Rak jajnika ci¹gle aktualny problem diagnostyczny

Rak jajnika ci¹gle aktualny problem diagnostyczny

Rak jajnika – ci¹gle aktualny problem
diagnostyczny
Nr I/2007
OVARIAN CANCER – CURRENTLY DIAGNOSTICS PROBLEM
Dr n. med. Aleksandra Mielczarek – Palacz,
Dr hab. n. med. prof. nadzw. ŒAM Zdzis³awa Kondera - Anasz,
Mgr Justyna Sikora,
Mgr Zofia Marek,
Mgr Fabian Kêpski
Katedra i Zak³ad Immunologii i Serologii Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Kierownik Katedry i Zak³adu: Dr hab. n. med. prof. nadzw. ŒAM Z. Kondera-Anasz
Streszczenie
Rak jajnika stanowi 29,3 % nowotworów złośliwych narządów płciowych kobiet, ale śmiertelność
z jego powodu jest najwyższa. Jednym z powodów
takiego stanu rzeczy jest lokalizacja jajników oraz
brak specyficznego markera pozwalającego na wczesną diagnostykę choroby. W ostatnich latach wysiłki badaczy koncentrują się na poszukiwaniu immunologicznych i molekularnych markerów, które mogą
być pomocne we wczesnym wykrywaniu choroby.
Słowa kluczowe: rak jajnika, immunodiagnostyka
Rak jajnika stanowi około 29,3% nowotworów złośliwych narządów płciowych kobiet w Polsce, ale śmiertelność z jego powodu jest najwyższa. Pomimo coraz
większej wiedzy o mechanizmach rozwoju i klinicznym przebiegu raka jajnika, a także ciągłego doskonalenia metod diagnostycznych, wczesne wykrywanie
choroby oraz monitorowanie leczenia jest wciąż wysoce niezadowalające [1,2,3]. Istnieje, więc konieczność kontynuacji badań nad biologią tego nowotworu, w celu opracowania optymalnych schematów diagnostycznych. Aktualnie wysiłki badaczy koncentrują się na poszukiwaniu immunologicznych i molekularnych metod wczesnego wykrywania choroby oraz
nad wykorzystaniem ich w codziennej praktyce. Ze
względu na wysokie koszty, badania molekularne nie
są wykonywane powszechnie. Większe możliwości i z
tym związane nadzieje, stwarza poszerzenie zakresu
badań o metody immunologiczne.
W ostatnich latach obserwuje się dynamiczny rozwój immunodiagnostyki onkologicznej. Wykorzystu-
!
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Summar
Summaryy
Ovarian cancer constitutes 29,3 % of malignant
tumors of women’s reproductive system, but mortality of them is the highest. The cause of this problem is location of ovaries and lack of specific marker, which can be use in early diagnostics of the
disease. Recently, the study concentrates on search
immunologic and molecular markers usefulness in
early diagnosis.
Key words: ovarian cancer, immunodiagnostics
je ona substancje uwalniane do krwi lub innych płynów ustrojowych przez nowotwór tzw. swoiste antygeny nowotworowe oraz antygeny związane z obecnością nowotworu. Najlepiej poznanym i wykorzystywanym powszechnie do celów diagnostycznych markerem raka jajnika jest glikoproteina CA125 [4,5,6].
Stężenie tego antygenu w surowicy jest podwyższone
u 51% chorych z I stopniem zaawansowania klinicznego raka jajnika, u 71% z II stopniem i 91% oraz
u 98% kobiet, odpowiednio z III i IV stopniem. Stopień wzrostu, jak i częstość występowania podwyższonych stężeń tego parametru w surowicy badanych
kobiet zależy także od typu histologicznego raka. Najwyższe stężenie CA125 stwierdza się w surowiczym,
endometrioidalnym i niskozróżnicowanym raku jajnika, natomiast najniższe w śluzowym [7,8]. Niestety, podwyższone stężenie tego antygenu obserwuje się
również w takich stanach fizjologicznych jak: krwawienie miesięczne, I trymestr ciąży, a także w takich
chorobach jak endometrioza, mięśniaki macicy oraz
Nr I/2007
w procesach zapalnych narządów miednicy mniejszej
[9]. Natomiast niekwestionowaną wartość ma CA125,
jako czynnik monitorujący przebieg kliniczny raka jajnika, pomocny w weryfikacji do operacji sprawdzającej, w określeniu czasu trwania remisji, a także we
wczesnym wykrywaniu wznowy procesu nowotworowego [10,11,12].
