Występowanie, rozpoznawanie i leczenie zaka¿enia Bacterial

Wystêpowanie, rozpoznawanie i leczenie zaka¿enia
Bacterial Vaginosis
Nr 10/2007homeostazy oksydacyjnej hepatocytów...
Zak³ócenie
DNA z czerwiu pszczelego – nowy krok w apiterapii
Dr n. med. Wojciech Kluszczyk
Specjalista ginekolog – po³o¿nik
Ordynator Oddzia³u Ginekologii i Po³o¿nictwa Szpitala nr 1 w Wodzis³awiu Œl¹skim
Bacterial Vaginosis (BV) jest zespołem zaburzeń
ekosystemu pochwy, charakteryzującym się nadmiernym wzrostem liczby bakterii, głównie beztlenowych.
Występowanie BV ocenia się na 15-20% zarówno
wśród ciężarnych i chorych ginekologicznie.
Ekosystem pochwy
Badania ekosystemu pochwy zapoczątkował Döderlein, który w roku 1892 opisał pałeczki kwasu mlekowego (Lactobacilli), barwiące się Gram-dodatnio.
Zdaniem autora tylko one stanowią mikroflorę prawidłowej wydzieliny pochwy. Właściwości pałeczek kwasu mlekowego opisał Curtis w roku 1914 i potwierdził ich dominującą rolę w prawidłowej wydzielinie
pochwowej, podając jednocześnie, że pochwę zasiedlają również inne bakterie zarówno tlenowe jak i beztlenowe, ale w znacznie mniejszej liczbie. Postęp wiedzy o ekosystemie pochwy przyniosły badania Cruickshanka i Sharmana, którzy opisali mikroflorę pochwy: u płodu w jamie macicy, noworodków, dziewczynek przed menarche, kobiet w okresie rozrodczym
i w menopauzie. Rozwój mikroflory pochwy stymulują głównie estrogeny. W jamie macicy pochwa płodu jest jałowa. W pierwszych 2-3 tygodniach życia
pozałonowego mikroflora pochwy przypomina środowisko pochwy dorosłej kobiety, spowodowane przejściem przez barierę łożyska estrogenów matki.
U dziewczynek, przed wystąpieniem pierwszej miesiączki, w środowisku pochwy można spotkać następujące bakterie: Staphylococcus epidermidis (21%), Diphteroides (21%), Bacteroides (19%), Peptococcus
(19%), Porphyromonas (19%) i Gardnerella vaginalis
(12%). Po menarche flora bakteryjna pochwy jest
ponownie stymulowana przez estrogeny. W okresie
pomenopauzalnym mikroflora pochwy przypomina
środowisko pochwy u dziewczynek przed okresem
dojrzewania płciowego.
W badaniach Escherbacha pałeczki kwasu mlekowego stanowią w 96% prawidłową mikroflorę pochwy kobiet w okresie rozrodczym. Wszystkie pa-
łeczki rodzaju Lactobacillus barwią się Gram-dodatnio, nie tworzą form zarodnikowych, nie wytwarzają
katalazy, natomiast wytwarzają kwas mlekowy
(w 50% jako mleczny) w wyniku fermentacji glikogenu zawartego w komórkach nabłonka pochwy.
Rodzaj Lactobacillus zalicza się do bakterii fakultatywnych mogących namnażać się w środowisku tlenowym i beztlenowym. Poszczególne gatunki Lactobacillus różnią się długością i szerokością, czasami
przypominają ziarniaki. Wśród rodzaju Lactobacillus wyróżnia się ponad 50 gatunków. W prawidłowej wydzielinie najczęściej spotykamy: L. acidophilus, L. plantarum, L. brevies, L. jensenii, L. caseii, L.
salivarius, rzadziej L. delbrueckii.
Kwas mlekowy wytwarzany przez Lactobacilli, powodujący kwaśność (ph. 3,6-4,5) wydzieliny pochwowej, stanowi tylko część mechanizmu obronnego pochwy przed nadmiernym wzrostem bakterii. Późniejsze badania wykazały, że Lactobacilli produkują również inne substancje warunkujące utrzymanie prawidłowego ekosystemu pochwy: inhibitory proteaz, lactocydynę oraz nadtlenek wodoru (H2O2), wytwarzany
przez L. crispatus i L. jensenii, toksynę hamującą namnażanie bakterii beztlenowych. Obliczono, że
w 1 gramie prawidłowej tkanki pochwy znajduje się
107 bakterii, a stosunek bakterii tlenowych do beztlenowych wynosi 2:5.
