KORONIAK Henryk (Proponowana tematyka)

Transkrypt

TEMATYKA PRAC MAGISTERSKICH 2012/2013
Prof. dr hab. Henryk Koroniak
Zakład Syntezy i Struktury Związków Organicznych
Zespół Dydaktyczny Chemii Organicznej
1
OTRZYMYWANIE IZOKSAZOLINOWYCH ANALOGÓW ZASAD KWASÓW
NUKLEINOWYCH POSIADAJĄCYCH FLUOR W CZĘŚCI PSEUDOCUKROWEJ
1,3-Dipolarna cykloaddycja tlenków nitryli do C-C nienasyconego wiązania prowadzi do syntezy
pochodnych izoksazolinowych i izoksazolowych. Współcześnie stosuje się kilka różnych metod
otrzymywania tlenków nitryli, z których najczęściej spotykanymi są: dehydrohalogenacjia pochodnych
oksymów, dehydratacja nitroalkanów czy utlenienie ketoksymów.
W ostatnich latach pojawiły się liczne doniesienia o syntezie analogów nukleozydów posiadających
pierścień heterocykliczny zamiast pierścienia rybofuranozy. Wśród tych związków nukleozydy
izoksazolidynowe i izoksazolinowe są bardzo ważną klasą analogów nukleozydów o potencjalnej
farmakologicznej aktywności. W syntezie tych analogów istnieją dwie alternatywne drogi. Pierwszą
z nich jest tworzenie pierścienia izoksazolinowego i izoksazolidynowego w reakcjach tlenków nitryli
lub nitronów z winylowymi pochodnymi zasad kwasów nukleinowych. Druga polega na tworzeniu
pierścienia zawierającego dobrą grupę opuszczającą, który ulega następnie reakcji substytucji
nukleofilowej do puryny lub pirymidyny.
Wprowadzenie atomu fluoru lub grupy zawierającej fluor do biologicznie aktywnych cząsteczek
może w sposób zasadniczy zmienić ich fizyczne, chemiczne, a zwłaszcza biologiczne właściwości.
Reakcje 1,3-dipolarnej cykloaddycji tlenków nitryli do fluoroenamin zasad kwasów nukleinowych
powinny prowadzić do otrzymania izoksazolinowych analogów nukleozydów.
Termin konsultacji (pokój 126):
poniedziałek
wtorek
środa
czwartek
14.11.2011 godz. 11:00-14:00
15.11.2011 godz. 11:00-14:00
16.11.2011 godz. 11:00-14:00
17.11.2011 godz. 11:00-14:00
1
2
REAKCJE 1,3-DIPOLARNEJ CYKLOADDYCJI PODSTAWIONYCH NITRONÓW
DO FLUOROENAMIN ZASAD KWASÓW NUKLEINOWYCH
Związki fluoroorganiczne posiadają szerokie zastosowanie jako farmaceutyki, środki ochrony
roślin, polimery oraz jako związki budulcowe w syntezie pochodnych o szerokim spektrum aktywności
biologicznej. Selektywne wprowadzenie atomu fluoru lub grupy zawierającej fluor do biologicznie
aktywnych cząsteczek może w sposób zasadniczy zmienić ich fizyczne, chemiczne i biologiczne
właściwości.
W ostatnich latach pojawił się szereg publikacji dotyczących syntezy analogów nukleozydów
posiadających pierścień izoksazolidynowy zamiast pierścienia rybofuranozy. Synteza tych analogów
opierała się między innymi na reakcji nitronów z dipolarofilami jakimi były N-winylo- i N-allilopochodne zasad kwasów nukleinowych. Niektóre z tych analogów wykazywały wysoką cytostatyczną
aktywność [1]
Fluorowane enaminy zasad kwasów nukleinowych są dobrymi dipolarofilami w reakcjach 1,3dipolarnej cykloaddycji z odpowiednimi dipolami. Reakcje czystych stereoizomerów E i Z
tetrafluoropropenylowych enamin zasad kwasów nukleinowych z podstawionymi nitronami powinny