Często CA125 oznacza się równolegle z innymi
antygenami, takimi jak:
CA 19.9 (Gastrointestinal Cancer Antigen) – węglowodanowy antygen surowiczy. Marker ten w połączeniu z CA125 umożliwia różnicowanie raków jajnika typu śluzowego od nowotworów o złośliwości granicznej [13].
CA 15.3. Antygen ten oznaczany równolegle
z CA125 może stanowić przedoperacyjny marker pomocny w różnicowaniu guzów jajnika złośliwych oraz
niezłośliwych, a także zwiększa czułość i swoistość
w monitorowaniu leczenia raka jajnika [14].
CO
X-1. Jest to antygen towarzyszący rakom poCOX
chodzenia nabłonkowego. Nie stwierdzono jego obecności w tkankach prawidłowych. Marker ten dodatnio koreluje ze stopniem zaawansowania klinicznego
choroby [15].
C A SA (Cancer-Associated Serum Antigen). Antygen
surowiczy związany z nowotworem ma istotną wartość diagnostyczną, zwłaszcza w wykrywaniu raka jajnika przetrwałego po chemioterapii, weryfikując chore do zabiegu sprawdzającego. Zdaniem Devine i wsp.
[16] oznaczanie CASA z CA 125 pozwala na wczesną
detekcję raka, za nim pojawią się objawy kliniczne.
CA 72.4. Antygen ten w połączeniu z CA125 ma
zastosowanie w pooperacyjnej kontroli chorych, gdyż
podwyższone stężenie obu markerów wyprzedza o kilka
miesięcy kliniczne objawy wznowy procesu nowotworowego [17].
Tetranektyna (SETN). Jest to antygen uczestni(SE-TN).
czący w aktywacji proteaz, które odgrywają rolę w inwazji i w przerzutach raka. Marker ten w połączeniu
z CA125 ma znaczenie diagnostyczne, zwłaszcza
w wykrywaniu śluzowych raków jajnika [17].
TPS (Tissue Polypeptide – Specyfic Antigen). Antygen TPS jest jednym z 35 epitopów TPA (tissue polypeptide antigen), rozpuszczalnym fragmentem cytokeratyny 18. Powstaje w fazie S cyklu komórkowego,
Rak jajnika
a uwalniany do krwi jest jednym z pierwszych sygnałów wzrostu aktywności proliferacyjnej komórek nowotworowych. Oznaczanie TPS łącznie z antygenem
CA125, ma istotne znaczenie w ocenie dynamiki
wzrostu guza. Po operacji, stężenie tego markera spada znacznie szybciej, niż CA125, co sprawia, że TPS
uważany jest za marker przydatny do oceny radykalności operacji raka jajnika [18,19,20].
Białk
o Ki – 67. Aktywność proliferacyjna nowoBiałko
tworu, mierzona ekspresją antygenu Ki-67 jest ważnym czynnikiem prognostycznym. Dotychczasowe
badania wykazały, że białko Ki-67 jest antygenem
obecnym w jądrach komórek dzielących się mitotycznie oraz będących w okresie interfazy cyklu komórkowego. Natomiast komórki w fazie G0 nie wykazują
ekspresji tego antygenu [21]. Z badań, które przeprowadzili Goff i wsp. [22] wynika, że antygen Ki-67
jest obecny na wszystkich proliferujących komórkach,
zarówno prawidłowych jak i nowotworowych, toteż
jego ocena może okazać się przydatna do określenia
wzrostu badanej populacji komórek. Zdaniem Hui
i wsp. [23] antygen ten może również odgrywać ważną rolę jako czynnik predykcyjny odpowiedzi komórek nowotworowych na niektóre typy terapii.
