0,02) w porównaniu z osobami z prawidłowym IMC. Jednocześnie jednak mają prawidłowe
lub wyższe wartości FEV1 (% wartości należnej) niż osoby
szczupłe.
Podobne wyniki uzyskano w badaniach wśród dzieci.
Retrospektywna analiza historii chorób u dzieci powyżej
2. roku życia, które trafiały do izby przyjęć z powodu zaostrzenia astmy (884 wizyt 813 dzieci), wykazała, że dzieci
otyłe są częściej przyjmowane do szpitala (34% zaostrzeń)
w porównaniu z ich rówieśnikami bez nadwagi (25% zaostrzeń). Ta prawidłowość nie zależała od ciężkości samej
choroby [44].
W innym badaniu, również opartym na retrospektywnej analizie danych, dotyczących w tym wypadku dzieci
i młodzieży do 20. roku życia, uczestników National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2004 [45],
stwierdzono, że podwyższony wskaźnik IMC (OR=1,12)
oraz podwyższony poziom CRP (OR=1,33), jako wykładnik
stanu zapalnego w otyłości, były związane ze wzrostem
ciężkości astmy.
Gorsza kontrola astmy u osób otyłych może być spowodowana częstym współwystępowaniem z otyłością
chorób często jej towarzyszących, np. zespołu bezdechu
sennego (GERD) [48].
Uważa się, że otyłość jest stanem, w którym dochodzi
do zmniejszonej wrażliwości na glikokortykosteroidy. Przypuszcza się, że jest to spowodowane zwiększoną produkcją cytokin prozapalnych.
W badaniach przeprowadzonych in vitro, oceniających
związek między IMC a ekspresją MKP-1 (mitogen-activated protein kinase phosphatase) i TNF-α, stwierdzono, że
u osób chorujących na astmę, indukowana deksametazonem ekspresja MKP-1, w komórkach krwi obwodowej
i w komórkach popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych,
była obniżona u osób z nadwagą i otyłych w porównaniu
do osób szczupłych. Ekspresja TNF-α w komórkach krwi
obwodowej wzrastała wraz ze wzrostem IMC. Podobnych
obserwacji nie stwierdzono u osób bez astmy [49].
Peters-Golden i wsp. [50] analizowali dane z 4 badań
randomizowanych i kontrolowanych placebo, dotyczących skuteczności leczenia astmy beklometazonem i montelukastem. Stwierdzono, że kliniczna odpowiedź (definiowana jako liczba dni kontroli astmy) na beklometazon
spada wraz ze wzrostem IMC. Natomiast skuteczność
montelukastu pozostaje na takim samym poziomie u osób
z prawidłowym i podwyższonym IMC.
W badaniu 1242 pacjentów z astmą [51] fluticasone
propionate łączony z salmeterolem był bardziej skuteczny
w uzyskaniu kontroli astmy niż sam fluticasone. Jednakże
dla obu sposobów leczenia szansa na uzyskanie dobrze
kontrolowanej astmy była niższa u osób otyłych, szczególnie u tych z IMC≥40kg/m2. Wiek pacjentów otyłych nie
wpływał na odpowiedź na leczenie astmy.
Redukcja masy ciała i jej wpływ na przebieg
astmy
Opublikowane dotąd badania są nieliczne i obejmują
niewielkie grupy chorych, ale wskazują, że spadek masy
ciała prowadzi do poprawy przebiegu astmy, jak i wartości
spirometrycznych u otyłych chorych z astmą.
W badaniu 58 otyłych kobiet, z których 24 chorowały
na astmę, spadek masy ciała w ciągu 6 miesięcy (średnio
o 20 kg, 8-18,8% wagi wyjściowej) spowodował wzrost
FEV1 i FVC (na każde 10% utraty masy ciała występował
wzrost FEV1 o 72 ml (p=0,04) i FVC o 92 ml (p=0,05)), ale
nie miało to wpływu na nadreaktywność oskrzeli [52].