dawać dwie pary rozróżnialnych diastereoizomerycznych izoksazolidynowych analogów nukleozydów
zawierających fluor w części pseudocukrowej.
[1]
U. Chiacchio, A. Padwa, G. Romeo, Curr. Org. Chem. 13 (2009) 422-447.
poniedziałek
wtorek
środa
czwartek
14.11.2011 godz. 11:00-14:00
15.11.2011 godz. 11:00-14:00
16.11.2011 godz. 11:00-14:00
17.11.2011 godz. 11:00-14:00
2
3
SYNTEZA I WŁASNOŚCI SPEKTRALNE FLUOROWANYCH POCHODNYCH
FOSFONIANOWYCH O POTENCJALNEJ AKTYWNOŚCI BIOLOGICZNEJ
Podstawienie atomu wodoru lub grupy hydroksylowej atomem fluoru pozwala na uzyskanie grupy
związków organicznych charakteryzujących się szeroko wykorzystywanymi, a dodatkowo często
zaskakującymi właściwościami. Reakcje selektywnego wprowadzenie atomu fluoru do cząsteczki cieszą
się wielkim zainteresowaniem związanym z głębokim wpływem tego podstawnika na ich aktywność
biologiczną. Pochodne fosfonianowe, posiadające grupę monofluorometylenową, charakteryzują się
znaczną stabilnością hydrolityczną, szczególnie w porównaniu z naturalnie występującymi fosforanami.
Znalazły one już wiele zastosowań m.in. jako inhibitory różnego typów kinaz oraz fosfataz.
Celem pracy jest synteza monofluorometylenowych pochodnych fosfonianowych jako związków
o potencjalnej aktywności przeciw osteoporozie i właściwościach antynowotworowych.
poniedziałek
wtorek
środa
czwartek
14.11.2011 godz. 11:00-14:00
15.11.2011 godz. 11:00-14:00
16.11.2011 godz. 11:00-14:00
17.11.2011 godz. 11:00-14:00
3
4
SYNTEZA gem- DIFLUOROMETYLENOWYCH POCHODNYCH ESTRU KWASU
FOSFONOWEGO O POTENCJALNEJ AKTYWNOŚCI PRZECIW OSTEOPOROZIE
Wprowadzenie atomu fluoru do cząsteczki w olbrzymim stopniu zmienia zarówno właściwości
fizyczne, jak i chemiczne związków organicznych. Liczne fluorowane pochodne organiczne
wykorzystywane są w terapii antynowotworowej, posiadają także właściwości przeciwbakteryjne. Grupa
difluorometylenowa wykorzystywana jest jako izoelektronowy i izosteryczny substytut tlenu w analogach
fosforanów wykorzystywanych głównie jako leki przeciw osteoporozie.
Synteza fluorowanych analogów fosfonianowych może stanowić interesujący przykład wpływu atomów
fluoru na właściwości fizyczne, chemiczne oraz potencjalnie na aktywność biologiczną.
R2
O
NH2
P
EtO
EtO
poniedziałek
wtorek
środa
czwartek
C
F
F
R1
14.11.2011 godz. 11:00-14:00
15.11.2011 godz. 11:00-14:00
16.11.2011 godz. 11:00-14:00
17.11.2011 godz. 11:00-14:00
4
5
FOSFONIANOWE POCHODNE α-TRIFLUOROMETYLOAMIN JAKO POTENCJALNE
INHIBITORY ENZYMÓW Z GRUPY PEPTYDAZ.
Leucyloaminopeptydaza (LAP) i aminopeptydaza (AMP) to enzymy z grupy peptydaz, które pełnią
kluczową rolę w modyfikacji, aktywacji oraz degradacji protein. Nadczynność tych enzymów została
powiązana z takimi zaburzeniami jak: katarakta oka, wzrost skłonności do infekcji wirusem HIV,
powstawanie nowotworów czy stanów zapalnych.
Ze względu na bardzo ważną rolę jaką LAP i AMP pełnią w organizmie, niezwykle istotna jest
regulacja pracy tych enzymów. Jedną z metod kontroli pracy enzymów jest ich inhibicja przez
syntetycznie otrzymywane i selektywnie działające cząsteczki inhibitorów. Na podstawie wyników
wcześniej prowadzonych badań wiadomo, iż w cząsteczkach potencjalnych inhibitorów LAP i AMP