Do diagnostyki nowotworów jajnika próbowano
również wykorzystać antygen reagujący z monoklonalnym przeciwciałem OVX1, rozpuszczalne białkowe fragmentu cytokeratyny 19 (CYFRA 21-1) oraz
czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów
(M-CSF). Badania wykazały, że oznaczenie stężenia
antygenu CYFRA 21-1 razem z CA125 może okazać
się pomocne w monitorowaniu leczenia [24], a oznaczenie stężenia czynnika stymulującego tworzenie
kolonii makrofagów (M-CSF) i CA125 może być przydatne we wczesnym wykrywaniu wznowy procesu
nowotworowego [25].
Ważnym elementem odpowiedzi przeciwnowotworowej są limfocyty T pomocnicze (Th). Rozpoznają one
antygeny związane z nowotworem prezentowane w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II. Limfocyty te
wydzielają rozpuszczalne mediatory nazywane cytokinami, które następnie aktywują makrofagi i komórki NK (natural killer). Ponadto, niektóre z nich wspomagają różnicowanie i aktywację limfocytów T cytotoksycznych (Tc), a także nasilają proliferację limfocytów naciekających guz. Również aktywowane monocyty/makrofagi wytwarzają interferon-g (IFN-g),
interleukinę-1 (IL-1), interleukinę-6 (IL-6) i czynnik
martwicy nowotworu (TNF), które stymulują limfocyty T i B. Niestety, makrofagi mogą także wydzielać
czynniki wzrostowe dla niektórych nowotworów.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
!!
Rak jajnika
Chodzi tu o takie czynniki jak IL-1, czynnik wzrostu
naskórka (EGF), płytkopochodny czynnik wzrostu
(PDGF) oraz transformujący czynnik wzrostu (TGF).
Również komórki nowotworowe mogą wydzielać różne rozpuszczalne mediatory, w tym interleukinę-8 (IL8), białko chemotaktyczne dla monocytów (MCP-1),
czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów
(M-CSF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), a także czynniki
hamujące chemotaksję granulocytów i monocytów
[26,27,28,29,30]. Spośród cytokin produkowanych
podczas aktywacji układu odpornościowego, na szczególną uwagę zasługują IL-1, IL-6, TNF oraz neopteryna (NPT) [31,32].
IL-1 jest cytokiną, która odgrywa znaczącą rolę w regulacji odpowiedzi zapalnej i przeciwnowotworowej.
Stymulując na wielu poziomach układ odpornościowy, uruchamia naturalne mechanizmy immunosupresji [33]. Cytokina ta wydzielana jest głównie przez
monocyty i makrofagi, a efekt biologiczny wywiera za
pośrednictwem receptora typu I (IL-1 RI). Natomiast
jej receptor typu II (IL-1 RII) nie przewodzi sygnału i
wydaje się być naturalnym inhibitorem IL-1 [34]. Powstająca także rozpuszczalna forma receptora typu II
ma zdolność wiązania IL-1, przez co uniemożliwia połączenie tej cytokiny z receptorem typu I [35]. Dotychczas prowadzone badania wykazały, że cytokina ta jest
autokrynowym czynnikiem wzrostu komórek raka jajnika, o czym może świadczyć, znacząco podwyższone
stężenie tej cytokiny w surowicy pacjentek z rakiem
jajnika [36, 37]. W regulacji aktywności IL-1 bierze
także udział antagonista receptora dla IL-1 (IL-1 Ra)
[38]. Badania Fujiwaki i wsp. [39] wykazały, że w
surowicy kobiet z rakiem jajnika istotnie rośnie stężenie tego parametru. W eksperymentach na modelach
zwierzęcych, czynione są próby zastosowania rozpuszczalnego receptora dla IL-1 oraz antagonisty dla receptora IL-1 w terapii raka jajnika [40].