Pałeczki kwasu mlekowego oraz ich produkcja: kwas
mlekowy, inhibitory proteaz, laktocydyna, nadtlenek
wodoru, a także inne bakterie tlenowe i beztlenowe
warunkują prawidłowy ekosystem pochwy, stymulowany działaniem estrogenów.
Od końca lat dziewięćdziesiątych ubiegłego stulecia, usiłowano wykryć czynnik sprawczy zapalenia
pochwy, w której wydzielinie nie stwierdzało się rzęsistka pochwowego i drożdżaków. Brak jednoznacznej przyczyny opisywanych objawów klinicznych spowodował nazwanie tej jednostki chorobowej nieswoistym zapaleniem pochwy (Non specific vaginitisNSV). Dopiero w roku 1955 opisano bakterię podobną do rodzaju Haemophilus. Uznając, że wykryli czynFarmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
%
Wystêpowanie, rozpoznawanie i leczenie zaka¿enia Bacterial Vaginosis
nik sprawczy NSV bakterię tę nazwali Haemophilus
vaginalis, a jednostkę chorobową nazwali Haemophilus vaginalis vaginitis. Dalsze badania wydzieliny pochwy z NSV wykazały, że przyczyną zakażenia nie jest
tylko jeden drobnoustrój, lecz namnożenie kolonii
wielu bakterii, zwłaszcza beztlenowych, któremu nie
towarzyszy wzrost liczby wielojądrzastych leukocytów.
Taksonomię flory bakteryjnej pochwy chorych z NSV
ostatecznie ustalono na Sympozjum w Sztokholmie
w roku 1984, zastępując Nieswoiste Zapalenie Pochwy jednostką chorobową Bacterial Vaginosis. Nowe
nazewnictwo zyskało aprobatę w środowisku międzynarodowym.
Bacterial Vaginosis jest zakażeniem autogennym,
dotyczącym zmiany stosunków ilościowych i jakościowych własnej flory bakteryjnej pochwy. W wydzielinie pochwy z BV znacznie wzrasta liczba bakterii tlenowych i beztlenowych. Stężenie bakterii w jednym
gramie pochwy z BV wynosi 109 i więcej, a stosunek
liczby bakterii tlenowych do beztlenowych ocenia się
na 100:1000.
Liczba pałeczek kwasu mlekowego, u chorych z BV
jest podobna jak w wydzielinie fizjologicznej, jednak
różna gatunkowo. U chorych z BV stwierdza się najczęściej: L. acidophilus, L. helveticus, L. delbrueckii,
które nie wytwarzają nadtlenku wodoru. W badaniach
Hill i wsp., u chorych z BV, stężenie Gardnerella vaginalis może osiągnąć 95% (fizjologicznie 5-60%), a Mycoplasma hominis 80%.
Przyczyna BV pozostaje nieznana. Przypuszcza się,
że przyczyny immunologiczne i/lub autoagresja mogą
zaburzać prawidłowy ekosystem pochwy.
Do czynników usposabiających wystąpienia Bacterial Vaginosis można zaliczyć: młody wiek, antykon-
Nr 10/2007
cepcję w postaci wkładek domacicznych oraz częste
zmiany partnerów seksualnych.
Rozpoznanie Bacterial Vaginosis opiera się na czterech kryteriach dotyczących wydzieliny pochwowej:
ph > 4,5, cuchnącego, rybiego zapachu po dodaniu
10% wodorotlenku potasu, obecności clue cells –
komórek przypominających skórę jeża i jednorodnej
konsystencji biało-szarej wydzieliny. Cechą charakterystyczną rozmazu jest brak wielojądrzastych leukocytów, co powoduje, że BV jest zakażeniem.