wymagana jest obecność grupy aminowej, pierścienia fenylowego oraz grupy fosfonianowej. Kluczowe
znaczenie dla aktywności tych inhibitorów odgrywa grupa fosfonianowa, która kompleksuje jony cynku
obecne w miejscu aktywnym enzymów.
Prekursorami tych związków mogą być pochodne azyrydynowe, które odgrywają znaczącą rolę
w syntezie organicznej, ze względu na możliwą wysoką regio- i stereoselektywność reakcji z ich
udziałem. Związki zawierające w swej strukturze pierścień azyrydynowy często wykazują także
aktywność biologiczną i stosowane są jako antybiotyki czy leki przeciwrakowe.
Celem pracy będzie przeprowadzenie szeregu reakcji w celu otrzymania fosfonianowej pochodnej
trifluorometyloazyrydyny oraz przeprowadzenie reakcji tego układu z czynnikami nukleofilowymi, które
pozwolą na otrzymanie szeregu fosfonianowych analogów α-trifluorometyloamin. Związki te następnie
zostaną poddane badaniom aktywności inhibicyjnej względem enzymów z grupy peptydaz,
Leucyloaminopeptydazy i Aminopeptydazy.
Nu
H 2N
P(O)(OEt)2
CF3
Nu = SPh, SBn, S(CH3 )3, SC 2H 5
Literatura
J. Grembecka, A. Mucha, T. Cierpicki, P. Kafarski, J. Med. Chem., 46 (2003) 2641-2655
J. Grembecka, P. Kafarski, Mini Rev. Med. Chem., 1 (2001) 133-144
G. S. Singh, M. D’hooghe, N. De Kimpe, Chem. Rev., 107 (2007) 2080-2135
Yu. L. Ignatowa., N. M. Karimowa, O. V. Kil’disheva, I. L. Knunyants, Russian Chem. Bull., 35 (1986) 675
X. E. Hu, N. K. Kim, B. Ledoussal, A-O. Colson, Tetrahedron Lett., 43 (2002) 4289-4293
X. E. Hu, Tetrahedron, 60 (2004) 2701-2743
poniedziałek
wtorek
środa
czwartek
14.11.2011 godz. 11:00-14:00
15.11.2011 godz. 11:00-14:00
16.11.2011 godz. 11:00-14:00
17.11.2011 godz. 11:00-14:00
5
6
SYNTEZA FOSFONIANOWYCH POCHODNYCH
α-TRIFLUOROMETYLO-γ-HYDROKSYLOAMIN JAKO POTENCJALNYCH
INHIBITORÓW KATEPSYNY C.
Katepsyna C to enzym z grupy proteaz, który pełni kluczową rolę koordynatora aktywacji wielu
proteaz serynowych w komórkach układu odpornościowego. Nadczynność tego enzymu jest
odpowiedzialna za chorobę Papillon-Lefevre oraz została także powiązana z takimi zaburzeniami jak:
reumatoidalne zapalenie stawów, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), zapalenie jelit, astma,
sepsa i mukowiscydoza.
Ze względu na bardzo ważną rolę jaką Katepsyna C pełni w organizmie, niezwykle istotna jest
regulacja pracy tego enzymu. Jedną z metod kontroli pracy enzymów jest ich inhibicja przez syntetycznie
otrzymywane
i selektywnie działające cząsteczki inhibitorów. Na podstawie wyników wcześniej prowadzonych badań
wiadomo, iż w cząsteczkach potencjalnych inhibitorów Katepsyny C wymagana jest obecność grupy
aminowej, pierścienia fenylowego oraz grupy fosfonianowej. Kluczowe znaczenie dla aktywności tych
inhibitorów odgrywa grupa fosfonianowa, która kompleksuje jony cynku obecne w miejscu aktywnym
enzymów.
Prekursorami tych związków mogą być pochodne azyrydynowe, które odgrywają znaczącą rolę
w syntezie organicznej, ze względu na możliwą wysoką regio- i stereoselektywność reakcji z ich
udziałem. Związki zawierające w swej strukturze pierścień azyrydynowy często wykazują także