IL-6 indukuje różnicowanie limfocytów B i Tc oraz
stymuluje syntezę białek ostrej fazy w wątrobie. W jajniku bierze udział w regulacji czynności endokrynnej. Dotychczas prowadzone badania wykazały, że IL6 jest autokrynowym czynnikiem wzrostu komórek
raka jajnika. Surowicze i śluzowe raki jajnika produkują IL-6, natomiast raki endometrioidalne nie mają
tej zdolności. W przypadkach raków jajnika produkujących IL-6, stężenie tej cytokiny w surowicy może
osiągać wartości nawet 1000-krotnie wyższe w porównaniu do stężeń stwierdzanych u chorych z torbielą łagodną [41].
!"
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr I/2007
Czynnik martwicy nowotworu – TNF (Tumor Necrosis Factor) wzmaga cytotoksyczne właściwości
monocytów i makrofagów. W jajnikach wpływa na
rozwój pęcherzyków jajnikowych, owulację oraz apoptozę. Cytokina ta wykazuje także aktywność przeciwnowotworową. Działanie przeciwnowotworowe polega na bezpośrednim oddziaływaniu na komórki nowotworowe. Zdaniem Naylora i wsp. [42] wyższe stężenie TNF w płynie otrzewnowym w porównaniu ze
stężeniem w surowicy, łączy się ze złą prognozą i krótkim czasem przeżycia chorych. Prawdopodobnie TNF
jest również wydzielany przez komórki nowotworowe, które jednocześnie mogą uwalniać ze swoich powierzchni rozpuszczalne receptory dla TNF: sTNF-R1
(soluble tumor necrosis factor receptor type 1) i sTNFR2 (soluble tumor necrosis factor receptor type 2).
Neopteryna (NPT) należy do związków zwanych
pterydynami. Jest produkowana przez monocyty i makrofagi stymulowane IFN-ã, uwalnianym przez aktywowane limfocyty T. Dotychczas przeprowadzone badania wykazały, że jej produkcja jest ściśle związana
z aktywacją odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego, ponadto parametr ten stanowi dobry marker aktywności makrofagów [43]. Wzrost stężenia NPT
zaobserwowano w przebiegu wielu chorób nowotworowych, w tym także w nowotworach jajnika [44,45].
U około 80% kobiet z nowotworem jajnika wykazano
znamiennie podwyższone stężenie tego parametru
w surowicy i w moczu [46]. Zdaniem niektórych autorów oznaczanie stężenia tego parametru może okazać się istotnym czynnikiem prognostycznym u kobiet z rakiem jajnika [47].
Pewne nadzieje na wyjaśnienie patogenezy nowotworów jajnika i być może znalezienie skuteczniejszych
metod diagnostycznych stwarza poznanie mechanizmów regulujących proces spontanicznej śmierci komórki, czyli apoptozy. Zainteresowanie apoptozą wzrosło, od kiedy wykazano, że zaburzenia w jej przebiegu
są istotnym czynnikiem rozwoju wielu chorób, w tym
także nowotworów. Obecnie uważa się, że pojawienie
i rozwój nowotworu, to nie tylko wynik nagromadzenia w komórkach zmian genetycznych powstałych
przez nadekspresję lub mutację protoonkogenów, czy
też utratę lub zmianę genów supresorowych. Równie
istotnym czynnikiem w procesie nowotworzenia jest
obniżenie zdolności komórek do prawidłowego przeprowadzenia procesów apoptozy [48,49]. Komórkowe protoonkogeny c-fos, c-jun, rodzina antygenu Fas
i jądrowy protoonkogen c-myc obok genów bcl-2, bax,
p53 i ras regulują transkrypcję i biorą udział w proliferacji komórek, a jednocześnie wpływają na ich pod-
Nr I/2007
danie się przemianom apoptycznym [50, 51, 52, 53,
54, 55].
Zmniejszeniu zdolności do indukcji apoptozy towarzyszy coraz większa autonomizacja komórek nowotworowych. Powodem tego zjawiska mogą być liczne defekty genetyczne, błędy w parowaniu chromosomów, a także zmniejszona adhezja do macierzy pozakomórkowej. Prawdopodobnie w komórkach tych
pojawia się fenotyp oporny na indukcję apoptozy. Fenotyp ten odpowiada za szereg niepowodzeń terapeutycznych, gdyż komórki stają się niewrażliwe na działanie leków i promieni jonizujących [56,57].