Kwaśność wydzieliny pochwowej określa się wskaźnikiem papierkowym o zakresie pH 4,0-7,0. Czułość
testu określono na 98,8-100%, a swoistość na 5070%. Prawidłowa kwaśność pochwy (pH 3,6-4,5)
wyklucza BV, natomiast nie wyklucza drożdżycy; pH
> 4,5 potwierdza rozpoznanie BV, nie wyklucza jednak rzęsistkowicy.
Cuchnący, rybi zapach wydzieliny pochwowej powodują aminy aromatyczne, wytwarzane przez bakterie beztlenowe uwalniane po dodaniu 10% roztworu
wodorotlenku potasu. Wśród ośmiu amin aromatycznych największe stężenie osiągają: putrescyna, kadaweryna i trójmetyloamina. Czułość testu oceniono na
91-95%, a swoistość na 61-100%. In vivo intensywny, cuchnący rybi zapach u kobiet z BV, stwierdza się
po stosunku płciowym lub w czasie krwawienia miesięcznego, ponieważ wydzieliny te są zasadowe. Fałszywie dodatni wynik testu występuje u kobiet z prawidłowym ekosystemem pochwy po stosunku płciowym, ponieważ nasienie zawiera również putrescynę.
U kobiet z BV w rozmazie drobnowidowym wydzieliny pochwowej stwierdza się clue cells – komórki nabłonka pochwy opłaszczone pałeczkami Gardnerella vaginalis i Mobiluncus, co przypomina skórę jeża,
Tabela 1. Fizjologiczna mikroflora pochwy.
Bakterie fakultatywne
Bakterie beztlenowe
Pałeczki Gram-dodatnie: Lactobacillus spp., Corynebacterium spp.,
Ziarniaki Gram-dodatnie: Peptococcus sp., Porphyromonas spp. (Peptostreptococcus)
Ziarniaki Gram-dodatnie: Staphylococcus epidermidis,
Staphylococcus aureuss, Streptococcus grupy D, Streptococcus beta hemolizujący, Inne Streptococcus spp.
Ziarniaki Gram-ujemne: Veillonella spp.
Pałeczki Gram-ujemne: Escherichia coli, Klebsiella
spp., Gardnerella vag. (5-60%)
Pałeczki Gram-dodatnie: Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp.,
Propionibacterium spp.
Pałeczki Gram-ujemne: Prevotella spp. (Bacteroides)
&
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Wystêpowanie, rozpoznawanie i leczenie zaka¿enia Bacterial Vaginosis
stąd proponowana nazwa polska – komórki jeżowe.
Obecność komórek jeżowych w rozmazie uważa się
za najbardziej pewne kryterium rozpoznawcze BV.
W rozmazie bezpośrednim wydzieliny pochwy stwierdzenie nawet 20% komórek jeżowych, zdaniem
Escherbacha i wsp., ma wartość rozpoznawczą BV.
Powyższa ocena zyskała aprobatę w środowisku międzynarodowym. Czułość kryterium występowania
komórek jeżowych w preparacie bezpośrednim oceniono na 80,7%, a swoistość 94,3%, a w stężeniu
minimum 20% komórek jeżowych czułość określono
na 77,5%, a swoistość 95,4%. Podstawą porównawczą występowania komórek jeżowych (gold standard)
jest ocena rozmazu wydzieliny pochwy barwionego
metodą Grama w powiększeniu 400 razy, której czułość określono na 97%, a swoistość na 66%.
Najmniej pewnym kryterium, budzącym duże rozbieżności wśród badaczy, jest kliniczna ocena charakteru wydzieliny pochwowej. Wydzielina jednorodna,
mleczna, szara, może występować również w zakażeniach mieszanych. Czułość kryterium określono na
59%, a swoistość na 91%.
Bacterial Vaginosis jest zakażeniem wykrywanym
metodą niekonwencjonalną. Często wykonywane posiewy nie mają dla BV żadnego znaczenia rozpoznawczego, a określenie stopnia czystości pochwy przedstawia wartość historyczną.
Zakażenie BV przebiega klinicznie w 75% bezobjawowo. Chore skarżą się na cuchnący rybi zapach
wydzieliny pochwowej nasilający w czasie krwawienia miesięcznego lub post coitum.
W Polsce nie prowadzono badań epidemiologicznych dotyczących zakażenia Bacterial Vaginosis.