W innym badaniu, obejmującym dwie 19-osobowe
grupy pacjentów z otyłością i astmą, w grupie poddanej
8-tygodniowemu odchudzaniu (średni spadek masy ciała 14,5%) stwierdzono poprawę w zakresie funkcji płuc
(wzrost wartości należnej FEV1 o 7,2%, FVC o 8,6%) oraz
zmniejszenie objawów astmy i poprawy ogólnego stanu
zdrowia w porównaniu z grupą kontrolną [53].
24
Alergia Astma Immunologia 2010, 15 (1): 19-25
W badaniu fińskim 14 otyłych pacjentów z astmą było
ocenianych przed i po 8 tygodniach niskokalorycznej diety
[54]. Uzyskano średni spadek IMC o 5,1 kg/m2 i stwierdzono zmniejszenie uczucia duszności bez wpływu na
częstość kaszlu i użycia doraźnych sympatykomimetyków.
Wystąpił spadek zmienności dziennej PEF z 5,5% do 4,5%
i dobowej z 5,3% do 3,1%, procent wartości należnej
FEV1 wzrósł ze średniej 77% do 83%, FVC z 88% do 93%,
FEV1/FVC się nie zmienił. Najwyższy wzrost wartości zaobserwowano odnośnie ERV – z 0,43l do 0,72l.
Podobne wyniki uzyskano u pacjentów poddanych chirurgicznemu leczeniu otyłości. Spadek masy ciała o około
22% spowodował poprawę w zakresie objawów astmy
oraz funkcji płuc: wzrost 5% FEV1 i 8% FVC. Stężenie wydychanego FeNO nie zmieniło się po operacji, co sugeruje,
że spadek masy ciała nie ma wpływu na zapalenie w drogach oddechowych [55].
Podsumowanie
Badania epidemiologiczne i doświadczalne wskazują,
że otyłość może być czynnikiem ryzyka astmy, choć nie
we wszystkich populacjach chorych udało się potwierdzić
taką zależność. Otyłość może być także przyczyną gorszej
odpowiedzi na powszechnie stosowane leczenie i powodować trudności w uzyskaniu kontroli astmy. Wydaje
się zatem, że leczenie otyłych chorych z astmą powinno
obejmować redukcję masy ciała. Potwierdzenie związku
astmy z otyłością oraz wyjaśnienie zależności obu chorób
wymaga jednak dalszych badań.
Piśmiennictwo
1.
WHO Global strategy on diet, physical activity and health. Geneva WHO 2007.
2.
Biela U, Pająk A, Kaczmarczyk-Chałas K i wsp. Częstość występowania nadwagi i otyłości u kobiet i mężczyzn w wieku 20-74
lata. Wyniki programu WOBASZ (Wieloośrodkowe ogólnopolskie badanie stanu zdrowia ludności 2003-2005), Kardiol Pol
2005; 63: 632-635.
15.
Valean C, Tatar S Nanulescu M i wsp. Relationship between
asthma and obesity in school age students. Pneumologia 2009;
58: 55-58.
16.
Naimark A, Cherniack RM. Compliance of the respiratory system and its components In health and obesity. J Appl Physiol
1960;15: 377-382.
17.
Jones RL, Nzekwu MM. The effects of body mass index on lung
volumes. Chest 2006; 130: 827-833.
18.
Marcon A, Corsico A, Cazzoletti L i wsp. Body mass index, weight gain and other determinants of lung functiondecline in
adult asthma. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 1069-1074
3.
Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy.
Medycyna Praktyczna WS 2009/05.
4.
Samoliński B. Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce.
Terapia 2008; 208:127-131.
5.
Musaad SM, Patterson T, Ericksen M i wsp. Comparsion of anthropometric measures of obesity in childhood allergic asthma:
central obesity is most relevant. J Allergy Clin Immunol. 2009,
1239: 1321-1327.
19.
Fredberg JJ, Inouye DS, Mijailovich SM, Butler JP. Perturbed
equilibrium of myosin binding in airway smooth muscle and its
implications in bronchospasm. Am J Crit Care Med. 1999; 159:
959-967.
6.
Sin DD, Jones RL, Man SF. Obesity is a risk factor for dyspnoea
but not for airflow obstruction. Arch Intern Med 2002; 162:
1477-1481.
20.