Pojawiły się liczne próby zmiany wadliwego fenotypu z wykorzystaniem ingerencji genetycznej. Polegały one na wstawianiu prawidłowych sekwencji oligonukleotydów w miejsce zmutowanych genów, których białkowe produkty nie mogą uczestniczyć w indukcji apoptozy [58,59]. Do badań tych najczęściej
używano genu p53, jednakże w wielu przypadkach
wprowadzony gen indukował zahamowanie podziałów komórkowych, a nie apoptozę [60]. O podatności komórek nowotworowych na apoptozę decyduje
obecność w nich niezmutowanej formy genu p53 [61].
Ponadto, w przebiegu raka jajnika ważny jest stosunek ekspresji genu bax (złe rokowanie) do bcl-2 (pomyślne rokowanie) i współdziałanie z ekspresją genu
p53 i receptora Fas. Wpływają one nie tylko na regulację proliferacji i apoptozy, ale także na przebieg kliniczny choroby i zaburzoną reakcję na terapię takimi
cytostatykami jak cysplastyna, adriamycyna czy metotreksat [62]. Leki te zabijają komórki, powodując nieodwracalne uszkodzenia oraz indukują program
śmierci w komórkach raka jajnika o pochodzeniu nabłonkowym. Mogą prowadzić również do nadekspresji genu p53, który rozpoznaje uszkodzenie i przystępuje do naprawy lub zaczyna przemiany apoptotyczne. Oporność komórek raka jajnika na indukowaną
przez cysplastynę apoptozę jest związana z niedoborem lub inaktywacją genu p53, który prawdopodobnie podlega somatycznym mutacjom, co ma wpływ
na rozwój i progresję raka [63,64,65].
Precyzyjna identyfikacja błędów w skomplikowanym mechanizmie programowanej śmierci komórek
oraz poznanie zaburzeń w funkcjonowaniu układu
odpornościowego daje nadzieję na wyjaśnienie patogenezy chorób nowotworowych jajnika. Natomiast
wyniki prowadzonych badań mogą okazać się pomocne w rozwoju nowych, skutecznych metod diagnostycznych.
Rak jajnika
PIŚMIENNICTWO
1. Davis JD, An overview of cancer immunotherapy. Immunol Cell Biol 2000; 78: 179-195.
2. Edmondson RJ, Monaghan JM, The epidemiology of ovarian cancer. Int J. Gynecol Cancer 2001;
11: 423-429.
3. Rosenthal AN, Menon U, Jacobs IJ, Ovarian
cancer screening. Clin Obstet Gynecol. 2006; 49:
433-447.
4. Cervantes A, Prognostic factors in advanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 1997; 7: 4-8.
5. Laframboise S, Nedelcu R, Murphy J, Cole DE,
Rosen B, Use of CA-125 and ultrasound in high-risk
women. Int J Gynecol Cancer 2002; 12: 86-91.
6. Tsuda H, Hashiguchi Y, Nakata S, Deguchi M,
Negoro S, Ishiko O, Yamamoto K, The CA125 regression rate to predict overall survival differ between
paclitaxel-containing regimem and nonpaclitaxel regimem in patients with advanced ovarian cancer. Int
J Gynecol Cancer 2002; 12: 435-437.
7. Ginath S, Menczer J, Fintsi Y, Ben-Shem E, Glezerman M, Avinoach I, Tissue and serum CA125
expression in endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer 2002; 12: 372-375.
8. Saygili U, Guclu S, Uslu T, Erten O, Dogan E,
The effect of ascites, mass volume, and peritoneal
carcinomatosis on serum CA125 levels in patients
with ovarian carcinoma. Int J.Gynecol Cancer 2002;
12: 438-442.
9. Zakrzewska I, Antygen CA 125. Post Hig Med
Dośw 2002; 56: 29-38.
10. Memarzadeh S, Lee SB, Berek JS, Farias-Eisner
R, CA125 levels are a weak predictor of optimal cytoreductive surgery in patients with advanced epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2003; 13:
120-124.
