Pdf version

opis przypadku
Zespół Peutza i Jeghersa u 21-letniej pacjentki
Magdalena Wojciechowska, Tadeusz Dryjański
Oddział Chorób Wewnętrznych z Pododdziałem Kardiologii, Zakład Opieki Zdrowotnej Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji, Łódź
Słowa kluczowe
Streszczenie
badania endoskopowe, zespół Peutza
i Jeghersa, zespół
polipowatości jelita
grubego
W artykule omówiono przypadek 21-letniej pacjentki przyjętej na oddział chorób wewnętrznych
z powodu objawów niedokrwistości mikrocytarnej. Charakterystyczne zmiany skórne i wyniki
badań dodatkowych, a także dodatni wywiad rodzinny pozwoliły na ustalenie rozpoznania rzadko
występującego zespołu polipowatości jelita grubego – zespołu Peutza i Jeghersa. W artykule podano
również informacje na temat historii, objawów, zalecanych badań oraz leczenia zespołu Peutza i Jeghersa. Szczególną uwagę zwrócono na konieczność wykonywania okresowych badań endoskopowych
przewodu pokarmowego z jednoczasową resekcją polipów.
Adres do korespondencji:
lek. Magdalena Wojciechowska,
Oddział Chorób Wewnętrznych,
Zakład Opieki Zdrowotnej
Ministerstwa Spraw
Wewnętrznych i Administracji
w Łodzi, ul. Północna 42, 91-425
Łódź, tel.: 042-634-11-00,
fax: 042‑678‑55‑23, e-mail:
[email protected]
Praca wpłynęła: 26.05.2008.
Przyjęta do druku: 23.07.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności
interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (10): 585-589
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
Wprowadzenie Zespół Peutza i Jeghersa (ZPJ)
jest rzadko występującą chorobą genetyczną. Charakterystyczne objawy stwierdzane u osób z tym
zespołem to liczne ciemne zmiany melanocytowe
w określonych obszarach ciała w połączeniu z licznymi polipami w przewodzie pokarmowym.
Według Herrera i wsp. pierwsze w historii medycyny dane o pacjentach z objawami charakterystycznymi dla ZPJ pojawiły się już w 1895 roku.
W 1921 roku holenderski pediatra dr Johannes
Peutz opisał zmiany pigmentacyjne, którym towarzyszyły liczne polipy jelit u osób z 3 pokoleń
holenderskiej rodziny.
W 1939 roku dr Harold Joseph Jeghers zaobserwował podobne objawy u 14-letniej dziewczynki przebywającej w bostońskim szpitalu. Rodzina opisana przez Jeghersa, znana w piśmiennictwie jako „rodzina z Harrisburga”, w której rozpoznano 12 przypadków choroby, jest najliczniejszą
opisaną rodziną z ZPJ. Dużo później – w grudniu 1949 roku – dr Jeghers oraz jego współpracownicy, McKusick i Katz, po raz pierwszy użyli nazwy zespołu, którą oficjalnie zaczęto stosować od 1954 roku.1
Częstość występowania ZPJ szacuje się
na 1/25 000 do 1/280 000 urodzeń. Zespół występuje z taką samą częstością u kobiet i mężczyzn, dotyczy każdej rasy i wszystkich grup
etnicznych.
ZPJ jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco. Ryzyko jest takie samo w każdej ciąży.