aktywność biologiczną i stosowane są jako antybiotyki czy leki przeciwrakowe.
Celem pracy będzie przeprowadzenie szeregu reakcji w celu otrzymania fosfonianowej pochodnej
trifluorometyloazyrydyny, które zostaną następnie wykorzystane do reakcji z czynnikami nukleofilowymi
prowadzącymi do otrzymania fosfonianowych pochodnych α-trifluorometylo-γ-hydroksyloamin. Związki
te następnie zostaną poddane badaniom aktywności inhibicyjnej względem enzymu Katepsyny C.
Nu
P(O)(OEt) 2
H 2N
CF3 OH
Nu = SPh, SBn, S(CH3 )3, SC 2H 5
Literatura
J. Grembecka, A. Mucha, T. Cierpicki, P. Kafarski, J. Med. Chem., 46 (2003) 2641-2655
J. Grembecka, P. Kafarski, Mini Rev. Med. Chem., 1 (2001) 133-144
G. S. Singh, M. D’hooghe, N. De Kimpe, Chem. Rev., 107 (2007) 2080-2135
T. Ono, V. P. Kukhar, V. A. Soloshonok; J. Org. Chem., 61 (1996) 6563-6569
B. Crousse, S. Narizuka, D. Bonnet-Delpon, J. P. Begue; Synlett, 5 (2001) 679-681
A. E. Wróblewski, J. Drozd; Tetrahedron: Asymmetry., 18 (2007) 1134-1141
X. E. Hu, Tetrahedron, 60 (2004) 2701-2743
poniedziałek
wtorek
środa
czwartek
14.11.2011 godz. 11:00-14:00
15.11.2011 godz. 11:00-14:00
16.11.2011 godz. 11:00-14:00
17.11.2011 godz. 11:00-14:00
6
7
PRZEGRUPOWANIE CLAISEN’A FLUOROWANYCH ETERÓW WINYLOWO-ALLILOWYCH
Chemia związków fluoru rozwija się bardzo dynamicznie, zarówno w zakresie syntezy jak
i zastosowania. Istnieje bardzo niewiele naturalnych pochodnych fluoroorganicznych występujących
w przyrodzie. Z tego powodu, aby badać właściwości związków zawierających fluor, należy je wcześniej
zsyntetyzować. Pociąga to za sobą spore trudności. Okazuje się, że organiczna synteza chemiczna
prowadząca do otrzymania tych związków nie zawsze stosuje się do ogólnych reguł i metod syntezy
chemicznej. Szczególnie interesującą grupą związków stanowią pochodne posiadające grupę
trifluorometylową. Synteza takich związków często wiąże się z wieloetapowym procesem
z wykorzystaniem bloków budulcowych posiadających grupę trifluorometylową.
Przegrupowania
CLAISEN’a
należą
do
grupy
wysoce
selektywnych
przegrupowań
[3,3]-sigmatropowych i są jednymi z najbardziej użytecznych i najczęściej stosowanych reakcji
w przekształceniach szkieletu węglowego związków organicznych. Wykorzystanie tego typu reakcji
może okazać się bardzo skutecznym narzędziem w celu otrzymania związków posiadających grupę
trifluorometylową
OH
+
MH
( )n
O
M
F
+
CF3
F
( )n
H
M = K, Na
- MF
F
O
( )n
X
F3C F
F3 C
H
O
( )n
X = OH, OR, NR2
Celem pracy magisterskiej jest opracowanie metody syntezy γ,δ-nienasyconych pochodnych kwasów
karboksylowych z grupą trifluorometylową w położeniu α w stosunku do grupy karbonylowej. Reakcją,
która może prowadzić do tego typu połączeń jest przegrupowanie Claisena. Związkami wyjściowymi
do syntezy będą alkohole allilowe, a reagentem polifluorowane pochodne propenu.
poniedziałek
wtorek
środa
czwartek
14.11.2011 godz. 11:00-14:00
15.11.2011 godz. 11:00-14:00
16.11.2011 godz. 11:00-14:00
17.11.2011 godz. 11:00-14:00
7
8
BADANIA MECHANIZMU REAKCJI FLUOROWANIA ALKOHOLI
Wpływ fluoru na strukturę i reaktywność cząsteczek organicznych to zagadnienie, które w chwili