11. See HT, Kavanagh JJ, Hu W, Bast RC, Targeted
therapy for epithelial ovarian cancer: Current status
and future prospects. Int J Gynecol Cancer 2003; 13:
701-734.
12. Skates S, Troiano R, Knapp RC, Longitudinal
CA125 detection of sporadic papillary serous carcinoma of the peritoneum. Int J Gynecol Cancer 2003;
13: 693-696.
13. Fiebiger W, Wiltschke C, Tumormarker. Acta
Med Austriaca 2001; 28: 33-37.
14. Yedema C, Massuger L, Hilgers J, Servaas J,
Poels L, Thomas C, Kenemans P, Preoperative discrimination between benign and malignant ovarian tumors using a combination of CA125 and CA15-3
serum assays. Int J Cancer 1998; 3: 61-67.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
!#
Rak jajnika
15. Lee CY, Chen KW, Sheu FS, Tsang A, Chao
KC, Ng HT, Studies of a tumor associated antigen
COX-1 recognized by monoclonal antibody. Cancer
Immunol Immunother 1992; 35: 19-26.
16. Devine PL, McGuckin MA, Quin RJ, Ward BG,
Predictive value of the combination of serum markers, CA125, CASA and TPS in ovarian cancer. Int J
Gynecol Cancer 1995; 5: 170-178.
17. Hasholzner U, Baumgartner L, Stieber P, Meier W, Reiter W, Pahl H, Fateh-Moghadam A, Clinical
significance of the tumour markers CA125 and
CA72.4 in ovarian carcinoma. Int J Cancer 1996; 69:
329-334.
18. Harłozińska A, Sedlaczek P van Dalen A, Rozdolski K, Einarsson R, TPS and CA125 levels in serum, cyst fluid and ascites of patients wwith epithelial ovarian neoplasms. Anticancer Res 1997; 17:
4473-4478.
19. Sedlaczek P, Harłozińska A, Goluda M. Gryboś M, Bar J, Ocena roli TPS i CA125 w monitorowaniu raka jajnika. Nowotwory 1998; 48: 867-878.
20. Zakrzewska I, Borawska R, Wartość oznaczania stężenia specyficznego polipeptydowego antygenu TPS w surowicy w monitorowaniu leczenia chorych na nabłonkowe złośliwe nowotwory jajnika. Gin
Pol 2000; 71: 1532-1531.
21. Brustmann H, Apoptotic bodies as a morphological feature in serous ovarian carcinoma: correlation with nuclear grade, Ki-67 and mitotic indices.
Pathol Res Pract 2002; 198: 85-90.
22. Goff BA, Muntz HG, Greer BE, Tamimi HK,
Gown AM, Oncogene expression: long-term compared with short-term survival in patients with advanced epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 1998;
92: 88-93.
23. Hui AM, Shi YZ, Li X, Sun L, Guido T, Takayama T, Makuuchi M, Proliferative marker Ki-67 in
gallblader carcinomas: high expression level predicts
early recurrence after surgical resection. Cancer Lett
2002; 176: 191-198.
24. Gadducci A, Ferdeghini M, Cosio S, Fanucchi
A, Cristofani R, Genazzani AR, The clinical relevance
of serum CYFRA 21-1 assay in patients with ovarian
cancer. Int J Gynecol Cancer 2001; 11: 277-282.
25. Woolas R, XU FJ, Jacobs I,Oram D,Bast RC,
Elevated serum levels of macrophage colony – stimulating factor and OVX1, 11 months prior to the diagnosis of stage IC ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 1996; 6: 156-158.
26. Mendelsohn J, Baselga J, Status of epidermal
growth factor receptor antagonists in the biology and
treatment of cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 2787-2799.
!$
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr I/2007
27. Plendl J, Angiogenesis and vascular regression
in the ovary. Anat Histol Embryol 2000; 29: 257266.
28. Penson RT, Kronish K, Duan Z, Feller AJ, Stark
P, Cook SE, Duska LR, Fuller AF, Goodman AK, Nikrui N, MacNeill KM, Matulonis UA, Preffer FI, Seiden MV, Cytokines IL-1beta, IL-2, IL-6, IL-8, MCP1, GM-CSF and TNFalpha in patients with epithelial
ovarian cancer and their relationship to treatment with
paclitaxel. Int Gynecol Cancer 2000; 10: 33-41.