W 70% przypadków do ZPJ dochodzi na podłożu zmian rodzinnych, a w 30% bez wcześniejszego
wywiadu rodzinnego, na skutek spontanicznych
mutacji w obrębie genu (mutacje de novo).2 Rzeczywista liczba mutacji de novo nie jest znana
ze względu na subtelne objawy kliniczne, niepozwalające na rozpoznanie choroby u krewnych
chorego. W około 50% przypadków stwierdza się
mutację genu STK11 (gen supresorowy) na chromosomie 19p13.3. Inna nazwa genu odpowiedzialnego za tę jednostkę chorobową to LKB1. Gen
ten koduje kinazę serynowo­‑treoninową. Mutacje STK11 w połączeniu z nabytymi zaburzeniami genetycznymi drugiego allelu w komórkach
somatycznych powodują powstanie cech fenotypowych ZPJ. Gen STK11 jest umiejscowiony w telemetrycznym końcu chromosomu 19, dlatego
możliwa jest całkowita utrata prawidłowego allelu z powodu skrócenia telomeru lub utraty całego
chromosomu. Wyniki najnowszych badań przemawiają za istnieniem kompleksu LKB1 z białkiem MO25α i pseudokinazą STRADα. Obecność podjednostek STRAD oraz MO25 ma decydujące znaczenie dla aktywności genu LKB1.3
Potwierdzono również związek ZPJ z mutacją
genu na chromosomie 19p 13.4, a także z mutacją genu MYH11 na chromosomie 16.4 W ostatnich latach na chromosomie 19 odkryto również
gen podatności na łuszczycę, dlatego obserwowano przypadki powiązania zespołu z tą jednostką
chorobową. Ryzyko przekazania choroby u osoby z rozpoznanym ZPJ i dodatnim wynikiem testu genetycznego wynosi 50%; ryzyko przekazania choroby u osób z dodatnim wynikiem testu
genetycznego bez dodatniego wywiadu rodzinnego również wynosi 50%.
OPIS PRZYPADKU Zespół Peutza i Jeghersa u 21-letniej pacjentki
1
Opis przypadku 21-letnia pacjentka została
przyjęta na Oddział Chorób Wewnętrznych Zakładu Opieki Zdrowotnej Ministerstwa Spraw
Wewnętrznych i Administracji w Łodzi w lutym
2006 roku z objawami osłabienia, okresowo występującymi rozlanymi bólami brzucha oraz biegunkami. W wywiadzie: w 12. roku życia była leczona na oddziale chirurgicznym z powodu objawów ostrej niedrożności jelit w przebiegu wgłobienia, z resekcją części jelita krętego (20 cm) wraz
z polipem. W badaniu histologicznym wykazano
polip typu hamartoma.
W badaniach laboratoryjnych wykonanych
w trybie ambulatoryjnym 2 tygodnie przed przyjęciem do szpitala stwierdzono wyraźną niedokrwistość mikrocytarną: hemoglobina (Hb) – 5,5 g/dl,
hematokryt (Htc) – 19,0%, wskaźnik średniej objętości krwinki czerwonej (mean corpuscular volume – MCV) – 62,6 fl, wskaźnik średniej masy hemoglobiny w krwince czerwonej (mean corpuscular hemoglobin – MCH) – 16,8 pg.
W badaniu fizykalnym stwierdzono, że w chwili przyjęcia stan ogólny chorej był dobry. Na czerwieni warg i błonie śluzowej przedsionka jamy
ustnej występowały liczne zmiany barwnikowe
w postaci płaskich zmian melaninowych o zabarwieniu ciemnobrunatnym i fioletowym, wielkości
od kilku do kilkunastu milimetrów (RYCINA). Zmiany te pojawiły się w 2. roku życia chorej. U matki
pacjentki podobne zmiany barwnikowe na czerwieni wargowej występowały także od 2. roku życia. W wieku 23 lat matka chorej była operowana z powodu wgłobienia jelita cienkiego (resekcja części jelita wraz z polipami), nie wykonano
badania histologicznego. U siostry pacjentki nie
stwierdzono klinicznych cech charakterystycznych dla ZPJ. Z powodu braku kontaktu pacjentki z ojcem, nie można było zebrać od niego wywiadu. Według matki chorej nie było objawów
patologicznych u innych członków rodziny. Ponadto w badaniu stwierdzono u pacjentki: ciśnienie tętnicze 110/60 mm Hg, miarową częstotliwość rytmu serca (ok. 88/min), temperaturę ciała 37,8°C. Nad polami płucnymi występował prawidłowy szmer pęcherzykowy. Brzuch był miękki,
nieco tkliwy podczas palpacji, objawy otrzewnowe miały charakter ujemny, perystaltyka była zachowana. Wątroba i śledziona były niepowiększone, trzustka – niezmieniona. W podbrzuszu wyczuwalny był nieregularny, niebolesny, ruchomy
opór. W badaniu per rectum nie stwierdzono oporów patologicznych, na rękawiczce pozostał ślad
stolca. Wyniki wykonanych na oddziale badań
laboratoryjnych były następujące: Hb – 5,3 g/dl,
Htc – 19,8%, liczba erytrocytów – 3,17 mln/µl,
MCV – 62,6 fl, MCH – 16,8 pg, stężenie żelaza –
20 µg/dl (norma >60 µg/dl), retikulocyty – 20‰,
stężenie białka C‑reaktywnego – 4,4 mg/l, wskaźnik protrombinowy – 96%, normalizowany wskaźnik aktywności protrombiny – 1,05, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji – 30,4 s, stężenie białka całkowitego – 6,9 g/dl, OB – 11 mm/h.