obecnej jest punktem zainteresowań wielu grup badawczych na całym świecie. Substytucja grupy
hydroksylowej atomem fluoru za pomocą związków z grupy α-fluoroamin jest jedną z metod
selektywnego wprowadzania atomu fluoru do cząsteczki organicznej. Istnieje kilka odczynników
stosowanych w tej metodzie, jednak ciągle poszukuje się nowych, bardziej trwałych i selektywnych
czynników fluorujących. Od szeregu lat w naszym zespole prowadzone są badania nad syntezą
zastosowaniem α-fluoroamin oraz α-fluoroenamin w reakcjach selektywnego wprowadzania fluoru
do cząsteczek organicznych.
Celem
pracy
magisterskiej
jest
przebadanie
reaktywności
N-(1,3,3,3-tetrfluoropropenylo)-
-dietyloaminy w reacjach fluorowania alkoholi allilowych 1, terpenowych 3 oraz innych pochodnych
posiadających grupę hydroksylową 6, 8, 10 (Schemat 1). Wnikliwa analiza otrzymanych produktów
umożliwi wyjaśnienie mechanizmu reakcji fluorowania alkoholi przy użyciu odczynników z grupy
α-fluoroamin.
SCHEMAT 1
poniedziałek
wtorek
środa
czwartek
14.11.2011 godz. 11:00-14:00
15.11.2011 godz. 11:00-14:00
16.11.2011 godz. 11:00-14:00
17.11.2011 godz. 11:00-14:00
8
9
ZASTOSOWANIE FLUOROWANYCH POCHODNYCH STYRENOWYCH
W SYNTEZIE NOWYCH MATERIAŁÓW POLIMEROWYCH
ORAZ ANALIZA EFEKTU OSADZENIA ICH NA POWIERZCHNIACH KRZEMOWYCH
Fluoropolimery to niezwykle interesujące substancje charakteryzujące się unikalnym połączeniem
pożądanych cech - na przykład wysokiej stabilności termicznej i odporności chemicznej (na kwasy,
zasady, rozpuszczalniki czy benzynę), niskiego współczynnika załamania i współczynnika tarcia, niskimi
stałymi dielektrycznymi i współczynnikami rozpraszania, niską absorpcyjnością wody, wyjątkową
odpornością na niekorzystne warunki atmosferyczne czy niezwykle interesującymi właściwościami
powierzchniowymi.
Wśród fluoropolimerów charakteryzujących się pożądanymi właściwościami i mających potencjalne
zastosowanie w chemii materiałowej pojawiła się nowa, niezwykle interesująca grupa związków fluorowane polimery aromatyczne. Na razie jest niewiele opisanych przypadków kopolimeryzacji
fluoroolefin z monomerami aromatycznymi posiadającymi grupy funkcyjne.
Celem prowadzonych badań będzie opracowanie nowych, ekonomicznych metod, umożliwiających
syntezę na skalę przemysłową, difluoro podstawionych pochodnych α-metylostyrenu oraz zbadanie ich
reaktywności w kontrolwanej polimeryzacji rodnikowej przy użyciu jodoperfluoroheksanu (C6F13I).
Pochodne
α,α-(difluorometylo)styrenu
można
otrzymać
przy
użyciu
metody
nukleofilowego
podstawienia atomem fluoru odpowiednich substratów allilowych posiadających siarkowe grupy
funkcyjne (związki ditiolanowe).
Prace prowadzone w naszym zespole ukazują złożoność problematyki oraz szerokie perspektywy
zastosowania związków fluoroorganiczych między innymi do syntezy związków o bardziej złożonej
budowie jakimi są fluoropolimery.
poniedziałek
wtorek
środa
czwartek
14.11.2011 godz. 11:00-14:00
15.11.2011 godz. 11:00-14:00
16.11.2011 godz. 11:00-14:00
17.11.2011 godz. 11:00-14:00
9
10
WŁAŚCIWOŚCI FIZYKOCHEMICZNE WARSTW ORGANICZNYCH