Nieleczone BV, na drodze wstępującej może być
przyczyną zapalenia szyjki macicy oraz dysplazji jej
nabłonka, zapalenia błony śluzowej i mięśniowej
macicy, zapalenia narządów miednicy małej i następowej niepłodności, u ciężarnych przyczyną poronień
nawykowych, przedwczesnego pęknięcia pęcherza płodowego i porodów przedwczesnych, zapalenia błony
śluzowej i mięśniowej po porodzie, a także ropnia
krocza.
W ciąży przebieg zakażenia na drodze wstępującej
przez ciągłość zostaje nasilony poprzez endotoksyny
uwalniane z bakterii, które aktywizuje leukocyty. Aktywne wielojądrzaste leukocyty uwalniają związane
z nimi proteazy: katalazę, peroksydazę i plazminę. Proteazy, a zwłaszcza plazmina, powodują syntezę kolagenazy, która hydrolizuje kolagen w komórkach owodni stając się przyczyną przedwczesnego pęknięcia pęcherza płodowego. Jednocześnie aktywne leukocyty,
na drodze immunologicznej, aktywizują makrofagi,
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy
Nr 10/2007
które wydzielają cytokiny: interleukinę 1 (IL-1), interleukinę 1b (IL-1b), interleukinę 6 (IL-6), interleukinę 8 (IL-8) i czynnik martwiczy guza – TNF (Tumor Necrosis Factor) oraz stymulują komórki błony
doczesnowej do produkcji cytokin. Wzrost stężenia
cytokin w kanale szyjki macicy staje się przyczyną syntezy preprostaglandyn, a następnie prostaglandyn:
PGE2 i PGF2a. Prostaglandyna PGE2 jest odpowiedzialna za skracanie szyjki macicy, a prostaglandyna PGF2á,
powodując skurcze macicy staje się przyczyną porodu przedwczesnego.
Chociaż Bacterial Vaginosis jest zakażeniem występującym wyłącznie u kobiet i nie spełnia warunków
zaliczenia do choroby przenoszonej drogą płciową
(Sexual Transmitted Disease-STD), to jednak u mężczyzn na drodze wstępującej podczas stosunku płciowego może być przyczyną nierzeżączkowego zapalenia cewki moczowej, zapalenia gruczołu krokowego,
zapalenia najądrza i następowej niepłodności. Każda
partnerka mężczyzny z wymienionymi powyżej schorzeniami, u którego wyhodowano beztlenową florę
bakteryjną w moczu lub z wymazów, powinna zostać
poddana badaniu w kierunku BV.
Leczenie
W ogłoszonych w 1993 roku przez Centra Zapobiegania i Kontroli Chorób zalecanych schematach
leczenia kandydozy pochwy znalazło się bardzo wiele
metod opartych na stosowaniu imidazoli i triazoli.
Godne uwagi jest, że w każdej z nich zalecane są preparaty dopochwowe. W lipcu 1994 Departament
Kontroli Żywności i Leków dopuścił doustną postać
flukonazolu do leczenia kandydozy pochwy.
Większość gatunków bielnika białego jest podatna na leczenie najczęściej stosowanymi imidazolami
(np. klotrimazol, mikonazol). Jednak około 15% C.
albicans jest oporna. Niektóre szczepy C. albicans
hodowane in vitro są bardziej podatne na triazole (np.
flukonazol, terkonazol) niż na imidazole. Jednak należy stwierdzić, że w przypadku obu porównywanych
środowisk wrażliwość stwierdzana in vitro nie koreluje dobrze ze skutecznością kliniczną, a różnorodność
metod badań powoduje, że ich wyniki są czasem bardzo różne i przez to nieporównywalne. Inną przyczyną niepowodzeń leczenia, oprócz oporności, jest fakt,
że około 15% kobiet utrzymuje rezerwuar drożdży
w przewodzie pokarmowym. Oczywiste jest, że lek
podany dopochwowo nie sięga źródła infekcji u tych
pacjentek.