Badanie EKG wykazało: normogram, rytm zatokowy miarowy – 75/min, bez cech uszkodzenia
2
i niedokrwienia mięśnia sercowego. W badaniu
RTG klatki piersiowej nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidłowego. USG jamy brzusznej
wykazało niewielką ilość wolnego płynu w jamie
otrzewnej, głównie w podbrzuszu. W miejscu wyczuwalnego oporu w podbrzuszu uwidoczniono
konglomerat pętli jelita cienkiego o pogrubiałej
ścianie, żywej perystaltyce, o niejednoznacznym
obrazie, ze wskazaniem do dalszej diagnostyki.
W tomografii komputerowej (TK) jamy brzusznej obserwowano zmniejszenie zakontrastowania
w części odźwiernikowej żołądka, mogące odpowiadać rozrostowi. Po lewej stronie w śródbrzuszu występowała zmiana o cechach wgłobienia
jelita. Wynik badania kału w kierunku krwi utajonej był ujemny. U pacjentki wykonano również
pasaż jelitowy, w którym w dolnej części trzonu
żołądka uwidoczniono nieregularne zmniejszenie kontrastu 7 × 5 cm, o cyklicznych zarysach,
wykazujące nieznaczną ruchomość w stosunku
do ścian żołądka. W gastroskopii stwierdzono:
przełyk drożny, w żołądku w połowie długości
na ścianie tylnej widoczny guz o nierównej powierzchni, o średnicy około 5–7 cm. Na ścianie
przedniej oraz części przedodźwiernikowej występowały liczne guzki o średnicy 0,5–1 cm. Pobrano wycinki do badania histologicznego, które
wykazało polypus hyperplasticus. W tkankach zrębowych miejscowo obfity naciek zapalny złożony
z limfocytów i komórek szeregu makrofagalnego.
Obraz nie nasuwał podejrzenia rozrostu o charakterze złośliwym.
Na podstawie zebranego wywiadu, badania
przedmiotowego i wyników badań dodatkowych
rozpoznano ZPJ.
W trakcie hospitalizacji pacjentce przetoczono bez powikłań 3 jednostki koncentratu krwinek czerwonych, uzyskując poprawę stanu ogólnego i zwiększenie stężenia Hb do 11,0 g/dl, Htc
– 36,8%, MCV – 73,3 fl, MCH – 30,3 pg. Pacjentkę
skierowano w celu dalszego leczenia i obserwacji
do Kliniki Gastroenterologii i Hepatologii w Warszawie (Centrum Onkologii im. M. Skłodowskiej­
‑Curie).
Omówienie Powyżej opisano przypadek 21-letniej pacjentki, u której wyraźnie nasilona niedokrwistość, rzadko obserwowane zmiany skórne, a także wykryta podczas gastroskopii zmiana o charakterze guza skłoniły do poszukiwania
ich przyczyny, a dalsza diagnostyka pozwoliła
na rozpoznanie ZPJ.