WIELOFAZOWYCH NANOUKLADÓW
Nanoukłady warstw organicznych tworzone są na wzór lipidowych warstw błon komórkowych.
Wybrana do badań grupa związków, jakimi są pochodne mono- i policukrów, w układach biologicznych
pełni wiele funkcji, miedzy innymi posiada zdolność wiązania białek i w bardzo wielu procesach
warunkuje rozpoznanie molekularne.
Obserwacja procesu tworzenia się nanowarstw z udziałem związków wielofunkcyjnych
z selektywnie blokowanymi grupami funkcyjnymi daje duże możliwości poznawcze. Zastosowanie
powierzchni stałych pod warstwy organiczne umożliwiło długotrwałe utrzymanie aktywności
budowanych na ich powierzchni nanowarstw cukrowych. Terminalne grupy funkcyjne cząsteczek łączą
się z powierzchnią stałą, a pierścień cukrowy czyni ją wrażliwą na czynniki zewnętrzne. Takie
rozwiązanie pozwoliło, również na stworzenie układu modelowego, w którym odpowiedź warstwy
cukrowej analizowana jest w odniesieniu do pojedynczych bodźców. Przygotowanie podłoża
pod monowarstwę jak i analiza efektu jej naniesienia opiera się na właściwym doborze prowadzonych
reakcji chemicznych. Wprowadzenie grupy CF3 wpływa na właściwości fizykochemiczne tych
związków, przede wszystkim powodując wzrost ich lipofilowości.
Chemiczna modyfikacja pozwala na odwracalne wiązanie i uwalnianie nanocząstek
z powierzchni, co w dalszej perspektywie pozwoli na wykorzystanie tego zjawiska w konstruowaniu
nowych nanostruktur naśladujących układy biologiczne. Aktywne nanowarstwy znajdują zastosowanie
w wykrywaniu metabolitów płynów ustrojowych oraz są wykorzystywane jako biomateriały -glikoklastry
lub glikopolimery.
Literatura
[1] Pradeep M. Nair, Khalid Salaita, Rebecca S. Petit, Jay T. Groves, “Using patterned supported lipid
membranes to investigate the role of receptor organization in intercellular signaling”, Nat. Protoc.,
2011, 6(4), 523-539.
poniedziałek
wtorek
środa
czwartek
14.11.2011 godz. 11:00-14:00
15.11.2011 godz. 11:00-14:00
16.11.2011 godz. 11:00-14:00
17.11.2011 godz. 11:00-14:00
10
11
MODYFIKOWANE CYKLODEKSTRYNY JAKO INTERFEJSY AKTYWNYCY
MONOWARSTW
Układy w nanoskali charakteryzują się rozmiarami 1-100 nm. Przykładem naturalnych nanostruktur są
pierścienie cyklodekstryn.
Chemiczna modyfikacja pierścieni cukrowych zwiększa reaktywność cyklodekstryn, co wpływa na ich
zastosowanie. Modyfikacja grupami zawierającymi atomy fluoru pozwoli zmienić hydrofilowy charakter
części zewnętrznej tych układów.
Celem pracy jest otrzymanie szeregu pochodnych cyklodekstryn różniących się hydrofilowością części
modyfikowanej.
poniedziałek
wtorek
środa
czwartek
14.11.2011 godz. 11:00-14:00
15.11.2011 godz. 11:00-14:00
16.11.2011 godz. 11:00-14:00
17.11.2011 godz. 11:00-14:00
11

KORONIAK Henryk (Proponowana tematyka)

Transkrypt

Podobne dokumenty

PASP – Polska Agencja Syntezy Polichromu

Zastos. GC-MS w analizie środowiskowej

Base L-Glutamine 4000 – to suplement zawierający w

Wiosenne rabaty z TORHUM-em

Nazwa: Operator urządzeń do produkcji chemikaliów organicznych

Born to Bio szampon wzmacniający z olejem kokosowym 300 ml

Rozdział i analiza składu wybranych substancji pochodzenia