Chinn S, Jarvis D, Burney P. European Community Respiratory
Health Survey. Relation of bronchial responsiveness to body
mass index in the ECRHS. Thorax 2002; 57: 1028-1033.
7.
Ronmark E, Andersson C, Nystrom L i wsp. Obesity increases
the risk of incident asthma among adults. Eur Respir J 2005; 25:
282-288
21.
8.
Guerra S ,Sherrill DL, Bobadilla A i wsp. The relation of body
mass index to asthma, chronic bronchitis and emphysema.
Chest 2000; 122: 1256-1263.
Litonjua AA, Sparrow D, Celedon JC i wsp. Association of body
mass index with the development of methacholine airway hyperresponsiveness in men: the Normative Aging Study. Thorax
2002; 57: 581-585.
22.
Thomsen SF, Ulrik CS, Kyvik KO i wsp. Prospective study of body
mass index, weight change, and risk of adult-onset asthma in
women. Arch Intern Med 1999; 159: 2582-2588.
Schachter LM, Salome CM, Peat JK i wsp. Obesity is a risk for
asthma and wheeze but not airway hyperresponsiveness. Thorax 2001; 56: 4-8.
23.
Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesity, and incident
asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies.
Am J Respir Crit Care Med 2007; 175 : 661-666.
Bibi H, Shoseyov D, Feigenbanm D i wsp. The relationship between asthma and obesity in children: is it real or a case of over
diagnosis? J Asthma 2004; 41: 403-410.
24.
Mai XM, Bottcher MF Leptin and asthma in overweight children at
12 years of age. Pediatr Allergy Immunol 2004 Dec; 15: 523-530.
11.
Xu B, Pekkanen J, Laitinen J. Body build from birth to adulthood
and risk of asthma. Eur J Public Health 2002; 12: 166-170.
25.
12.
Kuschnir FC, da Cunha AL. Association of overweight with asthma prevalence in adolescents in Rio de Janeiro, Brazil. J Asthma
2009 Nov; 46: 928-932.
Shore SA, Schwartzman IN, Mellena MS i wsp. Effect of leptin
on allergic airway responses in mice. J Allergy Clin Immunol.
2005; 115: 103-109.
26.
Chu YT, ChenWY Wang TN i wsp. Extreme BMI predicts higher asthma prevalence and is associated with lung function impairment in
school-aged children. Pediatr Pulmonol 2009; 44: 472-479.
Wolf AM, Wolf D. Adiponectin induces the anti-inflammatory
cytokines IL-10 and IL-1RA in human leukocytes. Biochem Biophys Res Commun 2004; 323: 650-655.
27.
Szroniak A, Łabędzka I, Bręborowicz A. Czy istnieje zależność
między wartością wskaźnika masy ciała a astmą u dzieci? Pneumonol. Alergol. Pol. 2008; 76: 88-95.
Shore SA, Terry RD, Flynt L i wsp. Adiponectin attenuates allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness in
mice. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118: 389-395.
28.
Hersoug LG, Linneberg A. The link between the epidemics of
obesity and allergic diseases: does obesity induce decreased
immune tolerance? Allergy 2007; 62: 1205-1213.
9.
10.
13.
14.
25
Kubsik B i wsp. Astma i otyłość
29.
Hellings PW, Vanderkerckhove P, Claeys R i wsp. Progesterone increases airway eosiniphilia and hyperresponsiveness in a murine
model of allergic asthma. Clin Exp Allergy 2003; 33: 1457-1463.
30.
Chinn S, Downs SH, Anto JM i wsp. Incidence of asthma and the
net change in symptoms in relation to changes in obesity. Eur
Respir J 2006; 28: 763-771.
31.
32.
Castro-Rodriguez JA, Holberg C, Morgan WJ, Wright AI. Increased incidence of asthma-like symptoms in girls who become
overweight or obese during the school years. Am J Respir Crit
Care Med 2001; 163: 1344-1349.
Debley JS, Redding GJ, Critchlow CW. Impact of adolescence
and gender on asthma hospitalization: a population-based
birth cohort study. Pediart. Pulmonol. 2004; 38: 443-450.
43.