Zespół ten charakteryzuje się zarówno polipami w przewodzie pokarmowym, jak i licznymi
przebarwieniami na błonach śluzowych, o charakterze zmian soczewicowatych. Charakterystyczne dla ZPJ polipy typu hamartoma występują głównie (według częstości): w jelicie czczym, jelicie krętym i dwunastnicy, ale mogą pojawiać się
także w żołądku i jelicie grubym. Częstość występowania polipów (według badania u 182 pacjentów) to 96% – jelito cienkie, 27% – okrężnica, 24%
– odbytnica, 24% – żołądek (1962 rok).5 Polipy
stwierdzano także w obrębie dróg oddechowych,
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (10)
RYCINA Zmiany pigmentacyjne w obrębie
ust u pacjentki
z zespołem Peutza
i Jeghersa
moczowodów, dróg żółciowych oraz narządów
rodnych. Wielkość polipów jest różna, ich wymiary wahają się w granicach 0,1–10 mm, ale występują również polipy dużo większe, a ich wzrastanie jest zwykle bardzo powolne. Często mają długą szypułę i wykazują tendencję do samoamputacji, powodując krwawienia z przewodu pokarmowego. Polipy hamartoma wywodzą się z komórki
mięśni gładkich blaszki mięśniowej błony śluzowej. Oprócz hamartoma w nielicznych przypadkach mogą występować polipy o typie adenoma.
Cechą charakterystyczną dla ZPJ jest zjawisko
rzekomego naciekania polipów, imitujące raka
inwazyjnego.
Liczba polipów może dochodzić do tysiąca, choć
najczęściej nie przekracza stu. Polipy mogą usposabiać do przewlekłego krwawienia i powodować
wtórną niedokrwistość, przyczyniać się do występowania biegunki, zaparć, okresowych bólów
brzucha, a nawet niedrożności jelit i być przyczyną
ostrych interwencji chirurgicznych oraz częściowej resekcji jelita. Średnia wieku pacjentów, u których rozpoznano polipy z pierwszymi objawami
ze stron przewodu pokarmowego, to 12,5 roku.
Przebarwienia skórne pojawiają się we wczesnym dzieciństwie (najczęściej przed 5. rokiem
życia, rzadko przy urodzeniu). Są to ciemnobrunatne, ciemnobrązowe plamki wokół ust, oczu,
nozdrzy, w okolicy narządów płciowych i na błonie śluzowej policzków. Powszechnie występują
także pigmentacje na skórze palców dłoni i stóp.
Zmiany te, wielkości od kilku do kilkunastu milimetrów, mogą blednąć wraz z wiekiem; nie wykazują tendencji do przemiany nowotworowej. Spowodowane są hiperpigmentacją warstwy podstawnej naskórka. Histologicznie są to zmiany plamkowate typu lentigo z drzewiastym zaburzeniem
struktury blaszki mięśniowej błony śluzowej.
U dziewcząt mogą się pojawiać zaburzenia miesiączkowania, rzadziej – objawy przedwczesnego
dojrzewania płciowego będące wynikiem hiperestrogenizmu spowodowanego sekrecją przez łagodne nowotwory jajnika. U mężczyzn mogą występować guzy jąder oraz ginekomastia.
U chorych z ZPJ zwiększone jest ryzyko wystąpienia zmian nowotworowych, zarówno dotyczących przewodu pokarmowego, jak i innych narządów. Należy jednak podkreślić, że ryzyko to jest
dużo mniejsze niż w przypadku innych chorób
uwarunkowanych genetycznie. Według niektórych autorów do zezłośliwienia polipów dochodzi nawet w 20% przypadków, według innych –
w 5–15% przypadków. Całkowite ryzyko zachorowania na nowotwory wynosi odpowiednio dla
wieku 30, 40, 50 i 60 lat: 1%, 9%, 15% i 33%. Ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet w wieku 40
lat wynosi 8%, a w wieku 60 lat – 31%. Nowotwory najczęściej obserwowane u pacjentów z ZPJ
to nowotwory przewodu pokarmowego: okrężnicy
(39%), żołądka (29%), jelita cienkiego (13%), nowotwory trzustki (36%), płuc (15%), jajnika (21%),
pęcherza moczowego (9%) i jąder (9%).6
Rozpoznanie ZPJ opiera się na:
1)histopatologicznie określonym typie polipa
– hamartoma
2)wystąpieniu przynajmniej 2 z poniższych objawów klinicznych:
a)dodatniego wywiadu rodzinnego (ZPJ
dziedziczony jest jako cecha autosomalnie
dominująca)
b)hiperpigmentacji na błonach śluzowych,
w okolicy narządów płciowych lub na skórze palców dłoni
c)polipów jelita cienkiego.