Z dostępnych preparatów doustnych (flukonazol,
Nr 10/2007
Wystêpowanie, rozpoznawanie i leczenie zaka¿enia Bacterial Vaginosis
ketokonazol, itrakonazol) tylko flukonazol obecnie jest
dopuszczony przez Departament Kontroli Żywności
i Leków do stosowania z tych wskazań. Flukonazol
jest znacznie mniej hepatotoksyczny niż ketokonazol.
Nawracające zakażenia pochwy mogą być leczone flukonazolem w tygodniowych dawkach po 150 mg
przez okres do 12 kolejnych tygodni. Alternatywą jest
kwas borny (600 mg w żelatynowych kapsułkach rozmiaru 1 zakładanych dopochwowo przez 10 dni), który jest skuteczny przeciw większości szczepów Candida. Chociaż uważa się, że bielnikowe zapalenie pochwy nie jest chorobą weneryczną, to zakażenie może
od kobiety przenieść się na żołądź partnera. Zazwyczaj leczenie partnera nie jest konieczne, nie dotyczy
to jednak przypadków grzybiczego zapalenia żołędzi
czy nieobrzezanych mężczyzn, u których mastka pod
napletkiem jest rezerwuarem zakażenia.
Nie należy zapominać o preparatach pochodzenia
roślinnego. Wśród nich polecane są środki zawierające nagietek lekarski. Nagietek lekarski jest znany i ceniony od lat za swoje właściwości łagodzące stany zapalne pochwy, nadżerki szyjki macicy i infekcje narządów rodnych u kobiet. Nagietek lekarski zawiera glikozydy trójterpenowe i ich aglikony, karotenoidy oraz
olejki eteryczne. Działa przeciwzapalnie, bakteriobójczo, grzybobójczo, przyspiesza ziarninowanie i bliznowacenie uszkodzeń skóry.
Zarówno w trakcie leczenia antybiotykami, jak i po
leczeniu, wskazane jest odtworzenie flory pochwy za
pomocą preparatów probiotycznych zawierających
ochronne kultury bakteryjne. W Polsce jedynym dostępnym preparatem dopochwowym z kulturami Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus reuteri jest preparat L aciBios femina
femina.. Preparat ten zawiera szczególne
szczepy bakterii zdolne do kolonizacji, przywierania
do komórek nabłonka pochwy, a także wykazujące
aktywność w organizmie nowego „gospodarza”. Preparat ten dostępny jest w postaci kapsułek dopochwowych, jedna kapsułka zawiera 5 miliardów dwóch
szczepów bakterii: Lactobaccilus rhamnosus oraz Lactobacillus reuteri. LaciBios Femina zawiera żywe pałeczki kwasu mlekowego z rodzaju Lactobacillus, które powinny być dominującym składnikiem prawidłowej flory bakteryjnej pochwy. Bakterie kwasu mlekowego namnażają się rozkładając glikogen ze złuszczonego nabłonka. Powstający kwas mlekowy zapewnia
odpowiednią kwasowość wydzieliny pochwy. Kwaśny
odczyn pochwy (pH 4,0 - 4,7) hamuje wzrost bakterii patogennych. Równoległe doustne podawanie witaminy B-complex stymuluje wzrost pałeczek Lactobacillus i ułatwia kolonizację pochwy. Na podstawie
badań klinicznych wykazano, że zastosowanie pałeczek Lactobacillus po uprzednim leczeniu stanów zapalnych pochwy lekami przeciwbakteryjnymi, przeciwrzęsistkowymi oraz przeciwgrzybiczymi powoduje wyraźne zmniejszenie ilości patogenów i normalizację wydzieliny z pochwy. Preparat powinno się stosować raz dziennie przez 1 tydzień, o ile lekarz nie
zaleci innego dawkowania. W razie potrzeby leczenie
należy powtórzyć. Kapsułkę należy umieścić głęboko
w pochwie zachowując zasady higieny osobistej.
Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych stwierdzono, że stosowanie pałeczek Lactobaccilus w trakcie leczenia i po uprzednim leczeniu stanów zapalnym pochwy lekami przeciwbakteryjnymi,
przeciwrzęsistkowymi lub przeciwgrzybicznymi, powoduje wyraźne zmniejszenie ilości patogenów i normalizację wydzieliny z pochwy.
Piœmiennictwo u autora
Farmaceutyczny
Przegl¹d Naukowy