Rodrigo GJ, Plaza V. Body mass index and response to emergency department treatment among adults with severe asthma
exacerbations: a prospective cohort study. Chest 2007, 132:
1513-1519.
44.
Carroll Ch, Stoltz P, Raykov N i wsp. Childhood overweight increased hospital admission rates for asthma. Pediatrics 2007; 120:
734-740.
45.
Michelson PH, Williams LW, Benjamin DK i wsp. Obesity, inflammation, and asthma severity in childhood: data from the
National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2004.
Ann Allergy Asthma Immunol 2009; 10: 381-385.
46.
Saint-Pierre P, Bourdin A Chanez P i wsp. Are overweight asthmatics more difficult to control. Allergy 2006; 61: 79-84.
33.
Hallstrand TS, Fisher ME Wulfel HM i wsp. Genetic pleiotropy
between asthma and obesity in a community-based sample of
twins. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1235-1241.
47.
Mosen DM, Schatz M i wsp. The relationship between obesity
and asthma severity and control in adults. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 507-511.
34.
De Winter-de Groot KM, Van der Ent CK, Prins I i wsp. Exhaled
nitric oxide: the missing link between asthma and obesity? J
Allergy Clin Immunol 2005; 115: 419-420.
48.
Gunnbjornsdottir MI, Omenaas E, Gislason T i wsp. Obesity and
nocturnal gastro-oesophageal refulux are related to onset asthma and respiratory symptoms. Eur Respir J 2004; 24: 116-121.
35.
Kazaks A, Uriu-Adams JY, Stern JS. No significant relationship
between exhaled nitric oxide and body mass index in people
with asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 429-430.
49.
Sutherland ER, Goleva E Body mass and glucocorticoid response
in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 682-687.
50.
36.
Todd DC, Amstrong S D Silva L i wsp. Effect of obesity on airway
inflammation: a cross-sectional analysis of body mass index and
sputum cell counts. Clin Exp Allergy 2007; 37: 1049-1054.
Peters-Golden M, Swern A Bird SS i wsp. Influence of body mass
index on the response to asthma controller agents. Eur Respir J
2006; 27: 495-503.
51.
37.
Van Veen IH, Brinke A. Airway inflammation in obese and nonobese patients with difficult–to-treat asthma. Allergy 2008; 63:
570-574.
Boulet LP, Franssen E. Influence of obesity on response to fluticasone with or without salmeterol in moderate asthma. Respir
Med 2007; 101: 2240-2247.
52.
38.
Komakula S, Kharti S Mermis J i wsp. Body mass index is associated with reduced exhaled nitric and higher exhaled 8-isoprostanes in asthmatics. Respir Res 2007; 16; 8-32
Aaron SD, Fergusson D, Dent R i wsp. Effect of weight reduction
on respiratory function and airway reactivity in obese women.
Chest 2004; 125: 2046-2052.
53.
39.
Van Gysel D, Govaere E Verhamme K i wsp. Body mass index
in Belgian schoolchildren and its relationship with sensitization
and allergic symptoms. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: 246253.
Stenius-Aarniala B, Poussa T Kvarnstrom J i wsp. Immediate
and long term effects of weight reduction in obese people with
asthma: randomized controlled study. BMJ 2000; 320: 827832.
54.
40.
Visness CM, London SJ. Association of obesity with IgE levels
and allergy symptoms in children and adolescents: results from
the National Health and Nutrition Examination Survey 20052006. J Allergy Clin Immunol 2009; 12: 1163-1169.
Hakala K, Sternius-Aarniala BOBBY, Svijarvi A. Effect of weight
loss on peak flow variability, airways obstruction, and lung
volumes in obese patients with asthma. Chest 2000, 118: 13151321.
55.
41.
Leung TF, Kong AP Chan IH i wsp. Association between obesity
and atopy in Chinese schoolchildren. Int Arch Allergy Immunol
2009; 149: 133-140.
Maniscalco M, Zedda A, Faraone S i wsp. Weight loss and asthma control in severely obese asthmatic females. Respir Med
2008; 102: 102-108.
42.
Taylor B, Mannino D Brown D i wsp. Body mass index and asthma severity in the National Asthma Survey. Thorax 2008; 63:
14-20.