Według niektórych lekarzy rozpoznanie można ustalić jedynie na podstawie stwierdzenia występowania 2 z powyższych objawów klinicznych,
bez konieczności potwierdzenia histopatologicznego. Najczęściej jednak rozpoznanie ZPJ ustala się dopiero po operacji z powodu tzw. ostrego
brzucha, po zbadaniu pobranego w trakcie zabiegu wycinka jelita wraz z polipem.
Diagnostyka prenatalna dla ciąż zwiększonego ryzyka ZPJ jest możliwa na podstawie badania DNA komórek pobranych drogą amniocentezy wykonanej w 12.–16. tygodniu ciąży lub komórek z biopsji trofoblastu między 6. a 10. tygodniem ciąży. Zaleca się, by badania dotyczące mutacji genu odpowiedzialnego za ZPJ wykonywać
jeszcze przed planowaną ciążą.
Pacjenci z ZPJ powinni zostać objęci specjalistycznymi badaniami medycznymi i pozostawać
pod stałą obserwacją lekarzy, głównie ze względu na zwiększone ryzyko zmian nowotworowych zlokalizowanych w przewodzie pokarmowym i poza nim.
Zaproponowany niedawno program badań profilaktycznych u pacjentów z ustalonym rozpoznaniem ZPJ obejmuje:
1)u obu płci:
a)kolonoskopię co 2–3 lata, począwszy od 18.
roku życia
b)endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego co 2–3 lata, począwszy od 8.
roku życia
c)ultrasonografię endoskopową i ewentualnie tomografię komputerową lub oznaczenie CA 19-9 co 1–2 lata, począwszy od 25.
roku życia
2)u kobiet:
a)comiesięczne samobadanie piersi od 18.
roku życia
OPIS PRZYPADKU Zespół Peutza i Jeghersa u 21-letniej pacjentki
3
b)coroczną mammografię lub USG piersi i badanie lekarskie piersi co 6 miesięcy
c)coroczne USG dopochwowe i oznaczenie
CA 125, począwszy od 25. roku życia
d)coroczny wywiad lekarski i badanie przedmiotowe w kierunku łagodnych guzów jajnika – od urodzenia do 12. roku życia
e)badanie ginekologiczne i cytologię, począwszy od 21. roku życia
3)u mężczyzn:
a)coroczny wywiad lekarski i badanie przedmiotowe w kierunku guzów jąder z komórek Sertoliego – od urodzenia do 12. roku
życia
b)do rozważenia USG jąder co 2 lata w tym
okresie.
Nie opracowano dotychczas odrębnych zaleceń dotyczących okresowych badań u dzieci bez
klinicznych objawów choroby z rodzin dotkniętych ZPJ.
Podstawową metodą diagnostyki i leczenia ZPJ
pozostają badania endoskopowe z polipektomią.
Przy usuwaniu polipów jelita cienkiego wykorzystuje się endoskopię śródoperacyjną, ale metodą
z wyboru jest endoskopia dwubalonowa.7 Jest
to nowa technika badania jelita cienkiego, umożliwiająca zbadanie w sposób mało inwazyjny całego jelita cienkiego, pobranie wycinków i wykonanie zabiegów endoskopowych. Metodą diagnostyczną, która może dać zadowalające efekty,
zwłaszcza w przypadku tak rzadkich chorób jak
ZPJ, jest także ultrasonografia endoskopowa. Fukomoto i wsp. opublikowali wyniki doświadczeń
z wykorzystaniem echoendoskopii podczas badania jelita cienkiego enteroskopem z podwójnym
balonem, potwierdzające jej skuteczność.8 Obiecującą i skuteczniejszą metodą niż badanie RTG
jelita i TK jamy brzusznej okazuje się kapsuła endoskopowa, szczególnie przydatna w wykrywaniu niewielkich zmian w jelicie cienkim. Mimo
braku możliwości wykonania biopsji w trakcie
badania jest to doskonała metoda diagnostyczna ze względu na małą inwazyjność.9 Dynamiczny rozwój technik obrazowania przewodu pokarmowego pozwala również na coraz dokładniejszą analizę za pomocą najnowszych badań, takich jak wirtualna kolonoskopia komputerowa,
enterokliza MR/TK czy mniej inwazyjna enterografia MR/TK.