29. Rabinowich H, Suminami Y, Reichert T, Crowley-Nowick P, Bell M, Edwards R, Whiteside TL,
Expression of cytokine genes or proteins and signaling molecules in lymphocytes associated with human ovarian carcinoma. Int J Cancer 1996; 68: 278284.
30. Rak J, Yu JL, Klement G, Kerbel RS, Oncogenes and angiogenesis: signaling three-dimensional
tumor growth. J Invest Dermatol 2000; 5: 24-33.
31. Fukuda T, Yamaguchi T, Yamaki T, Suzuki T,
Ovarian fibrosarcoma producing multiple cytokines.
Pathol Int 2001; 51: 739-743.
32. Lidor Y, XU F, Martinez-Maza, Olt GJ, Marks
JR, Berchuck A, Ramakrishnan S, Berek JS, Bast RC,
Constitutive production of macrophage colony-stimulating factor and interleukin-6 by human ovarian surface epithelial cells. Exp Cell Res 1993; 207: 332393.
33. Kol S, Donesky BW, Ruutiainen-Altman K, BenShlomo I, Irahara M, Ando M, Rohan RM, Adashi EY,
Ovarian interleukin-1 receptor antagonist in rats: gene
expression, cellular localization, cyclic variation, and
hormonal regulation of a potential determinant of
interleukin-1 action. Biol Reprod 1999; 61: 274-282.
34. Granowitz E, Clark BD, Mancilla J, Dinarello
CA, Interleukin-1 receptor antagonist competitively
inhibits the binding of interleukin-1 to the type II
interleukin-1 receptor. J Biol Chem 1991; 266: 1414714150.
35. Coyne C, Baravick J, Howell T, Biochemical
mechanisms that interact with membrane-associated
IL-1 RII (60-kDa decoy) receptors in populations of
adherent macrophages and vascular endothelium. Cell
Sign 2001; 13: 765-776.
36. Kondera-Anasz Z, Mielczarek-Palacz A, Świtała J, Istotny wzrost stężenia interleukiny-1a oraz rozpuszczalnego receptora dla interleukiny-1 typu II
w surowicy kobiet z rakiem jajnika. Gin Po. 2003;
74: 761-766.
37. Zeisler H, Tempfer C, Joura EA, Sliutz G, Koelbl
H, Wagner O, Kainz C, Serum interleukin-1 in ovarian
cancer patients. Eur J Cancer 1998; 34: 931-933.
Nr I/2007
38. Witkin SS, Gerber S, Ledger WJ, Influence of
interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism
on disease. Clin Infect Dis 2002; 34: 204-209.
39. Fujiwaki R, Hata T, Miyazaki K, Elevation of
serum interleukin-1 receptor antagonist levels in
women with gynaecological cancers. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 1407-1408.
40. Hwu P, Freedman RS, The immunotherapy of
patients with ovarian cancer. J Immunother 2002;
25: 189-201.
41. Kryczek I, Gryboś M, Karabon, Klimczak A,
Lange A, IL-6 production in ovarian carcinoma is associated with histiotype and biological characteristics of the tumour and influences local immunity.
Br J Cancer 2000; 82: 621-628.
42. Naylor MS, Stamp GW, Foulkes WD, Eccles
D, Balkwill FR, Tumor Necrosis Factor and its receptors in human ovarian cancer: potential role in disease progression. J Clin Invest 1993; 91: 2194-2206.
43. Fuchs D, Weiss G, Reibnergger G, Wachter H,
The role of neopterin as a monitor of cellular immune activation in transplantation, inflammatory, infections and malignant diseases. Crit Rev Clin Lab Sci
1992; 29: 307-313.
44. Park IS, Lee YS, Kim JC, Hwang SG, Serum
neopterin levels in ovarian tumors. Int J Gynaecol
Obstet 1995; 51(3): 229-34.