W usuwaniu przetrwałych zmian na błonach
śluzowych dobre efekty uzyskuje się, stosując laser rubinowy lub argonowy.
Co najmniej od 10 lat trwają intensywne badania nad zastosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSLPZ) w leczeniu ZPJ.
Okazuje się bowiem, że leki te mogą spowolnić
rozwój polipów. Badania potwierdziły, że polipy w tym zespole mają zwiększoną ilość cyklooksygenazy 2 (COX-2). Pamiętać należy jednak,
że hamowanie zarówno COX-1, jak i COX-2 przez
NSLPZ wiąże się z wieloma skutkami ubocznymi.
Nie ma natomiast badań klinicznych potwierdzających skuteczność wybiórczych NSLPZ hamujących jedynie COX-2.10
4
Obiecującym lekiem w leczeniu ZPJ jest wyizolowana w 1975 roku rapamycyna. Jej działanie terapeutyczne związane jest z inhibicją szlaku kinazy kodowanej przez gen STK11. O jej skuteczności
świadczą przeprowadzone w 2007 roku badania
na myszach, potwierdzające hamujące działanie
leku na wzrost polipów hamartomatycznych.11
Piśmiennictwo
1 Herrera L, Obrador A. Hereditary polyposis syndrome. New York,
McGraw-Hill, 1995: 83-104.
2 Yoo JH, Choi YJ, Kang JG, et al. A novel de novo mutation in the serinethreonine kinase STK11 gene in a Korean patient with Peutz-Jeghers syndrome. BMC Med Genet. 2008; 22: 9-44.
3 Marignani P, Scott K, Bagnulo R, et al. STRADα differentially affect
LKB1 activity, complex assembly and subcellular localization. Cancer Biol
Ther. 2007; 6: 1627-1631.
4 Alhopuro P, Phichith D, Tuupanen S, et al. Unregulated smooth-muscle myosine in human intestinal neoplasia. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105:
5513-5518.
5 Bartholomew LG, Moore CA, Dahlin DC, et al. Intestinal polyposis with
mucocutaneus pigmentation. Surg Gynecol Obstest. 1962; 115: 1-11.
6 Hearle N, Schumacher V, Menko F, et al. Frequency and spectrum
of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome. Clin Cancer Res. 2006; 15:
3209-3215.
7 Teisseyer M, Ryżko J, Celińska-Cedro D, et al. Zespół Peutza i Jeghersa.
Możliwości leczenia endoskopowego. Pediatria Współczesna Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka. 2007; 4: 255-258.
8 Fukomoto A, Manabe N, Tanata S, et al. Usefulness of EUS with double-balloon enteroskopy for diagnosis of small-bowel diseases. Gastrointest
Endosc. 2007; 65: 412-420.
9 Marek T, Dziurkowska-Marek A. Postępy endoskopii przewodu pokarmowego 2006 – nowe endoskopy i akcesoria endoskopowe. Przegl Gastr.
2008; 3: 23-29.
10 McGarrity TJ, Peiffer LP, Amos CI, et al. Overexpression of cyclooxygenase 2 in hamartomatous polyps of Peutz-Jeghers syndrome. Am J Gastroenterol. 2003; 98: 671-678.
11 Wei C, Amos C, Zhang N, et al. Suppresion of Peutz-Jeghers polyposis by targeting mammalian target of rapamycin signaling. Clin Cancer Res.
2008; 14: 1167-1171.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (10)