45. Reibnegger G, Hetzel H, Fuchs D, Fuith LC,
Hausen A, Werner ER, Wachter H, Clinical significance of neopterin for prognosis and follow-up in
ovarian cancer. Cancer Res 1987; 47: 4977-81.
46. Haeger M, Swahn M, Halin M, Horvath G,
Bengtsson A, Increased concentrations of neopterin
in plasma ascites and ovarian cyst fluids in malignant
tuomours compared with benign ovarian tumours.
Anticancer Res 1996; 16: 3189-3192.
47. Murr C, Widner B, Wirleitner B Fuchs D, Neopterin as a marker for immune system activation. Curr
Drug Metab 2002; 3: 175-187.
48. McDonnell TJ, Meyn RE, Robertson LE, Implications of apoptotic cell death regulation in cancer
therapy. Cancer Biol 1995; 6: 53-60.
49. Otala M, Erkkila K, Tuuri T, Sjoberg J, Suomalainen L, Suikkari AM, Pentikainen V, Dunkel L, Cell
death and its suppresion in human ovarian tissue
culture. Mol Hum Reprod 2002; 8: 228-36.
50. Baekelandt M, Holm R, Nesland JM, Trope
CG, Kristensen GB, Expression of apoptosis-related
proteins is an independent determinant of patient
prognosis in advanced ovarian cancer. Clin Oncol
2000; 18: 3775-3781.
Rak jajnika
51. Coukos G, Rubin SC, Gene therapy for ovarian cancer. Oncology 2001; 15: 1197-1204.
52. Dobryszycka W, Patofizjologia programowanej
śmierci komórki. Post Hig Med Dośw 1998; 52: 423444.
53. Mujoo K, Catino JJ, Maneval DC, Gutterman
JU, Studies on the molecular mechanism of growth
inhibition with p53 adenoviral construct in human
ovarian cancer. Int Gynecol Cancer 1998; 8: 233-241.
54. Sakamoto H, Deng X, Ohtani K, Takami T, Takami M, Shirakawa T, Satoh K, ErbB-2, a c-erbB-2coded protein, is expressed in metastatic cells of adenocarcinoma of endometrium, cervix and ovaries. Int
J Gynecol Cancer 1995; 5: 411-417.
55. Skirnisdóttir I, Sorbe B, Seidal T, P53, bcl-2,
and bax: Their relationship and effect on prognosis
in early stage epithelial ovarian carcinoma. Int. J.
Gynecol. Cancer 2001; 11: 147-156.
56. Brown JM, Wouters BG, Apoptosis, p53 and
tumor cell sensitivity to anticancer agents. Cancer Res
1999; 59: 1391-1399.
57. Szala S, Swoista indukcja apoptozy w komórkach nowotworowych. Nowotwory 2000; 50: 111-119.
58. Dorigo O, Berek JS, Gene therapy for ofarian
cancer: development of novel treatment strategies. Int
J Gynecol Cancer 1997; 7: 1-13.
59. Kellen JA, Gene therapy in cancer. J. Exp. Ther.
2002; 2: 312-316.
60. Whyte DA, Broton C, Shillitoe EJ, The unexplained survival of cells in oral cancer: what is the
role of p53. J Oral Pathol Med 2002; 31: 125-133.
61. Lowe SW, Rulley HE, Jacks T, Hausman DE,
P53- dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents. Cell 1999; 74: 957-967.
62. Du YH, Ho PC, Arsenic compounds induce
cytotoxicity and apoptosis in cisplastin- sensitive and
resistant gynecological cancer cell lines. Cancer Chemother Pharmacol 2001; 47: 481-490.
63. Auersperg N, Ota T, Mitchell GWE, Early events
in ovarian epithelial carcinogenesis: progress and problems in experimental approaches. Int J Gynecol
Cancer 2002; 12: 691-703.
64. Bingham C, Roberts D, Hamilton TC, The role
of molecular biology in understanding ovarian cancer
initiation and progression. Int J Gynecol Cancer 2001;
11: 7-11.
65. Reles A, Correlation of p53 mutations with
resistance to platinum-based chemotherapy and survival in ovarian cancer. Clin Cancer Res 2001; 7:
2984-2997.
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
!%